FR2565587A1 - Derive nouveau de diamide d'amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UN NOUVEAU DERIVE DE DIAMIDE D'AMINO-ACIDE N-ACYLIQUE. IL REPOND A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R ET R SONT CHACUN H OU ALKYLE, CYCLOALKYLE, ALCENYLE OU ARALKYLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, OU R ET R ETOU R ET R FORMENT AVEC LES ATOMES D'AZOTE ADJACENTS UN RADICAL HETEROCYCLE; ET RCYCLOALKYLE, ACYLE OU HETEROCYCLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE; ALIAISON OU ALKYLENE, ALCENYLENE OU ALCADIENYLENE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE; N1, 2 OU 3. MEDICAMENT ANTI-ULCEREUX.
Description
Dérivé nouveau de diamide d'amino-acide à caractère acide N-acylique,
un sel de celui-ci, un procédé de production de celui-ci et un agent anti-
ulcéreux le contenant.
La présente invention concerne un nouveau dérivé de diamide d'amino-
acide à caractère acide N-acylique, un sel de celui-ci, un procédé de pro-
duction de ce dérivé et un agent anti-ulcéreux le contenant.
De façon classique, on utilise couramment la L-glutamine comme agent antiulcéreux mais, depuis quelques années, on a mis au point des dérivés d'acide acyl-glutamique, à titre de variantes et on les utilise maintenant pour soigner les ulcères. Cependant, les activités anti- ulcéreuses de dérivés d'acide acyl-glutamique ne sont pas suffisantes et on voudrait créer un composé possédant une plus grande activité anti- ulcéreuse et d'une
haute efficacité.
Dans ces conditions, pour trouver un composé possédant une plus
grande activité anti-ulcéreuse, la Demanderesse s'est consacrée à des re-
cherches et elle a ainsi trouvé un composé de formule générale (I) qui possède une plus grande activité anti-ulcéreuse et qui permet d'atteindre les objectifs recherchés, ainsi qu'un procédé de production efficace, à la suite de quoi
la présente invention a été élaborée.
Les principaux buts de l'invention sont donc de fournir: - un nouveau dérivé de diamide d'amino-acide à caractère acide N-acylique et un sel de celui-ci possédant une activité anti-ulcère; - un procédé de production d'un tel dérivé et de son sel; et - un agent anti-ulcéreux contenant, à titre d'ingrédient actif, un
tel dérivé ou son sel.
D'autres objectifs et avantages ressortiront de la description qui
va suivre.
Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de diamide d'aminoacide à caractère acide N-acylique répondant à la formule générale (I) et leurs sels:
R R3
R2>N-CO (CH2) CHCO-N/ 4
35. 5
NHCO-A-R
2565587.
dans laquelle R, R2, R3 et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle, substitué ou non substitué, ou bien R et R2 et/ou 3 4 R3 et R, considérés ensemble avec les atomes d'azote adjacents respectifs, forment un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; R5 représente un radical cycloalkyle, acyle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué; A représente une liaison ou un radical alkylène, alcénylène ou alcadiénylène,
substitué ou non substitué; et n est 1, 2 ou 3.
L'invention sera décrite en détail ci-apres.
1. 4
Dans la formule générale (I), les radicaux alkyle pour R à R sont notamment des radicaux alkyle en C1_8 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle,
Â1 4
heptyle, octyle, et similaires; les radicaux cycloalkyle pour R à R sont
notamment les radicaux cycloalkyle en C3_7 tels que cyclopropyle, cyclo-
butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires; les radicaux alcényle pour R1 à R4 sont notamment les radicaux alcényle en C24 tels que vinyle, allyle, isopropényle, butényle et similaires; les radicaux aralkyle pour R à R sont notamment les radieaux ar-alkyle en C14 tels que benzyle,
phénéthyle, naphtylméthyle et similaires.
Le radical hétérocyclique que forment conjointement R et R avec l'atome d'azote adjacent peut contenir en outre au moins un hétéro-atome qui est un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, ce radical pouvant être,
par exemple, un radical pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpho-
linyle et similaires.
Le radical hétérocyclique que forment conjointement R3 et R avec l'atome d'azote adjacent peut contenir en outre au moins un hétéro-atome qui est un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et ce radical peut être, par exemple, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle et similaires.
Les radicaux cycloalkyle pour R5 sont notamment les radicaux cyclo-
alkyle en C3_7 tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle,
cycloheptyle et similaires.
Les radicaux htrocycliques pour R5 comprennent des groupes htro-
Les radicaux hétérocycliques pour R -comprennent des groupes hétéro-
cycliques du type à noyau à 5 chaînons, à noyau à 6 chaînons ou à noyaux con-
densés contenant au moins un hétéro-atome qui est l'atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, les groupes hétérocycliques du type à noyau à 5 chaînons étant, par exemple, les groupes thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, triazolyle, tétrazolyle, tétrahydrofuryle et similaires; les groupes hétérocycliques du type à noyau à 6 chaînons étant, par exemple, les groupes pyranyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipéridyle, pipérazinyle,
morpholinyle, triazinyle, thiazinyle et similaires; les groupes hétéro-
cycliques du type à noyaux condensés comprenant, par exemple, les groupes benzothiényle, benzofuryle, isobenzofuryle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinoléyle, isoquinoléyle, naphtyridinyle, quinoxadinyle, chromanyle,
indolinyle, isoindolinyle, chroményle, 3,6-époxy-1-cyclohéxényle et simi-
laires. Les radicaux acyle pour R5 peuvent être, par exemple, des radicaux alcanoyle en C1 5 tels qu'acétyle, propionyle, butyryle et similaires; des
radicaux aroyle, tels que benzoyle, naphtoyle et similaires; et des ra-
dicaux carbonyle hétérocycliques comprenant l'un quelconque des groupes
hétérocycliques mentionnés plus haut.
Chacun des radicaux alkyle, cycloalkyle, alcényle et aralkyle pour i. 4 1 2 R à R, des radicaux hétérocycliques que forment R et R quand on les
considère ensemble avec l'atome d'azote adjacent, des radicaux hétérocycli-
ques qui forment R3 et R quand on les considère ensemble avec l'atome d'azote adjacent, et des radicaux cycloalkyle, acyle et hétérocycliques pour R5, peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, et iode); le radical hydroxyle; le radical amino; le radical carboxyle; les radicaux alkyle en C1_8 (méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, see.-butyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, etc); le radical oxo; les radicaux alcoxy en C18 (méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy,
- 1-8
n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, hepty-
loxy, octyloxy, etc); les radicaux aryle ou aryle substitués par un halo-
gène (phényle, naphtyle, chlorophényle, etc); les radicaux ar-alkyle en C1_4 ou ar-alkyle en C1_4 à substitution alcoxy tels que benzyle, phénétyle, naphtylméthyle, (2,3,4- ou 3,4,5i triméthoxybenzyle, etc; les radicaux
2565587.
aminoalkyle en C1_4 (aminométhyle, aminoéthyle, etc); les groupes dialkyl (C1_4) aminoalkyle en C1-4 (diméthylaminométhyle, diéthylaminoéthyle, etc) ; le groupe (4-méthyipipérazin-1-yl)méthyle; les radicaux alkyle en C1_4 avec substitution par hydroxy (hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, etc); les radicaux alcanoyloxy en C1_5 (acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, etc); les groupes
ar-alcényl(enC) carbonyle ou ar-alcényl (en C2 4) carbonyle à substitu-
2-424 tion alcoxy, tels que styrylcarbonyle, 3,4,5triméthoxystyrylcarbonyle,
etc; les radicaux ar-alkyl (en C 14) oxycarbonylamino tels que benzyloxy-
carbonylamino, etc; les radicaux ar-alkyl (en C1_4) oxycarbonylamino-
alkyle en C1 4 tels que benzyloxycarbonylaminométhyle,etc; les groupes
aroylamino ou aroylamino avec substitution alcoxy (benzoylamino, 3,4,5-
triméthoxybenzoylamino, etc); et les radicaux carbonylalkyle hétérocycli-
ques (pyrrolidinylcarbonylméthyle, pipéridylcarbonylmethyle, pipérazinnyl-
carbonylméthyle, morpholinylcarbonylméthyle, etc); etc. Les radicaux alkylène pour A sont notamment les radicaux alkylène
en C1_5 (méthylène, éthylène, propylènetriméthylène, tétraméthylène, etc).
Les radicaux alcénylène pour A sont notamment les radicaux alcénylène en C2-5 (vinylène, propénylène, buténylène, etc). Les radicaux alcadiènylène
pour A sont notamment les radicaux alcadiénylène en C4_6 tels que 1,3buta-
diénylène, etc. Chacun de ces groupes peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux alkyle en C1_8 (méthyle, éthyle,
propyle, butyle, etc); hydroxyle; et aryle (phényle, naphtyle, etc).
Quand le composé de formule (I) porte un radical carboxyle, hydro-
xyle et/ou amino, ces radicaux peuvent être protégés par des groupes pro-
tecteurs classiques.
Dans le présent contexte, le groupe protecteur du radical hydroxyle
peut être l'un quelconque des groupes qu'on emploie normalement pour pro-
téger un radical hydroxyle et on peut citer, à titre d'exemple, les radicaux
acyle facilement éliminables tels que: benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzy-
loxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle,
3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-
méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, 1,1-diméthyl-
propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-
trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribramonthoxycarbonyle, 2-fUrfuryloxycar-
bonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 8quinoléyloxy-
carbonyle, trifluoroacétyle et similaires, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, o-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio, etc. Le groupe protecteur du groupe amino comprend l'un queleonque des groupes qu'on utilise couramment pour protéger un groupe amino et dn peut citer, par exemple, des radicaux acyle facilement éliminables, tels que:
2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, benzyloxy-
carbonyle, méthanesulfonyle, benzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, p-
nitrobenzyloxycarbonyle, p-bromobenzyloxycarbonyle, (mono-, di- ou tri-) chloroacétyle, trifluoroacétyle, acétyle, formyle, tert.-amyloxycarbonyle,
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2-cyanoéthoxycarbonyle, tert.-butoxy-
carbonyle, méthoxyméthoxycarbonyle, acétylméthoxycarbonyle, pméthoxybenzyl-
oxycarbonyle, phénoxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-
(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle,
(pyridine-1-oxyde-2-yl) méthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, diphényl-
méthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle, benzoyle, p-nitrobenzoyle, p-tert.- butylbenzoyle et similaires, ainsi que les groupes facilement éliminables tels que: trityle, benzyle, p-nitrobenzyle, o-nitrophénylthio, 2,4dinitrophénylthio,
benzylidène, p-nitrobenzylidène, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chloro-
benzylidène, (2-hydroxynaphtalèn-1l-yl)-méthyle, (3-hydroxypyridine-4-yl)
méthyle, 1-éthoxycarbonyl-1-propèn-2-yle, 1-morpholinocarbonyl-1-propèn-
2-yle, 1-diéthylaminocarbonyl-1-propèn-2-yle, 1-méthoxycarbonyl-2propylidène,
1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, 1-acétyl-2-
propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1-[N-(2-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-
propylidène, 1-[N-(4-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxy-
carbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclo-
hexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène et similaires; et d'autres groupes protecteurs pour un radical amino tels que di- ou tri-alkylsilyle, etc. D'autre part, le groupe protecteur pour le radical carboxyle peut être l'un des groupes qu'on utilise couramment pour protéger un radical carboxyle et on peut citer, par exemple, les groupes tels que: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert.-butyle, phényle, indanyle, benzyle, phénéthyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, pméthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, pbromobenzoylméthyle,
2565587.
p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2,2,2-trichloroéthyle,
1,1-diméthyl-2-propényle, 1,1-diméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyl-
oxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 1-acétyléthyle, 1-pivaloyloxyéthyle, 1-
pivaloyloxy-n-propyle, acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, 1acétylthio-
éthyle, 1-pivaloylthioéthyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, npropoxyméthyle,
isopropoxyméthyle, n-butoxyméthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyl-
oxyméthyle, tert.-butoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonylxyéthyle, 1-
éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, phtalidyle, 2-
(phtalidylidène)éthyle, 2-(5-fluorophtalidylidène)éthyle, 2-(6-chloro-
phtalidylidène)éthyle,2-(6-méthoxyphtalidylidène)éthyle, 5-méthyl-2-oxo-1,
3-dioxol-4-yle, 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yle, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-
4-yle, 1,1-diméthyl -2-propényle, 3-méthyl-3-butényle, succinimidométhyle,
1-cyclopropyléthyle, méthylthiométhyle, phénylthiométhyle, diméthylamino-
méthyle, (quinoléine-1-oxyde-2-yl) méthyle, (pyridine-1-oxyde-2-yl) méthyle, bis(p-méthoxyphényl)méthyle et similaires. D'autre part, le radical carbonyle peut être protégé par un composé non métallique tel que le tétrachlorure de titane ou similaire, ou avec, par exemple, un composé silyle tel que diméthylchlorosilane ou similaire comme décrit dans la demande de brevet japonais publiée Kokai 7 073/71 et la demande publiée de brevet Hollandais
7 105 259.
Les sels du composé de formule générale (I) comprennent les sels connus au niveau des groupes basiques tels qu'un groupe amino, et des sels au niveau des groupes acides tels qu'un groupe carboxyle. Les sels au niveau des groupes acides sont, par exemple, les sels de métaux alcalins tels que le sodium, potassium, etc; les sels de métaux alcalino-terreux tels que magnésium, calcium, et similaires; les sels d'ammonium; les sels avec des bases organiques contenant de l'azote comme la procaïne,
dibenzylamine, N-benzyl- /-phénéthylamine, 1-éphénamine, N,Ndibenzyléthyléne-
diamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, N,N-
diméthylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, dicyclohexylamine et analogues. Les sels au niveau des groupes basiques sont, par exemple, les sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc; les sels avec des acides carboxyliques organiques tels que les acides oxalique, succinique, formique,
trichloroacétique, trifluoroacétique, etc; les sels avec des acides sul-
foniques tels que les acides: méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzène-
sulfonique, toluène-2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mésitylènesulfonique
(2,4,6-triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-1-sulfonique, naphtalène-
2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-1,3-disulfonique, toluène-
3,5-disulfonique, naphtalène-1,5-disulfonique, naphtalène-2,6disulfonique,
naphtalène-2,7-disulfonique, benzène-1,3,5-trisulfonique, benzène-1,2,4-
trisulfonique, naphtalène-1,3,5-trisulfonique et similaires; etc. Le composé de formule générale (I) a un atome de carbone asymétrique et présente donc une configuration D, L ou DL. Quand il a une double liaison, il possède des isomères cis-trans, des tautomères et similaires et ces
isomères et mélanges d'isomères sont tous englobés par l'invention. L'in-
vention s'étend également aux hydrates et aux solvates des composés de for-
mule générale (I).
Selon l'invention, le nouveau composé de formule générale (I) ou son sel, qui constitue un agent anti-ulcéreux efficace, peut être produit par l'un des procédés ci-après: Procédé de production (A)
Procédé de production d'un nouveau dérivé de diamide d'amino-
acide N-acylique, répondant à la formule générale (I) ou un sel de celuici:
R 3
R1 2 -N-Co (CH2) CHCO-N-( j R4 4
NHCO-A-R5
dans laquelle R à R5, A et n ont les mêmes significations que précédemment, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) ou un sel de celui-ci:
R1 R3 (1
2 / N C0(CH2)nl \ R4 (II)
R R3
R.NCO (CH2) CHCO-N< 4
NH2
2565587.
dans laquelle R a R et n ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule générale (III) ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle:
R5 -A- COOH (III)
5
dans laquelle R et A ont la même signification que ci-dessus.
Procédé de production (B) Procédé de production d'un nouveau dérivé de diamide d'amino-acide N-acylique de formule générale (I) ou un sel de celuici, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (IV) ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle: HOOC(CH2) nCHCO-N (IV)
NHCO-A-R5
dans laquelle R3, R4, R5, A et n ont les mêmes significations que cidessus avec une amine de formule générale (V) R1
NH (V)
R2 /
dans laquelle R1et R ont les mêmes significations que ci-dessus.
Procédé de production (C) Procédé de production d'un nouveau dérivé de diamide d'amino-acide N-acylique de formule générale (I) ou un sel de celui-ci, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (VI) ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle: RN 2RN-CO (CH2) nCHCOOH (VI) R 2n
NHCO-A-R5
dans laquelle R, R2, R5, A et n ont les mêmes significations que cidessus avec une amine de formule générale (VII): R3
\ NH (VII)
/
Rit
dans laquelle R3 et R ont les mêmes significations que ci-dessus.
Procédé de production (D): Procédé de production d'un nouveau dérivé de diamide d'amino-acide N-acylique répondant à la formule générale (Ia) ou un sel de celui-ci:
R1 R
Ns (la) 2 xN-CO (CH2) nCHCO-N 2(a) R2 j R
NHCO-A-R5
dans laquelle R1,, R R5, A et n ont les mêmes significations que cidessus, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (VIII) ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle:
HOOC (CH2) CHCOOH (VIII)
NHCO-A-R5
dans laquelle R5, A et n ont les mêmes significations que ci-dessus, avec
une amine de formule générale (V).
En ce qui concerne le sel du composé de formule générale (II) on peut mentionner les sels avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, etc. On peut produire les composés de formules générales (II), (IV), (VI) et (VIII) qui sont respectivement les matières de départ dans les procédés de production précités (A), (B), (C), et (D), par exemple par les voies de
synthèse ci-après.
Procédé de production du composé de formule générale (II) Protection du groupe amino HOOC(CH2) nCHCOOH- HOOC(CH2) nCHCOOH
NH2 NHR
(IX) (X)
R1 R NH R2 Paraform- R0 0 R1 aldéhyde (V) R > HOOC(CH2) nCH-C- 2,NCO(CH2CH-C
2 / R2 (CH2 n/-
N O N O
/,\ / /\ /
R CH2 R CH
3/ (XI) (XIII)
R/ 4 / NH / ou un dérivé réactif au R / niveau du groupe carboxyle de celui-ci
(VII) 1 R3
/. NNH
R2 R2/
R3 (V) (VII)
HOOC (CH2) nCHCO-Nz R4 NHR (XII) ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci il 2565587 1 3 Enlèvement du groupe R \'R protecteur d'amino
2 >N-CO(CH2) CHCO-N 4
NHR (XIV)
R R3
2 - N-CO(CH2)nCHCO-N 4 NH2 (II) Procédé de production du composé de formules générales (IV) et (VIII)
R5-A-COOH
(III) ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci
HOOC(CH2) CHCOOH > HOOC(CH2) CHCOOH
NH2 NHCO-A-R
(IX) (VIII)
Anhydride d'acide (CH2) carboxylique 5CO
> R5-A-CONH-CH X C=O
CO/ / (XV)
12 2565587
R4 4 NE
(VII) R3
> HOOC(CH2) CHCO-N s.4
NHCO-A-R5
(IV) Procédé de production du composé de formule générale (VI) Protection du groupe d(-carboxyle et du groupe a(-amino HOOC(CH2) nCHCOOH -> OOC(CE2) nCHCOOX t ut
NE2 NHR
(IX) (XVI)
ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle.de celui-ci
2R11NH
R2" Enlèvement du groupe protecteur de 1' o(-carboxyle (V) et du groupe protecteur de 1' c-amino
R1 R1
2/ N-CO(CHnCHCOOH E< qN-CO(CH)RCHCOOX R 2 jR2O(H)
NH2 NHR
(XVIII) (XVII)
l
R5-A-COOH
(III) Enlèvement du groupe protecteur de 1'ôo -amino ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci
R1 R1
2 -N-CO (CH2)"nCHCOOH NCO(CH)CHCOOX
R' 2
NHCO-A-R5 NH2
(VI) (XIX)
Enlèvement du groupe 5--OOH protecteur de R-A-COOH l' " -carboxyle III ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci R1 R1 t R2 >c C(óH2) CO
NHCO-A-R
(XX)
256558?
1. 5
Dans les formules ci-dessus, R à R5, A et n ont les mêmes signifi-
cations que précédemment; R représente un groupe de protection du radical
amino et X représente un groupe de protection du radical carboxyle.
En ce qui concerne le groupe de protection du radical carboxyle, X, on peut citer ceux qui ont été décrits en tant que groupes de protection du radical carboxyle pour le composé (I) et on préfère particulièrement les radicaux alkyle (méthyle, éthyle, tert.-butyle, etc); les radicaux aralkyle (benzyle, phénéthyle, etc); etc. Pour ce qui est du groupe de protection du radical amino R, on peut citer les mêmes groupes de protection que ceux qui
ont été décrits à propos du composé (I).
On va maintenant décrire plus en détail les procédés de production des composés de l'invention et les étapes de production des matières de départ. 1. Procédé de production d'un composé de formule générale (II) et procédé de production (A) 1) On utilise comme matière de départ, un composé de formule générale (IX) (acide aspartique quand n est 1, acide glutamique quand n est 2 et acide 2-aminoadipique quand n est 3) et on protège le groupe amino de ce composé de formule (IX) à l'aide d'un groupe de protection du groupe amino, employé
dans la synthèse classique d'un peptide, par exemple un groupe benzyloxy-
carbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, tosyle ou similaire, pour obtenir
un composé de formule générale (X). On soumet le composé obtenu à une con-
densation déshydratante avec du paraformaldéhyde en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfurique ou similaire en utilisant comme solvant un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le 1,1,2-trichloroéthane ou similaire ou un hydrocarbure aromatique tel
que le benzène, le toluène, etc, pour obtenir un composé de formule géné-
rale (XI). La quantité de catalyseur à ajouter est avantageusement d'environ 2 à 5 % (volume/volume) par rapport au composé de formule générale (X) et cette réaction est terminée en 1 à 10 heures bien que la durée nécessaire
jusqu'à son achèvement varie quelque peu selon le solvant employé.
On fait réagir le composé de formule générale (XI) ou (XIII) avec une amine de formule (VII) pour obtenir un composé de formule générale (XII) ou (XIV), respectivement. Dans cette réaction, la quantité suffisante d'amine de formule (VII) à utiliser est d'environ 2,5 moles ou environ 1, 5 mole par mole du composé (XI) ou(XIII) respectivement et en ce qui
* concerne le solvant, on peut utiliser ceux qui n'influent pas désavantageuse-
ment sur la réaction, par exemple des hydrocarbures halogénés tels que ie chloroforme, le 1,1,2-trichloroéthane, etc.; des esters tels que l'acétate d'éthyle ou de butyle, etc.; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc.; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et similaires; etc. Il est également possible d'employer un excès d'amine qui Joue alors à la fois le rôle de solvant et de réactif. L'amine (VII) peut être, par exemple, une mono- ou di- alkylamine en C1_8 telle que
méthylamine, éthylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, tert.-
butylamine, n-amylamine, isoamylamine, n-hexylamine, diméthylamine, di-
(t -hydroxyéthyl)amine, diéthylamine, di-n-propylamine, di-n-butylamine et
similaires; les alcénylamines en C2_4 comme l'allylamine, la (3-méthyl-
2-butényl)amine et similaire; les cycloalkylamines en C,_6 comme la cyclo-
hexylamine, etc.; les alkylamines en C1_4 substituées comme la (3-acétoxy-
n-propyl)amine, la 2-chloroéthylamine, etc.; les ar-alkylamines en C1_4 comme la benzylamine, etc.; et les amines hétérocycliques telles que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la N-méthylpipérazine, etc. On fait réagir le composé (XI) ou (XII) ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle, avec une amine (V) pour obtenir un composé (XIII) ou (XIV) respectivement. Quand on soumet le composé (XI) ou (XII) à la réaction, on le fait réagir avec l'amine (V) en présence d'un
agent de condensation, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N-
carbonyldiimidazole ou le réactif K de Woodward et quand on fait réagir un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du composé (XI) ou (XII), on fait réagir un dérivé réactif classique tel qu'un anhydride d'acide mixte avec un ester monoalkylique d'acide carbonique, tel que le. chlorocarbonate d'éthyle ou similaire; un azide d'acide; ou un produit similaire, avec l'amine (V) pour une oméga-amidation, de sorte qu'on obtient un composé (XIII) ou (XIV). Dans ce cas, en qualité d'amine (V), on peut utiliser, par exemple, les amines qui ont été décrites à propos de la formule (VII). Quand
on utilise un agent de condensation dans la réaction précitée, on peut em-
ployer les conditions de réaction de l'amidation usuelle, mais il est pré-
férable tout particulièrement d'effectuer la réaction à une température d'environ -25 C à 50 C en utilisant un hydrocarbure halogéné tel que le s 16 chlorure de méthylène ou similaire comme solvant. De même, quand on utilise l'anhydride d'acide mixte ou l'azide d'acide dans la réaction cidessus,
cette dernière se déroule sensiblement dans les mêmes conditions que pré-
cédemment. Pour ce qui est de l'enlèvement du groupe protecteur du radical amino du composé (XIV) ainsi obtenu, les conditions d'enlèvement- varient
selon la nature du groupe protecteur mais dans tous les cas on peut effec-
tuer l'enlèvement par un procédé classique. Par exemple, quand le groupe protecteur est un groupe benzyloxycarbonyle, on peut effectuer l'enlèvement facilement en ajoutant de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par une réduction catalytique, ce qui permet d'obtenir le composé de formule
générale (II).
2) Ultérieurement, on fait réagir le composé (II) ou son sel avec un composé de formule (III) pour obtenir le composé recherché de formule (I) ou un sel de celui-ci. Dans ce cas, on utilise un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou similaire. Au lieu du composé de formule (III), on peut soumettre à la réaction un dérivé réactif de celuici au niveau du groupé carboxyle. Ce dérivé réactif peut être, par exemple, un halogénure d'acide (par exemple, un chlorure d'acide), un anhydride d'acide mixte (par exemple un anhydride d'acide mixte avec le chlorocarbonate d'éthyle), un ester actif (par exemple un ester actif avec le N-hydroxy-
succinimide), un azide d'acide, etc. et quand on soumet ces derniers à la
réaction, on emploie les conditions de réaction pour une amidation usuelle.
En ce qui concerne le solvant utilisé dans cette réaction, on choisit normalement I'un des solvants qui n'influent pas désavantageusement sur la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, etc.; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne,
etc.; ou un nitrile tel que l'acétonitrile, etc. La température de la réac-
tion peut être de -25 C à 50 C bien qu'elle varie selon les composés utili-
sés dans la réaction. En particulier, on préfère effectuerla réaction à température ambiante en présence d'un agent désacidifiant tel que la triéthylamine, la pyridine ou similaire quand on emploie un halogénure
d'acide qui est un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle d'un com-
posé de formule (III); à température ambiante, quand on utilise un ester actif; à -25 C à 0 C quand on utilise un anhydride d'acide mixte; à -50C jusqu'à la température ambiante quand on utilise un azide d'acide; et à environ 0OC en présence d'un agent de condensation quand on utilise l'acide carboxylique. La réaction est achevée en un temps de 5 minutes à
heures.
Dans une série de réactions du procédé de production décrit ci- dessus, on obtient un composé recherché ayant une configuration DL quand on emploie la forme DL d'un amino-acide de formule générale (IX) comme matière de départ; un composé recherché ayant la configuration L quand
on emploie la forme L de l'amino-acide; ou un composé recherché de confi-
guration D quand on utilise la forme D de l'amino-acide, respectivement.
2. Procédé de production du composé de formule générale (IV) ou (VIII) et
procédé de production (B).
1) On soumet un composé de formule (IX) et un dérivé réactif au niveau du
groupe carboxyle d'un composé de formule (III) à une réaction de Schotten-
Baumann pour obtenir un composé de formule (VIII), qu'on chauffe ensuite avec un anhydride d'acide carboxylique tel que l'anhydride acétique ou similaire pour former un anhydride intra-moléculaire, composé de formule générale (XV). Après cela, on fait réagir l'anhydride formé de formule (XV) avec une amine (VII) dans l'eau, une solution aqueuse d'acétone ou de dioxanne mais, de préférence, dans l'eau à une température de -5 à + 5 C pour obtenir un composé (IV). Dans ce cas, une petite quantitécb) - amides est produite en plus des k -amides mais on peut facilement les séparer par
une technique de séparation faisant appel au pH ou similaire.
2) Ultérieurement, on fait réagir le composé (IV) ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci, avec une amine (V) de la même manière que pour la conversion du composé (XI) ou (XII) en composé (XIII) ou (XIV) respectivement, comme indiqué au paragraphe 1-(1) ci-dessus, de sorte qu'on peut obtenir un composé de formule (I). Dans ce cas, les exemples du dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du composé (IV) sont les dérivés réactifs classiques tels que les anhydrides d'acides
mixtes avec un ester monoalkylique d'acide carbonique tel que le chloro-
carbonate d'éthyle ou similaire; les azides d'acides; et similaires.
Dans le procédé de production ci-dessus, dans certains cas, une racémisa-
tion a lieu au stade d'obtention du composé de formule (IV) à partir du
composé de formule (VIII) et on obtient le composé recherché de forme DL.
3. Procédé de production du composé de formule générale (VI) et procédé de production (C) 1) On soumet à la même réaction de Schotten-Baumann que celle qui a été décrite dans 2-(1) ci-dessus pour obtenir le composé de formule (VI) dans 1 2 lequel R et R sont des atomes d'hydrogène, l'asparagine, la glutamine ou l'acide 2-amino-5-carbamoylvalérique et un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle d'un composé de formule (III) . Le groupe "-carboxyle et le groupe " -amino ou l'acide aspartique, glutamique ou 2-amino-adipique doivent être protégés par les groupes protecteurs précités qu'on emploie couramment dans ce domaine, pour obtenir le composé de formule (VI) dans
laquelle R1 et R2 sont autres que des atomes d'hydrogène. Les groupes pro-
tecteurs préférés sont les groupes protecteurs des radicaux carboxyle et les groupes protecteurs des radicaux amino qui diffèrent les uns des autres par les conditions d'élimination et sont, par exemple, ceux comprenant une combinaison d'un radical tert.-butyle et d'un radical benzyloxycarbonyle, une combinaison d'un radical benzyle et d'un radical tert.-butoxycarbonyle ou similaire. Avec protection par ces groupes protecteurs, on obtient un
composé de formule (XVI), après quoi on fait réagir ce composé ou son dé-
rivé réactif au niveau du groupe carboxyle avec une amine (V) dans les mêmes conditions que pour l'amidation décrite au paragraphe 1-(1) cidessus,
pour obtenir un composé de formule générale (XVII). Ultérieurement, on en-
lève le groupe protecteur du groupe <-carboxyle et le groupe protecteur du groupe Q-amino et on obtient un composé de formule (XVIII), ou bien on enlève seulement le groupe protecteur du groupe c-amino et on obtient un composé de formule générale (XIX). On soumet le composé ainsi obtenu et un composé (III) ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci, à une acylation dans les mêmes conditions que dans le paragraphe
2 ci-dessus pour obtenir un composé de formule (VI) ou (XX). On peut con-
vertir le composé (XX) en composé (VI) par l'enlèvement du groupe protecteur
du groupe,<-carboxyle par un procédé classique.
2) On soumet à une amidation le composé (VI) ainsi obtenu ou un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci et une amine (VII), dans les mêmes conditions que l'amidation du procédé de production 2, de manière
à obtenir un composé de formule (I).
4. Procédé de production d'un composé de formule générale (VIII) et procédé de production (D) 1) On fait réagir un amino-acide (IX) avec un composé (III) ou un dérivé
réactif au niveau du groupe carboxyle de celui-ci, dans les mêmes condi-
tions que celles décrites au paragraphe 2-(1) ci-dessus pour obtenir un com-
posé de formule (VIII).
2) On fait réagir le composé (VIII) ou un dérivé réactif de celui-ci au niveau du groupe carboxyle avec une amine (V) dans les mêmes conditions que dans
le procédé de production 1, sauf que l'on utilise l'amine (V) en une pro-
portion de deux ou plusieurs moles par mole du composé (VIII) ou d'un dérivé réactif de celui-ci au niveau du groupe carboxyle, pour obtenir un
composé de formule générale (Ia).
Danschacun des procédés de production décrits ci-dessus en 1, 2, 3, et 4, quand on effectue l'amidation, on peut choisir l'amine de formule
générale (V) ou (VII) selon le but recherché et la convertir en amide.
On va maintenant expliciter les effets pharmacologiques de composés
représentatifs de l'invention.
1. Activité anti-ulcéreuse:
1) On administre par voie orale chaque composé de l'invention ou le proglu-
mide à des rats de la souche Wistar (t pesant 180 à 220 g, 8 rats par groupe) qui ont jeûné pendant 24 heures et, après 1 heure, on leur administre
par voie orale à une dose de 25 mg/kg de l'Indométhacine (marque déposée).
D'autre part, on administre par voie orale la seule Indométhacine à un groupe témoin à la même dose. Après 5 heures, on prélève l'estomac de chaque rat et on mesure les longueurs des ulcères et on détermine alors les doses de composés de l'invention et de proglumide auxquelles la somme totale des longueurs correspond à 50 % de celle mesurée pour le groupe témoin
(valeurs DE 50). Les résultats sont donnés dans le Tableau 1.
Composé testé
(DL) CH2CH2CH
Proglumide: HOOC ( CH2) 2CHCON 2 3
2 2 NCH2CH2CH
NHCO -
R R3
N2> -Co(CH)CHCo-N< 4 R2 X1 2 n R4()
NHCO-A-R5
* atome de carbone asymétrique
Tableau 1
Composé Symbole dans la Formule Générale,(I) Valeurs testé DE 50
R R R R4 R5 A Configu-
ration (mg/kg) 1 H -CH _CH CH CH -CH CH CH 3 -CH=CH- 2 DL 6p6 3 2 2 3 2 2 3 >(trans)
2 -CH3 9
3 -CH3 -CH3 10t8 4 Il Ilji0iI I5,9
" " -CH2CH2CH3-CH2CH2CH3 6,2
6 6,4
Proglumide 800 Co ul -'J
2) On administre par voie i.p. chaque composé de l'invention ou le pro-
glumide à des rats de souche Wistar (, poids corporel 180 à 220 g, 8 rats par groupe) qu'on a fait je ner pendant 24 heures, à une dose de 50 mg/kg et après une heure on administre par voie orale de l'Indométhacine (marque déposée) à une dose de 25 mg/kg. D'autre part, on administre la seule Indométhacine par voie orale à un groupe témoin à la même dose. Après heures, on prélève l'estomac de chaque rat et on mesure la somme totale des longueurs des ulcères en comparant les résultats avec ceux du groupe témoin, ce qui permet de calculer le pourcentage d'inhibition. Les résultats
sont indiqués dans le Tableau 2.
Composé testé:
R NN /R3
2I-CO (CH2) CHCO-N-
R2 2)nH \R4 (I)
NHCO-A-R5
* atome de carbone asymétrique
Tableau 2
Composé Symbole dans la Formule Générale (I) testé No. R R 3 R4
7 -CH3 -CH3 -CH2CH2CH3-CH2CH2CH3
8f H1 H!! I n H 1.1 n _
12 HI
13 N H H H
14 i if
" H "
16 " " "
Tableau 2 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I) Pourcentage d'inhibition R 5 A n Configu-* ( R5 n (ration%) jj -CH=CH- 2 L 40 (trans) @ CH2NHZ liaison 52 -0 CH2NH2. HBr " " 59
-N NCH3 2HC1 -CH- " 55
j 3 2
-CH2CH2- 41
". -CH2CH2CH2- 47
f--%
-N N-CH2CH 55
2 3
-N N 52
- NHZ " " " 51
-CO9OCii -CH=CH- 59 OCH3 (trans) OCH3 Tableau 2 (suite) Composé Symbole dans la Formule Générale (I) teste No. R1 R2 R3 R4
17 H -(CH2)3CH3 H -(CH2)3CH3
/CH3 CH3
18 -CH2CH C -CH"CH 3
2 -CH 2 CH
3 3
19 -(CH2) 3OAc -(CH2)30AC nn -CH2CH2CH3
21 H
22 -CH2CH2C1 -CH2CH2C1
23 n CH3 CCH3
23 -CH,-- -CH3 -CH
CH3 CH3
Proglumide Tableau 2 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I) Pourcentage d'inhibition R5 A n Configu-* ( R5 A n ration (%)
-CH=CH-
_ -CH(trans) 2 DL 32,1 .. . 37t9 I.. . 53t0 . . . 53t5
" " " " 70,9
" n n " 56,0 "n " n ". 52,0 Z: groupe benzyloxycarbonyle Ac: radical acétyle
3) On administre par voie orale chaque composé de l'invention ou le pro-
glumide à des rats de souche Wistar (, pesant 120 à 220 g, 8 rats par groupe) qu'on a fait jeûner pendant 24 heures, à une dose de 10 mg/kg et après 30 minutes, 1,5 ml d'une solution aqueuse 0,2 N d'hydroxyde de sodium est également administré par voie orale à chaque rat. D'autre part, on administre par voie orale à un groupe témoin seulement 1,5 ml/rat de la solution aqueuse 0,2 N d'hydroxyde de sodium. Après 1 heure, on prélève l'estomac de chaque rat et on mesure la somme totale des longueurs d'ulcères que l'on compare avec celle mesurée sur le groupe témoin, ce qui permet de calculer le pourcentage d'inhibition. Les résultats sont donnés dans le
Tableau 3,
Composé testé: /R3
N-CO(CH2) CHCO-N 4 (I)
NHCO-A-R5
* atome de carbone asymétrique Pourcentage d'inhibition
+: >80%
: 50-79%
-: <50%
Tableau 3
Compose Symbole dans la Formule Générale (I) testé
R1 R2 R3 R4
NO'.
2 -CH3 -CH3 -CH2CH2CH3-CH2CH2CH3
17 H -(CH2)3CH3 H -(CH2)3CH3
19 -(CH2) 30Ac -(CH2)3OAc
22 -CH2CH2C1 -CH2CH2C1
CH3 /CH
23 -CH " -CH %
CH3 CH3
24 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3
c3 /c3
* -CH2CH=CC H - CH2CH=C
CH3 3CH
26 n-(CH2)4CH3 -(CH2 4CH3
27C2 H
28 -CH2- > nCH2-
29 -(CH2)30H -CH2CH2CH3
Tableau 3 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I) Pourcentage d'inhibition R5 n Configu-* R A n ration (%
-CH=CH- 2 DL
(trans) n n,g +
D_ +
n g, n n + n n. It + n n n n + n n H If n n n gi R n n If+ n # l Ilf i g, g, I il Tableau 3 (suite) Composé Symbole dans la Formule Générale (I) testé
R1 R2 R3 R4
No.RRRR
-CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH2CHCHH3 -CH2CH2CH3
31 -(CH2)3CH3-(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3
Proglumide Tableau 3 (suite) Symbole dans la Formule Générale(I) Pourcentage Pourcentage _ 5.Configu-* d'inhibition n Configu-* R A n ration Mi
-CH=CH- 2 DL +
(trans) Note) Ac radical acétyle
2. Toxicité aiguë: -
On administre chacun des composés n 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 et 31 par voie i.p. à des souris de souche ddY (, poids corporel 23 - 2 g, souris par groupe) et on mesure les valeurs DL 50 pour constater que toutes sont de 600 mg/kg ou plus. Comme décrit plus haut, on voit que le composé de l'invention
possède une très forte activité anti-ulcéreuse par comparaison au proglu-
mide qui est un agent anti-ulcéreux disponible dans le commerce.
On peut utiliser le composé de l'invention pour soigner les ulcères chez l'homme et chez les animaux et on peut donc l'employer dans des formes pharmaceutiques couramment utilisées dans ce domaine, par exemple sous forme de gélules, de comprimés, de granulés, etc.; pour les préparer, on peut ajouter divers additifs tels que des excipients, des lubrifiants, des sucres, etc. Quand on administre l'agent anti-ulcéreux de l'invention à l'homme, il suffit en général de l'administrer par voie orale à un adulte à une dose de 1 à 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises, bien que la dose, la voie d'administration, le temps d'administration et d'autres paramètres
puissent être choisis selon ies symptômes des patients.
Les Exempleset les Exemples de préparation suivants servent à
illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
CH DL
Préparation de 3-.NCOCH CH CHCON/ z223
H 2 CH2CH2CH3
NHCOCH=CH J
A 1 litre de toluène, on ajoute 300 g d'acide DL-N-benzyloxy-
carbonylglutamique, 48 g de paraformaldéhyde et 12 g d'acide p-toluène-
sulfonique monohydraté et on effectue alors pendant 1 heure une déshydra-
tation azéotropique. Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout la substance huileuse obtenue, dans 500 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave la solution résultante avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine le solvant par distillation sous pression réduite; on obtient
ainsi la DL-3-benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyéthyl)oxazolidin-5-one (huile) .
On dissout ce produit dans 600 ml de toluène, on ajoute 420 g de
di (n-propyl)-amine, puis on effectue une déshydratation azéotropique pen-
dant 2 à 3 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle au résidu. Après lavage de la solution résultante avec 300 ml de HC1 dilué, on ajoute 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, on agite vigoureusement le mélange résultant et on sépare ensuite la couche aqueuse. Ultérieurement, on ajuste à 6 le pH de la couche aqueuse avec du
HCl dilué et on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, puis on agite vigoureuse-
ment le mélange résultant et sépare la couche organique. Après séchage de la couche organique séparée sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 272 g
(rendement: 70 %) de DL-N2-benzyloxycarbonyl-N, N -di-n-propyl-'-(glutamyl-
amide ayant un point de fusion de 108-110 C.
2) Dans 500 ml de chlorure de méthylène, on dissout 36,4 g du glutamylamide
obtenu ci-dessus en (1) et on ajoute goutte à goutte 25,2 g de triéthyla-
mine et 12 g de chlorocarbonate d'éthyle à une température de -20 à-15 C, puis on agite le mélange résultant à la même température pendant 30 minutes, on ajoute par doses successives 7,4 g de chlorhydrate de méthylamine. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2 heures, puis on lave le mélange de réaction successivement avec 100 ml de HCl dilué, 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de NaOH et 100 ml d'eau, puis le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous
pression réduite et on obtient 35,8 g (rendement 95 %) de DL-2-benzyloxy-
carbonylamino-N5-mthyl-N1, N1-di(n-propyl)-pentane-1,5-diamide ayant un
point de fusion de 75-76 C.
