FR2579204A1 - Acylaminoalcanoyl urethanes ou thio-urethanes a action therapeutique - Google Patents

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Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) R EST DE PREFERENCE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ION DE METAL ALCALIN; R EST DE PREFERENCE UN RADICAL PHENYLE; ET R EST DE PREFERENCE UN RADICAL PHENYLMETHYLE.

Description

i Acylaminoalcanoyl uréthanes ou thio-uréthanes à action thérapeutique
Cette invention concerne de nouveaux composés de formule (I) * Il l
R- CH-C-CEH2- Z- C-X
NE C=o
R2
y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle:
Z est un atome d'oxygène ou de soufre.
X est un reste d'amino ou d'imino acide ou ester de formule R7
I CH2
HCCH HC/ %-R
-N C-COOR -N C-COOR
I (L) I (L) 6
H H
R CH2 R2 R<; 10
N2CH
9Y H HC C
H 2
-N- C-COOR62, CH2
(L) 6-N C-COOR6
H ( (L)
H Rl S R12
-N C-COOR6 RI, R'12
(L) o R, 12
-N -C-COOR6
H(I (L) 6
H
-N -C-COOR6
|(L)R6 j(L)
H H
o o.
-N- C-COOR6, -N -C-COOR6
(Id(L) I ('%)l(L H o (L)
/\/ -N - CH-COOR6
lI I I
I R
-N -,J, R4 5
C-COOR6
1 (L) H (c'nz n H
COOR6, -N COOR6
H H
OCl3 OCH 3
( | COOR6
COOR6 H
(L)b H R25 J -N COOR6, or -N. f(L1 N COOR6 H
n est égal à zéro, un ou deux.
R25 est un radical alkyle inférieur de i à 4 atomes de carbone ou un radical de formule-(CH2)r R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un
O0
radical -NH-C-alkyle inférieur, un groupement amine, un / 19 radical de formule -N R20
0 O
il Il -NH-C- (CH2), -NH-C- tCH) 2, 2 m\Q ( R14) p -(CH2)-m-(C(R13)p (CH2) m-- (13) -(CH (CH2)m, -(CH2)m, un radical 1- ou 2-naphtyle de formule -(CH2) un radical 1- ou 2-naphtyle substitué de formule
-(CH2> (1)un radical -(CH2)m-cyclo-
(14)p O alkyle, un radical de formule -O-C-N, un radical R15 -O-alkyle inférieur, un radical de formule -O-(CH2)m< -O-(CH 2) 1)un radical 1- ou 2-naphtyloxy R13 p
de formule -O-(CH2)m m, un radical 1- ou 2-naphtyl-
oxy substitué de formule -O-(CH2)m (R14)p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule-s-(CH2)m_9., -S-(CH 2) (,un radical 1- ou 2naphtylthio (R13)p
de formule -S-(CH2) ou un radical 1- ou 2-
naphtylthio substitué de formule-S-(CH2)
(1)
R8 est un atome d'halogène, un radical de formule
O / R15
-O-C-N
i35 R15
-0- (CH24, -O- (CH2) R.
-O (C2) m
un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-
oxy de formule -O-((CH2)>, un radical 1- ou 2-
naphtyloxy substitué de formule -O-(CH2)(R14)p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S- (CH 2)m, -S- (CH2) (R 13)p un radical 1- ou 2-naphtylthio de formule )ou un radical 1- ou 2-naphtylthio -s-(cE2)m<3 substitué de formule -S-(CH2) 2 0 "(R14) p R9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH2)m. ou -(CH2)m 1 (R 13)p
Ri0 est un atome d'halogène ou un radical -Y-R16.
Rll, R'11, R12 et R'12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'11, R12 et R'12 sont des atomes d'hydrogène et Rll est un radical de formule ou (R14)p R13 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes
de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,.
ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle,
hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle.
R14 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical
trifluorométhyle ou un groupement hydroxy.
m est égal à zéro, un, deux, trois, ou quatre.
p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un
radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor.
R15 est un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle inférieur de 1 à 4 atomes- de carbone.
Y est un atome d'oxygène ou de soufre.
R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH2) m- -(CH2) (R3) ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons dont un ou plusieurs des atomes de, carbone sont éventuellement substitués par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di(alkyle
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).
R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule U -(CH2)m-- -(CH2)m) ou-_J Q R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2), -(CH2)r OH -(CH2)r-OH, -(CH2) r OH, OH -(CH2),-(CH2) r, rTNe N I i
H H
(CH2) r-NH2, -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S- alkyle.inférieur,
NH O
v,, -(CH 2)r-NH-C, ou -(CH2)r-C-NH2
NH2
r est un nombre entier de 1 à 4.
R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle.
R3est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2) 4, -(CH2)m- -(C2)H (R14)p -CH2)j ' -(CH2)m 3 un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule
- (CH2) H (CH
OH I
H - (CH2) r-OH, (CH2) (CH2) r NH2 l H NH -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)r-NH-C NH2 o ou -(CH2) r-C-NH2' m, R14, p et r ayant les mêmes définitions que
ci-dessus.
R2 est un radical de formule (R14)p - ( CH2) m, -(CHH2)m -(CH 2) _U,2 -mU, ( 1 4) 2O dans lesquelles m, R14 et p ont les mêmes définitions que cidessus. R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un radical de formule
0 R21
-CH-O-C-R18 -c - C-O-R23 I
R17 R22
-CH-(CH2-OH)2 -CH- CHCH2, -(CH2) 2-N(CH3) 2
OH OH
_(CHO2), ou un ion formateur de sel.
N R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, cycloalkyle ou phényle.
R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, alcoxy inférieur ou phényle.
R21 et R22 sont choisis indépendamment entre les
* 10 atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.
R23 est un radical alkyle inférieur.
R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule R14) 'iJrF3iou4 3 Q ( R14) p _ 4 Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle étant tout particulièrement
préférés. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkyl-
thio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur
fixes à un atome d'oxygène ou de soufre.
Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 4 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et
cyclohexyle étant tout particulièrement préférés.
Le terme "halogène" désigne un atome de chlore,
de brome ou de fluor.
Les symboles -(CH2)m ' -(CH2)m e't -(CH2)mne représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de
carbone disponible.
Natarajan et ai, dans la demande de brevet européen publiée sous le N 0103496, publiée le 21 mars
1984, décrivent des amino et imino acides acylalkylamino-
carbonyl-substitués, de formule
0 R1 0
I.' Il
R3-CH-C -(CH2) N-- C--X
NH C=O R
R2
dans laquelle R2 désigne certains radicaux aryle, aralkyle, hétéro, ou alkylène-hétéro. Ces composés possèdent une action d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine et une action d'inhibition de l'encéphalinase, suivant la définition de X. Almquist et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.329.473, décrivent des composés inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine, de formule
O R3 O R4
Il I Il COOR
R-- CH CH- - CH- CH- C- N COOR5
NH C=O I
R2
dans laquelle R2 est un radical aryle, alkyle, alcoxy ou benzyloxy. Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les amino et imino acides et esters de formule I, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant
de tels composés comme principes actifs.
On obtient les composés de formule I en traitant un alcool ou un mercaptan de formule
(II) O0
R3-CH-C-CH2- ZH
NH C=O R2 par du phosgène en présence de N-méthylmorpholine, et en faisant réagir le composé résultant avec l'ester d'amino ou d5imino acide de formule (III) HX, en particulier avec son chlorhydrate, R6, dans la définition de X, étant un groupement protecteur facile à éliminer tel que le radical benzyle, benzhydryle, t-butyle, etc.
Ou bien, on pourrait d'abord traiter l'ester d'ami-
no ou d'imino acide de formule III par du phosgène, puis faire réagir ce produit avec l'alcool ou le mercaptan de
formule II.
L'élimination du groupement protecteur R6, par exemple par hydrogénation quand R6 est le radical benzyle, donne les acides de formule I, c'est-àdire les produits
dans la formule desquels R6 est un atome d'hydrogène.
On peut préparer les alcools intermédiaires de formule II, c'est-à-dire les composés dans la formule
desquels Z est un atome d'oxygène, en traitant une chloro-
cétone de formule o (IV) il II NR C=O t R2 par du trifluoracétate de tétrabutylammonium en solution
dans de l'acétone aqueuse.
On peut préparer les mercaptans intermédiaires de formule II, c'est-àdire les composés dans la formule
desquels Z est un atome de soufre, en traitant la chloro-
cétone de formule IV par du thioacétate de sodium, puis en traitant le produit S-acétylé résultant par de l'ammoniac
ou de la soude.
