IT8520246A1

IT8520246A1 - Procedimento stereo controllato per la produzione di acetossiazetidinone

Info

Publication number: IT8520246A1
Application number: ITMI1985A020246A
Authority: IT
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1986-10-05
Also published as: YU46060B; DK156085A; US4596677A; SE9000790L; CH665420A5; FI86852C; IE850867L; JPH032157B2; HU194250B; FR2562541B1; ES8702422A1; DE3512250A1; ES541866A0; SE8501679D0; SU1400504A3; AU580043B2; AU4086485A; IL74799A0; CS253724B2; JPH0312072B2

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

"PROCEDIMENTO STEREOCONTROLLATO PER LA PRODUZIONE DI ACETO 3SIAZETIDINONE"

RIASSUNTO

Viene descritto un nuovo procedimento stereocontrollato per trasformare l'acido 6-amminopenicillanico in un azetidinone otticamente attivo di formula

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile, mediante l'impiego di un intermedio di 6,6-dialoanidropenicillina oppure di 6,6-bis(fenilselenil)anidropeniciLLina.

DESCRIZIONE

Antefatto dell'invenzione

1. Settore dell'invenzione

La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento stereocon trollato per produrre un intermedio-chiave usato nella sintesi di antibiotici penem e carbapenera.

2. Descrizione delle tecniche precedenti

La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento stereocon trollato per trasformare l'acido 6-amminopenicillanico in un intermedio costituito da un azetidinone otticamente attivo di formule

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale e in cui la configurazione assoluta sugli atomi di carbonio 1', 3 e 4 ? R, R e R. Intermedi di formula I, che sono di per s? noti, sono intermedi-chiave della sintesi di carbapenem antibiotici e di penem antibiotici aventi un sostituente (R)?idrossietile nella posizi?ne?6 del nucleo carbapenem o del nucleo penem e aventi la configurazione assoluta R ed S rispettivamen te nelle posizioni 5 e 6. Nella letteratura brevettistica e nella let teratura scientifica ? stato descritto un'ampia variet? di tali composti, ivi compreso il prodotto di fermentazione naturale tienamicina, come dotati di un'eccezionale attivit? antibatterica.

Sono stati descritti molti procedimenti di sintesi totale per la preparazione dei suddetti penem antibiotici e carbapenem antibiotici, ma attualmente tali procedimenti sono non soddisfacenti dal punto di vista commerciale a causa del notevole numero di fasi richieste e a causa della necessit? di separare miscele di diastereomeri formate in tali procedimenti.

Un approccio alla sintesi di carbapenem e di penem del tipo de scritto sopra consiste nell'impiegare come sostanza di partenza l'acido 6-amminopenicillanico (6-APA), una sostanza facilmente reperibile, che si ottiene facilmente mediante procedimenti di fermentazione. Hirai e al tri in Heterocycles 17: 201-207 (1982) descrivono un procedimento per trasformare 6-APA nel 4-acetossi-3-azetidinone otticamente attivo di

Per essere pi? precisi,si esterifica il 6-APA ottenendo cos? l'estere metilico che viene trasformato quindi mediante metodi noti, per esempio quelli descritti nel brevetto U.K. 2.045.755A, per ottenere l'estere metilico della 6,6-dibromopenicillina. Quindi, si sottopone a idrossietilazione questo estere mediante il procedimento di scambio metallo-alogeno descritto in J. Org. Chem: 42: 2960-2965 (1977) ottenendo cos? una miscela di diastereomeri cis e trans che, almeno su piccola scala, pu? venire separata cromatograficamente per ottenere il (R)-idrossietil cis-?somero desiderato. Si sottopone a sililazione questo isomero con t-butildimetilclorosilano ottenendo cos? il corrisponden te intermedio idrossi-protetto che viene quindi sottoposto a debromurazione riducente con zinco per ottenere una miscela dei (R)?idrossietilderivati cis e trans dalla quale si pu? separare l'isomero trans desiderato. Si tratta quindi l'estere della penicillina idrossietilato con Hg(OAc)^ in acido acetico per scindere l'anello della tiazolidina e formare un intermedio 4-acetossiazetidinone che viene ossidato con KMnO per rimuovere la porzione beta-metilcrotonato e formare l?intermedio 4-acetossiazetidinone otticamente attivo, desiderato.

In Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982) viene descritto il seguente schema di reazione:

Si pu? usare il 4-acetossiazetidinone otticamente attivo in procedimenti noti nella sintesi di carbapenem antibiotici e di penem antibioti ci. Per esempio, in Tetrahedron Lettera 23 (22): 2293-2296 (1982) viene descritta la trasformazione di questo intermedio in tienamicina e in Chem.

Pharm. Bull. 29 (11): 3158-3172 (1981) viene descritto l'impiego di que sto intermedio per preparare penem antibiotici.

Mentre i procedimenti descritti sopra sono potenzialmente utili per una sintesi in grande scala di (8R)-idrossietilpenem e carbapenem antibiotici, essi sono privi di stereospecificit? nella fase di condensazione alcolica e nella fase di riduzione, ossia la idrossietilazione della dibromopenicillina o bis(fenilselenil)penicillin estere^ e la riduzione di tali intermedi idrossietilati per allontanare il gruppo bromo o il gruppo fenilseleno fornisce una miscela di diastereomeri che devono venire separati per ottenere il prodotto otticamente attivo desiderato. Tale separazione, in particolare su scala commerciale, d? come risultato procedimenti molto meno efficienti rispetto a quelli che potrebbero essere altrimenti.

Riassunto dell'invenzione

La presente invenzione realizza un nuovo procedimento stereocontrollato per trasformare l'acido 6-amminopen?cillanico nell'intermedio azetidinone otticamente attivo, noto di formul

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale e in cui la configurazione assoluta sugli atomi di c?rbonio 1', 3 e 4 ? R, R ed R. Tali intermedi sono intermedi-chiave nella sintesi di un'ampia variet? di carbapenem antibiotici e di penem antibiotici precedentemen te descritti aventi un sostituente (R)-idrossieti1ico sulla posizione-6 del nucleo carbapenem o del nucleo penem e aventi la configurazione assoluta R ed S (trans) rispettivamente sulle posizioni 5 e 6. Inoltre, vengono realizzati certi nuovi intermedi usati in tale procedimento.

Pi? specificamente, la presente invenzione realizza un procedimento migliorato per preparare l'intermedio azetidinone otticamente attivo I che comporta le fasi che consistono nel:

(a) trasformare mediante procedimenti di per s? noti l'acido 6-ammi nopenicillanico in una anidropenicillina di formula

(b) fare reagire l'intermedio V con un reagente scelto da un reagente di Grignard avente la formula R^MgX oppure un composto di organolitio di formula R^Li in cui R^ ? alchile (inferiore) oppure arile e X ha il significato definito sopra, in un solvente organico inerte, anidro,e ad una temperatura compresa circa tra 0?C e ?78?C e successivamente aggiungere acetaldeide per produrre esclusivamente l'intermedio

in cui X ? come definito sopra;

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale, pi? preferibilmente ? un gruppo triorganosilile voluminoso per esempio t?bu tildimetilsilile , t-butildifenilsilile oppure triisopropilsilile e X ? come definito sopra;

(f) ossidare l'intermedio IV per rimuovere la porzione beta-metilcro tonato e produrre l'intermedio I otticamente attivo desiderato. In una va riante del procedimento di cui sopra, si pu? ridurre l'intermedio Ila prima della protezione del gruppo funzionale ossidrilico.

in cui X ? cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno e R' ? idrogeno oppure un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale sono composti nuovi e rientrano nell'ambito della presente invenzione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA

La presente invenzione realizza un notevole perfezionamento nel procedimento delle tecniche precedenti di trasformazione dell'acido 6-am mino penicillanico nell'intermedio-chiave I costituito da acetossiazetidinone otticamente attivo che viene usato per sintetizzare diversi carbapenem antibiotici e diversi penem antibiotici ivi compresi il carbape? nem ad ampio spettro tienamicina, avente la formula

Come indicato sopra, i procedimenti delle tecniche precedenti per preparare (8R)-idrossietil carbapenem derivati e penem derivati tramite la via del 6-APA comportano una reazione di condensazione aldolica per introdurre il sostituente 6-idrossietile desiderato. Un procedimento della letteratura consiste nel trasformare 6-APA nel 6-acetilderivato e, quindi, ridurre questo derivato per ottenere il prodotto idrossietilpenicillina (JACS 103: 6765-6767, 1981). Tuttavia, la fase di riduzione non ? stereo specifica e si deve separare l'isomero ottico desiderato da una miscela di diastereomeri. Una idrossietilazione diretta di una 6-alopenici11ina, di una 6,6-dialopenicillina o della 6,6-bis (fenilselenil)penicillina ? descritta, per esempio,.in Chem. Pharm. Bull. 29 (10): 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles 17: 201-207 (1982) e Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982), ma questo procedimento presenta un inconveniente costituito dal fatto che la reazione aldolica sull'intermedio penicillina non ? stereospecifica ed ? necessario separare il (8R)-idrossietilisomero desiderato prima d? effettuare le rimanenti fasi della sintesi.

La presente invenzione ? basata sulla scoperta inaspettata costituita dal fatto che una reazione di condensazione aldolica, effettuata su certe anidropenicilline 6,6-di-sostituite, d? come risultato l'esclusiva formazione soltanto di uno stereoisomero, ossia, l'isomero di formula

che ha la stereochimica desiderata 5R, 6R, 8R. Questa idrossietilazione stereospecifica elimina la necessit? di separare stereoisomeri dopo questa fase e, insieme con la rimozione riducente stereoselettiva di X nelle condizioni preferite della presente invenzione, fa migliorare notevolmente l'utilit? del metodo 6-APA per la sintesi di penem antibiotici e di carbapenem antibiotici.

Qui di seguito viene illustrato lo schema di reazione generale per il procedimento della presente invenzione nel caso in cui si usi una s t di t 66 dib i illi

Per rendere pi? chiaro il procedimento di cui sopra, si trasforma dapprima 6-APA, mediante procedimenti noti, in un intermedio ,6-dialoanidropenicillina oppure 6,6-bis(fenilselenil)anidropenicillina aven t l f l

in cui X ed Y<?>sono ciascuno indipendentemente cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno. Gli intermedi di formula Vf sostanze di partenza per le nuove fasi di reazione della presente invenzione, sono composti noti oppure vengono preparati mediante procedimenti noti. Si possono preparare questi intermedi trasformando 6-APA nel corrispondente acido 6,6-dialope lanico, formando un alogenuro di un acido o una sua anidride mista e, quindi, facendo reagire tale alogenuro di un acido o tale anidride con un'ammina terziaria per dare 1'anidropenicillina. Il brevetto U.K. N? 2.405.755 A descrive la preparazione di diversi acidi 6,6-dialopenicilla nicd per esempio l'acido 6,6-dibromopenicillanico, l'acido 6-cloro-6-di? iodopenicillanico, l'acido 6?bromo-6-iodopenicillanico e l'acido 6,6-iodopenicillanico. Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982) descrive la preparazione delle 6,6-bis(fenilselenil)penicilline. La trasformazione di acidi 6,6-dialopenicillanici nella corrispondente anidropenicil_ lina ? descritta, per. esempio, in J. Chem. Soc. (C): 2123-2127, 1969, in cui viene specificamente descritta la preparazione della 6,6-dibromoanidropenicillina. Il brevetto U.S. 3.311.638 descrive procedimenti generali per trasformare penicilline in anidropenicilline. Le sostanze di partenza anidropenicilline pi? preferite per venire impiegate nel procedimento della presente invenzione sono 6,6-dialoanidropenicilline, preferibilmente 6,6?dibromoanidropenicillina e 6?bromo?6-iodoanidropenicillina e, pi? preferibilmente, la 6,6-dibromoanidropenicillina.

Si sottopone la sostanza di partenza anidropenicillina ad una reazione di condensazione aldolica per ottenere l'intermedio idrossietilato desiderato avente la formula

in cui X ? cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno, pi? preferibilmente bromo e in cui la configurazione assoluta ? 5R, 6R, 8R. Questa ? la fasechiave nel procedimento della presente invenzione in quanto la condensazione aldolica sull'intermedio anidropenicillina d? come risultato la formazione esclusiva dell'isomero otticamente attivo desiderato, ossia lo stereoisomero avente una configurazione-cis sugli atomi di carbonio 5 e 6 e un sostituente (8R)-idrossietilico sulla posizione 6. Questa condensazione aldolica stereospecifica inaspettata elimina la necessit? di separare i diastereomeri, come era necessario nei procedimenti delle tecniche precedenti,e periato fa aumentare notevolmente l'utilit? pratica del metodo 6-APA per la sintesi prodotti finali carbapenem e di prodotti finali penem.

Si pu? effettuare la condensazione aldolica essenzialmente in modo uguale a quello delle reazioni delle tecniche precedenti con penicilline, per esempio vedi J. Org. Chem. 42 (18): 2960-2965, (1977). Si prepara dapprima un enolato dalla 6,6-dialoanidropenicillina mediante un procedimento di scambio metallo-alogeno a temperature inferiori a circa 0?C, per esempio comprese tra 0?C e -78?C, usando un reagente di organolitio oppure un reagente di Grignard e quindi si fa reagire 1'enolato cos? prodotto, in situ, con acetaldeide in eccesso per ottenere il prodotto idro? sietilato.

Si effettua la fase della reazione aldolica in un solvente organico anidro inerte, per esempio cloruro di metilene, cloroformio, tetraidrofurano, dietiletere, toluene, diossano, dimetossietano oppure loro miscele, a temperature inferiori a 0?C e preferibilmente inferiori a circa -20?C. Si forma 1'enolato impiegando circa un equivalente molare di rea gente di organolitio oppure di reagente di Grignard.

Reagenti di organolitio preferiti sono quelli del tipo R1Li in cui R ? alchile (inferiore), ossia C -C alchile, oppure arile, ossia C6-C arile per esempio fenile. Un esempio di un adatto reagente di organolitio ? n?butillitio. Il reagente di Grignard ? preferibilmente un reagente del tipo R MgX in cui R ? C -C alchile oppure C -C arile e X ? cloro, bromo oppure iodio. Reagenti di Grignard preferiti sono CH MgBr e CH MgCl. Una forma di realizzazione preferita comprende 1'impiego di CH MgCl ad una temperatura compresa circa tra -40?C e -45?C. Un'altra forma di realizzazione preferita comprende l'impiego di CH3MgBr ad una temperatura di circa -20?C. Dopo formazione dell'enolato, si aggiunge un eccesso molare di acetaldeide per formare 1'isomero idrossietilato desiderato.

Si pu? successivamente sottoporre a riduzione di intermedio Ila per ottenere l'intermedio

oppure, come alternativa e preferibilmente, si pu? dapprima trasformare l'intermedio Ila nel corrispondente intermedio anidropenicillina nel quale il gruppo ossidrilico ? protetto da un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale e, quindi, effettuare la riduzione per ottenere l'intermedio con gruppo ossidrilico protetto

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale. Se si effettua la riduzipne direttamente sull'intermedio Ila, si protegge il gruppo ossidrilico del prodotto Illa per formare l'intermedio Illb prima della successiva fase di scissione dell'anello della tiazolidina.

Si realizza una protezione del gruppo ossidrilico secondo procedimenti noti usando gruppi di protezione dell'ossidrile tradizionali noti a coloro che sono esperti nel settore. La protezione del gruppo funzionale ossidrilico dell'intermedio Ila oppure dell'intermedio Illa ? desiderabile per impedire reazioni laterali e per evitare rese ridotte nelle ultime fasi della sequenza di reazione, per esempio la fase di degradazione dell'anello con sale mercurico. Adatti gruppi ossidrilici possono essere, per esempio, gruppi acilici come benzilossicarbonile, benzidrilossicarbonile, tritilossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile e 2,2,2-tricloroetossicarbonile, gruppi arilalchilici come benzile, benzidrile, tritile oppure p-nitrobenzile, oppure gruppi triorganosililici per esem? pio tri(C1-C6)alchilsilile (per esempio trimetilsilile, trietilsilile, triisopropilsilile, isopropildimetilsilile, t-butildimetilsilile, metildiisopropilsilile oppure metil-di-?-butilsilile), triarilsilile (per esempio trifenilsilile, tri-p-xililsilile) oppure triaralchilsilile (per esempio tribenzilsilile). Esempi di questi e di altri adatti gruppi di protezione del gruppo ossidrilico e di procedimenti per la loro formazione e perii loro allontamento sono noti nel settore, vedi per esempio Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Capitolo 2.

Mentre si pu? utilizzare qualsiasi gruppo di protezione del gru? po ossidrilico tradizionale nell'allontanamento riducente del sostituente X, si ? trovato inaspettatamente che l'uso di un gruppo di protezione voluminoso dell'ossidrile triorganosililicoper esempio t-buti_l dimetilsilile, t-butildifenilsilile, oppure triisopropilsilile d? come risultato una formazione essenzialmente esclusiva (per esempio circa 95?) dell'isomero trans desiderato Illb, mentre l'uso di altri gruppi di protezione dell'ossidrile o l'uso dell'intermedio Ila non protetto d? come risultato la co-produzione dell'isomero cis indesiderato in quan tit? sufficienti a richiedere una fase di separazione. Cos?, una forma di realizzazione preferita della presente invenzione si ha quando si trasforma l'intermedio Ila nel corrispondente intermedio Ilb avente il gruppo ossidrilico protetto, in cui R" ? un gruppo triorganosi? lilico voluminoso, pi? preferibilmente il gruppo t-butildimetilsilile, t-butildifenilsilile oppure triisopropilsilile e, quindi, si sottopone questo intermedio alla fase di riduzione in modo da ottenere una formazione, essenzialmente stereoselettiva, dell'intermedio trans Illb.

Il gruppo di protezione dell'ossidrile scelto dovr? essere un gruppo che sia facilmente allontanabile in corrispondenza degli ultimi stadio del procedimento di reazione. Si usano vantaggiosamente gruppi di protezione triorganosililici (oltre a alcuni di questi gruppi, ossia i gruppi triorganosililici voluminosi per esempio triisopropilsilile, t-bu tildifenilsilile oppure t-butild?metilsilile che sono preferitiperuna fase di riduzione essenzialmente stereocontrollata) poich? tali gruppi possono venire facilmente allontanati in condizioni blande, per esempio mediante trattamento con HC1 metanolico oppure con lo ione fluoruro (per esempio fluoruro di tetra-n-butilammonio/tetraidrofurano), senza distruggere il nucleo del beta-lattame sensibile. Si pu? effettuare la sililazione mediante l'impiego di un adatto agente sililante (per esempio sililcloruro oppure sililtriflato) in un solvente organico inerte come cloruro di metilene, tetraidrofurano, diossano, dimetossietano, cloroformio oppure dietiletere ed in presenza di una base per esempio una base organica come piridina, 2,6-lutidina, immidazolo oppure trietilammina. Mentre si pu? effettuare la sililazione in un ampio intervallo di temperatura, si preferisce adottare temperature comprese tra circa -40?C e circa 5?C. In una forma di realizzazione preferita, si sottopone a sililazione il gruppo ossidrilico dell'intermedio Ila oppure dell'intermedio Illa con triisopropilsililtriflato, t-butildifenilsililtriflato oppure p-butildimetilsililtriflato in cloruro di metilene, tetraidrofurano, cloroformio, toluene oppure dietiletere, nel modo pi? preferibile tetraidrofurano oppure cloruro di metilene, ad una temperatura di circa 0?C.

Si sottopone l'intermedio Ila oppure l'intermedio Ilb idrossiprotetto a riduzione in modo da rimuovere il gruppo alogeno oppure il gruppo fenilseleno ? ottenere il prodotto 5R, 6S desiderato.

in cui R' ? idrogeno oppure un gruppo idrossi-protettivo tradizionale, 'u nel modo pi? preferibile ? un gruppo triorgano-silile volumin?so per esempio triisopropilsilile, t-butildifenilsilile oppure t-butildimetilsilile. Si pu? effettuare la riduzione con un agente riducente chimico per esempio la coppia zinco-argento, la coppia zinco-rame, SnI idruro di stagno, amalgama di zinco, zinco oppure zinco attivato con un acido (per esempio HC1 oppure CH3COOH) oppure per mezzo di una idrogenazione catalitica. In generale si impiega un solvente inerte come tetraidrofurano, dietiletere, metanolo, etanolo, isopropanolo, acido acetico. miscele di etere e di solventi alcolici, eccetera. In una forma di realizzazione preferita, si usa la coppia zinco-argento in un sistema di solventi THF/CH3OH. In un'altra forma di realizzazione preferita si irripiega zinco attivato con un acido, preferibilmente HC1 oppure acido acetico si pu? effettuare la riduzione in un ampio intervallo di temperatura per esempio tra -45?C e temperatura ambiente. In generale, nella fase di riduzione si ottiene l'isomero trans (5R, 6S) pi? desiderato come prodotto predominante con soltanto piccole quantit? dell'isomero cis meno desiderato. Come indicato sopra, se si trasforma l'intermedio Ila in un intermedio Ilb idrossi-protetto in cui R" ? un gruppo triorganosilile voluminoso per esempio triisopropilsilile, t-butildimetilsilile oppure t-butildifenilsilile, la riduzione di Ilb ? essenzialmente stereospecifica, formandosi quasi esclusivamente l'isomero trans deside? rato. Cos?, in tali condizioni preferite, si pu? usare il prodotto del la fase di riduzione direttamente nelle successive fasi di reazione, senza la necessit? di separare dapprima il co-prodotto costituito dall'isomero cis indesiderato.

Dopo riduzione, si trasforma l'intermedio III anidropenicillina, se necessario dopo protezione del gruppo ossidrilico, mediante fasi di reazione di per s? note, nell'intermedio acetossiazetidinone I desiderato. Cos?, nella forma di realizzazione pi? preferita, si sottopone l'intermedio Illb idrossi-protetto, avente la chiralit? desiderata in corrispondenza degli atomi di.carbonio 5, 6 e 8, ad una degradazione dell'anello della tiazolidina, per esempio con Hg(OAc)^ in acido acetico, per produrre l'iniermedio

in cui R" ? un gruppo di protezione dell'ossidrile tradizionale e, quindi, si ossida questo intermedio IV per ottenere l'intermedio I otticamente attivo desiderato. La degradazione dell'anello della tiazolidina ? descritta in letteratura e pu? venire effettuata, per esempio, facendo reagire l'intermedio Illb in acido acetico oppure in una miscela di acido acetico e di un solvente organico inerte per esempio tetraidrofurano oppure diossano, con un sale mercurico per esempio HgiOAc)2 oppure HgCl2 ad una temperatura compresa circa tra 0?C e 40?C.