3) Dans 50 ml d'isopropanol, on dissout 9,3 g du 1,5-diamide obtenu ci-
dessus en (2), après quoi, on ajoute 2,2 ml de HCl concentré et 0,5 g de
charbon palladié à 10 % et on effectue une réduction catalytique à tempéra-
ture ambiante sous pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, on enlève par filtration le charbon palladié et on élimine par distillation le solvant sous pression réduite pour obtenir 6,7 g (rendement 97 %) de chlorhydrate de DL-2-amino-N5-méthyl-N1,N -di(npropyl)-pentane-1,5-diamide ayant un point de fusion de 125-127 C.
4) Dans 75 ml de chlorure de méthylène, on dissout 1,5 g d'acide/ -(2-
furyl)acrylique, et 2,7 g de triéthylamine ainsi que 1,3 g de chlorocarbonate d'éthyle sont ajoutés successivement goutte à goutte à une température de -25 à -20 C. Après 30 minutes on ajoute à la solution 3 g de chlorhydrate de DL-2-amino-N5-methyl-N,N -di(n-propyl)-pentène-1,5diamide et on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 30 minutes à la même température
et pendant 30 minutes à température ambiante. Après l'achèvement de la réac-
tion, on lave le mélange de réaction successivement avec 30 ml d'une solu-
tion aqueuse à 5 % de NaOH, 30 ml de HC1 dilué et 30 ml d'eau, puis le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, élimine le solvant par distillation sous pression réduite et obtient 3,1 g (rendement 80 %) de DL-2-[/ -(2-furyl) acrylamido]-N-methyl-N1,N -di(n-propyl)-pentane-1,5diamide ayant un point
de fusion de 112-113 C.
Analyse élémentaire pour (C19 29N304)
C (%) H (%) N (%)
Calculé 62778 8,04 11,56 Trouvé 62,85 8,23 11,62 RMN (CDC13) Valeurs S: 0, 85 (3H, t, -CH3), 0,9/ (3H, t, -CH3), 1,25 - 2t60 (8H, m,>CH2 x 4), 2t87 (3H, d, -CH3), 3,05 - 3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 5t15 (1H, m,>CH), 6,45 - 6, 67. (2H, m, H de noyau furanne x 2), 6,66 (1H, d, -CH=), 7,05- 7745 (1H, m, >NH), 7,54 (1H, d, -CH=), 7t57 (1H, s, H de noyau furanne), 7,83 (1H, d,>NH)
-1
-IR (KBr) cm: vNH 3300
*C=O 1635, 1615
Exemple 2
Préparation de CH, CH CH CH3
C.NCOCH2CH2CHCON.
CH3
CH3/ 21 -CH2CH2CH3
NHCOCH=CH.I
Dans 75 ml de chlorure de méthylène, on dissout 1,7 g d'acidee -
(2-furyl)acrylique, et on ajoute successivement goutte à goutte 3 g de triéthylamine et 1,5 g de chlorocarbonate d'éthyle à une température de
-25 à -20 C, puis on ajoute 4.g de chlorhydrate de DL-2-amino-N5, N5-
diméthyl-N, N -di(n-propyl)-pentane- 1,5-diamide obtenu sensiblement de
la même façon qu'à l'exemple 1 (1) à (3). On fait réagir le mélange résul-
tant à la même température pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 30 minutes. Ultérieurement, on effectue un post-traitement de la même façon qu'à l'exemple 1 (4) pour obtenir 3,5 g (rendement 76 %) de
DL-2-[E-(2-furyl) acrylamido]-NS,NS-diméthyl-N1, N -di(n-propyl)-pentane-
1,5-diamide ayant un point de fusion de 114-1160C.
Analyse élémentaire pour (C20H31N304)
C (%) H (%) N (%)
Calculé 63,63 8,28 11,13 Trouvé 63 43 8t38 lit 08 RMN (CDC13) Valeurs g: 0,85 (3H, t, -CH3), 0,99 (3H, t, -CH3), 1,25 - 2,70
(8H, m,>CH2 x 4), 2,95 (6H, s, -CH3 x 2), 3,10 -
4,95 (4H, m,->CH2 x 2), 5,19 (1H, m,>CH), 6,41 - 6,57 (2H, m,H de noyau furannex2), 6,62 (1H, d, -CH=), 7,46 (1H, d, -CH=), 7,48 (1H, s. H de noyau furanne), 8,07 (1H, d,>NH) IR (KBr) cm1 vNH 3370 vC= 1665, 1645, 1610
Exemple 3
Préparation de CH DL CH
*3 NCOCH CH CHCON/
CH3 2 CH
NHCOCH=CH30
1) Dans 75 ml d'eau, on meten suspension 6,5 g d'acide DL-glutamique et
on ajoute 5,2 g de NaOH, puis on refroidit le mélange obtenu à une tempéra-
ture de -10 à -7 C et on ajoute goutte à goutte en une heure une solution
de 6 g de chlorure d'acide 4-(2-furyl)acrylique dans 75 ml d'éther diéthy-
lique. Après l'addition, on fait réagir le mélange obtenu à la même tempéra- ture pendant 5 heures, puis on sépare la couche aqueuse et règle son pHà 5,5
avec HCl dilué. On lave la couche aqueuse avec deux portions de 50 ml d'acé-
tate d'éthyle et on sépare la couche aqueuse. On amène à pH2 cette couche aqueuse avec du HCl dilué, on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique que l'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 5,5 g (rendement 52 %) d'acide DL-N-[4-(2-furyl)acryloyl]
glutamique ayant un point de fusion de 174,5-175,5 C.
2) Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension 5 g d'acide DL-N-[,-(2-furyl)acryloyl]glutamique et on ajoute 7 g de triéthylamine pour le dissoudre. On refroidit la solution résultante à -20 à-15 C, après quoi on ajoute goutte à goutte 4,6 g de chlorocarbonate d'éthyle et on fait
réagir pendant 30 minutes le mélange résultant. On ajoute 3,1 g de chlorhy-
drate de diméthylamine et on fait réagir le mélange résultant à la même temperature pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange de réaction successivement avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % de NaOH, 50 ml de HCl dilué et 50 ml d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression
réduite pour obtenir 3,5 g (rendement 55 %) de DL-2-[E4-(2-furyl) acrylamido]-
Ni,N1,N5,N5-tetraméthyl-pentane-1,5-diamide ayant un point de fusion de
178-180 C.
Analyse élémentaire pour (C1623N304)
C (%) H (%) N (%)
Calculé 59,79 7,21 13,08 Trouvé 59193 7,32 13,09
RMN (CDC13) valeurs.
1!5 - 2,7 (4H, m,>CH2 x 2), 2193 (6H, s, -CH3 x 2), 3t00 (3H, s, -CH3), 3, 24 (3H, s, -CH3), ,16 (1H, m,>CH), 6,34 - 6,52 (2H, m,H de noyau furanne x 2), 6,55 (1H, d, -CH=), 7,34 (1H, d, -CH=), 7,41 (1H, s,H de noyau furanne, 7,74 (1H, d,>NH) IR (KBr) cm 1
VNH 3310
vC=O 1660, 1640, 1615
Exemple 4
DL
DL CH CH2CH
Préparation de H2NCOCH CH2CHCON 223
2 N CH2CH2CH3
NHCOCH=CH[- J
1) Dans une solution de 45 ml d'une solution aqueuse normale de NaOH et ml d'éther diéthylique, on dissout 6,5 g de L-glutamine, et on ajoute goutte à goutte une solution de 9 g de chlorure d'acide /-(2-furyl) acrylique dans 25 ml d'éther diéthylique et 60 ml d'une solution aqueuse normale de NaOH, en même temps avec agitation vigoureuse, à une température de -15 à -10 C en une heure. Après l'addition, on fait réagir le mélange résultant à 10 à 15 C pendant 1 heure et on sépare la couche aqueuse. On règle le pH de la couche aqueuse à 5,5 avec du HCl 6N, on la lave avec 3 portions de ml d'acétate d'éthyle, puis on règle son pH à 4,5 avec du HCl 6N et on la lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On règle le pH de la solution obtenue à 2 avec HC1 6N et on l'extrait avec deux portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre la couche organique obtenue, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,2 g (rendement 10 %) de L-N2-[,6-(2-furyl)acryloyl]glutamine
ayant un point de fusion de 163-t64 C.
2) Dans une solution mélangée de 27,5 ml de chlorure de méthylène anhydre
et 0,69 ml de triéthylamine, on dissout 1,1 g de la glutamine obtenue ci-
dessus en (1) et on aJoute 0,44 ml de chlorocarbonate d'éthyle à -20 à 15 C.
On fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 1 heure, puis on ajoute 0,68 ml de di(n-propyl)-amine et on fait réagir le mélange obtenu à la même température pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, on lave le mélange de réaction successivement avec 10 ml d'eau, 10 ml de HCl 0,5 N, 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous
pression réduite et on obtient 0,25 g (rendement 17 %) de DL-2-[e-(2-
furyl)acrylamido]-N,N -di(n-propyl)-pentane-1,5-diamine ayant un point de
fusion de 152,5-153 C.
2565587-.
RMN (CDC13) Valeurs 6: 0,86 (3H, t, -CH3), 0r93 (3H, t, -CH3), 120 - 2t65 (8H, m,>CH2 x 4), 2,65 - 3,85 (4H, m,>Cî2 x 2), 20 (1H, m,>CH), 6,45 - 6, 75 (2H, m,H de noyau furanne x 2), 6,69 (1H, d, -CH=), 7107 (2H, bs, -NH2) , -7,55(1H, d, -CH=), 7,58 (1H, s, à de noyau furanne), 8,11 (1H, d,>NH) IR (KBr) cm 1: vNH 3400, 3260, 3190
vC=O 1670, 1630 -
Exemple 5
DL
Préparation de C2H5 CH2CH2CH3 - >NCOCH2CH 2CHCON t
C2H5 CH2CH2CH3
NHCOCH=CH
1) Dans 20 ml d'anhydride acétique, on dissout 5 g d'acide DL-N-[E -(2-
furyl)acryloyl]glutamique et on chauffe la solution résultante à 100 C pendant 15 minutes,-puis on élimine par distillation sous pression réduite
l'excès d'anhydride acétique pour obtenir l'anhydride d'acide DL-N-E,[-(2-
furyl)acryloyl]glutamique. On ajoute ce produit à une solution mixte de ml de di(n-propyl)-amine et 5 ml d'eau avec refroidissement à la glace et on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on ajuste à 4 le pH du mélange avec HCl dilué et on
2565587.
l'extrait avec deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle, on combine les
couches organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on
obtient 4 g (rendement 62 %) de DL-N2- -(2-furyl)acryloyl]-N, N -di-n-
propyl-c(-glutamylamide ayant un point de fusion de 130-131 C. 2) Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4 g du glutamylamide
ci-dessus obtenu en (1), après quoi on ajoute successivement 1,3 g de tri-
éthylamine et 1,4 g de chlorocarbonate d'éthyle, goutte à goutte à une température de -25 à -20 C, et on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 1 g de diéthylamine
à la même température et on fait réagir le mélange obtenu pendant 1 heure.
On effectue ensuite un post-traitement comme dans l'exemple 1-(4) pour
obtenir 3,2 g (rendement 70 %) de DL-2-[S-(2-furyl)acrylamido]-N5,N5-
diéthyl-N1,N1-di(n-propyl)-pentane-1,5-diamide ayant un point de fusion de
117-117,50C.
256558i Analyse élémentaire pour (C22H35N304)
C (%) H (%) N(%)
Calculé 65 t 16 8 70 10 36 Trouvé 65 45 8,85 10142 RMN (CDC13) Valeurs : 0,60 - lr40 (12H, m, -CH3 x 4), 1,40 - 2t70 (8H, m,>CH2 x 4), 2,70 - 4,40 (8H, m,>CH2 x 4), 5,20 (1H, m,>CH), 6,52 - 6,65 (2H, m, H-de noyau furanne x 2), 6,59 (1H, d, -CH=), 7,52 (1H, d, -CH=), 7,57 (1H, s, H de noyau furarne),7,65 (1H, d,>NH) IR (KBr) cm 1 vNH 3250
VC=O 1625
Exemple 6
Préparation de
CH CH
3 -...., CH2 CH=C
CH3 Z NCOCH 2CH2 CHCON CH3
H COCH=CH]4;lH
NHCOCH=CH-n- -
3O 1) Dans 1 litre de chlorure de méthylène, on met en suspension 65 gd'acide 4-(2-furyl)acrylique et on ajoute successivement 105 g de triéthylamine et 56 g de chlorocarbonate d'éthyle, goutte à goutte à une température de -15 C à -10 C, après quoi, on fait réagir le mélange résultant à 10 - 15 C pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute
g de chlorhydrate de DL-glutamate de diméthyle par doses successives.
A la même température, on agite le mélange résultant pendant 1 heure et
ensuite on agite à température ambiante pendant 3 heures. On lave le mé-
lange de réaction successivement avec 300 ml de HC1 dilué, 300 ml d'une solution aqueuse à 5 % de NaOH et 300 ml d'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 100 g (rendement 81 %) de DL-N-[E-(2-furyl)
acryloyl] glutamate de diméthyle ayant un point de fusion de 93-96 C.
2) A un mélange de 400 ml d'eau, 80 ml de méthanol et 45 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute 100 g du glutamate obtenu ci-dessus en (1) et on chauffe le mélange résultant à 60-65 C pendant 4 heures pour hydrolyser l'ester. On refroidit le mélange de réaction à la température ambiante, on acidifie avec HC1 et ensuite on recueille par filtration les cristaux précipités pour obtenir 80 g (rendement 90 %) d'acide DL-N-[E-(2-furyl) acryloyl]
glutamique ayant un point de fusion de 166-170 C.
3) Dans 300 ml de chlorure de méthylène, on dissout 5 g de l'acide glutami-
que obtenu ci-dessus en (2) et on ajoute successivement 5,4 g de Nhydroxy-
succinimide, 5 g de chlorhydrate de (3-méthyl-2-butényl)amine, 5 g de tri-
éthylamine et 9,6gde dicyclohexylcarbodiimide à température ambiante, et on agite le mélange résultant pendant 6 heures. Ensuite, on élimine la dicyclohexylurée précipitée par filtration, on lave le filtrat ainsi obtenu successivement avec 100 ml de HC1 dilué, 100 ml d'une solution aqueuse à % de NaOH et 100 ml d'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et
on obtient 4 g (51 %) de DL-2-[/ -(2-furyl)acrylamido]-N1,N5-bis(3-méthyl-
2-butényl)pentane-1,5-diamide ayant un point de fusion de 199-203 C.
IR (KBr) cm-l: 1
VNH 3290
VNH
VC=O 1650-1600
Exemple 7
Préparation de DL
CH3COO(CH2) 3NHCOCH2CH2CHCONH(CH2) 3OCOCH3
I
NHCOCH=CHJ IJ
1) Dans 300 ml de chlorure de méthylène, on dissout 50 g de 3aminopropanol et on ajoute successivement goutte à goutte 33 g de triéthylamine et 57 g de chlorure de benzyloxycarbonyle à une température de -10 à -5 C. A la même température, on agite le mélange pendant 1 heure et ensuite, on l'agite à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. On lave le mélange de réaction successivement avec 100 ml de HCl dilué et 100 ml d'eau, on le
sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par dis-
tillation sous pression réduite et on obtient 60 g (rendement 86 %) de 3-
(benzyloxycarbonylamino)propanol ayant un point de fusion de 55-56 C.
2) Dans 200 ml de chlorure de méthylène, on dissout 21 g de ce propanol et on ajoute 11 g de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 8,6 g de
chlorure d'acétyle à une température de -10 à -5 C. On fait réagir le mé-
lange résultant à la même température pendant 1 heure, puis on lave à température ambiante ce mélange successivement avec 50 ml de HCl dilué, 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et
2565587.
ml d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 28 g de
1-acétoxy-3-(benzyloxycarbonylamino)propane (huile).
3) Dans 200 ml d'isopropanol, on dissout 28 g de ce propane et on ajoute 2,5 g de charbon palladié à 5 % et 10 ml de HCl concentré, après quoi on soumet le mélange à une réduction catalytique à température ambiante. On élimine par filtration le charbon palladié et on élimine le solvant par
distillation sous pression réduite pour obtenir 12 g de chlorhydrate de 1-
acétoxy-3-aminopropane (huile).
4) Dans 200 ml de chlorure de méthylène, on dissout 1,5 g d'acide DL-N-
[e -(2-furyl)acryloyl]glutamique et on ajoute successivement 2 g de chlorhy-
drate de 1-acétoxy-3-aminopropane, 1,5 g de N-hydroxysuccinimide et 3,2 g de dicyclohexylcarbodiimide, après quoi on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 2 heures. On traite ensuite le mélange de réaction de la même façon qu'à l'exemple 6-(3) pour obtenir 2 g (rendement
36 %) de DL-Ni, N5-bis(3-acétoxypropyl)-2-[E -(2-furyl)acrylamido]pentane-
1,5-diamide ayant un point de fusion de 132-134 C.
IR (KBr) cm 1:
VNH 3280
VC=O 1730, 1630, 1610
Exemple 8
Préparation de DL
CH3COO(CH2)3NHCOCH2CH2CHCONH(CH2)2CH3
NHCOCH=CH- J
2565587.
1) A 300 ml de toluène, on ajoute 100 g d'acide DL-N-benzyloxycarbonyl-
glutamique, 20 g de paraformaldéhyde en poudre et 4 g d'acide p-toluène-
sulfonique monohydraté et on soumet le mélange résultant à une déshydrata-
tion azéotropique pendant 3 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le produit huileux ainsi obtenu dans ml d'acétate d'éthyle, après quoi on lave la solution résultante avec de l'eau. On sépare la couche organique formée, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, élimine le solvant par distillation sous pression
réduite et obtient la DL-3-benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyéthyl)oxazolidin-
5-one (huile). On dissout ce produit dans 250 ml de toluène avec chauffage et on ajoute 120 g de n-propylamine, puis on chauffe le mélange résultant
sous reflux pendant 3,5 heures. On élimine ensuite le solvant par distilla-
tion sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave la solution résultante avec trois portions de 100 ml de HCl dilué. On sépare la couche organique résultante et on règle son pH à 10 avec une solution aqueuse à 3 % de NaOH, puis on sépare la couche aqueuse. On règle le pH de la couche aqueuse à 6 avec du HCl dilué et on recueille par filtration les cristaux précipités pour obtenir 87 g (rendement 76 %) de DL-N2-benzyloxycarbonyl-N -n-propyl- R- glutamylamide
ayant un point de fusion de 132-135 C.
2) Dans 500 ml de chlorure de méthylène, on dissout 14 g de glutamylamide
obtenu ci-dessus en (1) et on ajoute goutte à goutte 13,1 ml de triéthyl-
amine et 4,9 g de chlorocarbonate d'éthyle à une température de -20 à 10cC, après quoi on agite le mélange résultant pendant 30 minutes. A ce mélange,
on ajoute en plusieurs portions 7,5 g de chlorhydrate de 1-acétoxy-3amino-
propane préparé à l'exemple 7-(3). Ensuite, on agite le mélange résultant à la même température pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange de réaction résultant dans 500 ml d'eau et on
sépare la couche organique résultante. On lave cette couche organique suc-
cessivement avec 200 ml de HCl dilué et 200 ml d'une solution aqueuse sa-
turée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de magné-
sium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite
et on obtient 14,6 g (rendement 81 %) de DL-N -(3-acétoxypropyl)-2-benzyl-
oxycarbonylamino)-N -n-propylpentane-1,5-diamide ayant un point de fusion
de 98-102 C.
3) Dans 200 ml de méthanol, on dissout 14,6 g du diamide obtenu ci-dessus en (1) et on ajoute 1,5 g de charbon palladié à 5 % et 8 ml de HCl concentré,
puis on soumet le mélange résultant à une réduction-catalytique à tempéra-
ture ambiante. On élimine le charbon palladié par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir un chlorhydrate de DL-N5-(3-acétoxypropyl)-2-amino-N -n-propylpentane-1,5- diamide (huile). On dissout ce produit dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution résultante goutte à goutte à une température de -20 C à -10 C à l'anhydride d'acide mixte dans du chlorure de méthylène, que l'on
prépare séparément comme à l'exemple 8-(2) à partir de 4,3 g d'acide P (2-
furyl)acrylique, 10 ml de triéthylamine et 3,7 g de chlorocarbonate d'éthyle,
après quoi on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes.
Ensuite, on agite encore le mélange à température ambiante pendant minutes, on le lave successivement avec 50 ml de HCl dilué, 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'eau, puis
le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par dis-
tillation sous pression réduite et on obtient 4,2 g (rendement 24 %) de
DL-N5-(3-acétoxypropyl)-2-[E -(2-furyl)acrylamido]-N1 -n-propylpentane-1, 5-
diamide ayant un point de fusion de 154-156 C.
-1 IR(KBr) cm
VNH 3280
vC=O 1730, 1630, 1610
Exemple 9
On obtient les composés énumérés dans le Tableau 4 par les mêmes
procédés de prodution (A) à (D) que dans les exemples 1 à 8.