On peut préparer la chlorocétone de formule IV, comme enseigné dans la demande de brevet australien N 17.203, en traitant une chlorocétone de formule
(V) O
Prot-NH-CH-C-CH 2-Cl
R3
dans laquelle Prot est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, par de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, puis en faisant réagir avec un halogénure d'acide de formule
(VI) O
R2 -C-halo dans laquelle "halo" désigne un atome de chlore ou de brome,
en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium.
Dans les réactions précédentes, si R3 ou R5, ou les deux, sont des radicaux de formule -(CH2) r'- a OH, -(CH2) a-OH
Q
OH = (CH) r-NH2, (C Ni - (CH2) r-SH N H NH -(CH r-OH, ou -<CH -NH-C NH2 il faut protéger, pendant la réaction, la fonction hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle. Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, tbutoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc., et le groupement nitro dans le cas de la
fonction guanidinyle. Le groupement protecteur est éliminé.
par hydrogénation, traitement par un acide, ou par un autre
procédé connu, après la fin de la réaction.
2S79204
On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule O t!
-CH-O-C-R18
R17 en utilisant l'ester d'amino ou d'imino acide de formule III dans les réactions précédentes, avec ce groupement ester
déjà en place.
- On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule O
-CH-O-C-R18
* 18
17
en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule
(VII)
j!
L-CH-O-C-R18
-, 18 R17 dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc. On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule
-C C-O-R23
R22 en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule
(VIII) 21
I 'I
I-C-C-O-R23
1I
R22 On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un groupement de formule -CH-(CH2-OH)2 ou -CH 2- CH-CH2 en combinant le produit de formule I dans
OH OH
laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (IX) CH-(CH20Prot)2
OH
ou de formule (X) CH2--cH CHH OH OProt OProt
en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-
hexylcarbodiimide, et en la présence facultative d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, puis en
éliminant le groupement protecteur de la fonction hydroxyle.
De même, on peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -(CH2)2-N(CH3)2 ou -CH2 en combinant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XI)
HO-CH2-CH2-N-(CH3)2
ou de formule
(XII) HO-(CH2)
N
en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-
hexylcarbodiimide et en la présence facultative d'un
catalyseur tel que la diméthylaminopyridine.
On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R7 est une fonction amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R7 est une fonction azide. Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle: X est un reste de formule R7 (L)7 -N -CH-COOR,.i l l H2C CH2
R4 R5 I |
' I
-N - C-COOR6
I (L) (CH2) tN
S S
H2C CH - 2
I I 2
-N- C-COOR 6 COOR
1 (L) 6
H
- + L)COOR6, -N COOR
(L) (L)6
H H
-N é ?COOR6 N
00R or(L) 6
H H
R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de
carbone, ou un ion sel de métal alcalin.
R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5
est un atome d'hydrogène.
R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule -CH2-CH(CEH3)2,' -CH2- -CH2e -- OH
-CHE2 OH, -CH -
\OH
H
N
! H
R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclo-
hexyle, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule
-(CH2)m--
- (CH2)m, - - (CH2) R13 -0- (CH2)m - -S- (CH2)m--D
13
ou -S- (CH2) m R1 R13 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. m est égal à zéro, un ou deux.
t est égal à deux ou trois.
R2 est un radical de formule -(CH2)m ou -(CH2)m Ro R14 R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH2) ' ou - (CH2) R M-
R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-
thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un
groupement hydroxy.
Les composés tout particulièrement préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle: X est un reste de formule
-N C)OOR6
H
Z est un atome d'oxygène.
R6 est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal
alcalin.
*R2 est un radical phényle.
R3 est un radical phénylméthyle.
Les composés de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec des bases minérales ou organiques très diverses. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de métaux alcalins tels que le sodium,
le potassium ou le lithium, les sels de métaux alcalino-
terreux tels que le calcium ou le magnésium, et les sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient ces sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu, dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien
en milieu aqueux, puis en lyophilisant.
Les composés de formule I, quand R3 est autre que l'hydrogène, contiennent un centre d'asymétrie représenté par l'astérisque de la formule I. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci. Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser les racémates, les énantiomères ou les diastéréo-isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des techniques classiques de chromatographie ou de
cristallisation fractionnée.
Les produits de formule I dans laquelle le cycle imino acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépend de la configuration des substituants R7, R8 et Rg dans le produit
de départ de formule III.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels
pharmaceutiquement acceptables, sont des antihypertenseurs.
Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angio-
tensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables
pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine.
L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de
transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II.
Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple, Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène - (rénine) + angiotensine I O angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un compose ou un mélange de composés selon cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kilo de poids corporel et par jour, convient pour réduire la - pression sanguine. La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également
utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-
cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.
Les composés de cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée aune dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à mg, du diurétique, à une espèce de mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec les composés de
cette invention sont les thiazides, par exemple le chloro-
thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydro-
fluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide,
ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlor-
thalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi
que les sels de ces composés.
Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou sous forme de solutions ou de suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont formulésavec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie
convenable dans l'intervalle sus-indiqué.
Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NHCH-COOR6 possèdent également une R5 action d'inhibition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques. Ainsi, en administrant une composition qui contient un composé ou un mélange de composés de formule I ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, on atténue la douleur chez le mammifère hôte. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, produit l'action analgésique voulue. La composition est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles
que la voie sous-cutanée.
Les exemples suivants servent à illustrer
l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
1-[[[(S)-3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]-
carbonyl]-L-proline a) Bromhydrate de (S)-3-amino-l-chloro-4-phényl-2butanone On dissout 51,4 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[3-chloro2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique dans un mélange d'acide acétique (252 ml) et d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique (3,45 N, 348 ml) et on maintient à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on le fait précipiter avec de l'éther pour obtenir 36,6 g de bromhydrate de (S)-3amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone; p.f. (175 )
' 177-179 .
b) (S)-N-[3-Chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide
On met du bromhydrate de (S)-3-amino-l-chloro-
4-phényl-2-butanone (36,3 g, 130,3 mmoles) en suspension
dans 520 ml de tétrahydrofuranne sec et 18,2 ml de triéthyl-
amine (130,3 mmoles), en agitant, pendant 10 minutes. On place le mélange dans un bain de glace et on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyle, puis 10,95 g de bicarbonate de sodium. Au bout de 5 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu dans un litre de méthanol aqueux (10 % d'eau). On recueille le précipité, on le filtre et on le lave avec du méthanol pour obtenir
,3 g de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyllbenz-
amide; p.f. (160 ) 170-172 C (décomposition);[aj23
= - 129 (c = 1,7, diméthylformamide).
c) (S)-N-[3-Hydroxy-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide
On triture une solution d'hydroxyde de tétrabutyl-
ammonium (40 % en poids, 25 ml) avec de l'acide trifluor-
acétique jusqu'à un point de virage clair (phénolphtaléine).
On concentre la solution sous pression réduite et on entraîne le résidu huileux avec du toluène (quatre fois). Le résidu se solidifie par séchage sous vide poussé en donnant
12,0 g de trifluoracétate de tétrabutylammonium solide blanc.
On met au reflux pendant une nuit un mélange
réactionnel de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)-
propyl]benzamide (3,6 g, 11,9 mmoles) et de trifluoracétate de tétrabutylammonium (8,6 g, 24,0 mmoles) dans de l'acétone' (200 ml, contenant 1 % d'eau). On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on purifie le résidu huileux par chromatographie éclair (gel de silice LPS-1; mélange 2:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir
1,93 g de (S)-N-[3-hydroxy-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl]-
benzamide solide blanc; p.f. 130-1310. CCM (gel de silice;
mélange 2:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane) Rf = 0,28.
