FR2928M

FR2928M -

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Publication number: FR2928M
Application number: FR928686A
Authority: FR
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-03-22
Filing date: 1963-03-20
Publication date: 1964-12-18
Also published as: GB1033383A; US3306901A; CH435305A; DE1285478B; CA764962A

Description

REPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

P.V. n° 928.686 Classification internationale

N 2.928 M A 61 k — C 07 d

Nouvelles 5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-<l]pyrimidines. v^[;; ^-ïd. i:.:

Société dite : Dr, KARL THOMAE GmbH résidant en Allemagne.

2 ^ H "Sb';

Demandé le 20 mars 1963, à I61' 5 ", à Paris .

Délivré par arrêté du 16 novembre 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [/>.S./¥.], n" 51 de 1964.) {Demande de brevet déposée en République Fédérale d'Allemagne le 22 mars 1962, sous le n" T 21.812, au nom de la demanderesse.)

L'invention a pour objet des nouvelles 5,6,7,8 -télra ■ liydro - pyrido[4,3-d]pyrimidines ayant pour formule :

N,

-r.,

(f)

Ri - N»

.n on et leurs sols avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement supportables.

Dans cette formule, on désigne par R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aral-eoyle, par Ri un radical alcoyle à chaîne rectiligne ou ramifiée cl saturé ou non, par Ra un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle, un groupe amino mono- ou disubstitué dont l'atome d'azote peut également être un membre d'un noyau hété-rocyclique saturé qui peut contenir, le cas échéant, un autre atome hétéro ou un groupe mercapto libre ou substitué par un radical alcoyle. ou aralcoyle.

Les nouveaux composés peuvent être obtenus par réaction d'un pipéridonocarboxylate ayant pour formule :

(IT)

r,-n

0

-cocalr.

dans laquelle R cl Ri ont la signification susindi-quée alors que Aie désigne un radical alcoyle inférieur, avec une amidine ayant pour formule :

HN.

(itd

/c-r-2

hon"'

dans laquelle R2 a une des significations indiquées plus haut ou avec un sel d'addition d'acide de cette

65 2191 0 73 451 3 prjx àu fascicule amidine avec un acide inorganique ou organique.

Cette réaction a lieu, de préférence, en présence d'un agent de condensation alcalin et, avantageusement, en présence d'un solvant à la température ambiante ou à une température modérément élevée. Comme agent de condensation alcalin, on peut utiliser, par exemple, un hydroxyde, carbonate ou alcoolate alcalin, comme solvant de l'eau ou un solvant organique, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du benzène, du tétrahydrofurane, etc.

Dans le cas où l'on obtient un composé selon la formule I, dans lequel R2 est un groupe mercapto libre ou substitué, ce groupe peut, si on le désire, être transformé ultérieurement avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire en un des groupes basiques indiqués plus haut, pour la définition de R?. Cette transformation a lieu avantageusement en utilisant en excès de l'aminé adoptée, le cas échéant en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'alcool, le benzène, le tétrahydrofurane, etc. Comme solvant, on peut également utiliser un excès plus grand de l'aminé utilisée. La réaction a lieu à des températures comprises entre. 20 et 180°, de préférence à la température d'ébulliton du solvant utilisé ou de l'aminé adoptée. Dans le cas où l'on a recours à des aminés ou solvants à bas point d'ébullition, il est bon de travailler en vase clos.

Des composés selon la formule I, dans lesquels R2 correspond à un des groupes basiques susindi-qués, peuvent donc être obtenus par une méthode à un ou deux étages. Après le traitement usuel les bases libres obtenues peuvent, si on le désire, être transformées en leurs sels avec un acide organique ou inorganique physiologiquement supportable, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, succinique, tartrique, citrique, ma-léique, etc. Si plusieurs atomes d'azote basique sont présents, on peut obtenir également des sels avec plusieurs équivalents de l'acide utilisé.

Les pipéridonocarboxvlates selon la formule 11

2 francs

[2.928 M] — 2

utilisés comme matières initiales sont déjà connus en partie ou peuvent en partie être obtenus de la manière connue à partir d'iminodipropionates ayant pour formule :

Ii

(IV)

. CHo -

Ri-Ns

-CH2-COOAic

-CH2 — CHs-COOAlc dans laquelle R, Ri et Aie ont les significations sus-indiquées par condensation selon Dieckmann à l'aide de sodamide ou de sodium métallique. De cette manière, on a obtenu, par exemple, les composés suivant la formule II.

H

n.

Al.'

P.F. du ('h)orhyd ralo h

cha c2h5

132°

ch3

cii3

ch3

129"

h c2h5

CsHs

143»

h

;-c3h7

c2h5

145°

h c4h9

c2h.5

141°

h i—c4h9

c2h5

125"

cehs ch3

c2h5

174-176°

Une variante particulièrement avantageuse du procédé en question consiste à ne pas isoler les matières initiales selon la formule II, mais à transformer directement le mélange de réaction obtenu par condensation selon Dieckmann avec une amidine selon la formule III, avantageusement en présence d'eau ou d'un solvant organique.

Les nouveaux composés ont des propriétés thérapeutiques de valeur et sont, de ce point de vue, nettement supérieurs, et cela d'une manière surprenante, aux pyrido[4,3-d]pyrimidines connues jusqu'ici. Ils sont plus spécialement antipyrétiques, antiphlogistiques, diurétiques, bactériostatiques, sédatifs et coronarodilatoires, mais il est évident que, pour les divers composés l'un ou l'autre des effets obtenus est prédominant.

Les exemples non limitatifs ni restrictifs donnent quelques méthodes de préparation de certains des composés faisant l'objet de l'invention.

Exemple 1. — On dissout 22,2 g de 1,5 - dimé-thylpipéridono(4) - (3 - carboxylate de méthyle. HC1, 19,1 g de phénylacétamidine.HCl et 20,8 g de carbonate de potassium chaque fois dans 50 ml d'eau et mélange ensuite ces solutions. Après un chauffage de courte durée à 60° commence la cristallisation. On laisse la masse au repos pendant encore quelques heures et on l'essore. Après recristallisation dans le méthanol on obtient 20 g de 2-

benzyl - 4 - hydroxy - 6,8 - diméthyl - 5,6,7,8 -tétrahydro - pyrido [4,3 - djpyrirnidine qui a un P. F. - 193-195°.

Exemple 2. — A une solution de 11,5 g de sodium métallique dans 300 ml de méthanol absolu on ajoute 115 g de méthylamino-dipropionate de dié-thyle. Le solvant est enlevé sous vide et le résidu est chauffé encore pendant une heure sous un vide élevé à 130°. L'énolate de sodium du N - méthyl -pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle ainsi obtenu est dissous dans 100 ml d'eau et on y ajoute la solution de 74 g de S-éthylisothiourée.HBr dans 200 ml d'eau. Le mélange de réaction est fortement agité pendant trois à quatre heures, après quoi le précipité formé est séparé par essorage. Après lavage à fond avec de l'eau froide, on cristallise dans de l'acétate d'éthyle et on obtient 65 g de 2-éthyl - mercapto - 4 - hydroxy - 6 - méthyl - 5,6,7,8 -tétrahydro - pyrido[4,3-d]pyrimidine qui a un P. F. = 156-157°.

Exemple 3. — On dissout 30 g de 1,5 - diméthyl-pipéridino(4) - 3 - carboxylate de méthyle.HC1, 19 g de sulfate de S-méthylisothiourée et 41 g de carbonate de potassium chaque fois dans 40 ml d'eau en chauffant doucement et on réunit ensuite les solutions. Après agitation pendant cinq heures on sépare le cristallisât obtenu et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 23 g de 2 - méthyl -mercapto - 4 - hydroxy - 6,8 - diméthyl - 5,6,7,8 -tétrahydro - pyrido[4,3-d]pyrimidine qui a un P. F. - 212°.

Exemple 4. — On chauffe 11,2 g de 2 - méthyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6,8 - diméthyl - 5,6,7,8 -tétrahydro - pyrido [4,3 - djpyrimidine et 26 g de dibutylamine dans un autoclave V4A pendant trente-deux heures à 170° Après aspiration de la dibutylamine en excès, le résidu est trituré avec un peu d'éthanol et la bouillie de cristaux obtenue est essorée. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 9 g de 2 - dibutylamino - 4 - hydroxy -6,8 - diméthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - d] pyrimidine qui a un P. F. = 134-135°.

Exemple 5. — Le mélange de 10 g de 2 - méthyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6 - butyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-d]pyrimidine et 16 g d'hexyl-amine est chauffé pendant douze heures avec reflux. Après enlèvement de l'amine en excès le résidu est trituré avec de l'éther, est essoré et est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 8,5 g de 2 - hexyl - amino - 4 -hydroxy - 6 - butyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido [4,3-d]pyrimidine qui a un P. F. = 129°.

Exemple 6. — A une solution de 1,4 g de sodium métallique dans 150 ml d'éthanol absolu on ajoute 4,1 g de sulfate de N,N - diméthyl - guanidine et 6,7 g de chlorhydrate de - méthyl - 3 - carbéthoxy -pipéridono (4) et on chauffe le mélange pendant cinq heures en agitant avec reflux. La matière inorganique précipitée est séparée par filtration et le

3 —

Kxrmplrs

7

8

9

10

11

12

13

14

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19

20

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40

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43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54.

55.

56.

57.

58.

K

H

II

H

II

H

4-méthyle

II

H

II

H

4-méthyle 4-méthyle H

I- 1

Il

II

H

II

H

II

H

II

H

II

II -

II

H

II

H

7-phényle

II

li

H

II

H

II

Éthyle . . . Propyle . . Propyle . . Isopropyle Butyle. . . Isobutyle. Méthyle. . Méthyle. . Éthyle. . . Propyle. . Isopropyle Butyle. . . Butyle. . . Propyle. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Éthyle. . . Ethyle. . . Ethyle. . • Éthyle. . . Ethyle. . . Ethyle. . . Propyle. . Propyle. . Propyle. . Propyle. . Isopropyle Isopropyle Butyle. . . Butyle. . . Butyle. . . Butyle. . . Butyle. . . Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Aliyle.. . . Allylc.. . . Méthyle . . Propyle . . Propyle . . Isopropyle. Butyle . . . Isobutyle. , Hexyle Hcxyle.. . .

Méthylmereapto.... Méthylmercapto....

Ethylmereapto

Benzyle

Méthyle

Benzyle

Méthyle

Benzyle

Méthyle

Benzyle

Butyle

Dibutylamino

Pipéridino

Morpholino

Diméthylamino

Morpholino

Dibutylamino

Diméthylamino ....

Pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

4-méthylpipérayino.

Pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

4-méthyl-pipérazino

Pipéridino

Morpholino

Dibutylamino

Pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

4-méthyl-pipérazino

Hexylamino

Dibutylamino

pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

4-méthylpipérazino. Diméthylamino ....

Morpholino

Pipéridino

Dibutylamino

Benzylmélhylamino.

Dibutylamino

Diméthylamino .... Diméthylamino ....

Hexylamino

2-élhyl-hexyiamino..

187 198-199 132 153 184 207-208 218-219 197-199 177-178 165-167 163-165 146-147 113-114 109-110

135-137 231

222-223

185-186 197-198

94-96 56-57

190-192 170 186 162-163 182-184 184-185

186-187 148-150 209-211 230-232

104 172-173 171-172

172 161-162 146-147 99-100 213 197 196 J 78-180 193-196 196-197 240-242

95-97

136-138 112

154-156 211-212 120-121 90-93

[2.928 M]

Préparé selon l'exemple

9 3 3 3 3

3 1 1 1 1 1 1 1 1

4

5 5 1 5

4 1

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

5

6 5 5

4

5

6 6 5

3 *

[2.928 M]

_ 4 —

Kxem pies

59 60.

61

62

63

64

65

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70

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100

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102

103

104

105

106

107

108

H.

H-H. H.

■méthyle. •méthyle. méthyle. -méthyle. -méthyle.

-méthyle. -méthyle.

H

7-méthyle.

H

8-H

7-

8-H H 8-H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H.

méthyle. méthyle. méthyle. méthyle. méthyle.

phényle . ■méthyle .

-méthyle.

Hexyle. . . Hexyie. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Isobutyle. Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Allyle.. . . Allyle.... Allyle.. . . Propyle . . Isopropyle Isopropyle Isopropyle Méthyle. . Butyle . . . Butyle . . . Butyle . . . Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Isobutyle. Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Hexyle. . . Méthyle. . Méthyle. . Allyle.. . . Méthyle. . Isobutyle. Hexyle.. . Hexyle.. . Hexyle.. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle. . Méthyle.. Propyle ... Isopropyle Isopropyle Isobutyle. Hexyle. . . Hexyle. . .

n..

Diméthylamino

Dibutylamino

Pipéridino

Morpholino

Hexylamino

Dipropylamino-

Dibutylamino

Pipéridino

Dibutylamino

Butyle

Propyle

Butyle

Méthyle

Propyle

Butyle

Propyle

Méthyle

Propyle

Butyle

Benzyle

Propyle

Isopropyle

Butyle

Méthyle

Propyle

Butyle

Benzyle

Méthyle

Butyle

Benzyle

p-chlorobenzylmercapto o-ehorobenzylmercapto .

Méthylmercapto

p-chlorobenzylmercapto

Méthylmercapto

H

Méthyle

Éthyle

Propyle

Isopropyle

Diméthylamino

Éthyle

Diméthylamino

Éthyle

Méthyle

Éthyle

i'.F.

"i:

141-143 83-84

160-161 157-158

64-65 79-80 93-95 102-103 120-121 156-157 132-134 131-133 188-189

119-120 100-102 100-101 168-170 128-129

102-104 195-196

103-105 179-180

95 179-181 117-118 113-114 152-153

120-121 95-97 81-82 88-89

188-189 197-199 191-192 216-218 195-196

168 95-97

142-143 190-192 214-216 165-167 159-160 185-186 162-163

161-163 173-174 176-178 138-139 146-147

Préparé selon l'exemple

Maïinate P.F. = 151 153 "C. = hydrate.

— 5 — [2.928 M]

filtrai est concentré sous une pression réduite. [4,3 - d]pyrimirline qui a un P. F. - - 204-205°.

Après rrcrislaliisation du résidu solide dans le Dans le tableau ci-dessous sont indiqués d'autres méthanol on obtient 3,4 g de 2 - diméthylamino - 4 - exemples de produits faisan! l'objet de l'invention,

hydroxy - 6 - méllnl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido Formule générale :

11, N

r'" ■ rRa

K. N ; ,\

(loir tableau, pages 3 et 4)

Les substances indiquées ci-dessous ont été essayées contre l'œdème provoqué par la formaline à la pal le de rats selon la méthode de G. Wilhelmi

Ci-dessous on donne quelques exemples d'applications pharmaceutiques :

Avec la 2 - isopropyl - 4 - hydroxy - 6 - butyl -5,6,7,8 - télrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine --substance B;

Avec la 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - ally! -5,6,7,8 - télrahydropvrido[4,3-d]pyrimidinc substance F.

Les doses unitaires sont comprises entre 20 et 300 mg, de préférence entre 50 et 200 mg.

1° Suppositoires contenant 100 mg de la sub-slanee B.

OH

(Die iYIedizinische 19o2, page 1.591). La dose était chaque fois de 200 mg/kg par voie inl.rapéritonale. j Les déterminations de la toxicité ont été faites ! avec des souris.

1 suppositoire contient :

IMS

Substance B 100,0

Masse pour suppositoires (par ex. Wit.ep-

sol II 12). . . J. 600,0

1 700,0

Préparation. — La masse pour suppositoire est. fondue à environ 41)°, on y ajoute la substance active finement, pulvérisée en remuant. La masse

1

t

1

i i i

Subsl;iiicc

Ell'M iili|>lili<|m* iJiiuinul ion de I'umUmih.' pruvoqu'' par la îorniiiliae

Tonm'ilv p*'in- îles -imins 1)L ,, on a kli i}>.

A !

2-buiyi-4-hyd roxy-6,8-diméthyl-5, 6, !..

70,8

0,5

8-tétrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine.

H

2-isopropy]-4-hydro.xy-6-buty]-5, 6, 7, 8-

68,2

0,6

télrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine.

C

2-bcnzyl. 4-hydro\y-6-isobutyI-5,6, 7, 8-

70,9

.. 0,6

tetrahydropyrido [4,3—cl] pyrimidine.

1»

2-benzyl-4—hydroxy - 6-hexyl- 5, 6, 7, 8-

75,7

Morts 4 10 . 0,6

lôtrahydropyrido [4,3-dl pyrimidine.

E

2-diméthylamino-4— hydroxy-6-propyl- 5,

46, t

: 0,6

6,7,8 - télrahydropyrido [4,3 - d] pyrimi

dine.

E

2-dimcthylamino-4~hydroxy-6-allyl- 5, 6,

72,0

o,6

7,8-tétrahydropyrido [4,3-dj pyrimidine.

G

2-dimédiylamino~4-hydroxy-6-butyl- 5,6,

76.2

0,45

7,8 létraliydropyrido[4,3d|pyrimidine.

Il

2-dimcthylamino-4-hydroxy - 6-isobutyl-

60,0

0,6

5, 6, 7, 8-tctrahydropyrido [4,3d] pyrimi

dine.

1

2-di-butylaniino-4-hyd roxy-6- isobulyl -

4.8,8

1,6

5,6,7,8-tétraliydropvrido [4,3—d] pyrimi

dine.

i

Claims

[2.928 M]
— 6
est homogénéisée et est versée à environ 35° dans des moules légèrement pré-refroidis.
Le poids d'un suppositoire = 1,7 g. 2° Suspension contenant 100 mg de substance B. Composition : 100 ml (— 110 g) contiennent :
Substance B 2,0
Carboxyméthylcellulose (fortement visqueuse) 0,5
Aérosil 1,5
p-oxybenzoate de méthyle 0,07
p-oxybenzoate de propyle 0,03
Essence de cacao 1,5
Sucre 22,0
Glycérine 10,0
Eau distillée 72,4
110,0
Préparation. — L'eau est chauffée à 80° et dans cette eau on dissout les p-oxybenzoates et on incorpore l'aérosil en remuant. Ensuite on dissout le mélange de sucre et de carboxyméthylcellulose et on refroidit à la température ambiante. A la solution refroidie on ajoute la glycérine et l'essence de cacao. Ensuite on ajoute la substance active en agitant et on homogénéise l'ensemble.
5 ml de la suspension contiennent 100 mg de substance B.
3° Comprimés contenant 200 mg de substance F.
1 comprimé contient :
mg
Substance F 200,0
Lactose 200,0
Amidon de maïs 145,0
Aérosil 10,0
Polyvinylpyrrolidone 10,0
Talc 30,0
Stéarate de magnésium . 5,0
600,0
Préparation. — La substance F est mélangée avec du lactose, de l'amidon de maïs et de l'aérosil et est granulé avec une solution aqueuse à 8 % de polyvinylpyrrolidone. L'ensemble est passé à travers un tamis à mailles de 1,5 mm. Les granules sont séchés à 40°. Le granulat séché, après avoir traversé à nouveau le tamis à mailles de 1,5 mm, est mélangé avec le talc et le stéarate de magnésium (tamis à mailles de 1 mm). Le mélange est transformé en comprimés dans une presse.
Poids d'une tablette : 600 mg.
Poinçon : 13 mm à plat.
4° Ampoules contenant 50 mg de substance F.
1 ampoule contient :
Substance F 50,0 mg
Acide tartrique 20,0 mg
Eau bidistillée q. s. p. f 2 ml
Préparation. — Dans environ 4/5 de la quantité d'eau nécessaire, on dissout l'acide tartrique et la substance active avec chauffage à 70°. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on complète la masse jusqu'au volume voulu et on la filtre pour la débarrasser des particules flottantes.
Remplissage : dans des ampoules blanches de 2 ml.
Stérilisation : pendant vingt minutes à 120°.
RÉSUMÉ
L'invention a pour objet :
1° Des nouvelles 5,6,7,8 - tétrahydro-pyrido [4,3-d]pyrimidines qui produisent un effet antipyrétique, antiphlogistique, diurétique, bactériosta-tique, sédatif et coronarodilatoire et qui ont pour formule :
Ri-N1
dans laquelle on désigne par R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, par Ri un radical alcoyle à chaîne rectiligne ou ramifiée et saturé ou non, par R2 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle inférieur, un groupe amino mono- ou disubstitué dont l'atome d'azote peut également être un membre d'un noyau hété-rocyclique saturé qui peut contenir, le cas échéant, un autre atome hétéro ou un groupe mercapto libre ou substitué par un radical alcoyle ou aralcoyle;
2° Les sels d'addition d'acides inorganiques et organiques physiologiquement acceptables de ces pyrimidines;
3° La 2 - butyl - 4 - hydroxy - 6,8 - diméthyl -5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
4° La 2 - isopropyl - 4 - hydroxy - 6 - butyl - 5,6, 7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
5° La 2 - benzyl - 4 - hydroxy - 6 - isobutyl -5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
6° La 2 - benzyl - 4 - hydroxy - 6 - hexyl - 5,6,7,8 -tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
7° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - propyl-5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
8° La 2 - dibutylamino - 4 - hydroxy - 6 - propyl -5,6,7,8 - tétraliydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
9° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - allyl -5,6,7,8, - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
.10° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 -butyl - 5,6,7,8 - tél.rahydropyrid<>[4,3 - djpyrimidine;
11° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - iso-butyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - d]pyrimidine;
12° La 2 - dibutylamino - 4 - hydroxy - 6 - isobu-tyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
13° La 2,8 - diméthyl - 4 - hydroxy - 6 - hexyl -5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine;
14° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 -hexyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3 - djpyrimidine ;
15° Les doses unitaires de la substance active
— [2.928 M]
sont comprises entre 20 et. 300 mg, de préférence entre 50 et. 200 mg;
16° La substance active est ajoutée à des adjuvants pharmaceutiques solides ou liquides non toxiques et physiologiquement supportables;
17° Les produits pharmaceutiques se présentent sous la forme de suppositoires, comprimés, cachets, dragées ou ampoules.
Société dite : Dr KARL THOMAE GmbH
Par procuration :
Plasseraud, Devant, Gutmann, Jacquelin
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents suceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
— Chemical Abstracts, vol. 48, 12300 g (1954), cite :
J. Pharmacol. and Exptl. Therapeut. C. G. Van Arman et al. (Searle), vol. 111, p. 285-292 (1954). Voir : Subject Index, 1956, p. 1575 s.
Le présent avis a fait l'objet d'observations présentées par le titulaire.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15°).