R R
R2/N CO(CH) CHCO-N < (I
NHCO-A-R5
atomee carbone asymétrique atome de carbone asymétrique
2565587.
Note: Me: radical méthyle; Et: radical éthyle; n-Pr: radical n-propyle; iPr: radical isopropyle; n-Bu: radical n-butyle; i-Bu: radical isobutyle; t-Bu: radical tert.-butyle; n-Am: radical n-amyle; i-Am: radical isoamyle; n-Hex: radical n-hexyle; Ph: radical phényle; Z: radical benzyloxycarbonyle; : radical méthylène; : radical étylène; : radical triméthylène; : radical tétraméthylène;
: radical allyle.
Tableau 4
Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr -CO b OMe
n.- t -Co OMe -CHCH2-
_Ik 1 OMe OH * n,. n Liaison n n n n O O n 0 _ -__N-Et n n n n n D t.. _, "t wen n t- utJ]I --0 _ne n. ,.,S "Me n n n 7JCH2NMe2 n-n-CH2N NMe .. e 2, 2
2565587 -
Tableau 4 (suite)
Point de -
Pont de IR (cm 1) Observa= Configu- fusion tions nration* ( C)
2 L 121-123 NH 3400 *1
vC=O 1635
NH 3400
C-- _1610 *1
_ _C_
".. 108-110 VNH 3305 *1
vC=O 1640, 1620 v 3300 n "n 56-58 NH 1 vC-O 1718, 1685, 1637 n nvNH 3400, 3270 vC=O 1635
N "132-134 *1
VC=O 1730, 1680
v 3320
- 90-92 NH *1
C C=O 1620
78-80 VNH 3260 *1
" " 78-80 '
VC=O 1635
v- 3400 Amorphe NH 3400 *1 v 1620 Amforpfie NH 3260 *1 vC=O 1635 Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr Liaison o [
W N N N I!
-CH=CH-
e le Ne -IJMe tas O Me (trans) _
Nn Nn Ifn n -C=CH-
Me (trans)
.. -C=CH-..DTD: Ph (trans)
N n. -CH=CHCH=CH-
(trans - trans)
.,,, , -CH=CH-
Il4 <(trans) N, Il Il If t, Tableau 4 (suite)
_- -Point de IR (cm -1) Observa-
nConfigu- fusion tions nration* ( C) v 3330
2 L 124-126 NH 3330 *
vCO 1710, 1610
- - VNH 3300
vC=o 1620 r Ta-1 t'w 13NH 3300 vC=0 1620 . 82-84vNH 3290 v C= 1620
NE 3270
vC=O 1660, 1640, 1620
., VNH 3350
v 13
VC--O' 13
V NH 3400
Vc=o- 1630
VNH 32501
vC--O 1605
"135-137VNH 3250 '1
v 1630, 1610 "w ", - 82-84 VNH 3260 '1 v C=0 1635 Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr o -C- OMe-CH=CH-
OMe (trans) 1-%
. t.". _ -CO-N NMe.
-nCO -
n n -COMe,, " " Me Me # H n H OfO n-Pr n-Pr -CO-Ph " "n "n "-N NMe HC1 Liaison
-N N-2HC
,,. r. -N NMe.2HC1 -
2565587-
Tableau 4 (suite) Point de - _ - - _________Poit deIR <cm-1) Observa# n Configu- fusion Observa ration* (OC)
2 L 'NH 3270*
6C=O 1620
"" 96-101VNH 3240 '1
VC_ 1620
t _ vNH3280 *1
VC=O 1660-1620
_ _ MC=O*
VNH 3270
- '1 vC=0 1630
DL 209-210 NH 3290 *2
VC--O 1610
*-146"5 VNH 3300
-146)5 '
VC=O 1610
v 3250 " t n160-162 NH 3250 *1 vC=O 1670, 1640, 1600 L N _ vNH 3300 * vC=O 1740, 1680, 1630 ". " >280 vNH3500 1
>280 N!*
vC=O 1640 ". _ "- Amorphe vNH 3400-3200*1 Cv=O 1680, 1640 Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R R R3 R R5 A
r-\ Me Me n-Pr n-Pr -N NMe # - ill t R, _ n n N _.-N N-nEt n N N. -N N-nPr,, *. * _ -N N-n-Bu %--; j"% n N. n -N N-Ph " f'-I
_,,.. __
N IlnN N-N N-CH2-Ph OMe n n N -N,NCH2< OMe e OMe N.. _ oH.-N
2565587'
Tableau 4 (suite) Point de -O Configu- fusion IR (cm) ons nration* ( c) 2 L vNH 3300 vC=O 1630 _ vNH 3300 *1 vC=O 1620 Nn nvNH 3360-3280
C-O 1630
H. VNH 3290 *
vc=O 1635
_. NH 3290
Cv=O 1630 H. -vNH 3300 * vC=O 1640 H n VNH 3290 v 1630 H. _ vNH 3250 *1 vC=O 1710, 1600
VNH 3290
n. vNH 3500-3200 * vC=O 1620
2565587,
Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R R2 R3 R 4 R5 A
OMe Me Me n-Pr n-Pr -N NCH OMe OMe MeO OMe -N NCH 2Q OMe OMe n c e n n _NNCOCH=CH-(MeOM (trans) OMe
-N NCH2 CO-NE
n Adn Ut-Nj n n" n " * -N /0 N-- OMe U -NZYNHCO OMe -HC1 N @140 Me NHCO* OMe OMe
2565587.
Tableau 4 (suite) Point de
IR { Observa-
nConfigu- fusion IR (cm Observa-
ration* ( C) vNH 3350 2 L Amorphe 1NH vC=O 1630 vNH 3500-3350 *1 vC=O 1640 n n n VNH 3470-3340 *1 H '1 vC--O 1610 n. . vNH 3450-3250 *1 vC=O 1620 nw n VNH 3350 *1
VC=O 1635
n VNH 3350 *1 vC=O 1640 n. VNH 3350 *1 vC=O 1640 n.. vNH 3450-3250 vC=O 1620 vNH 3500-3300 vC=O 1620 *1 Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 2 R3R4 R5 A
R R R RA
Me Me n-Prn-Pr -N - NH2. 2HC1
-ND - NHZ
n H. B n n H n n Me n n " Et Et Et Et n Me Me " n n " " n-Prn-Pr " n n n i! P If n i..,, Lph,,
2565587.
Tableau 4 (suite) Point de
nConfigu- fusion IR (cm -1) Observa-
nConfigu-- tions ration* (o C) vN 3400 2 L Amorphe VNH 0 *1 vC=0 1620
VNH 3290 *1
" '1 vC=O 1710, 1620 v 3260
DL 170-171 NH *13260,
vC=o 1640, 1600 vNH 3305
206-207 1NH 1
VC=o 1645, 1610
"" 218-220 VNH 3290 *2
vC=O 1640, 1605 v 3260
" " 147-150 VNH 3260 *2
vC= 1670, 1610 n." 168-170 VNH 3300 *1 vc-o 1660 v 3260 "n"n 163-165 NH 3260 *1 vC=O 1640, 1610 "n "- n128-129 vNH 3270 *1
VC=O 1660, 1640, 1615
" " * 132-133 vNH 3290 *1 vC=O 1665, 1630, 1620
2565587.
Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr - -C1i -CH=CH-
(trans) Me N N t! nt Cl n N N N n OMe N Nf N #l IIJ? OH Me s *f N N N Ä17J N. n-Bu n-Bu -no lU N H M I! ww n "" ff H.. lB \ Tableau 4 (suite) Point de __
IR (cm -1) Observa-
n Configu- fusion tions ration* (OC) vNH 3260
2 DL 167-168 N *1
vC=O 1660, 1640, 1615 vNH 3250
" " 132-134 '
132-134 v 1640, 1610 *1 vN 3275
" " 123-127 NH *1
vC=O 1660, 1638, 1612
# " 104-108 VNH 3260 *1
vC--O 1610
" " 144-146 VNH 3250 *1
vC=O 1640, 1610 n129-131 vNH 3250
129-131 '1
vC=O 1640, 1600 n t 124-126 NH 3250 *1
VC=O 1650, 1610
v 3300 n " 159-161 NH 3300 *1 vC--O 1670, 1620 vNH 3220 "t " t 148-149 '1 vC=O 1655, 1615 " vNH 3290 ..t 190-190,5 N *1 vC=O 1645, 1610 Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R R R R5 A
Me Me -CH=CH-
(trans) _ N w= n-Pr n-Pr Me Me " " " n-Pr n-Pr Me Me # N n n n! ff n n ff fi I " " " " __Liaison
.,,. -CH2NHZ
Tableau 4 (suite) Point de -1
PoiontIR (cm-1) Observa-
n Configu- fusion tions ration* (OC)
2 DL 169-171 VNH 3300 *1
VC=0 1660, 1620
178-180 VNH 3300 *1
VC=o 1630, 1610
" NH 3250
116-119 vN 3250 *1
VC=O 1660, 1620
"" 156-157 VNH 3250 *1
C=0 1630
121J,5-123VNH 3240 *2
VC=O 1670, 1625
" D 133-134 VNH 3260 '1S
VC=O 1670. 1640. 1610
L 133-134 VNH 3260 *1
D 133-134 *1
VC-O 1670, 1640, 1610
v 3260
L 133-134 NH *1
vco1670, 1640, 1610
1 DL 150-151 NH 3280 *1
VC=O 1660, 1635, 1610
v 3290
2 L _ NH 3290 *1
VC=O 1610
" iNH 3290
62-72 VNH 3290 *1
VC=O 1680, 1620
Z565587.
Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
Me Me n-Pr n-Pr --CH2NH2. HBr Liaison _
H H Me -CH-CH-
(trans) " Et n Et n n Me n n-Pr l " Et " n n H H 1 n n nd n n-Pr " n _ n i-Pr n i-Pr
n n-Bu " n-Pr.
".... n-Bu..