Si effettua l'allontanamento della porzione crotonato mediante ossidazione dell'intermedio IV. Effettuando 1'ozonolisi (per esempio 0 o in CH^OH) si pu? ottenere l'acido IV da ossidare direttamente per ottenere l'intermedio I. Agenti ossidanti chimici per esempio ??n?4, KMnO4 con catalizzatori di trasporto di fase in

generale richiedono che il gruppo funzionale carbossilico di IV venga protetto prima dell'ossidazione, per esempio mediante trasformazione in un eetere oppure in una anidre?

Naturalmente si pu? effettuare la reazione descritta sopra, con opportuna scelta di solventi, senza isolamento di uno o pi? intermedi nella sequenza. Come alternativa, nel caso in cui sia possibile, si pos sono isolare gli intermedi sotto forma di prodotti cristallini e eventualmente si pu? purificarli mediante ricristallizzazione prima di proseguire con le successive fasi della reazione.

A coloro che sono esperti nel settore risulter? evidente che il procedimento della presente invenzione, sebbene descritto in termini di produzione di acetossiazetidinone I, pu? venire facilmente modificato per ottenere altri intermedi azetidinoni utili del tipo

che pu? venire ossidato, dopo trasformazione nel corrispondente acido o nel corrispondente estere, come descritto sopra per il corrispondente acetossiderivato per ottenere il clorointermedio

Gli intermedi (R)-idrossietilazetidinoni prodotti secondo la pre?

sente invenzione, ossia l'intermedio I oppure un suo analogo per esempio il cloro-derivato indicato sopra, vengono facilmente trasformati, mediante procedimenti noti, in tienamicina e in altri carbapenemderivati e penemderivati aventi un'utile attivit? antibatterica.

Gli esempi che seguono illustrano ma non limitano l'ambito della presente invenzione. A meno che non venga diversamente indicato, tutte le temperature riportate qui di seguito sono espresse in gradi Celsius.

Si ? trattata una soluzione fredda (bagno metanolo-ghiaccio) di acido 6,6-dibromopenicillanico (20,00 g, 55,56 mmoli) in CH2Cl2 (200 mi) goccia a goccia con trietilammina (58,4 mmoli, 8,00 mi) e la si ? sottoposta ad agitazione per 15 minuti. Alla soluzione si ? aggiunta goccia a goccia anidride trifluoroacetica (8,40 mi, 61,2 mmoli). Si ? sottoposto ad agitazione per 30 minuti, quindi si ? trattato goccia a goccia con piridina (4,8 mi, 61,2 mmoli). Si ? sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti a -10?C e quindi per 18 ore a 5?C. Successivamente si ? lavata la miscela con HC1 acquoso IN, con acqua, con NaHCO2 acquoso 1M e con soluzione salina e si ? anidrificato (MgSO2). Si ? ridisciolto in etilacetato il residuo ottenuto evaporando il solvente (stOAc), e si ? trattato con carbone attivo ottenendo cos? il composto del titolo :

in THF freddo -78? 450 mi , si ? trattato goccia a goccia con una soluzione di MeMgBr 2,85 M (18,0 mi, 51,3 mmoli) in etere e si ? sottoposto ad agitazione per 20 minuti a -78?C. Si ? captato l'enolato di magnesio cos? ottenuto con acetaldeide in eccesso (25 mi, 0,45 moli) e si ? sottoposto ad agitazione per 20 minuti. Si ? rimosso il bagno di raf freddamente e alla miscela di reazione si ? aggiunto HC1 acquoso IN (70 mi) ed etere (300 mi). Si ? separata la fase acquosa e la si ? estratta con etere (2 x 200 mi). Si sono riunite le fasi organiche, si sono lavate successivamente con HC1 acquoso IN, con acqua, con NaHCO acquoso 1M e con soluzione salina e si ? anidrificato (MgSO^). Si ? allontanato il solvente ottenendo cos? il composto del titolo (13,08 g; 42,7 mmoli; re?

Ad una soluzione in cloruro di metilene (60 mi)freddo(bagno di ghiac? ci?) di anidro-r6alfa-bromo-6beta-/ (1'R)-idrossietil /penicillina (6,0 g, 19,6 mmoli) si ? aggiunta dapprima 2,6-lutidina {4,50 mi, 39 mmoli) e si ? aggiunto quindi goccia a goccia ter.-butildimetil sililtriflato (7,8 mi, 34 mmoli). Si ? sottoposta ad agitazione la miscela (5?C) per 1 ora, quindi si ? lavato con HC1 acquoso IN, con acqua, con NaHCO^ acquoso 1M e con soluzione salina. Si ? anidrificata la fase organica cos? ottenuta (MgSO^), la si ? diluita con un uguale volu me di una miscela di etere-etere di petrolio (1:2) e si ? trattato con carbone attivo. Il residuo solido,dopo evaporazione del solvente, ? sta to ridisciolto in esano caldo ed ? stato lasciato cristallizzare ottenendo cos? il composto del titolo, 5,35 g. Si sono concentrate le acque-madri, si ? trattato con carbone attivo e si ? lasciato cristallizzare a freddo (5?C, 1,28 g).Riunendo i due raccolti di prodotto si ? ottenuto il deri_

