JPH0565291A - （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−［１−オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオアゼチジン−２−オンおよびこれらのための中間体の改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗細菌性の５Ｒ、６Ｓ−６−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル］−２−（１−オキソ−３−チオールア
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸およびこれら
の薬学的に許容される塩およびピバロイルオキシメチル
エステルを製造するための新規な中間体を提供し、そし
てこれらの化合物の特定の中間体および新規な中間体を
製造する改良法を提供する。 【構成】 上記抗細菌性化合物の新規な中間体である下
記の式： 【化１】 の化合物を特徴とし、かつこの新規な中間体を含めた、
ラセミ、シス−および光学的に活性な（３Ｓ、４Ｒ）−
３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−オキソ−３−チオールアニルチオ
（チオカルボニル）チオ］アゼチジン−２−オンおよび
その中間体の改良された製造方法を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）の４位置換基
がラセミ、シス−および光学的に活性な形をとるものを
含む式：

【化１２】 の（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−［１−オキソ−３−
チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼチジ
ン−２−オンを製造する改良法に関する。本発明はま
た、式（Ｉ）の化合物のための特定の中間体および式
（Ｉ）の化合物のための新規な中間体を製造する改良法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化１３】 ［上記式は、式（ＩＩ）の１−オキソ−３−チオールア
ニルチオ部分のラセミ、シル−および光学的に活性な形
を表す］の抗細菌性の５Ｒ、６Ｓ−６−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル］−２−（１−オキソ−３−チオールア
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸、薬学的に許
容されるこれらの塩およびエステル、特にピバロイルオ
キシメチルエステルの有用な中間体である。

【０００３】式（ＩＩ）のペネム化合物の合成法につい
ては、米国特許第４、５９５、５３９号および第４、６
１９、７８３号に記載されている。初めの特許には、キ
サンテートまたはトリチオカルボネート、例えばｐ−ニ
トロベンジル−２−（４−アルキルチオ−２−オキソ−
１−アゼチジニル）−２−［２−Ｒ_１チオ（チオカルボ
ニル）チオ］アセテート（式中、Ｒ_１は有機部分を示
す）、を脱硫し、そして塩化アセチルのような求電子性
反応体を加えて、相当するｐ−ニトロベンジル−２−
（４−アルキルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
−３−アセチルチオ−３−（２−Ｒ_１チオ）アクリレー
トを得ることが記載されている。次に、アクリレート誘
導体を、ハロゲン化することによって相当する４−ハロ
誘導体に変え、そして環化してペネムを得る。

【０００４】２番目の米国特許第４、６１９、７８３号
には、キサンテートまたはトリチオカルボネート、例え
ばｐ−ニトロベンジル ２−｛４−アルキルチオ−３−
［１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−２−オキソ−１−アゼチジニル｝−２−（Ｒ_１
オキシチオカルボニルチオ）アセテートを脱硫して相当
する２−（Ｒ_１オキシチオカルボニル）アセテートに
し、次いでハロゲン化を行なって相当する４−ハロ誘導
体にし、そして環化して２−ペネムを得ることよりなる
方法が記載されている。

【０００５】上記の各特許にはまた、４−アセトキシ−
３−Ｒ−アゼチジン−２−オン（Ｒ＝Ｈ、１−ヒドロキ
シアルキルまたは保護された１−ヒドロキシアルキル）
を、適当なアルカンチオールのナトリウム塩と反応させ
ることによって、相当する４−アルキルチオ−３−Ｒ−
アゼチシン−２−オンに変えることが記載されている。

【０００６】米国特許第４、６１９、９２４号には、４
−アセトキシ−３［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］アセチジン−２−オンを、式 Ｎ
ａ^＋Ｒ_１−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ⁻（式中、Ｒ_１は有機部分
である）のナトリウムまたはカリウムトリチオカルボネ
ートと反応させて、相当する４−Ｒ−チオ（チオカルボ
ニル）チオアゼチジン−２−オン［例えば、式（Ｉ）
の］を得、その後、このアゼチジン−２−オンを式（Ｉ
Ｉ）の化合物に変えることが記載されている。

【０００７】式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物、およびこれ
らの（３Ｒ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１（Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチ
ジン−２−オンからの製法については、米国特許第４、
７３９、０４７号に記載されている。

【０００８】式（ＩＩＩ）：

【化１４】 （式中、ヒドロキシ基および／または窒素原子上に保護
基があってもよい）の多数の（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−（Ｘ−置換）アゼチ
ジン−２−オンの製法およびこれらの中間体としての使
用については、文献に報告されている。そのような化合
物の代表的な例を以下に示す：