Anal. - calc. pour C17H17NO3:
C, 72,06; H, 6,05; N, 4,94
Trouvé: C, 71,72; H, 6,17; N, 4,79.
d) Ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]carbonyl]-L-proline On ajoute une solution à 12,5 % de phosgène dans du benzène (6,4 ml, 6,0 mmoles), en agitant, à une solution de (S)-N-[3-hydroxy-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide (1,38 g, 4,87 mmoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml, distillé) et de la N-méthylmorpholine (0,80 ml, 7,3 mmoles) à - 20 . Apres avoir agité à 20 sous azote pendant 30 minutes puis à la température ambiante pendant 45 minutes, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on entraîne le résidu une fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. On met le résidu en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène et on le traite par une solution de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de Lproline (1,78 g, 7,3 mmoles) et de N-méthylmorpholine (1,33 ml, 12,17 mmoles) dans 30 ml de chlorure de méthylène. Apres avoir agité à la température ambiante pendant une nuit, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on redissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau (deux fois), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (deux fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % (deux fois), on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre pour obtenir 2,1 g d'un résidu huileux. Par chromatographie éclair (gel de silice LPS-1, % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane), on obtient
1,39 g d'ester phénylméthylique de 1-[[[(S)-3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]carbonyl]-L-proline sous la forme d'une mousse incolore. CCM (gel de silice, 50 % d'acétate
d'éthyle dans l'hexane) Rf = 0,3.
e) 1-[[[(S)-3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]-
carbonyl]-L-proline On hydrogène pendant 27 heures une solution de 2579t14 l'ester phénylméthylique obtenu dans la partie (d) (0,7 g, 1,43 mmole) dans 30 ml d'acétate d'éthyle contenant 150 mg
de catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon.
On filtre le mélange, on extrait rapidement le filtrat avec deux fois 20 ml de soude 1 N froide, on acidifie la partie aqueuse avec du bisulfate de potassium à 10 %, et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits à l'acétate d'éthyle et on
concentre sous pression réduite pour obtenir 0,51 g de 1-
[[[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylloxylcarbonyl]-
L-proline sous la forme d'une mousse blanche; p.f. 55-
(verre). [a] = - 33,8 ; (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 18:1:1 de chloroforme, de méthanol
et d'acide acétique) Rf = 0,46.
Anal. - calc. pour C22H24N206 1 H20:
C, 62,43; H, 5,92; N, 6,33
Trouvé: C, 62,49; H, 5,84; N, 5,89.
Exemples 2 à 27 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on traite l'alcool ou le mercaptan indiqué dans la colonne I ci-dessous par du phosgène, et on fait réagir le produit résultant avec l'ester d'amino ou d'imino acide indiqué dans la Colonne II, pour obtenir l'ester indiqué dans la Colonne III. L'élimination du groupement ester R6 donne les produits correspondants sous la forme acide, c'est-à-dire dans
lesquels R6 est un atome d'hydrogène.
Col. I o Il
RCH- C -CH2-ZH
Np I C=O I R2 Col. II HX Col. III
0 0
il 11 Ri- - CE - mi - z - c -x
R-CH-CCHZ-CX
NiE C=o R2 4- ann <'JI w HDOODDON > O- HDD-- cD H
HOú) 00 D
XZ u eTuduIexa o,, os ts cO H ('i)
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__BD00D.R) ,H-N)O
-ú (< HO) -H=-D: ^T
oR -j- -P Exemple R X R3 17 H2-H C-0CH2- o 7 H
18 .(CH2) 4 CH -H
CL) -N- H CH 3 H
19 & CH 2 -N-CÈ OCH2 4
n ul -'I rla *rHD c os (H)H-131
(DOOD-H3-H1-
(1) Z (. H3OO3-113HN- o ZD 4Z KúHO)) H3O-z.HO
EHDD0 Z
X z il lwx
-HDOOO-HD-HlN- -
O Oo z X Exemple R3 R2
24 --- - <CE
CH 27Ji CH2- O
CH-
CH2-HCHCOH
COCHOC-C2 H
H CH(CH3 2
32u rl co R z X
Exemple R3 R2 -
27 CH2
O O
Ne COCHOC-C2H5 I
H CH(CH3)2
Les groupements protecteurs R3 qui sont indiqués dans les Exemples 14 à 17, et le groupement protecteur R5 qui est indiqué dans l'Exemple 24, sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse. Les groupements
ester R6 qui sont indiqués dans les Exemples 25 à 27 ne sont pas éliminés.
UsO ul --j \o M
Exemple 28
On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: 1[[[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyl]oxy]carbonyl]-L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg à partir de quantités totales suffisantes, en mélangeant
la 1-[[[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]-
carbonyl]-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en poudre fine. On mélange, avec granulation, l'Avicel puis le stearate de magnésium. On comprime ensuite ce mélange, dans une presse à comprimés, pour former 1000 comprimés
contenant chacun 100 mg d'ingrédient actif.
De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des
Exemples 2 à 27.
On peut utiliser un mode opératoire semblable pour former des comprimés contenant 50 mg d'ingrédient actif.
Exemple 29
On garnit des gélules N 1 en deux morceaux d'un mélange des ingrédients suivants:
1-[[[(S)-3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-
butyl]oxy]carbonyl]-L-proline 50 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg
De la même manière, on peut préparer des gélules.
contenant 50 mg du produit selon l'un quelconque des
Exemples 2 à 27.
Exemple 30
On prépare une solution injectable à partir des ingrédients suivants: 1[[[(S)-3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyl]oxy]carbonyl]-L-proline 500 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis on porte le volume total à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des fioles préstérilisées que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc préstérilisés. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg
de principe actif par ml de solution pour injection.
De la même manière, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit selon l'un quelconque des Exemples
2 à 27.
Exemple 31
On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:
1-[[[(S)-3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-
butylloxylcarbonyl]-L-proline 100 mg Avicel 100 mg Hydrochlorothiazide 12, 5 mg Lactose 113 mg Amidon de mals 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités totales suffisantes, en formant des
disques de la 1-[[[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-
butyl]oxy]carbonyl]-L-proline, de l'Avicel, et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait
passer à travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydro-
chlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés
en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés.
On pratique une rainure dans les comprimés pour pouvoir les partager en deux. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des
Exemples 2 à 27.

Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule
O O
Il II Rî COE-C- Hif Z-C-X NH I 'C=O !I R2 éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle: Z est un atome d'oxygène ou de soufre; X est un reste d'amino ou d'imino acide ou ester de formule
257'9204
R-
R7 CH2
2C CH 2 2CH
-N -C-COOR6, -N-C-COOR6
I (L) i (L)
H H
Rlo Ré0 a9 CH 2 C
2 2
-NC-COOR6, I I
(L) -N C-COOR6
H I (L)
(L) --C O6, a -C-COO'R
L 6 6-C-COOR
J-(L) JH
HT
-N- C-COOR6, -N -C-C-OOR6
((L)
H H
0 (L)
-N - CH-COOR6
N/
IN > R R,
C-COOR4
I (L)6
-N-C-COOR6; COOR
C (L),(
H (L) 6 -n COOR6 L) o ' OOR6
H H
OCH3
CH3
1-NCCOOR6
-N - f
OR H
H } 25 -N COOR, or | - (L) 6NoJ COOR6
H J (L))
H
n est égal à zéro, un ou deux.
R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CE2)r R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un
O
radical -NH-C-alkyle inférieur, un groupement amine, un /R19 radical de formule -N R20 O o
il il -
-NH - C- (CH2), -NH-C- (CH2)
2 \2 m\<, R14)pÀ
-( -2(CH2)
-(R13)
P (CH)m ç t -(CH2)= -,(CH2)m{O un radical 1- ou 2-naphtyle de formule (CH2) un radical 1- ou 2-naphtyle substitué de formule
-(CH2) 2 un radical -(CH2) -cyclo-
(R14) p 0 / 15 alkyle, un radical de formule -O-C-N, un radical R15
-O-alkyle inférieur, un radical de formule -O- (CH2)m-
--(CH2 m -
1 -O-lE-(CH2> - un radical 1- ou 2-naphtyloxy
de formule -O-(CH) m, un radical 1- ou 2-naphtyl-
oxy substitué de formule.o-.CH2) m un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule-s-(cH2)/m -S -(CH2l --, u n radical 1- ou 2 naphtylthio <R13>p
de formule ' ou un radical I- ou 2-
de formule -S-(CH2)m w ' naphtylthio substitué de formule -S-tCH2) t. Ly(R14) p R8 est un atome d'halogine, un radical de formule O R-O n 15
-O-C-N
" R15
-O-CH2m0-lH2) (R13}p 13 p 1
un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-
oxy de formule -O-(CH2) $, un radical 1- ou 2-
naphtyloxy substitué de formule -O-(CH2)(R14) un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S- (CE2 m(C - -S- (C2) m (R13)p un radical 1- ou 2-naphtylthio de formule ou un radical 1- ou 2-naphtylthio $-(CH2)m > substitué de formule -S-(C2) %) ( R14J p R9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH2}m-- O ou -2a-- CE2 z m(R 13)9
R 1 est un atome d'halogène ou un radical -Y-R16.
"10 Rll, R'11, R12 et R'12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'11, R12 et R'12 sont des atomes d'hydrogène et Rll est un radical de formule ( R14)p R13 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes
de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,.
ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle,
hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle.
R14 est un radical alkyle inférieur de.l à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical
trifluorométhyle ou un groupement hydroxy.
m est égal à zéro, un, deux, trois, ou quatre.
p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un
radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor.
R15 est un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.
Y est un atome d'oxygène ou de soufre.
R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH2)m, -(CE2)m-- (R13)p (13)p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chainonsdontunou. plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di(alkyie
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).
R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule (CH2)m -(CH2, -(CH2)m ou\q R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2)_, 2r, -(CH2) =POH -(CH2)r-OH, (CH2) r OH OH - (CH2)- -2 r-N( r N
E HI
(C 2) r N2 (C2)rS, -(CH2) r-CE S--alkyle.inférieur,
NH O
-(CH2)r-NH-C, ou -(CH2)r-C-NH2
NH2
r est un nombre entier de 1 à 4.
R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou-un radical
alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle.
R3 est un atome d'hydrogène, un radicalalkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m--,
(C -(CH2)mE) (e2)m-
(R14)p -(CH 2, - (CH2)m, un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule OH i
OH H
H - (CE2-OHE - (CH2 N - (CH 2) r NEI2 /NH -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)r-NH-C NH2 O ou -(CH2) r-C-NH 2' m, R14, p et r ayant les mêmes définitions que
ci-dessus.
R2 est un radical de formule
(CH2) (C
-(CH2); OU)
dans lesquelles m, R14 et p ont les mêmes définitions que ci-dessus. R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un radical de-formule
0 2
I I
,-CH'-"-C-'1,-C C-O-R23
R17 R22
-CH- (CH2-OH) 2 CHCHCH2, -(CH2)2-N(CH3) 2
OH OH
'792O4
(ci 2) ou un ion formateur de sel; R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle; R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle; R21 et R22 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur; R23 est un radical alkyle inférieur; R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule , ,,1ou
(R 14)P 0
2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: X est un radical de formule R7 (L)
-N - CH-COOR6 2C CH2
II ' 2
R4 R5 -N C-COOR6
R4 R5 I(L)
H /(CH2) tN
S S
H2C CH2
-N C-COOR 6 COOR6
1 (L)
H
[1 I
COOR6 L -N ' "N i(L)R
H H
4I L L)
0-N COOR ou -N COOR H R6 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène, ou bien R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule -CH2-CH(CH3)2, -CH2j_-CH OH,
-CR OH,0 -CH2
OH I
H ou 'H2 t 3 I. H
R7est un atome d'hydrogène, un radical cyclo-
hexyle, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CE2)m
(CE2) ' -O-(CH2) --
-0-<óH2m-- ' -O-(OH2)m-, -S- (CH2)m,
R13
ou -S-(CH2) -.
R13
m est égal à zéro, un ou deux;
R13 est un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-
thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; et
t est égal à 2 ou 3.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel R est un radical de formule -(CH2)-- ou -C R14 R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule
-(CH2)m, ou-(CH2)m.
m est égal à zéro, un ou deux; et
R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-
thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un
groupement hydroxy.
4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans
la formule duquel Z est un atome de soufre.
5. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans
la formule duquel Z est un atome d'oxygène.
6. Composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, dans la formule duquel
X est un radical de formule
-N H L)COOR6;
R6 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R2 est un radical phényle; et
R3 est un radical phénylméthyle.
7. Composé selon la revendication 1, qui est la
1-[[[(S)-3-(benzoylamino>-2-oxo-4-phénylbutyl]oxy]-
carbonyl]-L-proline.
8. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle contient un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé antihypertenseur selon l'une quelconque des
revendications 1 à 7.
9. Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé d'inhibition de l'encéphalinase, de formule
- O O
i! Il
R3- CH-C- CH- Z- C NH- CH COOR6
I i
NH R5
|
C=O R dans laquelle Z, R2 R3 R5 et R6 sont tels que définis dans
la revendication 1.
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