FR2599624A2 - Dispositif a liberation programmee - Google Patents
Dispositif a liberation programmee Download PDFInfo
- Publication number
- FR2599624A2 FR2599624A2 FR8608268A FR8608268A FR2599624A2 FR 2599624 A2 FR2599624 A2 FR 2599624A2 FR 8608268 A FR8608268 A FR 8608268A FR 8608268 A FR8608268 A FR 8608268A FR 2599624 A2 FR2599624 A2 FR 2599624A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- active substance
- release
- matrix
- substance
- active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000004972 Polyurethane varnish Substances 0.000 claims description 5
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 claims description 4
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 claims description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 claims description 2
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 claims description 2
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- -1 filings Substances 0.000 claims 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 7
- 239000010408 film Substances 0.000 description 7
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021446 cobalt carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000020972 micronutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N nitroxynil Chemical compound OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UN DISPOSITIF A LIBERATION PROGRAMMEE. DISPOSITIF PERMETTANT LA LIBERATION A VITESSE REGLEE DANS UN MILIEU LIQUIDE D'UNE OU DE SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) CONSTITUE D'UN SUPPORT MATRICIEL SOLIDE MACROMOLECULAIRE ET THERMOPLASTIQUE, A BASE DE POLYMERES OU DE COPOLYMERES INSOLUBLES ASSOCIES A DES ADJUVANTS ET DES ADDITIFS PERMETTANT LA LIBERATION PROGRESSIVE ET PROGRAMMEE DE LA OU DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) INCORPOREE(S). LA SURFACE 17 DU DISPOSITIF 10 PAR LAQUELLE S'EFFECTUE LA DIFFUSION EST UNIQUEMENT CELLE D'UN CANAL TRAVERSANT 16, LA SURFACE EXTERNE DU SUPPORT MATRICIEL 14 ETANT REVETUE D'UNE PELLICULE 20 IMPERMEABLE A LA OU AUXDITES SUBSTANCES(S) ACTIVE(S). APPLICATION: TRAITEMENT DU BETAIL, EN PARTICULIER PAR DES PRODUITS ANTHELMINTIQUES OU D'ADDITION D'OLIGO-ELEMENTS.
Description
L'invention a pour objet un dispositif à libération programmée selon la
Demande de Brevet principal, c'est-àdire un dispositif permettant la libération à vitesse réglée dans un milieu liquide d'une ou de substance(s) active(s) constitué d'un support matriciel solide macromoléculaire et thermoplastique à base de polymères ou de copolymères insolubles associés à des adjuvants et des additifs permettant la libération progressive et programmée de la ou des substances(s) active(s) incorporée(s), dans lequel la concentration initiale 10 de la ou des substance(s) active(s), d'une part, et la surface du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion d'autre part, sont déterminées en fonction de la durée de la libération et de la quantité libérée journalière souhaitées, ledit support matriciel enfermant totalement ou quasi totalement une ou des 15 nasses de matériaux denses conférant à l'ensemble un poids
volumique supérieur à 1,3 gramme/ml.
Un tel dispositif peut être utilisé pour la diffusion de substances médicamenteuses chez les humains ou chez les animaux et, dans ce dernier cas, il est administré par voie orale pour son introduction dans le sac rumino-réticulé de ruminants o il est retenu pendant une longue période de temps. Bien que de tels dispositifs donnent satisfaction pour la libération de substances à activité antiparasitaire 25 et/ou anthelmintique, en particulier dans le cas de cheptel bovin, le fait que la diffusion de la ou des substance(s) active(s) s'effectue par la totalité de la surface du dispositif peut avoir pour première conséquence une libération parfois non régulière de la ou desdites substances, alors que la pratique cherche à pouvoir disposer d'un dispositif propre à libérer une même dose journalière pendant une longue période de temps, de l'ordre d'au moins trois mois, et pour deuxième conséquence le fait que la libération de substance(s) active(s) peut être représentée par une courbe asymptotique,en fonction 35 du temps, ce aui peut constituer un inconvénient d'utilisation
du dispositif.