【０００９】（３Ｒ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−メチルスルホ
ニルアゼチジン−２−オン（式ＩＩＩ、Ｘ＝ＳＯ_２ＣＨ
_３）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−６−ブロモ−６−［１
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］ペニシリン酸メチルからの
多段合成については、ヒライ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．２３、４０２１（１９８２）に報告され
ている。この合成法は、出発物質を水素化スズ脱臭素
し、その後塩化ｔ−ブチルシメチルシリルでシリル化す
ることによって６−置換基のヒドロキシ基を保護し、そ
して得られた生成物を酸化してシス−スルホン誘導体を
得るものである。シス−スルホンのトランス−スルホン
への異性化であると報告されているこの合成法の重要な
工程は、室温で、塩化メチレン中の触媒的量の１、５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）によって「満足に」行なうことができる。過剰の沃
化メチルおよびカリウムｔ−ブトキシドで処理すること
によってトランス−スルホンを開環すると、３−［１
（Ｒ）−）ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−エチル］−
４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンが得られ
る。

【００１０】しかしながら、ヒライ等（上記）の報告の
ように、ＤＢＮはシス−スルホンをトランス−スルホン
に異性化するが、保護されたヒドロキシエチル基を完全
に異性化することはできないことを本出願人等は見いだ
した。スルホンを過剰の沃化メチルおよびカリウムｔ−
ブトキシドで処理することによるヒライ等の方法で、相
当するアゼチジノンを得るためにその後トランス−スル
ホンを開環すると、異性体の混合物が得られた。

【００１１】１９８３年６月２９日発行の日本の特開昭
５８−１０９４９０号公報には、式（ＩＶ）：

【化１５】 の５、６−シス化合物の相当するトランス化合物への変
換が、シス化合物をＤＢＮ、ＤＢＵ（１、８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン）、トリエ
チルアミンおよびＮ、Ｎ−ジメチルアニリンのような様
々な有機塩基のいづれかで処理することによって行なう
ことができると記載されている。ここには、塩基の使用
量は触媒的量でよいが、通常は０．１−２当量であると
述べている。しかしながら、異性化剤としてＤＢＮのみ
を使用した例があるだけである。

【００１２】ヤナギサワ等（上記）のＸがＳＯ_２Ｃ_６Ｈ
_５である式（ＩＩＩ）の化合物の合成法は、１つの工程
で、エポキシスルホン（Ｖ）をアゼチジン−２−オン
（ＩＩＩ−Ａ）に８２％の収率で変換するものであり、

【化１６】 これは、不活性雰囲気中で、−５０℃にて、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）中のｎ−ブチルリチウ
ム（２当量）と反応させることによって行なう。反応を
ＨＭＰＴの不在下で行なうときは、温度は室温にまで上
げなければならない。生成物は化合物（ＩＩＩ−Ａ）と
そのジアステレオマーとの３：１混合物である。

【００１３】米国特許第４、６１４、６１４号には、化
合物（Ｖ）を弗化物イオン源、例えば中性溶剤中のテト
ラ（ｎ−ブチル）アンモニウム弗化物、で処理すること
によって、化合物（Ｖ）を化合物（ＩＩＩ−Ａ）に変え
る方法が記載されている。一般的な説明では、３−置換
基が、任意に保護されている、１−ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシメチルであり、４−置換基が、特に−Ｓ
Ｏ_２Ｒ_３（Ｒ_３は、水素に結合していない炭素原子によ
ってＳ原子に結合している有機基である）であるかまた
は４−置換基がＣＯＯＲ_３′（Ｒ_３′は水素に結合して
いない炭素原子によってカルボキシ基のＯ原子に結合し
ている有機基である）である、（３Ｓ）３、４−トラン
ス二置換アゼチジン−２−オンが示されている。Ｒ_３お
よびＲ_３′の代表的な例は、ｔ−低級アルキル、フェニ
ルのようなアリールまたは置換基がメトキシ、メチルま
たはニトロのような置換アリールである。

【００１４】シバサキ等（上記）は、ＸがＳＯ_２Ｃ_６Ｈ
_５である化合物（ＩＩＩ）が、 ＸがＳＣ_６Ｈ_５である
相当する化合物を酸化することによって製造されること
を報告している。関連した酸化手順についてはヨシダ等
（上記）が記している。

【００１５】シオザキ等（上記）は、化合物（ＩＩＩ、
Ｘ＝ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５）が、化合物（ＩＩＩ、Ｘ＝ＯＣＯ
ＣＨ_３）を２当量のフェニルスルホン酸ナトリウムで処
理することによって、６３％の収率で、製造されること
を報告している。

【００１６】化合物（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）の製造につい
ては、アルペジアニー等（上記）が明らかにしている。
この方法は、適当なジスルフィド［化合物（ＩＩＩ、Ｘ
＝−Ｓ−Ｓ−２−ベンゾチアゾリル）と１モル当量の塩
素との反応からなる。これは、シリカゲルクロマトグラ
フィーに不安定であると記載されている。エンドー（上
記）は、化合物（ＩＩＩ、Ｘ＝ｔ−ブチルスルフィド）
を２当量の塩素で塩素化分解することによってこれを製
造することを教示している。彼は、この化合物は、「ど
ちらかと言えば室温で不安定であるが、−２０℃ではか
なり安定している」と記しており、そしてこれは、アセ
トキシ誘導体［化合物（ＩＩＩ、Ｘ＝ＯＣＯＣＨ_３）］
に比べて低温で高い反応性を示すと述べている。