m

Ad una soluzione di anidro-6alfa-bromo-6beta-/ (1'R)- (ter.-buti1 dimetilsililossi )etil_/penicillina (1,00 g, 2,38 mmoli) in una miscela al 25% di THF-MeOH (25 mi) raffreddata a ? 45?C si ? aggiunto Zn (Ag)* (10 g). Si ? sottoposta ad agitazione la miscela fino a che la sostanza di partenza non si ? esaurita (lastra TLC, Rf 0,4,2% CH3CN/CH3Cl2) e quindi, si ? filtrato attraverso un pannello di Celite in una soluzione acquosa fredda di NH4Cl 1M. Si sono sbattute le fasi, si sono separate e si ? estratta la fase acquosa con etere (3 x 10 mi). Si sono riunite le fasi organiche e successivamente si sono lavate con HC1 acquoso IN, con acqua, con NaHCO3 acquoso 1M, con soluzione salina e si ? anidrificato (MgSO^). Evaporando il solvente si ? ottenuto un olio che ? cristallizzato sotto vuoto (815 mg, 2,38 mmoli, resa 99,6%). L'analisi HPLC del pr? dotto solido ha indicato il seguente rapporto : sostanza di partenza 0,70%, ;; ; ;; (75 mi) a 22?C con acetato mercurico (14 g, 44 mmoli) e si ? sottoposto ad agitazione per 24 ore. Alla miscela si ? aggiunta un'ulteriore quantit? di acetato mercurico (9,3 g, 29 mmoli) e si ? continuato a sotto? porre ad agitazione ancora per 24 ore. Si ? filtrata la miscela di reazione attraverso un pannello di Celite e si ? lavato il solido con acido acetico. Si ? diluito il filtrato con acqua (150 mi) e si ? estratto con etere (5 x 40 mi). Si sono riuniti gli estratti organici, si sono lavati con acqua (3 x 40 mi), con soluzione salina, si ? anidrificato (MgSO^) e si ? trattato con carbone. ;Evaporando il solvente si ? ottenuto un olio che ? cristallizza? ;; ; ; ;; Si ? sciolta l'anidride mista cos? ottenuta (2,10 g, 4,76 mmoli) in CH^Cl^ (30 mi), si ? raffreddata a -78?C (bagno acetone-ghiaccio secco) e si ? sottoposta ad ozonolisi fino a scomparsadi tutta la sostanza di partenza (1.5 ore). Si ? ridotta la soluzione fredda (-78?C) di ozomuro con (CH3)2S (6 mi)e si ? sottoposto ad agitazione a temperatura am biente per 1,5 ore. Si ? aggiunto metanolo (30 mi) e quindi si ? aggiunta 2,6-lutidina (1,2 mi). Si ? sottoposta ad agitazione la miscela a 22?C per 2 ore, la si ? diluita con etere, la si ? lavata con HC1 acquoso IN, con acqua, con NaHCO acquoso 1M, con soluzione salina e si ? anidrifio ;cato (MgSO^). Evaporando il solvente si ? ottenuto il composto del titolo (1,31 g, 4,56 mmoli, resa. 95%) sotto forma di un solido bianco; P.F. ;; ; ;; PROCEDIMENTO: ;Ad una soluzione di anidro-6,6-dibromopenicillina (10,23 g) in THF anidro (150 mi) raffreddato a -20?, si ? aggiunto goccia a goccia bromuro di metilmagnesio (12,21 mi) in un periodo di 10 minuti mantenendo la temperatura compresa tra -15? e circa -20?. Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione cos? ottenuta a -20? per 10 minuti e quindi si ? aggiunta acetaldeide (8,4 mi) inizialmente goccia a goccia, nel corso di 5 minuti, mantenendo la temperatura compresa tra -15? e circa -20?. Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione a -20? per 15 minuti. Alla miscela di reazione si ? aggiunto cloruro di ammonio saturo (10 mi) e si ? aggiun ta quindi acqua (80 mi). Si ? quindi estratta la miscela con etilacetato (150 mi, 50 mi). Si ? lavato l'estratto in etilacetato con soluzione salina (due volte, 100 mi per volta), si ? anidrificato su solfato di sodio anidro e si ? concentrato ottenendo cos? un olio (8,9 g, 97%). HPLC* 92% di isomero cis, assente l'isomero trans, 8% di impurezze.

Si ? sciolto l'olio grezzo di cui sopra in CH2C12 anidro (100 mi) raffreddato a 0?. Si ? aggiunta 2,6-lutidina (6,98 mi) seguita dall'aggiunta goccia a goccia di t-butildimetilsililtrifluorometilsolfonato (10,02 mi) in un periodo di 20 minuti mantenendo la temperatura a 0??5?. Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione cos? ottenuta a 0?-5? per 1 ora. L'analisi TLC (silice, etere-etere di petrolio 1:1, 1^) ha indicato il completamento della reazione. Si ? lavata la miscela di reazione con HC1 IN (100 mi), con soluzione satura di NaHCO (100 mi) e con soluzione salina (100 mi), rispettivamente, si ? anidrificato su solfato di sodio anidro e si ? concentrato ottenendo cos? un olio scuro che ? solidificato gradualmente. Si ? sciolto questo olio in etere di petrolio caldo, si ? trattato con carbone e si ? concentrato a secco (14 g). Si ? ridisciolto questo solido grezzo in isopropanolo caldo (70 mi), si ? diluito con acfiltrato. Si ? lavato il pannello con isopropanolo/H 0 2:1 e si ? essiccato in un essiccatore sotto vuoto. Resa 7,0 g (55,5% dopo le due fasi).