En effet, lorsque de tels dispositifs connus sont administrés à de jeunes animaux les différents facteurs qui commandent la libération de la ou des substance(s) active(s) sont calculés et combinés pour que la libération de substance(s) active(s) soit compatible dans les premiers jours de traitement avec le poids de l'animal traité, et cela conformément aux règles de posologie habituelles. Cependant, au fur et à mesure que l'animal grandit et que son poids augmente, si la libération de substance(s) active(s) augmente également, cette augmentation est asymptotique, comme indiqué ci-dessus, et cela parce que l'élimination de substance(s) active(s) par les sucs ou les liquides de l'appareil digestif a lieu progressivement de l'extérieur vers l'intérieur du dispositif c'est-à15 dire, Dour un corps de forme générale allongée, suivant des surfaces progressivement décroissantes(et donc des quantités
également décroissantes) alors que la posologie normale exigerait que les quantités de substance(s) libérée(s) aillent en augmentant mais de façon non-asymptotique en fonction du poids 20 grandissant de l'animal traité.
En outre, la fabrication de tels dispositifs connus selon le brevet principal peut parfois présenter des difficultés techniques pour le positionnement de la ou des
masses de matériau dense par rapport au reste de la matrice 25 polymère.
C'est pourquoi, à partir de l'état de la technique tel cue défini cidessus, la Demanderesse a cherché à fournir un dispositif qui satisfasse mieux que les dispositifs connus aux desiderata de la pratique, notamment en ce qui concer30 ne les quantités de substance(s) active(s) libérée(s) au cours du temps, aussi bien eu égard à la régularité des doses libérées journellement qu'en ce aui concerne la progression dans le temps desdites doses et cela pour s'adapter aussi bien que
possible à la meilleure posologie, notamment dans le cas d'ani35 maux en cours de croissance.
25996Z4
C'est, à cet égard, un but de l'invention de fournir un tel dispositif dans lequel la libération journalière de substance(s) active(s) évolue au cours du temps par paliers linéaires, c'est-à-direen fournissant au début de son 5 utilisation et pendant une première phase, une quantité journalière régulière de substance(s) active(s) puis, au cours d'une deuxième phase, une autre quantité journalière régulière et, au cours d'une troisième phase une nouvelle quantité journalière régulière de préférence mais non nécessairement diffé10 rente de la première et/ou de la seconde, etc..., de sorte Que les quantités libérées, bien adaptées à la taille et au poids des animaux à qui sont administrés les dispositifs,
permettent d'obtenir les meilleurs résultats possibles.
La Demanderesse-a maintenant trouvé, de manière 15 surprenante, qu'il était possible d'obtenir ce résultat à partir d'un dispositif du type de celui défini ci-dessus, en ménageant dans le support matriciel solide un canal traversant par lequel s'effectue la diffusion de la ou des substance(s) active(s), diffusion qui, contrairement à celle mise en oeuvre 20 dans le dispositif de la technique antérieure, est interdite sur la surface externe du support matriciel, laquelle est
revêtue, à cet effet, d'une pellicule imperméable à la ou auxdites substance(s) active(s).
Dans un dispositif selon l'invention, la masse 25 volumique que l'on souhaite maintenir relativement importante est obtenue en répartissant dans l'ensemble dudit support une matière de masse volumique élevée, par exemple une poudre, limaille ou grenaille métalliaue qui confère à l'ensemble du
dispositif la densité voulue.
Dans une réalisation avantageuse le dispositif est de forme oblongue, quelque peu ogivale à extrémité arrondie, avec un axe longitudinal le long duquel est disposé le
canal traversant, celui-ci ayant une section droite constante ou légèrement croissante d'une extrémité à l'autre du dispo35 sitif.
Etant donné que la totalité de la surface extérieure du dispositif est revêtue d'une pellicule imperméable polymérisable, par exemple en un matériau comme un élastomère silicone réticulable, une résine époxy, un vernis polyuréthane et/ou un vernis acrylique ou une matière analogue, il en résulte que la libération progressive de la ou des substance(s) active(s) s'effectue par la paroi de la cavité délimitée par ledit canal avec pour résultat une libération de la ou des
substances(s) active(s) suivant des paliers de doses journa10 lières constantes.