【００１７】ヨーロッパ特許第１８１８３１号には、Ｘ
がＯＣＯＲ_３（Ｒ_３は低級アルキル、フェニルまたは置
換フェニルである）である式ＩＩＩの化合物についての
一般的な記載がある。例えば、後者の基は低級アルコキ
シ、低級アルキルおよび／またはハロゲンのような基に
よってモノないしトリ置換される。

【００１８】米国特許第４、５８５、７６７号には、４
−置換基が、求核性基によって置換可能な基であり、そ
してこれが特にアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、
スルホニル（例えば、フェニルスルホニル）またはハロ
（例えば、クロロ）である、３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−置換−アゼチジン−２−オンからの６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−アリールオキシペネムの製
造についての記載がある。

【００１９】式（ＩＩＩ）の化合物に関連した化合物、
但し３位が置換されていない、あるいは１または２個の
メチル基で置換されており、そして４−置換基が−ＹＺ
（ＹはＯ、ＳまたはＯＳ_２であり、Ｚがアルキル、フェ
ニル、置換フェニル、アルカノイル、ベンゾイルまたは
置換ベンゾイルである化合物は、クラウス（Ｃｌａｕｓ
ｓ）等のＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５３９
（１９７４）で知られている。上に挙げた４−アシルオ
キシ誘導体は、アシルオキシ基の求核性置換による他の
４−置換誘導体用の反応体として働く。

【００２０】（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−オ
キソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チ
オ］アゼチジン−２−オン（Ｉ）の製法および反応混合
物からのこれらの回収法については、１９８８年４月１
９日発行の米国特許第４、７３９、０４７号に記載があ
り、（３Ｒ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１（Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチ
ジン−２−オン（Ｉ）とナトリウム ３Ｓ−［チオ（チ
オカルボニル）チオ］チオラン １（Ｒ）−オキシドと
の反応による、（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４［１
（Ｒ）−オキソ−３Ｓ−チオールアニルチオ（チオカル
ボニル）チオ］アゼチジン−２−オンの製造が例示され
ている。生成物は、反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液で急冷し、次に生成物を酢酸エチルで抽出し、そし
て乾燥抽出物を濃縮することによって回収される。粗生
成物は、これをイソプロピルエーテル中でスラリー化す
ることによって精製される。

【００２１】上記の方法には水性工程が含まれ、これ
は、小規模な反応の場合には十分なものであるが、大規
模な場合には、化合物（Ｉ）が水性回収処理の下で安定
性に欠けるので、適していない。

【００２２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、５Ｒ、６Ｓ
−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−（１−オ
キソ−３−チオールアニルチオ）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびこれらの薬学的に許容される塩およびピ
バロイルオキシメチルエステルを製造するための改良法
を提供するものである。

【００２３】さらに詳しくは、本発明は、式（Ｉ）のシ
ス−および光学的に活性な（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４［１−オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカル
ボニル）チオ］アゼチジン−２−オン（Ｉ）を製造する
ための改良法、および特定の（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４（置換）アゼチジン−２−オンの製造法において、
その４−置換基がＳＯ_２Ｙ（Ｙはメチルまたは２、４−
ジニトロフェニルである場合はルート（１）：

【化１７】 によって、あるいはその４−置換基がＳＯ２Ｃ６Ｈ５の
場合はルート（２）：

【化１８】 （式中、Ａｒはアミノ保護基である）によって製造する
改良法に関する。

【００２４】さらにまた、本発明は、化合物（Ｉ）を製
造する場合の新規な中間体（ＶＩ）：

【化１９】 に関し、そして反応混合物から化合物（Ｉ）を回収する
改良された非水性法に関する。

【００２５】

【課題を解決するための手段】ヒライ等（上記）によっ
て報告された上記のルート（Ｉ）の方法では、化合物
（ａ）をシス形からトランス形へ異性化するための塩基
としてＤＢＮを使用する。彼らは、室温で、触媒的量の
ＤＢＮを塩化メチレン中で使用すると、満足な変換が得
られると報告している。しかしながら、ＤＢＮはシス
（ａ）をトランス（ａ）に完全に異性化することができ
ず、その結果、異性化反応生成物の開環を行なうと、化
合物（ｂ）のシスおよびトランス形の混合物が得られる
ことを本出願人等は見いだした。

【００２６】しかし、ＤＢＵをシス（ａ）からトランス
（ａ）へ完全に異性化することを見いだした。異性化生
成物の開環を行なうと、化合物（ｂ）のトランス形のみ
が得られ、この時点で、あるいは化合物（ｂ）を中間体
として使用する反応工程の後の時点で、異性体を分離す
る必要はなくなる。