Tableau 4 (suite)
_Point--de IR (cm -) Observa-
n Configu- fusion tions ration* <Oc)
V 3400
2 L NH 34001
vC=O 1620
VNU 3290
DL 218-220 329 "2
vC=O 1640, 1605 n "n 229-233 VNH 3300 *2
VC=O 1620
VNH 3305
"n"n 206-207 *1
C=O 1645, 1610
" NH3270
208-211 v 327 *1
VC=O 1640, 1610
v 3260 "n"n 175-178 NE *1 Vc=O 1650, 1600
" NH3270
205-207 NH 3270 *2
vC=O 1630, 1610
" NH3280
269-272 NH 3280 *2
vC-O 1620 "n" 200-202 NH 3280 *1 vC--O 1640, 1610
197-200 VNH 3260 *2
VC=O 1620
Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R 4 R5 A
H i-Bu H i-Bu _ -CH=CH o (trans) " t-Bu # t-Bu " " n-Am " n-Am n i-AM " iAm r " n-Hex " n-Hex
" _ " - ",,_
"f 'VC1 " -N-Cl""
"-OH".,- OH
Tableau 4 (suite)
____ ___ ___ Pointde -
Point de IR (cm 1) Observa-
n Configu- fusion tions ration* (OC)
2 DL 213-216 VNH 3290 *2
vC=O 1650-1610 "n"n 105-108 vNH 3300 *2 vC=O 1650, 1610
182-185 VNH 3280 *2
vC=0 1620
NH3300
ô"" 164-167 NH 3300 *2
vC=O 1640, 1620
VNH 3310
n " 175-177 NH 3310 *2
VC=O 1620
"VNH 3300
202-205 NH *2
C=O 1620
"n"n 200-203 VNH 3300 *2
VC=O 1620
" NH 3300
nN 184-188 NH 3300 *2
VC=O 1640, 1610
" NH 3300
n n 182-186 N 3300 *2 vC=O 1680, 1620 vN 3280 n"n 150-153 NH 3280 *2
VC=O 1640, 1610
Tableau 4 (suite) Symbole dans la Formule Générale (I)
R1 R2 R3 R4 R5 A
_
H -N"OH H n-Pr --tO -CH=CH-
(trans) ", n-Pr " " "
n-Pr n-Pr H /-,OH.
n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu " /V OMe H H * _ " MOMe n n _l /MeH | ' *OM n H " nBu " " Tableau 4 (suite)
-_ _ Point de IR (cm 1) Observa-
n Configu- fusion tions ration* ( C) vNH 3280
2 DL 165-167 *1
vC=O 1630, 1600 "_ _.vNH 3250
97-100 *1
vC=O 1660, 1600 vN 3280 _ _ " n 123-124 NH 3280 *1 vC=O 1650, 1605 v 3260
78-80 NB *2
VC=O 1670, 1650, 1610
v 3280 n< _N 217-220 N *1 vC=0 1630, 1610 _ _= vNH 3300, 3250 n n 150-153 NB *1 vC--O 1650, 1610 vN 3280 _" "nn144-146 NH 3280 *2 vC=O 1630, 1610 _n n 210-212 VNH 3280 *1 vC--O 1630, 1610 Notes: 1. On obtient ces composés par les procédés de production
(A) à (C).
2. On obtient ces composés par les procédés de production
(A) à (B).
- 81 -
Exemple de préparation 1:
On mélange 10 g de DL-2-[Ey-(2-furyl)acrylamido]-N1,N1,N5,N5-tétra-
méthyl-pentane-1,5-diamide, 140 g de lactose, 45 g d'amidon et 5 g de talc
et on prépare 1000 capsulesavec le mélange obtenu.
Exemple de préparation 2
On mélange 10 g de DL-2-[E-(2-benzofuryl)acrylamido]-N5,N5-diméthyl-
N1,Nl-di(n-propyl)pentane-1,5-diamide, 25 g d'amidon de mais, 10g de cel-
lulose cristalline, 100 g de lactose et 1,5 g de stéarate de magnésium et
on prépare 1000 comprimés avec le mélange résultant.
Exemple de préparation 3
On mélange 10 g de DL-N1, N5-di-n-butyl-2-[E-(2-furyl)acrylamido]-
pentane-1,5-diamide, 140 g de lactose, 45 g d'amidon et 5 g de talc et on
prépare 1000 capsules avec le mélange résultant.
Exemple de préparation 4
On mélange 10 g de DL-N1, N5-di-n-butyl-2-E.-(2-furyOacrylamido]-
pentane-1,5-diamide, 25 g d'amidon de mais, 10 g de cellulose cristalline,
g de lactose et 1,5 g de stearate de magnésium et on prépare 1000 com-
primés avec le mélange ainsi obtenu.
Exemple de préparation 5
On mélange 10 g de DL-2-[E-(2-furyl)acrylamido]-N1,N5-di(isopropyl)-
pentane-1,5-diamide, 140 g de lactose, 45 g d'amidon et 5 g de talc et on
prépare 1000 capsules avec le mélange obtenu.
Exemple de préparation 6:
15
On mélange 10 g de DL-2-[E -(2-furyl)acrylamido]-N,N -di(isopropyl)-
pentane-1,5-diamide, 25 g d'amidon de maús, 10 g de cellulose cristalline,
g de lactose et 1,5 g de stéarate de magnésium et on prépare 1000 com-
primés avec le mélange résultant.
Claims (25)
1. Dérivé de diamide d'amino-acide à caractère acide N-acylique, de formule générale (I) ou un sel de celui-ci: Ri R3
R2 -CO O(CH2)nCHCO-N< 4-
NHCO-A-R5
1 2 3 4
dans laquelle R1,, R R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle,
1 2
alcényle ou aralkyle, substitué ou non substitué, ou bien R et R et/ou 3 4 R3 et R4, considérés ensemble avec l'atome d'azote adjacent respectif, forment un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; R représente un radical cycloalkyle, acyle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué; A représente une liaison ou un radical alkylène, alcénylène ou alcadiénylène,
substitué ou non substitué; et n est égal à 1, 2 ou 3.
2. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle non substitué.
3. Dérivé ou sel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent
chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle non substitué.
4. Dérivé ou selon selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 et R4, considérés ensemble avec l'atome d'azote adjacent, forment
un radical hétérocyclique substitué ou non substitué.
5. Dérivé ou sel selon la revendication 4, caractérisé en ce que R3 et R, considérés ensemble avec l'atome d'azote adjacent, forment un radical
pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle, non substitué.
6. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1,
2 3 4
R R,3 et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, alcényle ou aralkyle, non substitué.
7. Dérivé ou sel-selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,
caractérisé en ce que A représente un radical alcénylène substitué ou non
73 2565587
substitué.
8. Dérivé ou sel selon la revendication 7, caractérisé en ce que
A représente un radical vinylène.
9. Dérivé ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,
caractérisé en ce que R5 représente un radical hétérocyclique substitué
ou non substitué.
10. Dérivé ou sel selon la revendication 9, caractérisé en ce que R5
représente un radical furyle.
11. Dérivé ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10,
caractérisé en ce que n est égal à 2.
12. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants: -poyl enae
a) 2-E[ p -(2-furyl)acrylamido]-N5-méthyl-N,N -di(n-propyl)-pentane-
1,5-diamide;
b) 2-[ -2-furyl)acrylamido)-N5, N5-diméthyl-N,N -di(n-propyl)-
pentane-1,5-diamide;
c) 2-[ -2-furyl)acrylamido]-N1, N1, N5, N5-tétraméthyl-pentane-1,5-
diamide;
d) 2-[ -(2-furyl)acrylamido]-N 1,N5-di(n-propyl)-pentane-1,5-
diamide;
e) N 1,N5-di(n-butyl)-2-[ -(2-furyl acrylamido]-pentane- 1,5-
diamide;
f) 2-E f-(2-furyl)acrylamio]-N1,N5-di(isoamyl)- pentane-1,5-
diamide;
g) 2-[ -(2-furyl)acrylamido]-N1, N5-bis( 3-méthyl-2-butényl)-pentane-
1,5-diamide;
h) N 1,N5-bis( 3-acétoxypropy l)-2-[ -(2-furyl)acrylamido]-pentane-1,5-
diamide;
i) 2-[ - -(2-furyl)acrylamido]-N1,N5-di(isopropyl)-pentane-1,5-
diamide;
j) N1,N1,N5, N5-tétra-n-butyl-2- [E P -( 2-furyl) acrylamido]-pentane-
1,5-diamide; et
k) 2-[E -2-(furyl)acrylamido]-N1,N1,N5,N5-tétra-(n-propyl)-pentane-1,5-
diamide.
13. Procédé de préparation du dérivé ou sel tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ou un sel de celui-ci:
R1 \ R3
R2 N-CO(CH2)n CHCO N R4 NH2 dans laquelle R à R et n ont les mêmes significations, que dans la revendication 1, avec un composé de formule générale ou d'un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle:
R5-A-COOH
dans laquelle R5 et A ont les mêmes significations que dans la revendica-
tion 1.
14. Procédé de préparation du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle: HOOC(CH2)n CHCO-N 4 I
NHCO-A-R5
dans laquelle R3, R 4, R5, A et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec une amine de formule générale:
R1
NH R2
R1 2 -
dans laquelle R1 et R ont les mêmes significations que dans la
revendication 1.
2565587
15. Procédé de préparation du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle:
R1
R NR>N-CO(CH2) CH-COOH
R2 2 ni
NHCO-A-R
dans laquelle R1, R2, R5, A et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un composé de formule générale: R3 NH R4/
dans laquelle R3 et R ont les mêmes significations que dans la revendi-
cation 1.
16. Procédé de préparation du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ou un dérivé de celui-ci réactif au niveau du groupe carboxyle:
HOOC(CH2) CHCOOH
NHCO-A-R
dans laquelle R5, A et n ont les mêmes significations que dans la revendi-
cation 1, avec une amine de formule générale: R1 NH R2
dans laquelle Ret R ont les mêmes significations que dans la revendi-
cation 1.
76 2565587
17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 à R5, A et n ont les significations définies dans l'une quelconque des
revendications 2, 3, 7,8, 10 et 11.
18. Procédé selon la revendication 13 ou 17, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -25 C à 50 C.
19. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R à R5, A
et n ont les significations définies dans l'une quelconque des revendications
2, 3, 7, 8, 10 et 11.
20. Procédé selon la revendication 14 ou 19, caractérisé en ce qu'on
effectue la réaction à une température de -25 C à 50 C.
21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R à R5, A
et n ont les significations définies dans l'une quelconque des revendications
2, 3, 7; 8, 10 et 11.
22. Procédé selon la revendication 15 ou 21, caractérisé en ce qu'on
effectue la réaction à une température de -25 C à 50 C.
23. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R1 à R5,
A et n ont les significations définies dans l'une quelconque des revendications
2, 3, 7, 8, 10 et 11.
24. Procédé selon la revendication 16 ou 23, caractérisé en ce qu'on
effectue la réaction à une température de -25 C à 50 C.
25. Agent anti-ulcéreux, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé ou
un sel, selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
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|---|---|---|---|
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1985
- 1985-10-25 ES ES548220A patent/ES8702341A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 ES ES548222A patent/ES8702343A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 ES ES548221A patent/ES8702342A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57134452A (en) * | 1981-02-14 | 1982-08-19 | Toyama Chem Co Ltd | N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 5, 31 janvier 1983, page 685, résumé no. 34947c, Columbus, Ohio, US; & JP-A-57 134 452 (TOYAMA CHEMICAL CO., LTD) 19-08-1982 * |
Also Published As
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