BE1000232A5 - Dispositif de distribution pulsee d'un medicament. - Google Patents
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Abstract
Forme de dosage (20) comprenant (1) une dose immédiatement disponible d'un médicament bénéfique suivie d'une dose retardée de médicament, ou bien (2) une dose retardée de médicament.
Description
<Desc/Clms Page number 1> "Dispositif de distribution pulsée d'un medicament". La présente inventin est relative à une nouvelle forme de dosage utilisable pour la distribution pulsée d'un medi- cament bénéfique. La forme de dosage, après un certain intervalle de temps, peut distribuer une seule charge ou dose de médicament, ou bien la forme de dosage peut distribuer une charge ou dose initiale de médicament, suivie d'une charge ou dose de médìcament retardée. Un grand nombre de medicaments bénéfiques sont administrés à un moment défini pour leurs effets bénéfiques. Par exemple, les somnifères qui facilitent l'endormissement sont habituellement pris avant d'aller au lit et ensuite, si cela s'avère néces- saire, à un moment ultérieur, par exernple 4 ou 5 heures après. Oe même, le soulagement symptomatique de l'anxiété et de la tension, tout comme le soulagement de la douleur et de I'inflammation, requiert habituellement une charge initiale ou première dose complétée à un intervalle de temps plus tard d'une autre charge ou seconde EMI1.1 dose. La distribution pulsée de médicaments ayant une demi-vie de courte durée, c'est-à-dire des médicaments qui perdent la moitie de leur activité thérapeutique parce que le médicament est métabo- lisé ou excrété, requiert une administration pulsée à des intervalles périodiques. De même, il est souvent désirable d'administer un médicament sous une forme qui rend le médicament disponible à un moment ultérieur pour une distribution pulsée du médicament. La nécessité d'une distribution pulsée surgit au cours d'un cycle circadien ou chronologique, pour les medicaments ayant une première activité postérieure prononcée et pour fes médicaments qui à un faible niveau continu peuvent conduire à de t'accoutumance. Avant la présente invention, les médicaments ayant des demi-vies de courte durée étaient souvent administrés à un receveur une à deux fois sous forme de dosages séparés au cours d'un <Desc/Clms Page number 2> intervalle de temps donné, par exemple une ou deux doses pour obtenir le bénéfice de t'activité pharmacocinétique des médicaments. Ce type de dosage répété présente des inconvénients. Par exemple, lorsque l'on administre un médicament au moment d'aller au lit les formes de dosage de la technique antérieure actuellement dispo- nibles requièrent un dosage répété de la part du receveur et l'interruption du sommeil lors de la dose suivante. De meme, un receveur lors d'un programme thérapeutique oublie souvent de prendre la dose suivante, et cet oubli conduit à un intervalle sans médicament, intervalle au cours duquel le receveur ne bénéficie pas de la dose nécessaire suivante. II apparaît immédiatement à la lumière de ce qui précède qu'il existe un besoin urgent de prévoir une forme de dosage qui puisse retarder la distribution d'un médicament et qui puisse EMI2.1 délivrer ensuite une dose pulsée de médicament. 11 apparait également eg qu'it existe un besoin urgent de prévoir une forme de dosage qui puisse distribuer immédiatement une charge pulsée de médicament suivie d'un intervalle sans médicament et qui puisse ensuite distribuer une dose pulsée de médicament. Les spécialistes de la technique de distribution comprendront que si 1'on peut mettre au point une nouvelle forme de dosage particulière permettant de réaliser un programme thérapeutique comprenant des schémas de distribution de médicament pulsée et retardée, une teile forme de dosage aurait une application pratique et constituerait également une contribution intéressante aux techniques médicale et vétérinaire. Par conséquent, compte tenu de ce qui précède, un but immédiat de la presente invention est de prévoir une nouvelle forme de dosage intéressante qui représente une amélioration inattendue dans la technique de distribution et qui surmonte essentiel- lement les inconvénients connus de la technique anterieure. Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage qui puisse distribuer une dose pulsée de médi- EMI2.2 cament bénéfique. Un autre but de la presente invention est de prévoir une forme de dosage qui puisse retarder la distribution du médicament <Desc/Clms Page number 3> de la forme de dosage, et distribuer ensuite une dose pulsée du medicament. Un autre but de la présente invention est de prévoir une nouvelle forme de dosage comprenant un moyen pour distribuer une dose pulsée initiale de médicament, un moyen pour maintenir un intervalle sans médicament et un moyen pour distribuer une dose pulsée ultérieure de medicament à une période de temps ultérieure. Un autre but de la présente invention consiste a prévoir une nouvelle forme de dosage qui surmonte la fonctionnalité limitée des comprimes de. dosage conventionnels, cette nouvelle forme de dosage pouvant former préalablement un programme médi- camenteux comprenant la distribution d'un medicament à une vitesse pulsee et pendant une durée pulsée, suivant les nécessités, pour réaliser un programme thérapeutique désiré. Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage comprenant deux doses de médicament sous une seule forme de dosage qui peut être utilisée pour le dosage du médicament à raison de deux fois par jour. Un autre but de la présente invention est de prévoir une nouvelle forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif de distribution de médicament comprenant un moyen pour distribuer une dose pulsée de médicament, un moyen pour conférer un intervalle sans médicament et un moyen pour conférer ensuite une dose pulsée périodique. Un autre but de l'invention consiste ä prévoir une forme de dosage comprenant deux doses sous une seule forme de dosage. Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage comprenant un élément exterieur pour donner une dose pulsée immédiate de médicament et un élément intérieur pour donner une dose pulsée retardée de médicament. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes de la technique de distribution grâce à Ja description détaillée suivante donnée avec référence aux dessins non limitatifs annexés. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Les dessins ne sont pas à l'échelle mais sont pré- sentés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention. La figure 1 est une vue générale d'une forme de dosage prévue par l'invention, laquelle forme de dosage est conçue et façonnée pour l'administration orale, pour des modèles retardés ou pulsés de distribution de medicament au tractus gastro-ìntestinal. La figure 2 est une vue d'une forme de dosage osmotique de l'invention comprenant une quantité de dosage extérieure de médicament pour la distribution pulsée initiale du médicament au tractus gastro-intestinal. La figure 3 est une vue, avec brisure, d'une forme de dosage de l'invention, laquelle forme de dosage retarde la distribution pulsée d'une dose de médicament au tractus gastro-intestinal. La figure 4 est une vue, avec brisure, d'une forme de dosage de l'invention, laquelle forme de dosage confère une dose pulsée initiale de médicament suivie d'un intervalle sans médicament et ensuite d'une autre dose pulsée de médicament. La figure 5 est une vue, avec brisure, d'une autre forme de réalisation de l'invention conçue pour donner une première dose de médicament et par la suite une seconde dose de médicament. Dans les dessins et dans la description qui suivent, les éléments identiques ou analogues sont désignés par les mêmes références. Les termes qui apparaissent précédemment dans le mémoire descriptif et dans la description des dessins, ainsi que des formes de réalisation, sont davantage détaillée dans la description. Si t'on se réfère à présent aux dessins de façon plus détaillée, ces dessins étant des exemples de la forme de dosage prévue suivant l'invention, exemples qui ne sont nullement limitatifs, on peut voir un exemple de forme de dosage illustré sur la figure 1, représentée par la référence numérique 20. Comme on peut le voir sur la figure i, la forme de dosage 20 comprend un élément corporel 21 comprenant une paroi 22 qui entoure et forme un compartiment intérieur non représenté sur la figure 1. La forme de dosage 20 comprend en outre au moins un moyen de sortie 23 pour relier t'interieur de la forme de dosage 20 à t'environnement d'utilisation <Desc/Clms Page number 5> extérieur. La figure 2 illustre la forme de dosage 20 de la figure 1, comprenant un corps 21, une paroi 22, un moyen de sortie 23 et une lamelle extérieure 24. La larnelle extérieure 24 comprend une quantité de dosage unitaire de médicament pour une dose pulsée initiale de médicament Åa l'environnement d'utilisation, le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud. La charge initiale est la première dose de médicament. La lamelle extérieure 24 comprend environ 0, 1 à 99, 9 % en poids d'un médicament, et 99, 9 à 0, t % en poids d'un support pharmaceutiquement acceptable pour le médi- cament, le pourcentage en poids total de la totalité des éléments formateurs de lamelle 24 étant égale à 100 %. Suivant une forme de réalisation plus avantageuse, la dose ou charge initiale constitue de 10 à 80 % en poids et le support de 90 à 20 % en poids. Le support est un moyen pour appliquer le médicament sur la surface extérieure de la paroi, le support constituant la lamelle 24 sur la surface extérieure de la paroi 22. Dans l'environnement d'utilisation fluide, le support libère le medicament, en conférant la première dose pulsée ou initiale de médicament à l'environnement d'utilisation. Le support libère la dose pulsée initiale en une période de temps supérieure à un temps nul et pouvant atteindre une heure, et suivant une forme de réalisation avantageuse en une période de temps allant de plusieurs minutes jusqu'à 30 minutes. Des moyens de support caractéristiques sont les polymères hydrophiles qui, suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, sont choisis dans le groupe comprenant l'hydroxyméthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose et l'hydroxypropyl éthylcellulose. La figure 3 est une vue avec brisure de la forme de dosage 20, la paroi 22 étant sectionnée en 25 pour montrer la structure interne de la forme de dosage 20. Sur la figure 3, la forme de dosage osmotique 20 comprend un corps 21, une paroi 22 qui entoure et définit un compartiment intérieur 26 et au moins un moyen de sortie 23. La paroi 22 de la forme de dosage 20 est constituée au moins en partie ou totalement par trecomposition qui est perméable <Desc/Clms Page number 6> au passage d'un fluide exterieur présent dans l'environnement d'uti- lisation, et qui est essentiellement imperméable au passage de midicament et d'autres ingrédients présents dans le compartiment 26. La paroi 22 est formée d'une composition polymère qui est inerte et qui conserve son intégrité physique et chimique au cours de la durée d'utilisation de la forme de dosage 20. L'expression "intégrité physique et chimique" caractérise une paroi 22 qui ne perd pas sa structure et qui ne se modifie pas au cours de la période de distribution de la forme de dosage 20. Des matieres caractéristiques pour former la paroi 22 comprennent les polymères sélectivement semiperméables connus dans la technique sous le nom de polymères d'osmose et d'osmose inverse. Ces compositions polymères comprennent les esters cellulosiques, les éthers cellulosiques, les esters-éthers cellulosiques, I'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le triacylate de cellulose, t'acetate de cellulose, Je diacétate de cellulose et le triacétate de cellulose. Suivant une forme de réalisation EMI6.1 préférée, la paroi 22 est une composition comprenant de t'acetate re p de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 %, de l'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39, 8 %, de l'hydroxypropyl méthylcellulose et du polyéthylène glycol. Suivant un exemple, la paroi 22 est une composition comprenant de 15 à 45 % en poids d'acétate de cellulose, d'une teneur en acétyle de 32 96, de 15 à 45 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de EMI6.2 39, %, de 5 à 35 % en poids d'hydroxypropyl de 5 à 35 % en poids de polyéthylène glycol 3350. Suivant une forme de réalisation préférée, le compartiment intérieur 26 renferme une première couche comprenant une formulation médicamenteuse bénéfique 27, représentée par des points, et un support d'hydrogel 28, représenté par des traits, pour 1a formulation médicamenteuse 27. Le moyen de support d'hydrogel 28 comprend une composition hydrophile qui est non réticulée ou tege- rement réticulée, et présente la propriété de former une formulation médicamenteuse pulsée, distribuable en se mé1angeant de façon homogène avec la formulation médicamenteuse 27. En cours de fonctionnement, le moyen de support d'hydrogel 28 absorbe et/ou s'imbibe <Desc/Clms Page number 7> de fluide et se dilate pour former une formulation pulsée distribuable qui est libérée de la forme de dosage 20 en transportant ainsi ta formulation médicamenteuse 27. La dose pulsée a généralement une durée pulsée de 10 minutes à 200 minutes, et avantageusement de 20 minutes à 40 minutes. D'une manière générale, la quantité unitaire de dosage de medicament mélangée au moyen de support EMI7.1 d'hydrogel constitue environ 1 à 80 % en poids. Le compartiment interieur 26 renferme une seconde couche 29 comprenant un élément d'hydrogel et, suivant une forme de réalisation préférée, un agent osmotique mélangé à l'élément d'hydrogel. L'hydrogel constituant la seconde couche 29 présente des propriétés d'absorption de fluide et/ou d'imbibition de fluide. L'hydrogel formé d'un polymère hydrophile réagit avec l'eau et les fluides biologiques aqueux et gonfle ou se dilate jusqu'à un état EMI7.2 d'équilibre. L'hydrogel montre la propriété de gonfler dans les fluides aqueux et de conserver une partie importante du fluide absorbé ou imbibe dans la structure polymère. En cours de fonctionnement, la première couche et la seconde couche coopèrent pour libérer la formulation médicamenteuse de la forme de dosage 20. En cours de fonctionnement, la seconde couche 29 absorbe du fluide, se dilate et exerce une pression contre la première couche. Simultanément, la première couche absorbe du fluide et forme une formulation distribuable. Par i'opération combinee des première et seconde couches, avec la seconde couche se dilatant contre la première couche et poussant celle-ci à partir du compartiment et la première couche formant une formulation distribuable, la formulation médicamenteuse est libérée de la forme de dosage. La composition d'hydrogel constituant le moyen de support 28 et la seconde couche 29 gonflent ou se dilatent à un degré très élevé, montrant habituellement une augmentation de volume de 2 à 50 fois leur état non hydraté. L'hydrogel constituant le moyen de support 28, pour les besoins de la présente invention, est un hydrogel différent de l'hydrogel constituant la seconde couche 29. L'hydrogel constituant le moyen de support 28 et l'hydrogel constituant la seconde couche 29, en cours de fonctionnement, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 extérieur. Des agents osmotiques osmotiquement efficaces intéressants à cet égard sont le sulfate de magnésium le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de iithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le carbonate de sodium, le sulfate de lithium, le sulfate de sodium, etc. L'agent osmotique est habituellement présent sous la forme de particules, de poudre, de granules ou analogues. La quantité d'agent osmotique actif mélangé de façon homogène ou heterogene avec l'hydrogel hydrophile dans la seconde couche constitue habituellement de 0, 01 % à 45 % ou plus. La pression osmotique en atmosphère, atm, de t'agent osmotique utilisable dans le cadre de la presente invention sera supérieure à zéro atm, de manière EMI8.2 générale de zéro atm à 500 atm ou plus. La pression osmotique d'un agent osmotique est mesurée dans un osmomètre disponible dans le commerce qui mesure la différence de pression de vapeur entre de l'eau pure et la solution ä analyser, et suivant des principes thermodynamiques standards le rapport de pression de vapeur est converti en une différence de pression osmotique. L'osmometre utilisé pour les mesures de la présente invention est l'osmomètre à pression de vapeur rnodèle 1001-A, fabriqué par Knauer et distribue par Utopia Instrument Co., Joliet, Illinois. La forme de dosage 20 de la figure 3 comprend une couche retard intérieure 30 qui entoure la première couche et la seconde couche. La couche retard 30 est une couche sans médicament. La couche retard 30 confère un intervalle de temps au cours duquel la forme de dosage 20 diffère la distribution de la formulation médicamenteuse 27. La couche retard 30 dans son état sec initial a une épaisseur d'environ 0, 1 mm à 10 mm, et suivant une gamme avantageusement préférée la couche retard 30 a une épaisseur d'environ 4 à 7 mm. La couche retard 30 est un moyen permettant de retarder la distribution de la formulation médicamenteuse d'environ I heure à 12 heures, de préférence de 2 heures a 9 heures, et suivant une forme de réalisation actuellement préférée, elle confère un intervalle sans médicament de 3 heures à 6 heures. La couche retard 30 comprend initialement un polymère hydrophile sec, tel qu'un élément du groupe comprenant l'hydroxypropyl méthylcellulose, <Desc/Clms Page number 9> coopèrent pour distribuer la dose pulsée de medicament de la forme de dosage. Des exemples d'hydrogels hydrophiles sont les poly(méthacry- EMI9.1 lates d'hydroxyalkyle) d'un poids moléculaire de 20. 000 à 5. 000. 000,les poly(vinylpyrrolidones) d'un poids moléculaire d'environ 10. 000 à 360. 000, l'alcool polyvinylique ayant une faible teneur en acétate et légèrement réticulé avec du glyoxal, du formaldéhyde, du glutaraldéhyde et ayant un degré de polymérisation de 200 ä 30. 000, le poly- (oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 10.000 à 5.000.000, EMI9.2 les polymères de carboxypotymethytene et de polymères carboxyvinyliques, les polymères avec du carboxyliques acides connus sous les dénominationspollyallyl sucrose et vendus sous la marque déposée Carbopol, les polymères carboxyliques acides d'un poids moléculaire de 200. 000 à 6.000.000, notamment l'hydrogel carboxyvinylique acide de sodium et l'hydrogel carboxyvinylique acide de potassium, le polyacrylamide Cyanamer (marque déposée), etc. Des polymères caractéristiques sont décrits dans Handbook of Common Polymers de Scott et Roff, publié par la Chemical Company, Cleveland, Ohio, dans ACS Symposium Series n 31 de Ratner et Hoffman, pages ! à 36, 1976, publié par t'American Chemical Society et dans Recent Advances In Drug Delivery Systems de Schacht, pages 259 à 27S, publié par Plenum Press, New York. La seconde couche 29 peut comprendre éventuellement un agent osmotique métangé au polymère hydrophile. L'agent osmotique est présent pour faciliter l'imbibition de fluide extéríeur par la paroi 22 et dans la seconde couche 29. La double action de l'agent osmotique s'imbibant de fluide et de l'hydrogel s'imbibant EMI9.3 de fluide conduit à une élévation de la dilatation de la couche 29, en assurant ainsi une distribution pratiquement totale de la formu- lation médicamenteuse 27 à partir de la forme de dosage 20. Les agents osmotiques sont connus également comme etant des solutés osmotiquement efficaces et des composés osmotiquement efficaces. Les agents osmotiques sont solubles dans les fluides qui entrent dans la forme de dosage, et ils montrent un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi-perméable 22 vis-à-vis d'un fluide <Desc/Clms Page number 10> l'hydroxypropyl cellulose, la methytcetiuiose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, etc. La couche retard 30 peut comprendre également un membre du groupe compre- nant le poly(oxyéthylène), le poly(vinyl prrolidone), les polymères carboxyvinytiques, etc. La figure 4 illustre une autre forme de dosage 20 prévue par l'invention. La forme de dosage 20 permet la distri- bution pulsée de médicament suivie d'un intervalle sans médicament, et ensuite d'une dose pulsée finale de médicament. Cette forme de dosage exemplifie également une forme de dosage simple comprenant deux doses de médicament distinctes et indépendantes. La forme de dosage 20 de la figure 1 comprend une couche de médicament pulsée extérieure 24 qui entoure au moins partiellement la paroi extérieure 22 du corps 21 de Ja forme de dosage 20. La forme de dosage 20 comprend églement un passage de sortie 23 qui fait communiquer l'extérieur de ta forme de dosage 20 avec le compartiment intérieur 26. Le compartiment intérieur 26 comprend une première couche qui comprend une formulation médicamenteuse 27 et un moyen de support 28, ainsi qu'une seconde couche comprenant une compo- sition d'hydrogel 29. Une couche sans médicament 30, retard, intérieure est agencée entre Ja surface intérieure de la paroi 20 et entoure les deux couches en contact intérieures du compartiment 26. La forme de dosage 20 est dimensionnée, façonnée et conçue pour l'admission orale dans le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud, notamment d'un etre humain. La forme de dosage 20 est fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique et elle confère un schéma de médicament pulsé-retardé-pulsé ou une première dose, un retard et une seconde dose de la manière décrite dans les dessins susmentionnés. La figure 5 illustre une autre forme de dosage 20 de l'invention. La forme de dosage 20 de la figure 5 comprend un corps 21, une paroi 22 constituée au moins en partie par me compo- sition semi-perméable, laquelle paroi est sectionnée en 25, un moyen de sortie 23, une Lamelle extérieure 24 comprenant une première quantité de dosage de médicament, une lamelle intérieure 30 retardant <Desc/Clms Page number 11> la libération du médicament, un compartiment intérieur 26 renfermant une seconde quantité de dosage de medicament administrable oralement 27 et, éventuellement, un hydrogel 28. EMI11.1 L'expression de sortie" dans le cas présent comprend des moyens et des procédés appropriés pour libérer la dose pulsée du compartiment 26. L'expression comprend au moins un passage ou orifice qui passe par Ja paroi 22 pour commu- niquer avec le compartiment 26. L'expression "au moins un passage" désigne une ouverture, un orifice, un trou, un pore, un élément poreux au travers duquel un médicament peut se déplacer, une fibre creuse, un tube capillaire, etc. Cette expression comprend également une matière qui s'érode ou qui est lessivée de la paroi 22 dans l'environnement fluide d'utilisation pour produire au moins un passage dans Ja forme de dosage. Des matières caractéristiques appropriées pour former au moins un passage ou une multiplicité de passages sont les acides poty (glycoliques) ou poly (tactiques) érodabtes dans la paroi, les filaments gélatineux, les matières lessivables, teiles que les polysaccharides, sels ou oxydes formateurs de pores séparables par un fluide, etc. Un passage ou une série de passages peuvent être formes par lessivage d'une matière, teile que du sorbitol de la paroi pour produire un passage à libération contrôlée. Le passage peut avoir une forme quelconque, telle que ronde, triangulaire, elliptique, etc. Le dispositif peut comprendre un ou plusieurs passages espacés sur plus d'une surface d'une forme de dosage. Des passages et équipement pour la formation de passages sont décrits dans les brevets des EtatsUnis d'Amerique n 3.916.899, 4.063.04 et 4.088.864. Des passages de dimensions contrôlées formés par lessivage sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n'4. 200. 098. L'expression"frormulationmédicamenteuse"telle qu'utilisée dans le cas présent, désigne un agent, un composé ou une composition de matière bénéfique quelconque, qui peut etre distribuée par la forme de dosage en doses pulsées sous la forme de première et de seconde doses pour produire des résultats thérapeutiques, bénéfiques. Les médicaments utilisés à cet egard englobent n'importe quelle substance physiologiquement ou pharmacologiquement <Desc/Clms Page number 12> active, qui produit un effet local ou général chez des animaux. Le terme animaux eng lobe les mammifères à sang chaud, l'être humain, les primates, les animaux domestiques, de sport, de ferme et de zoo. Le terme"physiologiquement"tel qu'utilisé dans le cas present, signifie l'administration d'un médicament pour produire des fonctions et des taux normaux. Le terme"pharmacologiquement"signifie des variations en réponse à une quantité de médicament administrée à l'hôte; voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams et Wilkins, Baitimore, Maryland. Les médicaments actifs qui peuvent être distribués sont des médicaments inorganiques ou organiques sans limitations, des medicaments qui agissent, sur le système nerveux central, les déprimants, les hypnotiques, les sédatifs, les stimulants psychiques, les tranquillisants, les anticonvulsifs, les agents de relaxation des muscles, les agents anti-parkinsonniens, les antiinflammatoires, les anesthésiques locaux, les agents de contraction des muscles, les antimicrobiens, les antimalariens, les agents hormo- EMI12.1 naux, les contraceptifs, les diurétiques, les sympathomimt5tiques, les antiparasites, les agents neop) astiques, tes agents hypoglycémiques, les agents ophtalmiques, les électrolytes, les agents de diagnostic, les médicaments cardiovascutalres, etc. Les medicaments bénéfiques sont décrits dans la technique dans Pharmaceutical Sciences de Remington, 14ème édition, 1979, lié par Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvanie, dans The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 de Falconer et coll., publié par Sounder Company, Philadelphie, Pennsylvanie et dans Physician's Desk Reference, 40ème édition, 198S, publié par Medical Economics Co, Oradell, New Jersey. La paroi de la forme de dosage et la lamelle de libération pulsée extérieure peuvent etre formées par l'application d'une technique utilisant te processus de suspension dans J'air. Ce processus consiste à mettre en suspension et à agiter des doubles couches enduites retard dans un courant d'air et dans une composition formatrice de paroi ou une composition de lamelle pulsée extérieure jusqu'à ce que dans chaque opération la paroi ou la lamelle pulsée recouvre les doubles couches enduites retard. Le processus <Desc/Clms Page number 13> de mise en suspension dans l'air convient parfaitement bien pour former independamment la paroi de la lamelle pulsée. Le processus de mise en suspension dans t'air est décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n 2. 799. 241, dans J. Am. Pharm. Assoc., volume 48, pages 451 à 459, 1959 et dans ibid, volume 49, pages 82 à 84, 1960. Les systèmes de dosage osmotique pulsé-retardé peuvent également être recouverts de la composition formatrice de paroi ou de la composition de lamelle pulsée au moyen d'un dispositif d'enduction par suspension dans l'air Wurster (marque déposée), en utilisant par exemple un coso ! vant de dichlorure de méthylène et de méthanol. On peut également utiliser le dispositif d'enduction par suspension dans l'air Aeromatic (marque déposée) en utilisant un cosolvant. D'autres techniques de formation de paroi et de stratification, telles que l'enduction ä la cuve peuvent etre utilisées pour former la forme EMI13.1 de dosage. Dans le système d'enduction à la cuve les compositions formatrices de paroi ou formatrices de lamelle pulsée sont déposées par une pulvérisation successive de la composition sur les doubles couches enduites retard accompagnée d'une agitation dans une cuve rotative. On utilise un dispositif d'enduction à la cuve pour produire une paroi ou lamelle plus épaisse. On peut utiliser un plus grand volume de méthanol dans un cosolvant pour obtenir une paroi ou lamelle plus mince. Finalement, les compartiments revêtus de la paroi ou lamelle sont séchés dans un four à air pulsé à 50"C pendant une semaine ou dans un four à température et humidité contrôlées pendant 24 heures à 50DC et à une humidité relative de 50 %, pour libérer la forme. de dosage du-solvant. D'une maniere genérale, [es parois formées par ces techniques ont une épaisseur de 0, 05 à 0, 5 mrn avec une épaisseur avantageuse de 0, 1 à 0, 2. 5 mm. La lamelle à dose pulsée exterieure aura généralement une épaisseur de 0, 012 à 0,38 mm, habituellement de 0, 012 à 0, 19 mm. EMI13.2 Des exemples de solvants intéressants pour fabri- quer la paroi ou la lamelle sont les solvants inorganiques et organiques qui n'influencent pas de façon défavorable la paroi, la lamelle et le système de dosage final. Comme solvants on peut citer d'une manière générale les éléments choisis dans le groupe comprenant <Desc/Clms Page number 14> les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures alipha- tiques, les solvants ha ! ogénés, les solvants cycloaliphatiques, les solvants aromatiques, les solvants hétérocyctiques, les solvants aqueux et leurs mélanges. La forme de dosage de t'invention est fabriquée par des techniques standards. Par exemple, suivant une technique de fabrication le medicament bénéfique et les autres ingredients comprenant Ja première couche en regard du moyen de sortie sont mélangés et comprimés sous la forme d'une couche solide. La couche présente des dimensions qui correspondent aux dimensions intérieures de Ja superficie que doit occuper la couche dans la forme de dosage et elle présente également des dimensions correspondant à la seconde couche pour former ainsi un agencement de mise en contact. Le médicament et les autre ingrédients peuvent être mélangés également avec un solvant et amenés sous la forme d'un soiide ou d'un semisolide par des méthodes conventionnelles, telles qu'un broyage aux boulets, un catendrage, un malaxage ou un laminage et cnsuite comprimés en une forme présélectionnée. Ensuite, une couche d'hydrogel est placée au contact de la couche de medicament d'une manière analogue. La stratification de la formulation médicamenteuse et de la couche d'hydrogel peut etre réalisée par des techniques de pressage à deux couches usuelle. Les deux couches mises en contact sont d'abord enduites d'une couche supérieure sans médicament retard et ensuite de la paroi extérieure. La composition retard sans medicament peut être appliquée par des procédés d'enduction par pressage, de moulage, de pulvérisation, de trempage et de suspension dans l'air. Le procédé de suspension dans l'air et d'agitation dans fair comprend la mise en suspension et l'agitation des première et seconde couches de mise en contact, comprimées dans un courant d'air contenant la composition retard jusqu'à ce que les première et seconde couches soient entourées de la composition retard. Suivant une autre technique de fabrication, la forme de dosage est fabriquée par la technique de granulation ä voie humide. Dans la technique de granulation à voie humide, le médicament et les ingrédients constituant la premiere couche sont <Desc/Clms Page number 15> mélangés en utilisant un cosolvant organique, tel qu'un mélange d'alcool isopropylique et de dichlorure de méthylène 80/20 (volume/ volume) comme fluide de granulation. Les ingrédients formant la première couche sont amenés à traverser individuellement un tamis à ouvertures de 0, 419 mm et sont ensuite mélangés intimement dans un mélangeur. Les autres ingrédients constituant la première couche sont alors dissous dans une partie du fluide de granulation, à savoir Je coso) vant decrtt ci-dessus. Le mélange humide préparé en dernier lieu est alors ajouté lentement au mélange médicamenteux dans ie mélangeur tout en agitant continuellement. On ajoute le fluide de granulation jusqu'à ce que t'on obtienne un melange humide, et l'on fait ensuite passer le mélange humide dans un tamis à ouvertures de 0, 833 mm sur des plateaux d'un four. Le mélange est séché EMI15.1 pendant 18 à 24 heures à 350C dans un four à air pulsé. Les granules séchés sont ensuite dimensionnes au moyen d'un tamis à ouvertures de 0, 833 mm. Ensuite, on ajoute du stéarate de magnésium au mélange de granules tamisés sec, et l'on fait passer ce mélange ä travers un tamis à ouvertures de 0, 175 mm. Le produit de granulation est ensuite déversé dans des bacs de mélange et mélangé sur un dispositif à secousses pendant 5 à 10 minutes. La composition est comprimée sous la forme d'une couche, par exemple dans une presse à couches Manesty (marque déposée) à trois postes. La vitesse de la presse EMI15.2 est fixée à 30 tours par minute et la charge maximale à 2 tonnes. La première couche est comprimée contre la composition formant Ja seconde couche et les comprimés à double couche sont amenés dans une presse Coata à sec Kiliam (marque déposée) et recouverts de la couche sans médicament et ensuite de la couche de solvant de paroi extérieure. Un autre procédé de fabrication que l'on peut utiliser pour obtenir la composition formatrice de compartiment consiste à mélanger les ingredients pulvérulants dans un dispositif EMI15.3 de granulation à lit fluide. Après avoir mélangé à sec les ingrédients pulvérulents dans le dispositif de granulation, un fluide de granulation, par exemple de la poly (vinylpyrrolidone) dans de J'eau, est pulvérisé sur les poudres. Les poudres enduites sont ensuite séchées dans le <Desc/Clms Page number 16> dispositif de granulation. Ce procedé permet de granuler tous les ingrédients préents pendant que 'on ajoute le fluide de granulation. Les granules une fois séchés, on ajoute un lubrifiant, tel que de l'acide stéarique ou du stearate de magnésium dans le dispositif de granulation. Les granules sont ensuite comprimes de la manière décrite d-dessus. Les exemples donnés ci-après illustrent simplement la présente invention et ils ne doivent en aucun cas être considérés comme limitant Je cadre de l'invention; des equivalents de ces exemples apparaÎtront aux spécialistes versés dans ce domaine technique à la lumière de la présente description, des dessins et des revendi- EMI16.1 cations qui suivent. Exemple t On fabrique un dispositif de distribution pour la distribution d'un médicament bénéfique de la façon suivante : une première couche et une seconde couche sont comprimées en agencement de contact dans une presse à trois couches sous une pression de 1 1/2 tonne. La première couche est obtenue au depart de granules d'un mélange-mère homogène comprenant 570 g d'oxyde de poly- éthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 400 g de midazolam et 30 g d'hydroxypropylméthyl cellulose. Les ingrédients sont mélangés à sec, ensuite humidifiés avec 350 ml d'éthanol anhydre, et seches dans un four pendant 17 à 20 heures à 30 C. On fait ensuite passer les granules sees à travers un tamis à ouvertures de 0, 55 mm. La seconde couche est formée à partir d'une composition comprenant 650 g d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 5. 000. 000, 290 g de chlorure de sodium, 50 g d'hydroxypropylmethyl cellulose et 10 g d'oxyde ferrique. Les matières constituant la seconde couche sont mélangées et ensuite humidifiées avec 950 ml d'éthanol anhydre. EMI16.2 On seche les granules humides à 30'C pendant 15 5 20 heures dans un four à air pulsé et on les passer ensuite travers un tamis à ouvertures de 0, mm. Les granules pour la composition formatrice de première couche sont transférés dans la trémie numéro t, et les granuJes pour la composition formatrice de seconde couche sont <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 ajoutés à la trémie numéro 2 de la presse. Les première et seconde couches sont comprimées ensemble, la première couche pesant lys mg et la seconde couche pesant 50, 0 rng, avec un diamètre de 4, 76 mm. Une couche retard est appliquée au moyen d'une presse de Coata à sec Kilian (marque déposée). Les couches compri- EMI17.2 mées ensemble sont transférées dans la tremie de la presse Coata, et une composition retard comprenant de l'hydroxypropyl cellulose est appliquée à sec sur les première et seconde couches. Les première et seconde couches enduites de Ja composition retard ont un diamètre de 7 mm. Ensuite, les couches enduites de. Ia composition retard sont transférées dans un dispositif d'enduction par suspension dans fair Aeromatic (marque déposée). Les sytèmes sont entourés d'une composition formatrice de paroi semi-perméable pour l'appii- cation d'une paroi de 4 mg par système. La composition formatrice de paroi comprend 30 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39, & %, 30 % en poids d'acetate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 %, 20 % en poids de polyéthylène glycol 400 et 20 % en poids d'hydroxypropyimethyl cellulose. Les ingrédients formateurs de paroi sont dissous dans un cosolvant comprenant du chlorure de méthylène et du méthanol (85/15 % en poids) pour obtenir 5 % de matières solides. Finalement, une première et une seconde voie de passage sont percées à travers ; la paroi pour relier l'extérieur et t'interieur de la forme de dosage. Une voie de passage est percée sur deux surfaces distantes de la forme de dosage. Les formes de dosage sont séchées dans un four à air pulsé à 50 C pendant 40 heures pour séparer la totaUté du solvant résiduaire. Les formes de dosage sont dimensionnées et façonnées pour l'administration orale dans le tractus gastro-intestinal d'un être humain. Exemple 2 On répète dans cet exemple le procédé de J'exemple I avec toutes les étapes de fabrication telles que mentionnées pre- cedemment, à l'exception que dans cet exemple la paroi comprenant la composition semi-perméable est enduite d'une couche de medicament <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 pulsée. La couche pulsée est appliquée sur la surface extérieure de la paroi à partir d'une composition comprenant 50 % en poids de midazotam. 25 96 en poids d'hydroxypropyl cellulose et 25 % en poids d'acide tartrique, en dissolution dans de l'eau distillée pour obtenir 15 % en poids de matières solides. La couche pulsée appliquée à chaque forme de dosage contient 10 mg de midazolam. Ensuite, on perce une paire de voies de passage à travers la couche pulsée périphérique et la paroi pour relier l'extérieur de la forme de dosage à son compartiment. La forme de dosage est séchée comme décrit précédemment. La forme de dosage préparée suivant cet cxemple libère les 10 mg de midazolam en environ 10 minutes. La première libération pulsée est suivie d'une période sans médicament de 3 heures et demie. La seconde dose de midazolam est libérée en environ 1/2 heure pour 80 % du médicament, pratiquement la totalité du médicament etant libérée en environ I à I 1/2 heure. Exemple 3 Les procédés des exemples I et 2 sont répétés dans cet exemple. Dans cet exemple, la première couche pèse 18, 75 mg, EMI18.2 la seconde couche pèse 70 mg, la couche retard interne pèse mg, 110la paroi pèse 4, 5 mg et la couche extérieure contient 15 mg de midazotam. La forme de dosage libère 15 mg de midazolam en une première période pulsée de 15 minutes et distribue 7, 5 mg de midazolam après un délai de 3, 5 heures. Exemple 4 On suit le procédé de l'exemple 1 pour fabriquer une forme de dosage comprenant deux voies de passage de 0, 17 mm sur deux surfaces opposées de la forme de dosage. La forme de dosage distribue le midazolam contenu intérieurement après un délai de EMI18.3 3, heures, SO % de celui-ci étant libérés en environ 1/2 heure. Exemple, 5 5On répète les procédés des exemples I et 4, à l'exception que la composition retard contenue intérieurement comprend 47, 5 % en poids d'hydroxypropyimethy) cellulose, 50 % en poids d'hydroxypropyl cellulose et 2, 3 % en poids de polyvinyl pyrrolidone. <Desc/Clms Page number 19> Exemples 6 et 7 On répète le procédé susmentionné avec les condi- tions de fabrication telles qu'exposées, le premier exemple comprenant une couche retard interne pesant 80 mg qui libère le médicament après 2, & heures et le second exemple comprenant une couche retard interne pesant 120 mg qui permet à la forme de dosage de libérer le médicament après un délai de 4, 6 heures. Exemple 8 Une forme de dosage utilisable comme somnifère pendant la nuit comprenant une dose pulsée extérieure de chlorhydrate de dìphénhydramine et une dose pulsée interne de diphenhydramine est réalisée de la façon suivante : une première couche comprenant 50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine, d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 120. 000 et d'hydroxypropytmethyj cellulose, est amenée par pressage au contact d'une seconde couche comprenant de l'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 5. 000. 000 et du chlorure de sodium. Les deux couches sont tout d'abord entourées d'une couche retard comprenant de l'hydroxypropyl cellulose, et ensuite d'une paroi comprenant du triacétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 43, 5 % et de t'acetate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 %. La paroi est enduite sur sa surface extérieure d'une couche de dose pulsée instantanée comprenant 25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine, de l'hydroxypropyl cellulose et de l'acide citrique. La forme de dosage comprend une paire de voies de passage espacées. La forme de dosage est administrée au moment d'alter au lit pour soulager l'insomnie. La forme de dosage distribue la dose pulsée extérieure et après une période sans médica- EMI19.1 ment de 3 à 3 1/2 heures, elle distribue la dose interne. La forme de dosage est représentée sous la forme d'une ampoule pour la facilité d'administration. Exemple 9 On répète Je procédé de l'exemple 8 avec les conditions telles que décrites précédemment, à l'exception que dans cet exemple la forme de dosage contient intérieurement dans la première couche 15 mg de succinate de doxylamine et 10 mg de succinate <Desc/Clms Page number 20> de doxylamine dans la couche extérieure. La forme de dosage est administrée environ 30 minutes avant d'aller au lit comme somnifère. EMI20.1 Exemple MeH Une forme de dosage pour soulager les douleurs menstruelles et plus particulièrement les douleurs et les troubles menstruels et prémenstruels est réalisée suivant les procédés décrits ci-dessus. La forme de dosage comprend une première couche interne EMI20.2 comprenant 200 mg d'acétaminophène, 34 mg de pamabrom (2-amino- 2-méthyl-1-propanol-8-bromo-théophyllinate) et 17 mg de ma ! éate de pyrilamine, de l'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 120. 000 et de l'hydroxypropylméthyl celluloses une seconde couche comprenant du Cyanamer (marque déposée) A-370, un hydrogel de polyacrylamide d'un poids moléculaire d'environ 200,000 et du sucrose, et une couche pulsée extérieure périphérique comprenant 100 mg EMI20.3 d'acetaminophene, 16 de pamabrom et 8 mg de maléate de mgpyrilamine. La forme de dosage après administration distribue une quantité de dosage putsée immédiate suivie d'une quantité de dosage répétée des medicamcnts beneftques 3 a 4 heures apres. La forme de dosage prévue par l'invention comprend dans une seule forme de dosage une première dose et une dose de répétition pratiquement équivalente à des multiples de deux fois, de trois fois par jour ou analogues. Exemple 11 Une forme de dosage comprenant du dimenhydrinate indiqué pour la prévention et le traitement des nausées, des vomissements ou des vertiges du mal des transports est préparée suivant e procédé de l'exemple 10. La forme de dosage comprend 50 mg de dimenhydrinate dans la première couche et 50 mg de dimenhydrinate dans la dose pulsée extérieure. La forme de dosage est indiquée pour prévenir le mal des transports en prenant la forme de dosage 1/2 à 1 heure avant de commencer l'activité, en conférant ainsi une première dose instantanée suivie d'une dose de répétition 3 à 4 heures après à partir de la même forme de dosage. <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 Exemple 12 Une forme de dosage comprenant deux doses admi- mstrabtes indépendamment avec l'administration d'une première dose suivie de l'administration d'une seconde dose à un moment ultérieur au départ de la même forme de dosage est réalisée suivant les procédés ci-dessus. Dans cet exemple, Ja forme de dosage comprend une dose interne de 5 mg de chlorhydrate de méthamphétamine, un anorétique utilisable dans t'obesite, dans la première couche, et 5 mg du même anorétique dans la couche de première dose pérlphérique. La forme de dosage peut être administrée une fois par jour 1/2 heure avant les repas, habituellement avant Je petit déjeuner EMI21.2 ou le diner. Exemple 13 Une forme de dosage utilisable pour soulager la toux au cours de la nuit pendant une période pouvant atteindre 12 heures pleines est préparée suivant l'exemple 8. La forme de dosage de cet exemple comprend deux doses en une seule forme de dosage indiquée pour un dosage approprié qui facilite le soulagement de la toux au cours de la nuit. La première dose extérieure de la forme de dosage comprend 15 mg de dextrométhorphan HBr, et la seconde libérée ultérieurement comprend 15 mg de dextrométhorphan HBr. EMI21.3 La forme de dosage est administrée par la voie orale à l'heure d'aller se coucher pour éviter pratiquement toute interruption du sommeil. Exemple 14 Une seule forme de dosage comprenant deux doses distinctes et séparées chronologiquement convenant à t'administration du maléate de chlorprophenpyridamine, une antihistamine, est préparée comme décrit ci-dessus. La forme de dosage comprend une première dose extérieure libérée immédiatement comprenant 6 mg de chlorprophénpyridamine et une seconde dose libérée ultérieurement comprenant 6 mg de chlorprophénpyridamine pour conférer au receveur un soulagement antihmtaminique symptomatique d'approximativement 10 heures. Exemple 15 Une forme de dosage utilisable comme somnifère est préparée par les procédés de fabrication précités. La forme de <Desc/Clms Page number 22> dosage de cet exemple comprend un compartiment intérieur 26, une formutation médicamenteuse 27 comprenant 60 mg de chlorhydrate de diphénhydramine et 340 mg d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 10. 000. La formulation médicamenteuse 27 est entouree d'une lamelle retard comprenant de l'hydroxypropyl cellulose et ensuite d'une lamelle comprenant de l'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 %. Une lamelle extérieure est prévue pour apporter une dose pulsée instantanée de 20 mg de chlorhydrate de diphenhydramine, d'hydroxypropyl cellulose et d'acide adipique. La forme de dosage comprend une première et une seconde voies de passage, et lors de son utilisation elle apporte une première dose instantanée suivie d'une seconde dose retardée Hbérée 3 à 3 1/2 EMI22.1 heures plus tard. Exemple 16 On suit dans cet exemple les procédés susmentionnés pour réaliser une forme de dosage comprenant une première charge de 0, 1. 5 mg de triazoiam (sédatif) et une seconde charge retardée de 0, t mg de triazolam. En résumé, on notera que la présente invention contribue à la technique par la réalisation d'une forme de dosage originale fabriquée sous la forme d'un dispositif de distribution de médicament présentant une application pratique étendue. 11 sera entendu que, bien que les formes de réalisation préférées de J'invention aient été décrites en détail de nombreuses modifications et variantes sont possibles sans sortir pour autant du cadre du présent brevet.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1. Forme de dosage (20) pour la distribution d'une formulation médicamenteuse bénefique à un environnement d'utilisa- tion, comprenant : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition semi-perméable perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans l'environnement d'utilisation et essentiellement imperméable au passage d'une formulation médicamenteuse bénéfique, laquelle paroi (22) entoure et définit : (b) un compartiment (26) ;(c) une première couche comprenant une formulation médicamenteuse bénéfique (27) dans le compartiment (26) ; (d) une seconde couche (29) dans le compartiment (26) comprenant une composition d'hydrogel qui augmente de volume en présence de fluide qui entre dans le compartiment (26) ; (e) un moyen (30) dans le compartiment (26) pour retarder la distribu- tion de la formulation médicamenteuse (27) du compartiment (26), lequel moyen comprend une composition sans médicament qui entoure les première et seconde couches ; et (f) au moins un moyen de sortie (23) prévu dans Ja paroi (22), faisant communiquer l'extérieur de la If orme de dosage (20) avec le compar- timent (26) pour distribuer la formulation médicamenteuse (27) depuis la forme de dosage (20).2. Forme de dosage suivant la revendication !, caractérisée en ce que le moyen de sortie (23) est constitue par un passage dans la paroi (22).3. Forme de dosage suivant la revendication I, caractérisée en ce que le moyen de sortie (23) est formé par enlèvement par un fluide d'une composition formant sortie de la paroi.4. Forme de dosage suivant la revendication i, caractérisée en ce que la première couche comprend la formulation médicamenteuse (27) et une composition d'hydrogel (28).5. Forme de dosage suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la première couche comprend une composition d'hydrogel qui est différente de la composition d'hydrogel de la seconde couche (29). <Desc/Clms Page number 24>6. Forme de dosage suivant ! a revendication f., caractérisée en ce qu'elle comprend une première dose et une seconde dose administrable à une période de temps ultérieure à partir de la même forme de dosage.7. Forme de dosage (20) pour la distribution d'une EMI24.1 formulation médicamenteuse bénéfique à un environnement d'utili- sation, caractérisée en ce quelle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition semi-perméable perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans t'environnement d'utilisation et essentiellement imperméable au passage d'une formulation médicamenteuse bénéfique (27), cette paroi (22) entourant : (1) une première couche comprenant une quantité de dosage d'une formulation médicamenteuse bénéfique (27) ; (2) une seconde couche (29) comprenant une composition de polymère hydrophile qui se dilate en présence de ftuide ;(3) un moyen (30) appliqué autour des première et seconde couches pour retarder Ja libération de la formulation médicamenteuse (27) de la forme de dosage (20) ; (b) au moins un moyen de sortie (23) dans la paroi (22) pour libérer la formulation de dosage bénéfique de la forme de dosage (20) ; et (c) une quantité de dosage d'une formulation médicamenteuse bénéfique en contact avec la surface extérieure de la paroi (22) de la forme de dosage (20).8. Forme de dosage suivant la revendication 7, caractérisée eri ce que Je moyen de sortie (23) dans la paroi (22) est formé lorsque la forme de dosage (20) se trouve dans t'environnement d'utilisation.9. Forme de dosage suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le moyen de sortie (23) est un pore formé par lessivage d'un agent de formation de pore de la paroi (22) lorsque la forme de dosage (20) se trouve dans un environnement fluide d'utilisation : 10. Forme de dosage suivant la revendication <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 7, caractérisée en ce que le moyen de sortie (23) et Ja première couche sont présents dans la meme aire de la forme de dosage (20).11. Forme de dosage suivant la revendication 7, caractérisée en ce que la première couche comprend une compo- sition d'hydrogel qui est différente de la composition d'hydrogel de la seconde couche (29).12. Forme de dosage (20) pour la distribution de l'agent bénéfique midazolam à un environnernent d'utilisation, caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition perméable au passage d'un fluide exterieur présent dans l'environ- nement d'utilisation, laquelle paroi (22) entoure et définit : (b) un compartiment (26) ; (c) une première couche comprenant du midazolam dans le compar- timent (26) ;(d) une seconde couche (29) comprenant une composition d'hydrogel qui montre une augmentation de volume en présence de fluide qui entre dans le compartiment (26) ; (e) un moyen (30) pour retarder ta distribution de midazolam du compartiment, lequel moyen (30) comprend une composition sans midazolam qui entoure les première et seconde couches ; et (f) au moins une voie de passage (23) dans la paroi (22) reliant l'exté- rieur de la forme de dosage (20) avec le compartiment (26) pour la distribution de midazolam depuis la forme de dosage (20).13. Forme de dosage (20) pour distribuer le médi- cament bénéfique midazolam à un environnement d'utilisation, caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition perméable au passage d'un fluide extérieur, cette paroi (22) entourant : (I) une première couche comprenant une quantité de dosage de midazolam ; (2) une seconde couche (29) comprenant une composition de polymère hydrophile qui gonfle en présence de fluide ;(3) un moyen appliqué autour des premiers et seconde couches <Desc/Clms Page number 26> pour retarder la libération de midazolam de la forme de dosage (20) ; (b) au moins une voie de passage (23) dans la paroi (22) pour la dis- tribution de midazolam depuis la forme de dosage (20) ; et (c) une quantité de dosage de midazolam en contact avec la surface extérieure de Ja paroi (22) de la forme de dosage (20).14. Forme de dosage (20) utilisable comme somnifère pour distribuer une première dose et une seconde dose de diphénhydramine à un receveur, caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition semi-perméable perméable au passage d'un fluide extérieur et essentiellement imperméable au passage d'une formulation médi- camenteuse, cette paroi (22) entourant : (I) une première couche comprenant une seconde dose de diphén- hydramine ; (2) une seconde couche (29) comprenant une formulation d'hydrogel hydrophile qui se dilate en présence de fluide ;(3) un moyen (30) appliqué autour des première et seconde couches pour retarder ta libération de diphenhydramine de la forme de dosage (20) ; (b) au moins un moyen de sortie (23) dans la paroi (22) pour libérer EMI26.1 la diphenhydramine de la forme de dosage et ;(c) une quantité de dosage d'une première dose de diphénhydramine sur la surface extérieure de Ja paroi (22) de la forme de dosage (20).15. Forme de dosage unique (20) comprenant deux doses d'une formulation médicamenteuse bénéfique utilisable comme somnifère pour l'administration à un receveur, cette forme de dosage comprenant : (a) une quantité de dosage d'une première dose de formulation de doxylamine appliquée sur la surface extérteure de la forme de dosage (20) ; (b) une première paroi constituée au moins en partie par une compo- sition semi-perméable perméable au passage de fluide, cette paroi entourant : <Desc/Clms Page number 27> (c) une seconde paroi comprenant un moyen (30) pour retarder la libération d'une formulation de doxylamine de l'intérieur de la forme de dosage, cette seconde paroi entourant : (d) une première couchecomprenant une seconde dose d'une formulation de doxylamine ;(e) une seconde couche (29) comprenant une formulation d'hydrogel hydrophile qui gonfle en présence de fluide ; et (f) au moins un moyen de sortie (23) dans la paroi pour libérer la formulation de doxy ! amine de t'interieur de la forme de dosage (20).16. Forme de dosage (20) utilisable pour le soula- gement du mal des transports, caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition semi-perméable perméable au passage d'un fluide extérieur et essentiellement imperméabLe au passage d'une formulation médi- camenteuse, laquelle paroi (22) entoure : () une première couche comprenant une quantité de dosage retardée d'une formutation de dimcnhydrinate ; (2) une seconde couche (29) comprenant une composition d'hydrogel qui augmente de volume en presence de fluide ; (3) un moyen (30) pour retarder la distribution de la formulation de dimenhydrinate de l'intérieur de la forme de dosage inter- calé entre la paroi (22) et la première couche ;(b) un moyen de sortie (23) dans la paroi (22) pour libérer la dose retardée. de formulation de dimenhydrinate de la forme de dosage (20) ; et (e) une quantité de dosage d'une première dose immédiate de dimen- hydrinate sur la paroi extérieure de la forme de dosage (20).17. Forme de dosage (20) utilisable pour soulager la toux pour distribuer une dose immédiate et une dose retardée de dextrométhorphan à un receveur, caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) une paroi (22) constituée au moins en partie par une composition semi-perméable perméable au passage d'un fluide extérieur et essentiellement imperméable au passage d'une formulation médi- <Desc/Clms Page number 28> camenteuse, laquelle paroi (22) entoure :(1) une quantité de dosage d'une formulation de dextrométhorphan ; (2) une composition d'hydrogel qui augmente de volume en pré- sence de fluide, cette composition d'hydrogel étant en contact avec la formulation de dextrométhorphan ; (3) un moyen (30) pour retarder la libération de la formulation EMI28.1 de dextrométhorphan de la forme de dosage (20), ce moyen (30) étant intercalé entre la paroi (22) et la formulation de dextrométhorphan ; (b) au moins une voie de passage de sortie (23) dans la paroi (22) pour libérer la formulation de dextrométhorphan de Ja forme de dosage (20); et (c) une quantité de dosage d'une dose immédiate de dextromethorphan EMI28.2 supportée par la surface de la paroi (22) de la forme de dosage (20).
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE20 | Patent expired |
Owner name: *ALZA CORP. Effective date: 20070508 |