【００２７】ＤＢＵを用いた反応は、ＤＢＮを用いた反
応と実質的に同じ方法で行なわれる。反応体（ａ）に基
づくＤＢＵの使用量は、触媒的量（０．１モル当量未
満）から大過剰量までの範囲で変えることができる。シ
ス形のトランス形への完全な異性化を行なうためには、
１モル当量を越えるＤＢＵを使用しなければならない。
シス形（ａ）のトランス形（ｂ）へのほぼ完全な異性化
を行なうには、約１．０−２．０モル当量の範囲のＤＢ
Ｕが特に有用であることを見いだした。塩化メチレンは
反応に不活性な溶剤として十分に働く。周囲温度にて約
５−９０分の反応時間で、シス形のトランス形への実質
的に完全な異性化が行なわれる。チアゾリジン環のベー
ター脱離の後、アルキル化剤またはアリール化剤、例え
ば沃化メチル、２、４−ジニトロフルオロベンゼンまた
は２、４−ジニトロクロロベンゼン、を異性化反応生成
物へ加えると、式（ｂ）の化合物が生成する。実際に、
チアゾリジン環のベーター脱離の後、アルキル化剤また
はアリール化剤を異性化反応生成物に加えることによっ
て、アルキル化またはアリール化工程が行なわれ、１−
４倍過剰の上記薬剤が使用される。反応はワン−ポット
プロセスである。すなわち、中間体を単離することな
く、単一反応で実施する。反応温度は、アルキル化剤と
して沃化メチルを使用する場合、約０−１０℃であり、
アリール化剤を使用する場合は、約２０−５０℃であ
る。生成物は公知の手順で回収する。

【００２８】式（ｂ）の化合物から式（ｃ）の化合物へ
の変換は、文献に報告されている酸化手順で実施する。

【００２９】グリシド酸アミド（ｄ）をアゼチジノン
（ｅ）へ変換するルート（２）のプロセスは、テトラヒ
ドロフランのような反応に不活性な溶剤中のグリシド酸
アミドを、ヤナギサワ等（上記）が使用したものより弱
い塩基であるリチウムｔ−ブトキシドで処理することに
よって行なわれる。リチウムｔ−ブトキシドを使用する
ことによって、ｎ−ブチルリチウムを使用する場合より
も、経済性および取り扱いの容易さの点で有利となる。
カリウムｔ−ブトキシドによる変換が不十分であること
を考えると、これの使用による好結果は以外である。

【００３０】式（ＶＩ）の新規なホルミルオキシ誘導体
は、相当するクロロ誘導体とギ酸とを塩基の存在下で反
応させることによって製造される。過剰の、例えば２−
５倍過剰の、ギ酸を十分な塩基と共に使用して、ギ酸を
中和する。どのような塩を使用してもよいが、有機塩
基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジンおよびＮ−メチルモルホリンが有利である。反応は
約０−１０℃で行ない、生成物は公知の手順で回収す
る。

【００３１】これは、式（Ｉ）の化合物を製造するため
の有用な中間体として役立ち、そして反応速度および
（３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−アセトキシアゼチジン−
２−オンの収率の点ですぐれている。

【００３２】式（Ｉ）の生成物は、３Ｓ、４Ｒ−４−置
換−３−［１（Ｒ）−１−（ジメチル−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オンを、
ラセミ、シスまたは光学的に活性な形の３−［チオ（チ
オカルボニル）チオ］チオラン−１−オキシドと反応に
不活性な溶剤中で反応させることによって製造される。
反応に不活性な溶剤とは、反応体または生成物と反応し
て、目的生成物の収率を実質的に減じるような溶剤を意
味する。適当な４−置換アゼチシン−２−オン反応体
は、４−置換基がクロロ、アセトキシ、ホルミルオキシ
または２、４−ジニトロフェニルスルホニルであるもの
である。代表的な反応に不活性な溶剤は、イソプロピル
アルコールおよび下記のような中性溶剤である。この反
応の個々の条件は、アゼチジン−２−オン反応体の４−
置換基によってある程度影響されることが分かった。一
般に、有利な反応に不活性な溶剤は、中性溶剤（例え
ば、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチルおよびこれらの混合物）であ
る。好ましい中性溶剤はアセトンである。反応は約−１
０℃ないし＋１０℃で、約１５分ないし２時間行なう。
化学量論的には等モル量の反応体が必要であるが、過剰
の、すなわち約３−１０％モル過剰の、アルカリ金属
塩、好ましくはナトリウム塩、としての適当な３−［チ
オ（チオカルボニル）チオ］チオラン−１−オキシドが
実際には有利であることが分かった。

【００３３】式（Ｉ）の生成物は、非水性回収条件によ
って、これらを含有する反応混合物から向上した高収率
かつ高品質で回収される。一般的な手順は、反応混合物
を中性溶剤または中性溶剤混合物で急冷し、生成物を回
収し、これを濾過または遠心分離によって分離すること
よりなる。

【００３４】上述のように化合物（Ｉ）が水性回収処理
の下で安定性に乏しいことを考えると、上記の方法にお
けるアゼチジン−２−オン反応体が３Ｒ、４Ｒ−４−ア
セトキシ−３−［１（Ｒ）−１−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オ
ンであり、そして反応に不活性な溶剤がイソプロピルア
ルコールである場合、反応混合物を塩化メチレン／飽和
水性塩化アンモニウムで急冷し、その後急冷した混合物
を濃縮しそしてイソプロピルエーテルを濃縮物に加える
ことにより、すぐれた品質の生成物が得られることを見
いだしたことは、意外なことである。

【００３５】

【実施例】

実施例１ （３Ｒ、４Ｒ）−４−メチルスルホニル−３−［１
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロ
ペニル）アゼチジン−２−オン 異性体メチル （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−６−［１（Ｒ）
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ ペニシ
ラネート Ｓ、Ｓ−ジオキシドおよびメチル（３Ｓ、５
Ｒ、６Ｒ）−６−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］ペニシラネート Ｓ、Ｓ−ジオキシ
ド（３４．９ｇ、０．０８６モル）を含有する周囲温度
の塩化メチレン溶液に、１、８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ１７．０２ｇ、１
１２モル）を５分間かけて滴加した。次に、反応混合物
を９０分間攪拌し、０℃に冷却し、そして沃化メチル
（５３．５ｇ、０．３７５モル）を１０分かけて加え
た。攪拌を０℃で１６時間続けた。反応混合物を塩化メ
チレン（２００ｍｌ）で希釈し、ｐＨ３の水（２×４０
０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ
_３（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ
_４で処理し、そして溶剤を除去したところ、３３．６ｇ
の粘性の油が収率９３％で得られた。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ_３）２９５３、２９３０、２８８７、２８５７、１７
７８、１７１５、１６２４、１４３７、１３８３、１３
２１、１１４４ｃｍ^−１。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）
５．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４、３４（ｄ
ｑ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６
（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、
３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６
（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、
３Ｈ）。

【００３６】Ｃ_１８Ｈ_３３ＮＯ_６ＳＳｉとしての 分析計算値： Ｃ、５１．５２；Ｈ、７．９３；Ｎ、３．３４；Ｓ、７．６４％ 実測値： Ｃ、５０．５２；Ｈ、７．４７；Ｎ、３．１４；Ｓ、７．４６％

【００３７】実施例２ （３Ｒ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−メチルスルホニルアゼチ
ジン−２−オン リン酸塩緩衝剤（ｐＨ７、６８０ｍｌ）、過マンガン酸
カリウム（０．９８ｇ、０．００６モル）、過沃素酸ナ
トリウム（８７．３ｇ、０．４１モル）およびアセトン
（３２０ｍｌ）を周囲温度で合わせ、そして０℃に冷却
した。８分かけて、アセトン（３２０ｍｌ）中の実施例
１の不飽和エステル（３３．６ｇ、０．０８モル）を加
えた。反応混合物を３０分間、０−５℃で攪拌し、次い
で周囲温度に温めた。１時間の反応時間で、溶液が紫色
からピンク色に変わった。３０ｍｌの水性過マンガン酸
カリウム（１５ｇ、５００ｍｌの水の中に０．０９５モ
ル）を加えた。１時間間隔で、さらに水性過マンガン酸
カリウムを２回に分けて（５０ｍｌおよび７５ｍｌ）加
えた。反応は６時間後に完了した。水（５００ｍｌ）お
よび酢酸エチルを加え、そして相の分離を行なった。水
性相は酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機層は水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶剤を真空下で除去したとこ
ろ、２２．７ｇ（９２％）の粘稠な無色の油が得られ
た。０℃で放置したところ結晶が形成された；融点１０
１−１０２℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）３４０４、２９５
０、２９３０、２８８６、２８５６、１７９３、１４６
３、１３２１、１１４５、１１２８ｃｍ^−１。ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ）６．５３（ｂｓ、１Ｈ）、４．７４
（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９
６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、
０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．０
５（ｓ、３Ｈ）。

【００３８】Ｃ_１２Ｈ_２５ＮＯ_４ＳＳｉとしての 分析計算値： Ｃ、４６．８７；Ｈ、８．２０；Ｎ、４．５６；Ｓ、１０．４３％ 実測値： Ｃ、４６．８３；Ｈ、８．１５；Ｎ、４．３３；Ｓ、１０．３６％

【００３９】実施例３ （３Ｒ、４Ｒ）−４−（２、４−ジニトロフェニルスル
ホニル）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−１−（１−メトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロペニル）アゼチジン−２−オン ２５ｇ（６１．７ｍｍｏｌｅ）のメチル ６−［１
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ペ
ニシラネート Ｓ、Ｓ−ジオキシドの異性体混合物、１
２ｍｌ（８０．６ｍｍｏｌｅ）のＤＢＵ、１２．５ｇ
（６１．７ｍｍｏｌｅ）の２、４−ジニトロクロロベン
ゼンおよび１３８ｍｌの塩化メチレンを用いた以外は、
実施例１の手順に従った。シリカ上で２０％酢酸エチル
／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行なった後、
表題の化合物が６４％の収率で得られた。ＭＳ ｍ／ｅ
５１４（５６）、３４０（１６）、２８８（３２）、
２８１（２３）、２０７（１９）、１８２（１５）、１
５８（４２）、７３（１００）。ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）２
９３３、２８５８、１７８８、１７２６、１６０９、１
５４５、１４６４、１４３７、１３５２、１３０５、１
２４７、１１５４、１１２９、１１００、１０６１ｃｍ
^−１。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．
５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ
＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９
（ｂｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３
Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、３
Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）。

【００４０】実施例４ （３Ｒ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−（２、４−ジニトロフェ
ニルスルホニル）アゼチジン−２−オン 実施例３の不飽和エステル（２０．２５ｇ、３５．６ｍ
ｍｏｌｅ）を四塩化炭素（８１ｍｌ）、アセトニトリル
（８１ｍｌ）、過沃素酸ナトリウム（１５．２２ｇ、７
１．６ｍｍｏｌｅ）および水（１２２ｍｌ）と周囲温度
で合わせた。この２相溶液に、５００ｍｇの三塩化ルテ
ニウムを２５ｍｌのアセトニトリルに加えて得た、三塩
化ルテニウム三水和物のアセトニトリル溶液（２３．１
ｍｌ）を加えた。４時間攪拌した後、塩化メチレン（２
００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２
００ｍｌ）を加え、相を分離した。水性相を再び塩化メ
チレン（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で溶剤を除去
した。オキサミド酸塩生成物が白色固体（１７．７９
ｇ、９２％）として得られた。

【００４１】この酸化開裂は以下のようにオゾンを用い
ても行なわれる。不飽和エステル（０．２ｇ）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を７８℃に冷却した。全ての出発
物質が消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示す
まで、オゾンを溶液に泡立たせた。窒素をこの溶液に泡
立たせて、過剰のオゾンを除き、硫化ジメチル（１ｍ
ｌ）を加え、１時間攪拌しながら、フラスコを周囲温度
に温めた。有機相を水（２０ｍｌ）、水性飽和炭酸水素
ナトリウム（２０ｍｌ）および水（２×１５ｍｌ）で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去
した後、１９８ｍｇオキサミド酸塩生成物を白色固体と
して得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）８．７５（ｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４
（ｄｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９
（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３
Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２
（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、
３Ｈ）．

【００４２】オキサミド酸塩（１７．７９ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３６０ｍｌ）溶液に、周囲温度でｐＨ７
緩衝剤（１８０ｍｌ）を加えた。この溶液を１８時間、
周囲温度で攪拌した。溶剤を真空下で除去し、酢酸エチ
ル（２５０ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム
（２５０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水性相を酢酸エ
チル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空下で除去し
たところ、１２．１ｇの表題の粗生成物が得られた。こ
の物質を、３０分間、クロロホルム（１５ｍｌ）を用い
て顆粒化することによって精製した。瀘過して、生成物
を白色固体（９．９３６ｇ、６７％）として得た。生成
物はまたクロロホルム／ヘキサンの濾液からも得られ
（４５０ｍｇ）、全体収率は７０％となった；融点１４
８−１４９℃。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）８．６−８．７
（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．５５（ｂｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄｑ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、
１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３
（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、
３Ｈ）。

【００４３】実施例５ （３Ｒ、４Ｒ）−４−ホルミルオキシ−３−［１（Ｒ）
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジ
ン−２−オン トリエチルアミン（２１．１２ｍｌ）を、攪拌しなが
ら、ギ酸（５．７２ｍｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）
溶液に１０分間かけて１０−１２℃で加えた。次に、反
応混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（８０ｍｌ）中
の（３Ｒ、４Ｒ）−４−クロロ−３−［１（Ｒ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２
−オン（８．０ｇ）を、温度が１℃を越えないような速
度で滴加した。

【００４４】反応混合物を１時間、０℃で攪拌し、添加
を完了し、ｐＨ７緩衝剤（８０ｍｌ）に注いで急冷し
た。塩化メチレン層を分離し、ｐＨ７．０緩衝剤（４×
８０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
減圧下ストリップしたところ、５．４ｇの表題の粗生成
物が得られた。この粗生成物を１５０ｇのシリカ（７０
−２３０メッシュ）上で、溶剤系として酢酸エチル／ヘ
キサン（２０：８０）を用いてクロマトグラフィーを行
なった。８００滴容量のフラクションを集めた。３１−
７５番目のフラクションを合わせ、ストリップしたとこ
ろ、２．６ｇの白色固体が得られた。この固体を同じ条
件で再びクロマトグラフィーしたところ、２．１ｇ（３
１％）の白色結晶生成物が得られた；融点７５−７６
℃。

【００４５】実施例６ ３Ｓ、４Ｒ−３−［１（Ｒ）−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）エチル］−４−［シス−１−オキソ−３
Ｓ−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］−２
−アゼチジノン 機械的攪拌機、温度計および滴下漏斗を備えた乾燥窒素
をパージした２５０ｍｌの三つ口フラスコにシス−３Ｓ
−（アセチルチオ）チオラン １−オキシド（１１．４
ｇ、６４．０ｍｍｏｌｅ）および１２０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールを入れた。これを−１０℃に冷却し、そ
してナトリウムメトキシド（３．７１ｇ、６９ｍｍｏｌ
ｅ）を２分かけて加えた。０℃で約３０分間攪拌した
後、１７．５ｍｌの二硫化炭素を加えた。スラリーが形
成し、これを１時間攪拌した。反応混合物を２つの同量
部に分けた（１つは処理のため、他方は安定性を調べる
ため）。５０ｍｌの塩化メチレン中の１０．０５ｇ（３
５ｍｍｏｌｅ）の ３Ｒ、４Ｒ−４−アセトキシ−３−
［１（Ｒ）−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エ
チル］−２−アゼチジノンを、反応混合物に、−１５℃
ないし−５℃で２２分かけて滴加した。その後、反応混
合物を攪拌し、そしてＴＬＣ（シリカゲル９：１酢酸エ
チル／メタノール）によってモニターした。反応は３０
分後に完了したと判断した。反応混合物を−５℃ないし
５℃にて減圧下で濃縮した。得られた油を５０ｍｌの塩
化メチレンに取り、無機固体を濾過した。濾液を再び減
圧下で濃縮し、次いで生成物を塩化メチレン／イソブロ
リルエーテルから沈殿させた。生成物を真空オーブン中
で、加熱せずに、一晩乾燥させた。収率＝４１％。

【００４６】実施例７ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−［１（Ｒ）−オキソ−３
Ｓ−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼ
チジン−２−オン ５．６９ｇの３Ｒ、４Ｒ−４−ホルミルオキシ−３−
［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］アゼチジン−２−オンを上記実施例の４−アセトキ
シアゼチジン−２−オンの代わりに用いた他は、実施例
６の手順に従った。表題生成物は固体として回収され
た。

【００４７】同様に、同じ生成物は、反応体として以下
の４−置換アゼチジン−２−オン：

【化２０】 Ｚ＝ＳＯ_２［２、４−（ＮＯ_２）_２Ｃ_６Ｈ_３］ ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル を用いることによって製造された。

【００４８】実施例８ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−［１（Ｒ）−オキソ−３
Ｓ−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼ
チジン−２−オン 三つ口フラスコに温度計、磁気攪拌機および滴下漏斗を
備えた。これを乾燥窒素でパージし、そしてアセトン
（３５ｍｌ）に溶解した３Ｒ、４Ｒ−４−クロロ−３−
［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］アゼチジン−２−オン（３．８ｇの８０％物質、純
粋物質の３．１１ｇに等しい）を入れた。この溶液を−
２℃に冷却し、ナトリウム ３Ｓ−［チオ（チオカルボ
ニル）チオ］チオラン １Ｒ−オキシド（３．４０９ｇ
の８０％物質、純粋物質の２．７ｇに等しい）を一度に
加えた。反応混合物を−２℃で７０分間攪拌し、ここで
塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、５分間攪拌を続け
た。沈殿した塩を濾過し、塩化メチレン（５ｍｌ）で洗
浄した。濾液および洗浄を行なった液を合わせ、減圧下
で濃縮した。得られた固体は理論収率８８％の粗生成物
であった。この固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解
し、溶液を硫酸ナトリウム（１ｇ）および活性炭（０．
４ｇ）で１０分間処理した。次に溶液を濾過し、減圧下
約１５ｍｌに濃縮した。イソプロピルエーテル（６０ｍ
ｌ）を濃縮物に滴加して、粘稠なスラリーを得た。濾過
したところ、３．５３ｇの表題生成物を６８％の収率で
得た。さらに１ｇの生成物が、母液から回収できた。

【００４９】実施例９ １−Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−（３Ｓ、４Ｒ）−
３−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−フェニルス
ルホニルアゼチジン−２−オン ０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のＮ−（ｐ−
メトキシフェニル）−（Ｎ−フェニルスルホニルメチル
−（Ｒ）−グリシド酸アミド（３ｇ、８３ｍＭ）に、Ｎ
ＮＮ′Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（３．８ｍ
ｌ、２５ｍＭ）およびリチウムｔ−ブトキシド（２ｇ、
２５ｍＭ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌
し、次に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えて希釈した。
これを５％塩酸（３×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍ
ｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有
機溶剤混合物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下
ストリップしたところ、２．９ｇの半結晶質生成物が得
られた。メタノールから再結晶したところ、１．６５ｇ
の表題生成物が白色固体として得られた；融点１９１−
１９５℃。収率＝５５％。