PROCEDIMENTO:

Si ? raffreddata a -45? una soluzione di anidro-6,6-dibromopeni cillina (34,1 g) in THF anidro (350 mi) e si ? aggiunto goccia a goccia cloruro di metilmagnesio (39,6 mi) in un periodo di 20 minuti, mantener! do la temperatura inferiore a -40?. Si ? sottoposta ad agitazione la so luzione cos? ottenuta tra?45? e circa?40?per 10 minuti e si ? aggiunta acetaldeide (28 mi), inizialmente goccia a goccia, nel corso di 5 minuti, mantenendo la temperatura inferiore a -30?. Si ? sottoposto ad agitazione la soluzione a -40? per 15 minuti. Alla miscela di reazione si ? aggiunto cloruro di ammonio saturo (35 mi), quindi si ? aggiunta acqua (400 mi). Si ? estratta la miscela con toluene (350 mi e 150 mi). Si ? lavato l'estratto toluenico con soluzione salina (2 x 300 ml),si ? anidrificato su solfato di magnesio anidro e si ? concentrato fino a che il volume ? diventato circa 100 mi. Alla soluzione concentrata si ? aggiunto toluene (300 mi) e quindi si ? continuato a concentrare fino a circa 300 mi .

Si ? raffreddata la soluzione toluenica a 0? e si ? aggiunta 2,6-lutidina (23,6 mi) seguita dall'aggiunta, goccia a goccia, di triflato (27,6 mi) nel corso di 15 minuti, mantenendo la temperatura a 0-5?. Si ? sottoposta ad agitazione la soluzione cos? ottenuta a 0? per 1 ora . Alla miscela di reazione si ? aggiunta acqua (250 mi) e si ? regolato il pH a 2,5 da 5,0 con acido cloridrico concentrato (circa 8 mi). Si ? separato lo strato organico. Allo strato organico si ? aggiunta acqua (250 mi) e si ? regolato il pH a 8,0 con idrossido di sodio all'1% (circa 10 mi). Si ? lavato lo strato organico con soluzione salina (2 x 250 mi), si ? trattato con carbone (15 g) e si ? concentrato a circa 50 mi. Al concentrato si sono aggiunti isopropanolo (200 mi) ed acqua (goccia a goccia) (100 mi) sotto agitazione. Si sono allontanati 100 mi di solvente a pres sione ridotta ottenendo cos? una sospensione che ? stata raffreddata a 0?, ? stata sottoposta ad agitazione per mezz'ora ed ? stata filtrata. Si ? lavato il pannello di filtrazione con isopropanolo-acqua 2:1 raffreddati. con ghiaccio (80 mi) e si ? essiccato in un essiccatore sotto vuoto. Resa: 29,0 g (69%); P.F. 95?-100?. Si ? ricristallizzato il prodotto grezzo nel modo seguente : dissoluzione in toluene (150 mi), trat tamento con carbone, concentrazione il pi? possibile, aggiunta di isopropanolo (200 mi) e quindi aggiunta goccia a goccia di acqua (100 mi) raffreddando con ghiaccio sotto agitazione. Si ? filtrato il prodotto precipitato, lo si ? lavato con isopropanolo-acqua 2:1 raffreddato con ghiaccio e si ? essiccato in un essiccatore sotto vuoto. Resa 21,0 g (50%); P.F. 104-108?.

PROCEDIMENTO:

In un pallone a 3 colli da 2 litri dotato di agitatore meccanico, termometro, imbuto gocciolatore , tubo di introduzione dell'azoto e tubo di scarico dell'azoto,si ? posto in sospensione anidro-6alfa-bromo? 6beta-/ (1'R)-idrossietil_/penicillina (42 g) in metanolo (100 ml). Si ? raffreddata la miscela di reazione a -20? e si ? aggiunta polvere di zinco (42 g) dopo di che si ? effettuata una lenta aggiunta di acido acetico (11 ml). Si ? sottoposta ad agitazione la miscela cos? ottenuta ad una temperatura compresa tra -25? e -15? per mezz'ora. L'analisi TLC (si lice, etere-etere di petrolio 1:3, I^ oppure soluzione di molibdato) ha indicato il completamento della reazione. Si ? filtrata la miscela di reazione su Celite in soluzione satura di cloruro di ammonio (100 ml) e si ? lavata la celite con cloruro di metilene. Si ? diluito il filtrato con acqua (500 mi) e si ? estratto con cloruro di metilene (1000 ml e 500 ml).

Si ? lavato l'estratto in cloruro di metilene con soluzione salina (1000 mi), si ? anidrificato su solfato di magnesio anidro e si ? concentrato ottenendo cos? un olio (34 g, grado di purezza 100%) che ? cristallizzato gradualmente. L'analisi ha indicato 83,3% di isomero trans, 5,7% di isomero cis, impurezze: 11%.

Si ? trattata una soluzione fredda (bagno di metanolo-ghiaccio) di anidro-6alfa-bromo-6beta-/ {1'R)-idrossietil /penicillina (4,20 g, 13,7 mmoli) in metanolo (40 mi) con Zn(Ag) (4,2 g) e la si ? sottoposta ad agitazione per 15 minuti. Si ? aggiunto ancora Zn(Ag) (1,1 g) e si ? sottoposto ad agitazione la miscela per 10 minuti. Si ? filtrata la sospensione fredda attraverso ad un pannello di Celite in una soluzione acquosa di NH Cl concentrata, fredda. Si ? lavato il solido con etere e si sono separate le due fasi. Si ? estratta la fase acquosa con etere (2 x 20 mi). Si sono riuniti gli estratti eterei e successivamente si sono lavati con HC1 acquoso IN, acqua, NaHCO acquoso 1M e soluzione salina e quindi si sono anidrificati. Il residuo, ottenuto dopo evaporazione del solvente, ? stato triturato con una miscela fredda di etere di petrolio/etere: 9/1 ottenendo cos? 1'isomero-6alfa (1,3 g,

Claims

RIVENDICAZIONI

in cui X ? cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno e R' ? idrogeno oppure

un gruppo tradizionale di protezione dell?ossidrile?

2 - Composto come rivendicato nella rivendicazione 1 in cui R ? un gruppo di protezione dell'ossidrile costituito da un triorganosilile voluminoso.

3 - Composto come rivendicato nella rivendicazione 2 in cui R' ? triisopropilsilile , t?butildimetilsilile oppure t-butildifenilsilile.

4 - Composto avente la formula :

7 - Composto come rivendicato nella rivendicazione 6 in cui R" ? un gruppo di protezione costituito da un triorganosi1ile voluminoso.

8 - Composto come rivendicato nella rivendicazione 7 in cui R" ? t-butildimetilsilile, triisopropilsilile oppure t-butildifenilsilile.

9 - Composto avente la formula

12 - Composto come rivendicato nella rivendicazione 11 in cui R" ? un gruppo di protezione costituito da un triorganosilile voluminoso.

13 ? Composto come rivendicato nella rivendicazione 12 in cui R" ? t-butildimetilsilile, triisopropilsilile oppure t-butildifenilsilile .

14 - Procedimento per la preparazione di un intermedio di for?

in cui R" ?'un gruppo idrossi-protettivo tradizionale, che comprende le fasi che consistono nel:

(a) fare reagire una anidropenicillina 6,6-disostituita di formula

in cui R" ? un gruppo idrossi?protettivo tradizionale e X ? come definito sopra; e

(c) sottoporre l'intermedio Ilb a riduzione in un solvente inerte e isolare l'isomero 5,6-trans cos? prodotto avente la formula

in cui R" ? come definito sopra.

15 - Procedimento secondo la rivendicazione 14 in cui nella fase (b) si trasforma l'intermedio Ila nell'intermedio avente la formula

OR"

in cui R" ? un gruppo idrossi-protettivo costituito da un triorganosilile voluminoso.

,16 - Procedimento per la preparazione di un intermedio avente la formula

p , , p

pure fenilseleno, con un reagente scelto da un reagente di Grignard avente la formula R1MgX oppure con un composto di organo?litio avente la formula R1L jin cui R1 ? alchile (inferiore) oppure arile e X ha il significato indicato sopra^in un solvente organico inerte anidro e ad una temperatura compresa circa tra 0?C e ?78?C e successivamente aggiungere acetaldeide per produrre esclusivamente l'isomero cis avente la for

in cui X ? come definito sopra;

(b) sottoporre l'intermedio Ila a riduzione in un solvente inerte e isolare l'isomero 5,6-trans cos? prodotto avente la formula

e, se si desidera

(c) trasformare l'intermedio Illa nel corrispondente intermedio di formula

in cui R" ? un gruppo idrossi-protettivo tradizionale.

17 - Procedimento per la preparazione di un composto avente la formula

in cui X ? cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno che consiste nel fare reagire un intermedio di formula

in cui X ed Y sono ciascuno indipendentemente cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno, con un reagente scelto da un reagente di Grignard avente la formula R^MgX oppure con un composto di organolitio avente la formula R^Li in cui R^ ? alchile(inferiore) oppure arile e X ? come definito sopra in un solvente organico inerte anidro e ad una temperatura compresa circa tra 0?C e -78?C e successivamente aggiungere acetaldeide per produrre esclusivamente l'isomero cis(8R)-idrossietilico desiderato avente la formula II.

19 - Procedimento secondo la rivendicazione 17 in cui la sostanza di partenza ? 6,6-dibromoanidropenicillina.

20 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, 18 oppure 19 in cui si usa il reagente di Grignard CH3MgBr.

21 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17, 18 oppure 19 in cui si usa il reagente di Grignard CH3MgCl.

22 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17 in cui si fa reagire la 6,6-dibromoanidropenicillina in un solvente organico iner te con circa un equivalente molare di cloruro di metilmagnesio, ad una temperatura compresa circa tra -45?C e -40?C e si effettua quindi l'aggiunta di un eccesso molare di acetaldeide.

23 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17 in cui si fa reagire la 6,6-dibromoanidropenicillina in un solvente organico inerte con circa un equivalente molare di bromuro di metilmagnesio ad una temperatura di circa -20?C e quindi si effettua l'aggiunta di un eccesso molare di acetaldeide.

24 Procedimento per preparare un composto avente la formula

in cui X ? cloro, bromo, iodio oppure fenilseleno e R" ? un gruppo idrossi? protettivo tradizionale, che consiste nel trasformare l'intermedio di formula

in cui X ? come definito sopra, nel corrispondente intermedio in cui il gruppo ossidrilico ? protetto da un gruppo idrossi-protettivo tradizionale.

25 - Procedimento secondo la rivendicazione 24 in cui si trasforma l'intermedio Ila in un intermedio di formula

i

n cui R" ? un gruppo idrossi-protettivo costituito da un triorganosilile voluminoso.

26 - Procedimento secondo la rivendicazione 25 in cui il gruppo i? drossi-protettivo ? triisopropilsilile, t-butildimetilsilile oppure t-bu ti 1difenileilile.

27 - Procedimento secondo la rivendicazione 25 in cui si fa reagire il composto di formula

in un solvente organico inerte ad una temperatura compresa tra circa -40?C e temperatura ambiente, con un agente triorganosililante voluminoso, in presenza di una base.

28 - Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 27 in cui si effettua la reazione con t-butildimetilsililtriflato , t-butildifenilsi liltriflato oppure con triisopropilsililtriflato in un solvente scelto da cloruro di metilene, tetraidrofurano, cloroformio, toluene oppure die? tiletere ed in presenza di una base organica.