FR2639043A2 - Nouveaux acides phenoxy isobutyriques, leurs derives et leurs procedes d'obtention - Google Patents

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Abstract

La présente addition a pour objet de nouveaux acides phénoxy isobutyriques répondant à la formule générale IA : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est de l'hydrogène, un halogène, un radical cyclopropyle éventuellement substitué, un radical cycloalcoyle, alcoxy ou aryloxy; R1 est un radical alcoyle inférieur; et Z est un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoxy ou un radical aminé. Les composés selon la présente addition ont des propriétés pharmacologiques intéressantes qui les rendent aptes à être utilisés comme principes actifs de médicaments hypocholestérolémiants.

Description

NOUVEAUX ACIDES PHENOXY ISOBUTYRIQUES
LEURS DERIVES ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION
Dans sa demande de brevet français 86.11014 publiée le 5 Février 1988, le demandeur a décrit des acides aryl propenonylaryloxy isobutyriques de formule générale I
Figure img00010001

dans laquelle
R représente un atome d'halogène, un hydrogène, un radical cyclopropyle éventuellement substitué, cycloalcoyle ayant de 4 å 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur ou aryloxy
R1 représente de I'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur
Z représente un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoxy éventuellement substitué ou un radical aminé éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer à titre de composés actuellement préférés ceux pour lesquels dans la formule générale, R est un radical chloré en position 4, R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, l'oxygène est en position para du noyau benzénique, Z peut être un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur comme par exemple un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy ou un diméthylaminoéthyle, un artocophéryle, un farnésyle, ou un o-glycéryle et spécifiquement
le [1- < p.chlorophényl )-2-oxo(prop3-ényl) )phénoxy-isobutyrate d' éthyle . l'acide [I-(p. chlorophényl)-2-oxo (prop3-ényl)] phénoxy- isobutyrique . le t l-(p.chlorophényl )-2-oxo(prop3-ényl) ]phénoxy-isobutyrate d' isopropyle.
Ces composés sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait réagir un 2-halogéno-isobutyrate d'alcoyle de formule générale III
Figure img00020001

dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor et Z un radical alcoyle inférieur avec une hydroxy-chalcone de formule générale Il
Figure img00020002

dans laquelle les substituants R et R1 sont définis comme précédemment en présence dtun agent alcalin en milieu solvant inerte, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle Z est un radical alcoxy que l'on peut,.si désiré, saponifier pour obtenir le composé pour lequel Z est un hydroxyle, ou transestérifier si l'on désire un ester plus complexe, ou bien encore amidifier par une amine primaire ou secondaire pour former un composé pour lequel Z est un radical aminé.
Les composés de formule générale I peuvent être également obtenus en faisant réagir un composé de formule générale II avec un trihaloforme et de l'acétone dans les conditions de la réaction de
Galimberti pour former un composé de formule I où Z représente un hydroxyle. Ce composé peut être utilisé pour former un sel ou un ester selon les méthodes usuelles de la chimie. L'acide formé peut également être converti en un dérivé fonctionnel comme un halogénure d'acide puis transformé en ester ou en amide de formule générale I.
Selon l'invention, l'objet de ladite demande de brevet s'étend encore aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions selon l'invention renferment de 0,050 g à 0,750 g de principe actif par prise unitaire. La posologie variera en fonction du poids du sujet et de la voie d'administration.
Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement des hyperlipidémies et des hypercholestérolémies. Elles augmentent le taux de HDL et diminuent le taux de LDL et de VLDL, ainsi que celui des triglycérides.
La présente addition a pour objet, à titre de composés nouveaux, des composés de formule générale I non décrits dans la demande principale substitués en d'autres positions des noyaux benzéniques ou sur la chaine propénique et notamment ceux pour lesquels R1 est un radical alcoyle inférieur, répondant à la formule générale IA ::
Figure img00030001

dans laquelle RI est un radical alcoyle inférieur et R et Z sont définis comme dans la demande de brevet 86-11014
Elle a plus particulièrement pour objet les composés pour lesquels est un méthyle ou un éthyle, à savoir - le 4-chloro (oeméthyl 2-oxo propène-3yl) 2-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (o-méthyl 2-oxo propène 3-yl) 3-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (&alpha;-éthyl 2-oxo propène 3-yl) 3-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (o-méthyl 2-oxo propène 3-yl) 4-phénoxy isobutyrate d'éthyle.
Les composés de formule générale IA sont obtenus selon le procédé de l'invention en faisant réagir un 2-halogéno isobutyrate d'alcoyle (II) avec une hydroxy Ri-chalcone pour obtenir un composé de formule IA (III) que l'on peut saponifier, transestérifier ou amidifier selon la nature du composé Z désiré.
Les composés de formule générale IA peuvent également être préparés selon un procedé qui consiste essentiellement à faire réagir un (fornyl phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'alkyle de formule générale IV
Figure img00040001

dans laquelle Z est un radical alcoyle inférieur avec une aryl alkyl cétone convenablement substituée de formule générale V
Figure img00050001

dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R est défini comme précédemment selon un schéma réactionnel analogue à celui décrit dans le brevet
US 3,994,955.
Cependant, contrairement à la méthode décrite dans ce brevet qui utilise comme agent de condensation le sodium dans l'alcool, dans la présente demande, les réactions s'effectuent par dissolution des réactifs dans l'alcool éthylique et la condensation se fait simplement par barbottage d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique gazeux.
Les composés ainsi obtenus correspondent pour les groupes R et I R1 aux mêmes valeurs que celles de. la formule générale I et notamment ceux de formule générale 1A
Ils peuvent ensuite être saponifiés, salifiés, transesterifiés ou amidifiés. Dans tous les cas, le mélange réactionnel est versé sur l'eau glacée, extrait à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau comme le dichlorométhane ou l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium sec, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié selon les cas par cristallisation dans l'alcool.
aqueuse ou par chromatographie sur colonne de gel de silice.
La présente addition a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I décrit dans la présente addition en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les composés objet de la présente addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine pour le traitement ou la prévention de l'athéromatose, des complications cardio-vasculaires des troubles circulatoires, des coronarites ou des artérites des membres inférieurs ou cérébraux.
Les > -mples suivants illustrent l'objet de la présente demande d'addition. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I de la demande 86.11014, on fait réagir la chloro-4 hydroxy-3 chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle. On accède au composé de formule centésimale C21H2104C1 de point de fusion 550C après recristallisation dans l'alcool aqueux de formule
Figure img00060001

EXPIPLE II
On opère selon le mode opératoire décrit à l'Exemple I de la demande 86.11014. On l'applique à la condensation de la chloro-4' hydroxy-2 crméthyl chalcone. On aboutit à un composé huileux.
L'hydrolyse de ce dernier durant 2 heures par une solution hydroalcoolique de soude à 108 suivie d'une acidification par un acide minéral fort forme un précipité. I1 est recueilli par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans l'alcool aqueux. On obtient un composé de formule antérinale C20 H 19 04 Cl et de point de fusion 850C dont la formule est
Figure img00070001

EXEMPLE III
La condensation de la chloro-4 hydroxy-3 o-méthylchalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le procédé décrit à l'exemple I de la demande 86.11014, forme le composé de formule structurale C22
H23 04Cl, de point de fusion 89-900C après recristallisation dans l'alcool aqueux.Sa formule est
Figure img00070002

EXEXPLE IV
Par condensation de la chloro-4' hydroxy-4 oréthyl chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le protocole décrit dans l'exemple I de la demande 86.11014, on accède au composé de formule centésimale C23 H25 04Cl, de point de fusion 880C après recristallisation dans l'alcool aqueux. Sa formule est
Figure img00080001
EXEMPLE V
On condense la chloro-4' hydroxy-4 o-méthyl chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le procédé décrit à l'exemple I de la demande 86.11014. Il se forme une huile. Elle est extraite au dichlorométhylène, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium.
Après filtration et évaporation du solvant, le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Elle est constituée d'une huile et correspond à la formule centésimale C22 H23 04Cl.
Il s'agit du composé de formule
Figure img00080002

EXEMPLE VU
On dissout 15,45g (0,1 mole) d'hydroxy-2' acétophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle.
dans l'éthénol. On fait barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation. Après un séjour de 24 heures au réfrigérateur,le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution de bicarbonate de sodium. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'alcool aqueux. On obtient un composé de formule centésimale C21 H21 04Cl, de point de fusion 550C identique au composé obtenu à l'exemple I. Le point de fusion du mélange de ces deux composés n'est pas abaissé.
EXEMPLE VII
Par condensation de 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4' propiophénone avec 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-2 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle dans l'alcool en milieu acide chlorhydrique, on isole une huile dont la saponification selon le procédé décrit dans l'exemple Il conduit à l'aide de formule centésimtale C20 Hl9 04C1 de point de fusion 850 C, identique à celui préparé dans l'exemple I EXEMPLE VIII
On fait réagir 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4' proprophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 propionate d'éthyle dans l'alcool, en présence d'acide chlorhydrique. Après traitements habituels, on obtient un composé de formule centésimale C22 H23 04Cl, de point de fusion 89-900C, identique au dérivé préparé dans l'exemple VIII.
EXESIE IX
On fait réagir 18,25 g (0,1 mole) de chloro-4' butyphénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle dans ltéthanol en milieu chlorhydrique. Après le traitement habituel on accède à 'un composé correspondant à la formule centésimale C23 H25 04Cl, identique au produit obtenu dans l'exemple IV, et de point de fusion 880C après recristallisation dans l'alcool aqueux.
EXEMPLE X
On condense 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4t propiophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple VIII.
L'huile obtenue correspond à la formule centésimale C22 H23 04Cl.
Elle est identique par son Rf. chromatographique et son spectre infra rouge au composé obtenu dans l'exemple V.

Claims (2)

  1. REVENDICATIONS
    Figure img00110001
    composés de formule IA
    La présente demande d'addition a pour objet 1 - Des composés nouveaux de formule générale I à savoir les
    substitué par un ou deux radicaux alcoylé.
    éventuellement substitué ou un radical aminé éventuellement
    z représente un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoxy
    R1 représente un radical alcoyle inférieur
    alcoxy inférieur ou un radical aryloxy
    cycloalcoyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical
    cyclopropyle éventuellement substitué ou un radical
    R représente un halogène, un hydrogène, un radical
    dans laquelle
    revendications 1 à 70, dans lequel on fait réagir un
    (a-méthyl 2-oxo propène-3 yl)-4'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 8 - Un procédé d'obtention des composés IA selon l'une des
    (a-méthyl 2-oxo propène-3yl)3'-phenoxy isobutyrate d'éthyle 70- Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro
    (a-éthyl 2-oxo propène-3yl)3'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 6 - Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro
    (o-méthyl 2-oxo propène-3 yl)2'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 5 - Un composé selon la revendication 1 à savoir : le 4-chloro
    dans laquelle R1 est un radical éthyle 40- Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro
    dans laquelle R1 est un radical méthyle 3 - Un composé de formule générale IA selon la revendication 10
    20- Un composé de formule générale IA selon la revendic?tion 10
  2. 2-halogeno isobutyrate d'alcoyle de formule III
    Figure img00120001
    dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor avec une 4-hydroxy chalcone de formule générale II
    Figure img00120002
    polysubstitué.
    alcoyle inférieur complexe ou un radical aminé mono ou
    dans laquelle Z est un hydroxyle libre ou salifié, un radical
    estérifier ou amidifier pour obtenir un composé de formule IA
    que l'on peut si nécessaire saponifier, salifier, trans
    alcoxy inférieur
    pour obtenir un composé de formule IA dans laquelle Z est un
    et R1 est un radical alcoyle inférieur
    dans laquelle R est défini comme précédemment
    Figure img00130003
    dans laquelle R est défini comme précédemment et R1 est un radical alcoyle inférieur en présence d'un acide minéral fort, pour obtenir un composé de formule générale IA
    Figure img00130002
    dans laquelle Z est un radical alcoyle inférieur avec une aryl alcoyl cétone de formule générale V
    Figure img00130001
    phénoxy 2-méthyl propionate d'alcoyle de formule générale IV
    revendications 1 à 70 dans lequel on fait réagir un 2-formyl
    9 - Un procédé d'obtention des composés IA selon l'une des
    estérifier ou amidifier.
    que l'on peut si désiré, saponifier, salifier, trans
    dans laquelle Z est un radical alcoxy inférieur
    inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
    association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule
    formule générale IA selon l'une des revendications 1 à 70 en
    renferment à titre de principe actif, au moins un composé de
    10 - Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters

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US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters

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