【００５０】実施例１０ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−［１−オキソ−３Ｓ−チ
オールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼチジン
−２−オン ５０ガロンのガラスの槽に１４３５ｇ（８．０５モル）
のナトリウム ３Ｓ−アセチルチオチオラン １Ｒ−オ
キシドおよび４．１３ガロンのイソプロピルアルコール
（ＩＰＯ）を入れ、−５℃ないし０℃に冷却した。この
温度で、４７３ｇ（８．６７モル）のナトリウムメチレ
ートを加え、反応混合物を３５分間攪拌した。これを−
１０℃に冷却し、２．２リッター（３７．５モル）の二
硫化炭素を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。（３
Ｓ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−
オン（２．５６ｋｇ、１．１当量）の塩化メチレン
（４．２ガロン）溶液を製造し、２５分間かけて反応溶
液に加えた。この反応混合物を２８分間攪拌し（反応は
５分ごとにＴＬＣでモニターし、反応が完了するやいな
や急冷する）、次に、これを２１ガロンの塩化メチレン
および１０．５ガロンの飽和塩化アンモニウム溶液を含
む槽に注ぐことによって急冷した。分離を行なった後、
有機物／生成物層を１２．２ガロンの２０％水性塩化カ
ルシウム（６．３８ｋｇ）および８．４ガロンの５０％
ブラインで、次に８．３ガロンのブラインで洗浄した。
有機層を活性炭［３１９ｇのダルコ（Ｄａｒｃｏ）］で
処理し、３．２ｋｇの硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で真空中で約５ガロンに濃縮した。これに、３３．７ガ
ロンのイソプロピルエーテルを徐々に加えた。得られた
固体を−５℃ないし０℃で１時間攪拌し、濾過した。固
体を２５℃で真空乾燥したところ、２．２１ｋｇの（３
Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［１−オキソ−３−チオール
アニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼチジン−２−
オンが、６２．５％の収率で得られた。これを、回転高
磁場ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析したところ、この確実な
試料と同一であることが分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・ウエイン・ダツガー アメリカ合衆国コネチカツト州ミステイツ ク，クレスト・ドライブ 147 (72)発明者 ジヨージ・ジヨセフ・クアリツチ アメリカ合衆国コネチカツト州ノース・ス トニントン，ノリツジ・ウエスタリー・ロ ード 349 (54)【発明の名称】 （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１− オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオ］アゼチジン−２−オンおよびこれら のための中間体の改良された製造方法

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＶＩ）の化合物： 【化１】
2. 【請求項２】 化合物（ａ）： 【化２】 のシス形を、塩基の存在下でそのトランス形に異性化
   し、そしてこのトランス形の化合物を一般式Ｙ−Ｚ（式
   中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙはメチルまたは
   ２、４−ジニトロフェニルである）の化合物と反応させ
   ることによって、式（ｂ）： 【化３】 （式中、Ｙは上記の通りである）の化合物を製造する方
   法において、改良点が、異性化工程を塩基としての１、
   ８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エ
   ンの存在下で行なうことよりなる、上記の方法。
3. 【請求項３】 化合物（ａ）１モル当たり、約１．０−
   約２．０当量の塩基を使用する、請求項２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 化合物（ａ）１モル当たり、約１．３当
   量の塩基を使用する、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｙ−Ｚが沃化メチルである、請求項４に
   記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｙ−Ｚが２、４−ジニトロクロロベンゼ
   ンである、請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 塩基の存在下で、式（ｄ）： 【化４】 （式中、Ａｒはアミノ保護基である）の化合物を環化す
   ることによって式（ｅ）： 【化５】 （式中、Ａｒは前記の通りである）の化合物を製造する
   方法において、改良点が、反応に不活性な溶剤中で式
   （ｄ）の化合物をリチウムｔ−ブトキシドで環化するこ
   とよりなる、上記の方法。
8. 【請求項８】 リチウムｔ−ブトキシド対式（ｄ）の化
   合物のモル比が、約１．１：１ないし２：１であり、Ａ
   ｒが４−メトキシフェニルまたは３、４−ジメトキシフ
   ェニルである、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 式： 【化６】 （式中、ＺはＯＣＯＣＨ_３、Ｃｌ、ＳＯ_２［２、４−
   （ＮＯ_２）_２Ｃ_６Ｈ_３］または−ＯＣＯＨである）の化
   合物を、反応に不活性な溶剤中で、ラセミ、シス−およ
   び光学的に活性な形を含めた式： 【化７】 の化合物と反応させることによって、ラセミ、シス−お
   よび光学的に活性な形を含めた式（Ｉ）： 【化８】 の化合物を製造する方法において、改良点が、式（Ｉ）
   の化合物を非水性処理を行なうことによって回収するこ
   とよりなる、上記の方法。
10. 【請求項１０】 反応に不活性な溶剤が中性溶剤であ
    る、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｚがクロロであり、中性溶剤がアセト
    ンである、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 反応混合物を塩化メチレンで急冷す
    る、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 反応に不活性な溶剤がイソプロピルア
    ルコールであり、Ｚがアセトキシである、請求項９に記
    載の方法。
14. 【請求項１４】 反応をアセトン／塩化メチレンで急冷
    する、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 急冷したものを濃縮し、そしてジイソ
    プロピルエーテルで処理する、請求項１４に記載の方
    法。
16. 【請求項１６】 ラセミ、シス−および光学的に活性な
    形を含めた式（Ｉ） 【化９】 の化合物の製法であって、イソプロピルアルコール中の
    式（Ａ）： 【化１０】 の化合物を、式（Ｂ）： 【化１１】 の化合物、ナトリウムメチレートおよび二硫化炭素と反
    応させ、反応混合物を塩化メチレン／飽和水性塩化アン
    モニウム（２：１）中で急冷することによって反応混合
    物から生成物を回収することよりなる、上記の方法。
17. 【請求項１７】 反応体（Ａ）対反応体（Ｂ）対ナトリ
    ウムメチレート対二硫化炭素のモル比が、約１：１：
    １：３ないし約１．１：１：１．１：５である、請求項
    １６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 濃縮し、そして濃縮物にイソプロピル
    エーテルを添加することによって、急冷した反応混合物
    の塩化メチレン相から生成物を回収する、請求項１７に
    記載の方法。