Par l'incorporation à la matrice solide macromoléculaire et thermoplastique à base de polymères ou de copolymères insolubles d'un produit à forte densité, pour l'obtention de la masse volumique finale recherchée, on obtient simul15 tanément un produit. très homogène et ainsi sans contre-effets
nuisibles pour l'animal à qui il a été administré.
Un choix approprié de la concentration de la ou des substance(s) active(s) dans la matrice polymère, de la forme et des dimensions du canal traversant ainsi que l'addi20 tion, le cas échéant, d'adjuvants ou d'additifs aux polymères ou aux copolymères de la matrice en fonction de la nature desdits polymères ou copolymères, permet de régler la durée
des paliers de diffusion et des doses journalières de substance(s) active(s) libérées par le dispositif, par exemple à 25 l'intérieur d'un organisme d'animal.
La ou les substance(s) active(s) peuvent être choisies pour leur action prophylactique ou thérapeutique dans le domaine antiparasitaire, antibiotique, antibactérien, antifongique, vitaminique ou nutritionnel.
Dans le cas de substance(s) à action anthelmintique lesdites substances sont avantageusement choisies parmi
* le groupe qui comprend le Levamisole, le Tétramisole, le Morantel, le Pyrantel, ou leurs sels solubles, le Nitroxynil, l'Albendazole, l'Oxybendazole, l'Oxfendazole, le Mebendazole et 35 l'Ivermectine.
Une réalisation particulièrement avantageuse prévoit ainsi de faire application, en tant que substance active,
de chlorhydrate de lévamisole.
Des substances chimiques minérales peuvent égale5 ment être choisies pour réaliser des apports en oligo-éléments.
La concentration de la substance active dans la matrice polymérique peut varier de 1 à 60 % en poids de la partie matricielle, en fonction des paliers recherchés et des
doses journalières que l'on cherche à libérer.
En ce qui concerne le poids volumique du dispositif, celui-ci est déterminé par la quantité de la masse métallique introduite sous forme de poudre, limaille ou grenaille métallique, la quantité de ce produit étant comprise entre
et 75 % en poids de la partie matricielle.
Parmi les matières thermoplastiques macromoléculaires à base de polymères ou de copolymères insolubles l'invention prévoit, dans une réalisation préférée, de faire application d'un copolymère d'éthylène acétate de vinyle (EVA).
Pour la fabrication d'un dispositif selon l'inven20 tion, on mélange de manière homogène le ou les polymère(s) ou copolymère(s), la ou les substance(s) active(s) et la poudre du matériau dense et le mélange obtenu est moulé à chaud pour l'obtention d'un produit présentant directement du démoulage le canal traversant voulu ou, en variante, pour l'obtention 25 d'une pièce intermédiaire ensuite conformée, par exemple par
usinaae, pour la formation du canal traversant recherché.
Dans l'un et l'autre cas, la surface externe du dispositif est ensuite recouverte d'une pellicule imperméable par exemple en un élastomère silicone réticulable, une résine 30 époxy, un vernis polyuréthane, ou un vernis acrylique à froid.
La technique de fabrication, ainsi plus simple que celle des dispositifs antérieurs connus, permet d'abaisser le prix de fabrication desdits dispositifs de façon appréciable, en particulier pour leur utilisation en médecine vétérinaire. 35 L'invention sera bien comprise par la description
qui suit, faite à titre d'exemple et en référence au dessin annexé dans lequel: - la figure 1 est une vue schématique en perspective d'un dispositif selon l'invention; - la figure 2 en est une vue en coupe longitudinale. Le dispositif 10 montré sur les 1 et 2, et qui est décrit ici à titre d'exemple non limitatif, est de forme
générale oblongue, sensiblement de révolution autour d'un axe 10 11 avec une extrémité ou sommet arrondi 12 et une autre extrémité distale 13, plane et sensiblement orthogonale à l'axe 11.
Le corps 14 du dispositif est constitué par le support matriciel solide macromoléculaire à base de polymère(s)- ou de copolymère(s) insoluble(s), une ou plusieurs substance(s) active(s) et une ou des matières de masse volumique élevée,
par exemple de la limaille ou de la grenaille métallique en poudre montrée ici à titre purement illustratif par la référence 15, alors que l'ensemble est en fait totalement homogène.
Selon l'invention, le dispositif 10 est percé le 20 long de son axe 11 suivant un canal traversant 16 lequel peut être à section droite circulaire constante, c'est-à-dire former une surface cylindrique 17 d'axe 11 ou, en variante et comme représenté sur le dessin, former un canal à section droite circulaire progressivement croissante de la base 13 25 vers le sommet 12, c'est-à-dire une surface 17 quelque peu tronconique qui débouche sur la face 13 par une ouverture 18 et au sommet 12 par une ouverture 19. Lorsque le dispositif est en place, par exemple dans le sac rumino-réticulé d'un
animal, sa surface interne 17 est au contact du jus du rumen 30 qui traverse le dispositif par les ouvertures 18 et 19.
Conformément à l'invention, également, la surface externe du dispositif 10 est recouverte d'un film ou pellicule 20 en une substance imperméable, polymérisable, comme
un élastomère silicone.réticulable, une résine époxy, un-vernis 35 polyuréthane, ou un vernis acrylique et ledit film ou pelli-
cule s'étend sur la totalité de la surface externe du dispositif, c'est-àdire entre la périphérie de l'ouverture 18
et la périphérie de l'ouverture 19 à l'exception de la surface interne ou paroi 17 du canal traversant 16.
Il en résulte, lors du début de l'utilisation, que le liquide de solvatation, comme le jus du rumen chez un bovin ou tout autre liquide analogue, vient au contact de la paroi 17 et que c'est par ladite paroi qu'est libérée la substance active. Au cours du temps la progression du liquide de 10 solvatation se fait de la paroi 17 en direction de la surface externe du corps 14 et, compte tenu de la géométrie du dispositif, le solvant rencontre et solvate des quantités croissantes de substance(s) active(s); de façon concomitante, la vitesse de pénétration du solvant dans la matrice est décrois15 sante, compte tenu de l'augmentation de la distance à parcourir par le liquide de solvatation pour atteindre de la substance active tandis que l'élimination de ladite substance (qui est fonction de la quantité véhiculée à travers les régions déjà solvatées de la matrice) est régulée par ladite
matrice qui joue quelque peu le rôle d'une membrane intermédiaire.
Un tel comportement du dispositif est particulièrement intéressant dans le cas de la libération d'une substance médicamenteuse à de jeunes animaux en cours de croissance. 25 Elle permet, en effet, par un choix approprié des paramètres du dispositif comme le volume et la forme du canal traversant, la concentration en substance(s) active(s), la
nature de la matrice et celle de la matière introduite pour contribuer à l'obtention d'une densité appropriée, de déter30 miner des phases ou paliers de durée au cours de chacun desquels une dose journalière constante est libérée par le dispositif.
Si l'on choisit une dose journalière en fin de
vie du dispositif plus importante que celle du début d'utili35 sation, on accroît la dose de substance(s) active(s) corréla-
tivement à l'accroissement du poids et de la taille de l'animal traité, en accord avec les règles usuelles de posologie.
EXEMPLES
Exemple 1
On prépare d'abord la composition suivante en parties en poids: Chlorhydrate de lévamisole........ 15 Poudre de fer..................... 66 Copolymère d'éthylène/acétate de 10 vinyle à 28 % d'acétate de vinyle (EVATANE 28-05 de la Soiété ATOCHEM) 19 Les trois constituants sont mélangés de manière homogène et le mélange obtenu est injecté à chaud, à une température d'environ 105 C dans un moule comportant un noyau 15 et qui fournit ainsi, au démoulage, un dispositif comme montré
sur les figures 1 et 2.
Un tel dispositif, d'une longueur d'environ 105mm, d'un plus grand diamètre au sommet de sa face avant arrondie 12 d'environ 30 mm et présentant une base plane circulaire 20 d'un diamètre externe d'environ 27 mm a un poids d'environ gr et une masse volumique d'environ 2,6 gr/ml. Le canal traversant 16 a une section circulaire d'environ 8 mm à la base 13 et un diamètre d'environ 10 mm sur la partie avant
bombée 12.
Après refroidissement du dispositif celui-ci est recouvert sur toute sa surface externe d'une fine pellicule de vernis polyuréthane de 1/10 mm d'épaisseur, laquelle règne
ainsi sur la totalité de la surface du dispositif à l'exception de la paroi 17 du canal traversant 16.
Le dispositif est ensuite soumis à des essais de
libération in vitro et in vivo.
Essais de libération in vitro.
-Le dispositif deessai est immergé dans un litre
d'eau potable ajustée à PH 7 et thermostatée à 37 C.
Le récipient est équipé d'un système d'agitation mécanique plongeante (type ancre ou hélice) animé d'un mouvement de rotation lent (environ 100 tours/minute) assurant
l'homogénéité de la solution.
L'ensemble du montage est placé dans l'obscurité et des prélèvements journaliers de 1 ml de solution sont réalisés, la totalité du volume de liquide étant remplacée par
de l'eau potable.
La concentration en principe actif, libérée par jour, est déterminée par la technique de chromatographie liquide à haute performance et la cinétique de libération est donnée par le Tableau I ci-après dans lequel sont indiquées les quantités de chlorhydrate de lévamisole libéré exprimées
en % cumulés de la dose initiale.
TABLEAU I
Jours in vitro % de chlorhydrate de Lévamisole ___ libéré
1 2,9
2 3,2
4 4,6
7 6,5
14 10,1
21 12,9
28 15
16,9
42 18,5
49 19,4
56 20,1
63 22,05
27,2
84 35,1
49
126 58,7
147 72,4
168 82,8
Au bout de 169 jours, le dispositif est retiré du bain et la quantité restante de chlorhydrate de lévamisole dans la matrice
est déterminée par analyse.
Celle-ci montre une quantité restante de l'ordre
de 16 %, ce qui confirme bien les valeurs cumulées éliminées. 35 Il apparaît, du Tableau ci-dessus, que l'élimina-
tion du principe actif in vitro correspond, en fait, à trois
paliers de cinétiques différentes et successives.
Dans une première phase, ou phase de cinétique I d'une durée de 21 Jours, la quantité journalière libérée est 5 sensiblement de l'ordre de 152 mg. Dans une seconde phase ou phase de cinétique II, comprise entre le 21ème jour et le 73ème jour, la quantité journalière libérée est de l'ordre de 54 mg par jour, tandis qu'au cours de la troisième phase,ou phase de cinétique III, c'est-à-dire du 73ème jour au 168ème 10 jour, la quantité journalière libérée est sensiblement de
l'ordre de 143 mg.
On constate ainsi q'après une première phase de libération journalière constante celle-ci est ralentie puis reprend de nouveau avec une libération journalière constante 15 et cela contrairement aux dispositifs de la technique anté- rieure dans lesquels la libération est asymptotique, c'est-àdire décroît au fur et à mesure que l'on se rapproche de la
fin de la durée de vie du dispositif.
Les essais précédents sont complétés par des 20 essais in vivo conduits de la manière suivante.
Essais in vivo On détermine la vitesse de libération du principe actif (milligrammes par jour) en utilisant des dispositifs
tels que décrits ci-dessus et qui sont administrés à 12 jeunes 25 bovins présentant une fistule ruminale.
Les dispositifs sont retirés au bout de 5, 21, 42, , 98 et 126 jours afin d'évaluer la quantité restante de
principe actif.
Les quantités de chlorhydrate de lévamisole libé30 rées sont exprimées en % de la dose initiale, et sont données
dans le Tableau II ci-après, et pour la moyenne de deux animaux à chaque essai.
TABLEAU II
Jours Animaux N % chlorhydrate de lévamisole libéré A et B 7,1 21 C et D 19,8 42 E et F 33,5 Get H 55 98 Iet J 75,2 126 K et L 94,9 La quantité libérée par jour est de l'ordre de 10 186 mg pendant toute la durée des essais, avec une cinétique
quelque peu différente de celle des essais in vitro.
On constate, en effet, que la vitesse de libération est supérieure à celle des essais in vitro, d'une part, et on ne décèle pas, d'autre part, de paliers du type de ceux rapportés ci-dessus. Nonobstant la différence de comportement, sans doute doe à la nature du liquide solvant et aux facteurs complexes qui prévalent dans le rumen des animaux, la libération non asymptotique du principe actif procure des
avantages importants par rapport aux dispositifs connus.
Des résultats analogues ont été obtenus à l'aide d'un dispositif dont la matrice est un copolymnère d'éthylène/ acétate de vinyle du type de celui vendu sous la dénomination
commerciale ESCORENE ULTRA par la Société ESSO CHIMIE.
Exemple II
On prépare d'abord la composition suivante, en parties en poids: carbonate de cuivre....... 19,30 - carbonate de cobalt....... 0,73 Sélénite de sodium........ 0,47 - Poudre de fer............. 59,50
- EVATANE 28-05............. 20,00
Les constituants sont mélangés de manière homogène et le mélange obtenu est injecté à chaud à une température d'environ 110 C dans un moule comportant un noyau et qui four35 nit ainsi au démoulage, un dispositif comme montré sur les
figures 1 et 2.
Un tel dispositif, d'une longueur d'environ 50 mm, d'un plus grand diamètre au sommet de sa face avant arrondie 12 d'environ 19 mm et présentant une base plane circulaire d'un diamètre externe d'environ 17 mm, à un poids d'environ 35 g, et une masse volumique 2,5 g/ml. Le canal traversant 17 a une section circulaire d'environ 5 mm à la base 13 et
un diamètre d'environ 6 mm sur la partie avant bombée 12.
Après refroidissement du dispositif celui-ci est 10 recouvert sur toute sa surface externe d'une fine pellicule de silicone réticulable à froid à 1/10 mm d'épaisseur, laquelle règne ainsi sur la totalité de la surface du dispositif à
l'exception de la paroi 17 du canal traversant 16.
Un tel dispositif est utilisable, notamment, pour 15 l'administration en quantités dosées, prédéterminées, d'oligoéléments à des moutons.
Claims (12)
1. Dispositif permettant la libération à vitesse réglée dans un milieu liquide d'une ou de substance(s) active(s) constitué d'un support matriciel solide (10) macro5 moléculaire et thermoplastique, à base de polymères ou de copolymères insolubles associés à des adjuvants et des additifs permettant la libération progressive et programmée de la ou des substance(s) active(s) incorporées, dans lequel la concentration initiale de la ou des substance(s) active(s) d'une part, et la surface du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion, d'autre part, sont déterminées en fonction de la durée de la libération et de la quantité libérée journalière souhaitée, ledit support matriciel enfermant totalement ou quasi totalement une ou des masse(s) de matériau dense 15 (15) conférant à l'ensemble un poids volumique supérieur à 1,3 g/ml, caractérisé en ce que la surface (17) du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion est uniquement celle d'un canal traversant (16), la surface externe du support
matriciel (14) étant revêtue d'une pellicule (20) imperméa20 ble à la ou auxdites substance(s) active0s).
2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la masse volumique supérieure à 1,3 g/ml du
dispositif lui est conférée par l'incorporation à la matrice d'une poudre, limaille, ou grenaille métallique répartie de 25 façon homogène dans le support matriciel.
3. Dispositif selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est de forme oblongue avec un axe longitudinal (11) le long duquel est ménagé le canal traversant (16), celui-ci ayant une section droite 30 constante ou légèrement croissante d'une extrémité à l'autre
du dispositif.
4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la pellicule imperméable
(20) est en un matériau du type des élastomères silicone réticulables, des résines époxy, des vernis polyuréthanes et/
ou des vernis acryliques.
5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est réalisé par moulage d'un mélange homogène de polymères ou copolymères, d'environ 1 à 60 % en poids de la matrice d'une ou de substance(s)
active(s) et de 10 à 75 % en poids d'une poudre, limaille ou grenaille métallique.
6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la matrice est à base de copolymère d'éthylène/
acétate de vinyle.
7. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la poudre métallique est une poudre de fer.
8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les substancets) active(s) a(ont) une activité prophylactique ou
thérapeutique dans le domaine antiparasitaire, antibiotique,
-antibactérien, antifongique, vitaminique ou nutritionnel.
9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ou les substance(s) active(s) a(ont) une activité anthelmintique et sont choisies dans le groupe qui 20 comprend le Lévamisole, le Tétramisole, le Morantel, le
Pyrantel, ou leurs sels solubles, le Nytroxinil, l'Albendazole, l'Oxybendazole, l'Oxfendazole, le 'Mébendazole ou l'Ivermectine.
10. Dispositif-selon la revendication 8, caracté25 risé en ce que la ou les substance(s) active(s) comprend(comprennent) des éléments additifs nutritionnels comme des oligoéléments ou analogues.
11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé-en ce qu'il libère la ou les 30 substance(s) active(s) qu'il enferme suivant des doses journalières sensiblement constantes pendant une période de temps
de l'ordre d'au moins trois mois.
12. Dispositif selon la revendication 11, caractérisé en ce que la ou les substance(s) active(s) est(sont) li35 bérées suivant des doses journalières sensiblement constantes au cours de
phases distinctes et en nombre discret de sa durée de vie.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8608268A FR2599624B2 (fr) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | Dispositif a liberation programmee |
| IE145887A IE61860B1 (en) | 1986-06-09 | 1987-06-03 | Improvement to an intraruminal delivery device |
| GB8713086A GB2191400B (en) | 1986-06-09 | 1987-06-04 | Intraruminal delivery device. |
| NL8701317A NL192818C (nl) | 1986-06-09 | 1987-06-05 | Samenstelsel voor een geprogrammeerde vrijmaking. |
| NZ22059487A NZ220594A (en) | 1986-06-09 | 1987-06-08 | Intraruminal delivery device comprising an active principle dispersed in a polymeric matrix |
| DE19873719185 DE3719185A1 (de) | 1986-06-09 | 1987-06-09 | Einrichtung zur programmierten freisetzung, insbesondere verbesserung an einer intraruminalen freisetzungseinrichtung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8608268A FR2599624B2 (fr) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | Dispositif a liberation programmee |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2599624A2 true FR2599624A2 (fr) | 1987-12-11 |
| FR2599624B2 FR2599624B2 (fr) | 1990-06-29 |
Family
ID=9336128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8608268A Expired - Lifetime FR2599624B2 (fr) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | Dispositif a liberation programmee |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3719185A1 (fr) |
| FR (1) | FR2599624B2 (fr) |
| GB (1) | GB2191400B (fr) |
| IE (1) | IE61860B1 (fr) |
| NL (1) | NL192818C (fr) |
| NZ (1) | NZ220594A (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| GB9009331D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Polysystems Limited | Sustained release |
| CA2089371C (fr) * | 1990-10-01 | 2001-12-25 | Ashok Chandulal Shah | Composes pharmaceutiques a revetement sur le bord lateral et a liberation lente |
| GB2295316B (en) * | 1994-11-25 | 1997-09-10 | William Leslie Porter | Bolus for supplying biologically beneficial substances to ruminant animals |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2247398A1 (fr) * | 1973-10-11 | 1975-05-09 | Bristol Myers Co | |
| EP0097507A2 (fr) * | 1982-06-22 | 1984-01-04 | The University of Glasgow, University Court | Dispositif pour l'introduction de substances nutritives et/ou thérapeutiques dans le corps de ruminants |
| GB2155335A (en) * | 1984-03-07 | 1985-09-25 | Crb Virbac Sa | Device for sustained release of medicinal substances |
| EP0164241A2 (fr) * | 1984-05-31 | 1985-12-11 | Eli Lilly And Company | Dispositif libérant des substances actives dans le rumen |
-
1986
- 1986-06-09 FR FR8608268A patent/FR2599624B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-03 IE IE145887A patent/IE61860B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 GB GB8713086A patent/GB2191400B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 NL NL8701317A patent/NL192818C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-06-08 NZ NZ22059487A patent/NZ220594A/en unknown
- 1987-06-09 DE DE19873719185 patent/DE3719185A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2247398A1 (fr) * | 1973-10-11 | 1975-05-09 | Bristol Myers Co | |
| EP0097507A2 (fr) * | 1982-06-22 | 1984-01-04 | The University of Glasgow, University Court | Dispositif pour l'introduction de substances nutritives et/ou thérapeutiques dans le corps de ruminants |
| GB2155335A (en) * | 1984-03-07 | 1985-09-25 | Crb Virbac Sa | Device for sustained release of medicinal substances |
| EP0164241A2 (fr) * | 1984-05-31 | 1985-12-11 | Eli Lilly And Company | Dispositif libérant des substances actives dans le rumen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2191400A (en) | 1987-12-16 |
| NL8701317A (nl) | 1988-01-04 |
| NL192818B (nl) | 1997-11-03 |
| DE3719185A1 (de) | 1987-12-10 |
| IE871458L (en) | 1987-12-09 |
| NL192818C (nl) | 1998-03-04 |
| NZ220594A (en) | 1990-04-26 |
| FR2599624B2 (fr) | 1990-06-29 |
| GB8713086D0 (en) | 1987-07-08 |
| IE61860B1 (en) | 1994-11-30 |
| GB2191400B (en) | 1990-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1000232A5 (fr) | Dispositif de distribution pulsee d'un medicament. | |
| MC1647A1 (fr) | Dispositif d'apport | |
| BE1000785A3 (fr) | Composition permettant d'administrer un medicament sous forme de gelules, d'une poudre ou d'un liquide. | |
| EP1001743B1 (fr) | Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication | |
| EP1064935B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques solides à libération contrôlée obtenues par thermoformage | |
| EP0321337B1 (fr) | Utilisation de compositions dégradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destinés aux ruminants | |
| CA1266841A (fr) | Compositions pour la preparation par extrusion de microparticules permettant la liberation prolongee d'une substance biologiquement active et les microparticules ainsi obtenues | |
| KR920014466A (ko) | 반추동물의 치료법으로서 또는 성장 및 먹이 이용성을 개선시키는데 적합한 활성 물질의 조절된 방출제제 | |
| FR2526306A1 (fr) | Dispositif destine a la liberation lente de produits chimiques | |
| ES2076558T3 (es) | Preparacion de sustancias activas para la administracion oral, en particular a rumiantes. | |
| CH647676A5 (fr) | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. | |
| FR2560768A1 (fr) | Dispositif a liberation programmee | |
| EP1492531A2 (fr) | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline | |
| EP1345594B1 (fr) | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine | |
| FR2599624A2 (fr) | Dispositif a liberation programmee | |
| EP0574301B1 (fr) | Pastille permettant l'administration des comprimés aux animaux domestiques | |
| BE897221A (fr) | Produits a effet prolonge contenant du suloctidil | |
| WO1997004861A1 (fr) | Procede de fabrication de granules et granules ainsi obtenues | |
| CA1278520C (fr) | Produit pour l'alimentation des ruminants et sa preparation | |
| CA2286472C (fr) | Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication | |
| EP1345605B1 (fr) | COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOLIDE THERMOFORMée POUR LA LIBERATION CONTROLEE DE PERINDOPRIL | |
| EP0352393B1 (fr) | Nouveau produit édulcorant alimentaire à base de saccharose et d'édulcorant intense et procédés pour le préparer | |
| FR3061019A1 (fr) | Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments. | |
| FR3080278A1 (fr) | Procede de fabrication d'un spheroide de cannabidiol | |
| FR3138315A1 (fr) | Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication |