FR2586352A1 - Compositions pharmaceutiques contenant une coenzyme du type ubiquinone, douees d'activite de protection cardiaque et metabolique sur le metabolisme energetique musculaire - Google Patents
Compositions pharmaceutiques contenant une coenzyme du type ubiquinone, douees d'activite de protection cardiaque et metabolique sur le metabolisme energetique musculaire Download PDFInfo
- Publication number
- FR2586352A1 FR2586352A1 FR8611375A FR8611375A FR2586352A1 FR 2586352 A1 FR2586352 A1 FR 2586352A1 FR 8611375 A FR8611375 A FR 8611375A FR 8611375 A FR8611375 A FR 8611375A FR 2586352 A1 FR2586352 A1 FR 2586352A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- coenzyme
- pharmaceutical composition
- phosphocreatine
- composition according
- ubiquinone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 title claims 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 claims description 28
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 claims description 27
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- RNTXMYSPASRLFT-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[n'-[hydroxy(oxido)phosphoryl]carbamimidoyl]-methylamino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(C)C(N)=NP([O-])([O-])=O RNTXMYSPASRLFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- CFPWPNDPUSLDPF-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]-2-phosphonoacetic acid Chemical compound NC(=N)N(C)C(C(O)=O)P(O)(O)=O CFPWPNDPUSLDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ZCHMSSOGPAFJTM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid 1-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(C(CC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O ZCHMSSOGPAFJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 238000010852 mitochondrial transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- -1 phospho- Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- SOECUQMRSRVZQQ-UHFFFAOYSA-N ubiquinone-1 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C1=O SOECUQMRSRVZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION SE RAPPORTE AUX COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES. ELLE CONCERNE UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DOUEE D'ACTIVITE DE PROTECTION DU METABOLISME CARDIAQUE ET MUSCULAIRE, CARACTERISEE EN CE QU'ELLE CONTIENT UNE COENZYME DU TYPE UBIQUINONE ET DE LA PHOSPHOCREATINE OU SES SELS. APPLICATION DANS L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE.
Description
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant,
comme ingrédient actif, une association de coenzymes du type ubiquinone, comme par
exemple la Coenzyme Q10, et du composé organique phos-
phoré connu en tant que phosphocréatine ou N-(phospho-
amidino) arcosine.
Les composants de l'association manifestent une action puissamment synergique, conduisant à des résultats surprenants et inattendus de l'amélioration du métabolisme musculaire et en particulier dans la protection du coeur
contre des dommages provoqués par l'anoxie qui apparais-
sent par exemple dans l'infarctus du myocarde, à la suite d'un infarctus, pendant une chirurgie cardiovasculaire ou
dans le cas de besoins énergétiques musculaires accrus.
Les effets pharmacologiques et thérapeutiques surprenants exercés par les compositions pharmaceutiques faisant l'objet de la présente invention sont dus à la
synergie se produisant entre la Coenzyme Qi0 et la phos-
phocréatine. En fait, la Coenzyme Q10 est connue pour jouer un rôle très important dans les processus de respiration
cellulaire et tissulaire (P.H. Gale et coll. - Arch.
Biochem. Biophys. - 93-211-1961).
La Coenzyme Q10 intervient dans le transfert mitochondrial des électrons et dans l'utilisation de l'oxygène par la chaîne respiratoire des cytochromes
(R. A. Morton - Nature - 182-1764-1959).
La Coenzyme Q10 est présente dans presque tous les tissus, en particulier les muscles, le coeur, le cerveau et le foie, et une diminution de la concentration en Coenzyme Q1 a été démontrée dans certains états pathologiques de ces organes, par exemple l'infarctus du myocarde, l'insuffisance myocardique, une dystrophie musculaire et l'hypertension artérielle, ce qui laisse supposer l'existence d'une relation entre les déficiences
en Coenzyme Q10 et les troubles ci-dessus.
En réalité, l'administration exogène de Coenzyme Q10 s'est avéréerétablir les concentrations tissulaires insuffisantes en cette coenzyme, et en même temps exercer
une action thérapeutique importante (K. Folkers et coll.-
Int. J. Vit. Res. - 40-380-1970).
Un certain nombre d'états morbides, comme une insuffisance myocardique, des états consécutifs à un infarctus, les dystrophies myopathiques et l'hypertension, ont été traités avec succès par l'administration de Coenzyme Q10 (Yamasawa - Biomedical and Clinical Aspects
of Coenzyme Q10 - Elsevier - North Holland Ed. - Vol. II -
page 333 - 1980).
D'autres études biochimiques et pharmacologiques ont montré que l'administration de Coenzyme Q10, outre le fait qu'elle rétablit la respiration mitochondriale réduite, peut augmenter la concentration en ATP des
cellules et maintenir intacte la membrane cellulaire.
La phosphocréatine joue un rôle d'égale importance.
Une concentration critique de I'ATP mitochondrial, comme celle apparaissant dans la chaIne des cytochromes et de Coenzyme Q10, est essentielle à la production de phosphocréatine, qui est synthétisée dans les mitochondries
par l'ATP mitochondrial et la créatine cytoplasmique.
Cette molécule peut transférer la liaison phosphorique hautement énergétique aux myofibrilles et
aux membranes cellulaires.
A ce niveau, en fait, la phosphocréatine est utilisée au moyen de créatine-phosphokinase, pour produire de 1'ATP à partir de 1'ADP, et supporter la contraction
musculaire et le transport d'ions.
Plusieurs expériences ont montré que la teneur tissulaire en phosphocréatine est un facteur de régulation
de la force contractile cardiaque.
L'administration de phosphocréatine prolonge la fonction contractile du myocarde dans le coeur de rats, en conditions d'arrêt ischémique réservible (D.J. Hearse et coll. - J. Pharm. Pharmac. - 26-427-1974) et réduit l'apparition d'extrasystoles ventriculaires provoquées
par une ligature coronarienne (R.J. Marshall, J.R. Parrat-
Naunyn - Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. - 281-437-1974).
En outre, il a été démontré qu'une diminution des phosphates intracellulaires à haut niveau énergétique conduit à des troubles du sarcolemme et constitue le
commencement d'une altération ischémique irréversible.
L'administration de phosphocréatine peut éviter une déplétion en phosphates à fort potentiel et inhiber les processus conduisant à la destruction du sarcolemme, comme cela a été mis en évidence dans des essais effectués sur le coeur de rats ischémiques ou sur l'infarctus expérimental du myocarde chez le chien, essais dans lesquels l'administration de phosphocréatine a conduit non seulement à une amélioration importante de la fonction cardiaque et des taux de phosphates à haute énergie, mais également à une plus grande intégrité du sarcolemme des myocardiocytes et à une diminution concomitante des
lysophospholipides produits par dégradation des phospholi-
pides des membranes (V.A. Sako et coll. - J. Molecular and Cellular Cardiology - 16, suppl. 2 - septembre 1984; V.G. Sharov - J. Cardiovascular Pharmacol. - 1984;
O. Fagliemi - J. CardiovascularPharm. - 4-53-1982).
Les résultats des essais sur l'activité de pro-
tection du myocarde exercée par la phosphocréatine ont été également confirmés cliniquement dans l'infarctus myocardique aigu, pendant lequel une diminution importante de l'apparition d'arythmies ventriculaires a été mise en évidence; dans la chirurgie cardiovasculaire, dans
laquelle des patients traités ont manifesté une récupéra-
tion plus rapide de l'hémodynamique et de l'activité élec-
trique cardiaque et d'après une biopsie du ventricule droit o l'on a observé un maintien de concentrations normales de phosphates à haute énergie et une action de protection nette contre les lésions ischémiques du sarcolemme (L.A. Robinson, D.J. Hearse - J. of Therapy
Cardiovascular Surgery - 87-190-1984).
On a maintenant découvert que les compositions pharmaceutiques selon la présente invention fournissent des effets pharmacologiques et thérapeutiques remarquables et surprenants, dus aux interactions synergiques entre le composant ubiquinone et la phosphocréatine, cet effet de synergie étant imprévisible sur la base de ce qui était connu jusqu'à présent ou de la simple addition des effets
des composants seuls.
Les résultats d'essais pharmacologiques et toxico-
logiques effectués sur les compositionsde l'invention sont
décrits ci-après.
La Coenzyme Q10 et la phosphocréatine sont connues pour avoir une très faible toxicité, et leur association n'apporte pas de changements de toxicité. En fait, des solutions contenant les deux composants de l'association en des rapports de 1:10 à 1:100 (c'est-à-dire en des
quantités nettement plus importantes que celles envisa-
geables pour un usage thérapeutique) injectées par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale à la souris et au rat n'ontpas provoqué d'effets toxiques. Dans ces conditions, la DL50 s'est avérée être supérieure à 1 g/kg et à 500 mg/kg pour des administrations sous-cutanée et intrapéritonéale, respectivement. Les essais de toxicité chronique chez le rat, effectués par administration orale de l'association
ci-dessus dans un rapport de 1:10 pendant 30 jours consé-
cutifs, n'ont également pas fait apparaître de changements
pathologiques du poids corporel et des différents para-
mètres hématochimiques.
Action de protection contre l'arythmie ventriculaire erovoguée par
Li!ature- coronarienne chez Le rat.
On a appliqué à des rats males pesant 350-450 g
la technique décrite par Selych et coll. (Angiology 11-398-
1960) et par C. Clark et coll. (J. Pharmacol. Methods 3-357-1980) pour l'occlusion chirurgicale de l'artère coronaire gauche. Les rats qui, au cours de l'opération chirurgicale et avant la ligature, présentaient des arythmies ou une diminution de la pression artérielle au-dessous de 75 mm Hg ont été éliminés. Des solutions de Coenzyme Q10 et de phosphocréatine ont été injectées lentement dans la lumière du ventricule gauche, 15 minutes
avant la ligature de l'artère coronaire.
Les arythmies ont commencé à apparaître 4 à 7
minutes après la ligature, et des contractions ventricu-
laires ectopiques ont été dénombrées au cours des 30 minutes suivant la ligature. La Coenzyme Q10 et la phosphocréatine peuvent réduire le nombre de contractions ectopiques provoquées par la ligature coronarienne, mais cet effet est amélioré de façon importante et surprenante par leur
association, ce qui met en évidence un synergisme remar-
quable, comme le montre clairement le Tableau 1.
TABLEAU I
Contractions ectopiques Début des arythmies totales au cours des 30 Traitement (Min) Traiteent-min) minutes suivant La Ligature Témoins 4 - 7 994 226 Phosphocréatine mg/kg 4 - 7 870 206 Phosphocréatine mg/kg 5 7 765 215 Coenzyme Q10 mg/kg 5 - 7 709 196 Coenzyme Q10 mg/kg 6 - 7 690 222 Phosphocréatine mg/kg + Coenzyme Q10 mg/kg10 6 - 7 395 176 Phosphocréatine mg/kg + Coenzyme Q10 mg/kg 6 - 7 165 124 Effet sur La teneur en ATP du muscle_-paittaire du -aEin arèshyoxie On a traité par voie intraveineuse un groupe de lapins de Nouvelle-Zélande pesant en moyenne 2 kg avec une solution contenant 10 mg/kg de Coenzyme Q10 ou 100 mg/kg
de phosphocréatine pendant 3 jours consécutifs.
On a traité un autre groupe d'animaux avec les deux médicaments associés en les mêmes doses que ci-dessus ou à la moitié des doses ci-dessus. Tous les animaux (y compris les témoins) ont été sacrifiés 2 heures après la dernière injection, leur coeur a été prélevé et des sections égales du muscle papillaire, d'un diamètre de 1 mm
et d'une épaisseur de 4-5 mm ont été isolées.
Ce tissu a été analysé dans un bain thermostaté
approprié perfusé avec une solution saturée à 100% de 02.
Les conditions d'hypoxie ont été produites en introduisant dans le bain 100% de N2 au lieu de 02 La teneur en ATP du muscle papillaire a été mesurée selon le mode opératoire décrit par B.L. Strehler et coll. (Methods in Enzymology III, New York - Academic Press - 871-1957) dans les échantillons de tissus, apres une période de mise en équilibre d'environ 90 minutes en
perfusion normale ainsi qu'après 60 minutes d'hypoxie.
Les résultats obtenus (Tableau 2) montrent que la teneur en ATP n'a été maintenue à des valeurs normales, même après l'hypoxie, que dans le cas de l'association de Coenzyme Q10 et de phosphocréatine, ce qui met en évidence
le synergisme existant entre les deux composés.
TABLEAU 2
Teneur en ATP (moles/g de tissu) Traitement Avant hypoxie Apres hypoxie Témoins Phosphocréatine mg/kg Coenzyme Q10 mg/kg Phosphocréatine mg/kg + Coenzyme Q10 mg/kg
1,73 +
0,29
1,80 0,31
1,76 0,24
1,88 0,27
0,48 0,04
0,65 0,03
0,80 0,06
1,66 0,06
Effet sur l'activité enzymatigue des muscLes gastrocnémiens de rats soumis a un exercice musculaire guotidien (entraînement) Compte tenu du fait qu'un entraînement quotidien
du rat conduit à une augmentation de l'activité enzymati-
que mitochondriale, tant dans le coeur que dans les muscles gastrocnémiens, cette augmentation dépend de la durée de l'entraînement et des performances musculaires (G. Benzi et coll., J. Applied Physiology 38-565-1875), l'association de l'invention a été mise à l'épreuve pour déterminer toute action d'abrégement de l'adaptation enzymatique à l'exercice musculaire et, par conséquent
des performances fonctionnelles.
Les injections de phosphocréatine ou de Coenzyme Q10 se sont avérées augmenter le capital enzymatique mitochondrial des muscles gastrocnémiens du rat; mais le plus grand effet susceptible d'être obtenu a été mis en évidence par l'association des deux substances. Dans ce
cas, l'augmentation de l'activité enzymatique mitochon-
driale après 7 jours de traitement était supérieure à celle pouvant être obtenue après 30 jours d'entraînement. Les animaux (rats Wistar) ont été entraînés sur une piste Rotarod (appareil Rotarod Basile, Comerio Italie) et l'activité motrice a été effectuée à raison de 20 m/minute
pendant 120 minutes par jour.
Les activités enzymatiques ont été évaluées au bout de 30 jours d'entraînement, après isolement et homogénéisation des muscles gastrocnémiens (L.B. Oscai,
J. Biol. Med. 246-6968-1971).
Les résultats obtenus (Tableau 3) montrent que
l'administration de l'association selon la présente inven-
tion provoque une augmentation de l'activité enzymatique mitochondriale supérieure même à celle provoquée par l'entraînement, ce résultat n'étant pas obtenu en utilisant
les deux composants séparément.
La composition pharmaceutique de l'invention peut être formulée sous toutes formes solides, semi-solides
ou liquides convenant pour l'administration orale, paren-
térale ou rectale, en thérapie humaine et/ou animale.
Elle peut, notamment, être formulée sous la forme de capsules, de pilules enrobées de sucre, de comprimés gastro-résistants, d'ampoules ou fioles pour solution injectable. En variante, les ingrédients actifs de la composition peuvent être incorporés dans des liposomes ou des microsphères lipidiques. Egalement, les ingrédients actifs peuvent être formulés dans des ampoules ou fioles pour dissolution instantanée, contenant du sel de sodium de phosphocréatine et des excipients éventuels sous forme lyophilisée dans un bouchon-réservoir pour dissolution
instantanée dans une solution appropriée de Coenzyme Q10.
TABLEAU 3
Traitement Nombre de jours Citrate-synthétase Isocitrate- Succinate-
d'entralnement.Ié$hydrogénase déshydrogénase Témoins Témoins Témoins Phosphocréatine mg/kg Coenzyme Q mg/kg10 Phosphocréatine mg/kg + Coenzyme Q10 mg/kg Phosphocréatine mg/kg Coenzyme Q10 mg/kg10 Phosphocréatine mg/kg + Coenzyme Q10 mg/kg Pas d'entraÂnement Pas d'entraînement Pas. d'entrainement Pas d'entraînement ,8
22,2
31,7
22,4 +
26,7
31,1 26,7 ,5 1,5 1,4 1,6 1,2 1,9 1,7 1,5 1,8
44,1 1,9
2,42 0,19
2,75 0,16
3,60 0,22
2,81 0,20
3,40 0,21
3,10 0,21
2,96 0,21
3,35 0,22
,11 0,20
3,34
3,75
,15
3,80
3,84
0,17 0,15 0,19 0,17 0,20
4,80 0,17
3,90 0,19
4,95
7,10 0,31
c*) o r' w 0% rkJi
(*) Les activités enzymatiques sont exprimnes en pM de substrat utilisé par minute/g de poids de tissu.
ll
Claims (7)
1. Composition pharmaceutique douée d'activité de protection du métabolisme cardiaque et musculaire, caractérisée en ce qu'elle contient une coenzyme du type ubiquinone et de la phosphocréatine ou ses sels.
2. Composition pharmaceutique selon la revendica-
tion 1, caractérisée en ce que l'ubiquinone est la
Coenzyme Q10.
3. Composition pharmaceutique selon les revendi-
lo cations 1 et 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral
Coenzyme Q10: phosphocréatine est de 1:10 à 1:100.
4. Composition pharmaceutique selon les revendi-
cations 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide, semisolide ou liquide pour l'administration orale, parentérale ou rectale, pour le traitement de lésions provenant d'anoxie myocardique et de troubles métaboliques et énergétiques musculaires, en thérapie
humaine et/ou animale.
5. Composition pharmaceutique selon la revendica-
tion 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la
forme de capsules, de pilules enrobées de sucre, de compri-
més gastro-résistants, d'ampoules ou de fioles pour solu-
tion injectable.
6. Composition pharmaceutique selon les revendi-
cations 1 à 3, caractérisée en ce que les ingrédients actifs sont contenus dans des liposomes ou des microsphères lipidiques.
7. Composition pharmaceutique selon les revendi-
cations 1 à 3, caractérisée en ce que les ingrédients actifs sont formulés dans des ampoules ou fioles pour dissolution instantanée, contenant du sel de sodium de phosphocréatine et des excipients éventuels, sous forme lyophilisée, dans un bouchon-réservoir pour dissolution instantanée dans une solution appropriée de Coenzyme QlO'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3362/85A CH666183A5 (it) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | Composizione farmaceutica ad azione protettiva cardiaca e metabolica sul metabolismo energetico muscolare. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2586352A1 true FR2586352A1 (fr) | 1987-02-27 |
| FR2586352B1 FR2586352B1 (fr) | 1992-05-29 |
Family
ID=4254335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR868611375A Expired - Fee Related FR2586352B1 (fr) | 1985-08-06 | 1986-08-06 | Compositions pharmaceutiques contenant une coenzyme du type ubiquinone, douees d'activite de protection cardiaque et metabolique sur le metabolisme energetique musculaire |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6253924A (fr) |
| BE (1) | BE905210A (fr) |
| CH (1) | CH666183A5 (fr) |
| DE (1) | DE3625433A1 (fr) |
| FR (1) | FR2586352B1 (fr) |
| GB (1) | GB2178661B (fr) |
| IT (1) | IT1213319B (fr) |
| NL (1) | NL8601979A (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19537494C2 (de) * | 1995-09-25 | 1997-10-02 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe |
| WO2003002147A1 (fr) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments destines a la prevention/au traitement de troubles fonctionnels des organes et du dysfonctionnement des organes |
| DE202023001978U1 (de) | 2023-09-20 | 2023-09-29 | Penta Phi Eg | Formulierung umfassend Coenzym Q10 und Kreatin |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2137088A (en) * | 1983-02-16 | 1984-10-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pharmaceutical compositions containing a carnitine compound and a ubiquinone coenzyme |
-
1985
- 1985-08-06 CH CH3362/85A patent/CH666183A5/it not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-07-28 DE DE19863625433 patent/DE3625433A1/de active Granted
- 1986-07-30 GB GB8618589A patent/GB2178661B/en not_active Expired
- 1986-08-01 NL NL8601979A patent/NL8601979A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-01 IT IT8621394A patent/IT1213319B/it active
- 1986-08-04 BE BE2/61025A patent/BE905210A/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 JP JP61184973A patent/JPS6253924A/ja active Granted
- 1986-08-06 FR FR868611375A patent/FR2586352B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2137088A (en) * | 1983-02-16 | 1984-10-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pharmaceutical compositions containing a carnitine compound and a ubiquinone coenzyme |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOLOGICAL ABSTRACTS, vol. 77, no. 7, 1984, résumé no. 54009, Philadelphia, PA, US; T. OKAMURA: "Myocardial protection in aortocoronary bypass surgery: Improved myocardial protection combined with coenzyme Q10. Lidocaine and aprotinin", & J. JPN ASSOC. THORAC. SURG. 30(8): 1434-1445. 1982 * |
| DIALOG, 0122808, Intern. Pharmaceutical, résumé no. 22-08733; A. CASCONE et al.: "Coenzyme Q10 for the treatment of myocardial insufficiency", & BOLL. CHIM. FARM. 123:55S-60S, août 1984 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2178661A (en) | 1987-02-18 |
| BE905210A (nl) | 1986-12-01 |
| DE3625433A1 (de) | 1987-02-19 |
| IT1213319B (it) | 1989-12-20 |
| JPS6354690B2 (fr) | 1988-10-28 |
| FR2586352B1 (fr) | 1992-05-29 |
| JPS6253924A (ja) | 1987-03-09 |
| NL8601979A (nl) | 1987-03-02 |
| GB2178661B (en) | 1989-08-31 |
| GB8618589D0 (en) | 1986-09-10 |
| CH666183A5 (it) | 1988-07-15 |
| IT8621394A0 (it) | 1986-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU678559B2 (en) | A method of increasing creatine supply depot | |
| US4693995A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of acute myocardial ischemia | |
| CH681692A5 (fr) | ||
| FR2764511A1 (fr) | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire | |
| van Gilst et al. | Converting enzyme inhibitors and the role of the sulfhydryl group in the potentiation of exo-and endogenous nitrovasodilators | |
| BG99164A (bg) | Антиисхемично лекарствено средство | |
| Mars | Modification of levodopa effect by systemic decarboxylase inhibition | |
| US6482853B1 (en) | Lactate thiolester for cardiac energy resuscitation and prevention of reperfusion injury and use as an energy supplement during exercise and recovery | |
| Vasseur et al. | Effects of repeated treatments with an extract of Ginkgo biloba (EGb 761), bilobalide and ginkgolide B on the electrical activity of pancreatic β cells of normal or alloxan-diabetic mice: An ex vivo study with intracellular microelectrodes | |
| EP0437929B1 (fr) | Utilisation du diadénosin-5',5'''-p1,p4-tétraphosphate pour l'obtention d'un médicament pour le traitement des maladies cardiaques | |
| FR2586352A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant une coenzyme du type ubiquinone, douees d'activite de protection cardiaque et metabolique sur le metabolisme energetique musculaire | |
| US5631234A (en) | Method for treating ischemia-reperfusion tissue injury | |
| RU2096034C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, индуцирующая биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающая антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие, и способы лечения, профилактики и защиты с ее использованием | |
| EP0413694B1 (fr) | Preparations medicamenteuses cardio-protectrices comprenant l'amiodarone, un derive nitre, notamment le dinitrate d'isosorbide et facultativement un beta-bloqueur | |
| Abshagen | Organic nitrates | |
| FR2948028A1 (fr) | Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine | |
| Demoulin et al. | Prognostic significance of electrocardiographic findings in angina at rest. Therapeutic implications. | |
| MC1251A1 (fr) | Procede de preparation de preparations detoxifiees de cytostatiques | |
| EP0406327B1 (fr) | Composition longue duree de propaphenone et de quinidine pour le traitement d'etats cardiaques | |
| CA2361575A1 (fr) | Formulations a base de l-arginine utilisees dans le traitement de maladies, et leurs procedes d'utilisation | |
| Smith et al. | Nitric oxide and prostaglandins potentiate the liver regeneration cascade | |
| EA003470B1 (ru) | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф | |
| Casagrande et al. | Dopaminergic prodrugs | |
| EP0387140B1 (fr) | Composition à activité anti-agrégante plaquettaire utilisable en thérapeutique | |
| MC2019A1 (fr) | Composition pharmaceutique anti-hypertensive combinee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |