FR3143326A3

FR3143326A3 - Composition pharmaceutique ou diététique comprenant un extrait de Hyphaene thebaica et un extrait d’Olea europaea utilisable comme un antihypertenseur et hypolipidémiant.

Info

Publication number: FR3143326A3
Application number: FR2213740A
Authority: FR
Inventors: Mariem Zakraoui; Ahlam OUTMAN; Bernard Gressier; Lamia HAMROUNI; Eto Bruno
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2022-12-19
Filing date: 2022-12-19
Publication date: 2024-06-21
Anticipated expiration: 2032-12-19
Also published as: FR3143326B3

Abstract

L’invention concerne une nouvelle association d’un extrait aqueux du péricarpe dénudé du fruit d’Hyphaene thebaica (palmier doum) et un extrait de jeunes feuilles d’Olea europaea sous le nom d’IFANOSINE pour le traitement de l’hypertension artérielle ou l’hyperlipidémie, ladite association étant sous une forme adaptée pour une administration par voie orale.

Description

Composition pharmaceutique ou diététique comprenant un extrait de Hyphaene thebaica et un extrait d’Olea europaea utilisable comme un antihypertenseur et hypolipidémiant.

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique ou diététique utilisable comme un phytomédicament ou complémentant alimentaire antihypertenseur ou hypolipidémiant. Cette composition formulée uniquement avec les extraits aqueux sec de feuille d’Olivier et des extraits aqueux sec du péricarpe de fruit Hyphaene thebaica.

Quelques définitions.

Pour mieux comprendre ce texte il est souhaitable de définir quelques mots et termes qui y sont employés. La majorité de tous les termes et mots employés sont définis dans le dictionnaire illustré des termes de médecine de Garnier Delamare 28^eédition ou dans la dernière édition Larousse en français.

Antagoniste : La puissance d'un antagoniste compétitif réversible est quantifiée par le pA2 défini comme le logarithme négatif de la concentration de l'antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de l'agoniste pour maintenir le même effet. Autrement dit le pA2 est la concentration de l’antagoniste qui réduit l’effet de l’agoniste de moitié.

Antihypertenseur : Qui s’oppose à la l’hypertension. C’est un médicament ou complément alimentaire à base de plante de l’hypertension.

Biodisponibilité : C’est la disponibilité biologique des médicaments. C’est la possibilité d’un principe actif d’un médicament d’etre résorbé en quantité suffisante et assez rapidement pour être efficace. C’est la quantité de principe actif qui atteint les récepteurs et la vitesse à laquelle ce phénomène survient. Elle dépend de différents facteurs : solubilité, vitesse de dissolution de la substance active, composition et état physique des excipients, forme pharmaceutique du médicament.

Candidat médicament : Substance ou combinaison de substances encore en développement présentée comme possédant potentiellement des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit en développement destiné à être administré à l’homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Dans le cadre de cette invention le candidat médicament désigne l’anticancéreux ou l’antibiotique, ou l’antifongique, ou l’antiparasitaire.

Concentration efficace médiane (CE50 ou EC50 en anglais) : est une mesure de la concentration d'un médicament, d'un anticorps ou d'un toxique qui induit une réponse à mi-chemin (médiane) entre la ligne de base et l'effet maximum après un certain temps d'exposition à celui-ci.

Concentration inhibitrice médiane (CI₅₀, ou IC₅₀en anglais) : est une mesure de l'efficacité d'un composé donné pour inhiber une fonction biologique ou biochimique spécifique. Souvent, le composé en question est un éventuel médicament.

Criblage : Dans le dictionnaire Larousse, le criblage désigne l’opération de triage des matériaux, en vue du classement granulométrique. Dans le contexte du présent document, le criblage désigne le tri-rapide des anticancéreux, antibiotiques, antifongiques.

Drogue végétale : Matière première végétale destinée à la préparation de médicament.

Efficacité : L'efficacité se rapporte aux effets pharmacologiques et cliniques établis en rapport avec un schéma thérapeutique défini et une posologie déterminée.

Excipient : C’est un véhicule d’un médicament. C’est une substance à laquelle on incorpore les principes actifs pour les rendre facilement absorbables.

Extrait aqueux : Nous entendons par extrait aqueux, l’extrait utilisant comme solvant uniquement de l’eau sous la forme liquide ou vapeur.

Hypolipidémiant : Qui diminue le taux des lipides dans le sang.

Médicament : Substance ou combinaison de substances présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Dans le cadre de cette invention le candidat médicament désigne l’anticancéreux ou l’antibiotique, ou l’antifongique, ou l’antiparasitaire.

Médicament essentiel : Médicament qui satisfait aux besoins prioritaires de la population en matière de soins de santé. Ces médicaments sont généralement utilisés pour des pathologies prioritaires et sont inscrits sur la liste nationale des médicaments essentiels.

Phytomédicament : Médicament dont les substances actives sont des matières premières végétales.

Phytothérapie : Ensemble de pratiques médicales utilisant des substances d'origine végétale à des fins thérapeutiques.

Principe actif d’un médicament : ou substance active, est le composant du médicament responsable de l'effet thérapeutique.

Péricarpe dénudé : le fruit d’Hyphaene thebaica est une drupe coriace, ovoïde à un seul noyau, exceptionnellement deux, noyé dans une pulpe sèche (c’est que nous appelons dans cette invention péricarpe), farineuse, fibreuse, rosée où jaunâtre ; tégument marron brique, granuleux au touché (c’est cette partie qui est enlevée d’où l’expression dénudé).

Screening : dans le présent document, le screening désigne le tri-rapide des anticancéreux ou des antibiotiques, ou des antifongiques. On pourra remplacer screening par criblage.

Xénobiotique : Un xénobiotique est un produit qui est étranger à la chimie biologique et peut se comporter comme toxique ou allergène vis-à-vis de l’organisme. Ce sont surtout les produits chimiques ménager, industriel. Dans le contexte de cette invention, les xénobiotiques désignent les médicaments ou candidats médicaments, les produits chimiques, les oligo-éléments, des extraits totaux ou partiels de plantes à viser thérapeutique.

Domaine technique de l’invention

La présente invention concerne une composition pharmaceutique ou diététique combinant une association des extraits aqueux sec de deux plantes, le palmier doum d'Égypte (Hyphaene thebaica L. Mart.), et les feuilles d’olivier (Olea europaea). Le mélange des extraits de deux plantes se fait selon une formule bien déterminé obtenue à partir des essais obtenus sur les travaux in vitro sur les organes isolés. Les extraits du palmier doum sont obtenus à partir du péricarpe dénudé du fruit, alors que seules les jeunes feuilles d’olivier sont utilisées dans cette composition.

État de la technique antérieure ;

L’utilisation des deux plantes est bien connue depuis l’antiquité pour leur vertu thérapeutique dans la lutte de plusieurs pathologies y compris l’hypertension et la lipidémie. Toute fois l’utilisation de ces deux plantes reste toujours cantonnée au stade de complément alimentaire à base de plante étant donné que leur efficacité reste limitée pour soigner l’hypertension ou l’excès de lipide dans le sang. Plusieurs travaux font état de leur utilisation en préclinique et en cliniques chez les hommes et les animaux. La grande différence entre ces travaux et utilisation, c’est une nouvelle formulation faites à partir des études précliniques que le déposant a obtenu. Cette nouvelle formulation qui confère à la composition selon l’invention une efficacité et les bénéfices cliniques supérieurs aux médicaments chimiques utilisés en clinique.

Présentation de l’invention

L’objectif de l’invention est de créer un nouveau phytomédicament en associant les extraits aqueux de jeunes feuilles (jeunes pousses) d’Olivier et l’extrait aqueux du péricarpe dénudé de palmier doum ayant des propriétés antihypertensives et hypolipidémiants. Surtout le nouveau phytomédicament doit avoir les caractéristiques suivantes :

Être plus efficace de l’extrait d’olivier seule comme hypotenseur et hypolipidémiant,
Être plus efficace que l’extrait du palmier doum seul comme hypotenseur et hypolipidémiant,
Ce phytomédicament doit être plus efficace que la Prazosine,
La biodisponibilité intestinale doit être supérieur à l’extrait de l’Olivier et du palmier doum séparément.
Le coût de revient doit être accessible à tous pour permettre aux démunis à avoir accès au phytomédicament.

Dans le cadre de l’invention, la composition pharmaceutique et ou diététique que nommée IFANOSINE (mélange des extraits aqueux sec d’Hyphaene thebaica et d’Olea europaea comme principes actifs) est une composition pharmaceutique ou diététique qui remplit les conditions suivantes :

1. La formule d’association des principes actifs d’Ifanosine en fonction des pA2 obtenus dans les études précliniques.

Pour 1,6 gramme de principe d’Ifanosine, il faut associer 1 gramme d’extrait aqueux sec de jeunes feuilles d’Olivier à 0,6 gramme d’extrait aqueux sec du péricarpe dénudé du palmier doum.

2. La biodisponibilité intestinale du principe actif Ifanosine, doit être supérieure à la fois à celle de l’extrait d’Olivier et celle du palmier doum.

3. Le bénéfice clinique chez l’homme doit être prouvé

Formes galéniques

Selon l’invention, la composition peut être présentée sous forme de comprimés, gélules, granulés, sirop, solution buvable ou toutes autres formes connues par l’homme de métier comprenant les extraits des deux plantes.

Les hommes du métier connaissent et utilisent différents excipients comme liants ou lubrifiants pour fabriquer les poudres, les granulés ou autres préparations. Des exemples d’excipients qui peuvent être ainsi utilisés selon l’invention sont : le lactose, l’amidon, la dextrine, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d’aluminium naturel ou synthétique, l’oxyde de magnésium, l’hydroxyde d’aluminium hydraté, le stéarate de magnésium, le bicarbonate de sodium, l’amidon ou farine de riz. D’autres excipients non cités ci-dessus mais qui conviennent également sont décrits dans le Remington’s Pharmaceutical Sciences par E.W. Martin, et peuvent être utilisés selon l’invention.

Dans ces différentes formulations, et par exemple celles mentionnées ci-dessus, la composition peut aussi être présentée en poudre pour dilution ou sirop. Cette poudre peut ne contenir les principes actifs et les excipients ou agents de charge.

Description des modes de réalisation ;

La mise en œuvre de l’invention se fait par les études précliniques sur la relaxation de l’aorte de rat et par les essais cliniques chez l’homme.

Matériels et méthodes

Les animaux

Afin de réaliser cette étude, les organes cibles, l’aorte et l’intestin, seront prélevés respectivement à partir des rats albinos de souche Wistar males âgés de 3 à 4 mois et pesant en moyenne 350 g. Ces animaux sont élevés en interne dans une animalerie conventionnelle et agréée.

Tous les animaux sont hébergés dans un environnement adéquat où la température, la luminosité, ainsi que la ventilation, sont contrôlées. Ils sont nourris par une alimentation standard pour animaux de laboratoire et de l’eau ad libitum et identifiés par une fiche reprenant différentes informations : nom laboratoire, nom du maître d’expérience, espèce, souche, sexe, date de naissance et de sevrage de l’animal d’expérience. Ils sont euthanasiés par injection de phénobarbital en intra-péritonéal.

Extraction du matériel végétal

Une trentaine de fruits du palmier Doum ont été acheté au sud du Tchad et formellement authentifié. Une macération avec 125 g de poudre de mésocarpe dénudé a été réalisée dans 1 L d’eau distillée pendant 24h sous agitateur magnétique. Le filtrat a été concentré à une température de 50°C à l’aide d’un four. Cette opération a permis d’obtenir 27,82 g d’extrait aqueux soit un rendement de 22,25%.

Solution physiologique et outils pharmacologiques

La solution de Ringer dont la composition est la suivante : 115mM NaCl, 25mM NaHCO₃, 1,3 mM Mgcl₂, 1,2 mM CaCl₂, 2,4 mM K₂HPO₄, 0,4 mM KH₂PO_4,a été utilisée comme solution de survie.

Adrénaline (Sigma France) : L’adrénaline est un neuromédiateur libéré pour donner suite à des stimulations des nerfs du système sympathique. Il exerce une action sur le cœur et les vaisseaux en activant différents sous-types de récepteurs adrénergiques α 1 & 2 et β 1 & 2. Phényléphrine (Sigma, France) : un agoniste spécifique des récepteurs α1 adrénergiques. Prazosine : (achèté en pharmacie, marque TEVA) antagoniste des récepteurs α1 adrénergiques. Toutes les dilutions sont réalisées dans du Ringer.

Etude in vitro des effets des extraits sur la contraction des muscles lisses de l’aorte isolé de rat

Technique de micro-dynamomètre : Principe

Le principe consiste à mesurer l’activité contractile provoqué par une drogue ou une substance contracturant. Cette technique consiste à provoquer avec un agoniste (adrénaline, phényléphrine) à des concentrations connues, une contraction soutenue de l’aorte. Ensuite, déterminer la gamme de concentration de l’extrait aqueux qui provoquerai une relaxation partielle ou totale de la contraction induite par l’agoniste.

Prélèvement et montage de l’aorte

Après avoir anesthésié le rat avec du pentobarbital (60 mg/kg, i.p), il a été placé en décubitus dorsal sur une planche de dissection et une thoracotomie a été réalisée. Cela a permis la mise à nu de l’aorte. Un fragment de l’aorte a été prélevé avec soin le plus près possible du cœur. Il a été dégagé des tissus environnants, nettoyé puis découpé en anneaux de 3mm maximum de long et plongé immédiatement dans une solution de Ringer. Après cela, les anneaux d’aorte ont été montés chacun entre deux crochets et une potence reliée à un capteur. Le montage ainsi réalisé est maintenu en survie en le plaçant dans une cuve à organe isolé de 3ml contenant la solution physiologique thermostatée à 37°C et continuellement oxygénée (O2 : 95% ; CO2 : 5%). Ensuite, une période d’équilibration de 60 minutes avec un rinçage toutes les 20minutes a été effectué. Les organes ont été soumis à une tension de base de 1.5g. Les variations de tension consécutives aux variations du diamètre du vaisseau sont captées et converties en signaux électriques à l’aide d’un "Transducer" isométrique (Laboratoires TBC, Paris, France). Ces signaux électriques sont visualisés sur un enregistreur graphique grâce au logiciel d’acquisition de données (BiodacqSoft, Laboratoires TBC, Paris, France).

Réalisation du test

Effets des extraits sur la contraction induite par la phényléphrine ou d’adrénaline

L’objectif de ce protocole était d’évaluer l’effet relaxant des extraits aqueux sur la contraction de l’anneau d’aorte. A cet effet, au terme de la période d’équilibration, les anneaux d’aorte sont pré-contractés avec une solution de l’adrénaline (1µg/ml) ou phényléphrine (10 nM). Toutes les dilutions de l’extrait ont été réalisé dans du Ringer.

Dans un premier temps, après que la contraction maximale a été atteinte (se traduisant par un plateau sur la courbe), 1 mg/ml de d’extrait a été ajouté dans la cuve à l’aide une micropipette. En second lieu, l’effet relaxant de l’extrait avant la contraction a été étudiée. Pour ce faire, des concentrations croissantes allant de 1 ng à 1 mg/ml ont été introduites de façon non cumulée dans le réservoir à organe isolé 3 minutes avant l’ajout de l’adrénaline ou de phényléphrine. Le volume total de la drogue ajoutée n’excède pas 10% du volume total de la cuve. Entre chaque ajout de l’extrait d’une concentration donnée suivit soit d’adrénaline soit de phényléphrine, les anneaux d’aorte ont été laissés au repos pendant 20 minutes au cours desquelles deux rinçages de 10 minutes d’intervalles ont été réalisés. L’expérience a été répétée pour s’assurer de la reproductibilité du résultat obtenu. Les pourcentages de relaxation à chaque concentration ont été calculés pour donner suite à la contraction induite.

Étude comparative de l’effet des extraits sur la contraction de l’aorte avec un antihypertenseur utilisé clinique : la Prazosine

L’objectif de ce test était de faire une étude comparative de l’effet de l’extrait sur la contraction de l’aorte avec un antagoniste du récepteurs α2, qui est un antihypertenseur utilisé en clinique. Pour ce faire, des doses croissantes de l’extrait de plante (palmier doum ou Olivier) ou de la Prazosine ont été ajoutées de façon non cumulée avant l’induction de la contraction par la phényléphrine. Chacune des doses soit de l’extrait de plante étudier ou de la Prazosine a été testée avec une gamme de concentration de phényléphrine croissante. Entre chaque ajout de l’extrait aqueux ou de la Prazosine suivie de la phényléphrine, les anneaux d’aorte ont été laissés au repos pendant 20 minutes au cours desquelles deux rinçages de 10min d’intervalles ont été réalisés.

Essais cliniques

Les essais cliniques ont été réalisés sur les patients par les hommes de métiers après avoir pris le soin de s’assurer de la sécurité des patients et selon les normes déontologiques en vigueur. Les examens cliniques et les analyses des paramètres biologiques ont été réalisés. Les paramètres biologiques suivants ont fait l’objet des analyses statistiques pour comparer l’effet de l’Ifanosine sur les personnes traitées pour évaluer le bénéfice clinique. Il s’agit de : la pression artérielle diastolique et systolique (PAD, PAS), le cholestérol total (CT), les lipoprotéines (HDL, LDL), les triglycérides ainsi que les Apoprotéines (apoA, apoB).

Tests statistiques

Toutes les données de l’analyse statistique, sont exprimées en moyenne ± écart-type de la moyenne (ETM., n = nombre d’expériences), à l’exception de la CI₅₀(concentration des médicaments provoquant la moitié de la réponse maximale), ou pA2 (concentration de l’antagoniste qui réduit l’effet de l’agoniste de moitié) qui sont présentées comme des moyennes géométriques accompagnées de leurs intervalles de confiance à 95 % respectifs. Les analyses statistiques ont été obtenues par analyse de variance à une voie (ANOVA), suivie par le test de Dunnett si nécessaire. P < 0,05 était considérée comme significatif. Les courbes dose-réponse ont été analysées par la régression non linéaire (Graphpad program for Windows version 5.01. Graphpad, San Diego, CA, USA).

Brève description des figures

, Effet de différents extraits de plantes Olea europaea et l’extrait aqueux de feuilles (OEL), Hyphaene thebaica (HT) et prazosine (PRZ) sur la contraction induite par la phényléphrine sur les anneaux d’aorte du rat.

, Enregistrement typique de la contraction sur les anneaux de segment d’aorte isolés. L’extrait aqueux d’Hyphaene thebaica à différentes concentrations (5-100 ng/ml) dilué dans la solution Ringer a été ajouté dans des bains d’organes 3 min avant l’induction de la contraction avec la phényléphrine (10 nM). La réduction de l’amplitude de contraction reflète l’effet inhibiteur de l’extrait de HT à différentes concentrations. La contraction maximale a été mesurée au plateau.

, La courbe concentration-réponse de la contraction induite par la phényléphrine (PHE) sur les anneaux d’aorte du rat en présence des différentes concentrations d’extrait aqueux de feuille d’Olea europaea (OEL), comme antagoniste. La figure A, montre qu’il y a un déplacement progressif de la courbe concentration-réponse de phényléphrine en présence d’une concentration croissante de OEL.

, Le diagramme de Schild de la courbe concentration-réponse de PHE en présence de différentes concentrations de OEL indique que la valeur pA₂était de 1. Les cercles pleins et les barres verticales représentent respectivement les moyennes et les écart-types de 8 tissus de 3 rats.

, La courbe concentration-réponse de la contraction induite par la phényléphrine (PHE) sur les anneaux d’aorte du rat en présence des différentes concentrations d’extrait aqueux de d’extrait aqueux d’Hyphaene thebaica (HT), comme antagoniste. La , montre qu’il y a un déplacement progressif de la courbe concentration-réponse de phényléphrine en présence d’une concentration croissante de HT.

, Le diagramme de Schild de la courbe concentration-réponse PHE en présence de différentes concentrations de HT indique que la valeur pA₂était de 0.6 (B). Les cercles pleins et les barres verticales représentent respectivement les moyennes et les écart-types de 8 tissus de 3 rats.

, La courbe concentration-réponse de la contraction induite par la phényléphrine (PHE) sur les anneaux d’aorte du rat en présence des différentes concentrations de la Prazosine (PRZ), comme antagoniste. La , montre qu’il y a un déplacement progressif de la courbe concentration-réponse de phényléphrine en présence d’une concentration croissante de PRZ.

, Le diagramme de Schild de la courbe concentration-réponse de PHE en présence de différentes concentrations de PRZ indique que la valeur pA₂était de 4 nM (soit 1,53 µg) (suite de 7). Les cercles pleins et les barres verticales représentent respectivement les moyennes et les écart-types de 8 tissus de 3 rats.

, La courbe concentration-réponse de la contraction induite par la phényléphrine (PHE) sur les anneaux d’aorte du rat en présence des différentes concentrations d’extrait d’Ifanosine (IFN), comme antagoniste. La , montre qu’il y a un déplacement progressif de la courbe concentration-réponse de phényléphrine en présence d’une concentration croissante de IFN.

, Le diagramme de Schild de la courbe concentration-réponse PHE en présence de différentes concentrations de IFN indique que la valeur pA₂était de 0.4 pg. Les cercles pleins et les barres verticales représentent respectivement les moyennes et les écart-types de 8 tissus de 3 rats.

, Ces figure montre les résultats obtenus par les essais cliniques chez l’homme. Les variations des paramètres biologiques : la pression artérielle diastolique et systolique (PAD, PAS).

, Ces figure montre les résultats obtenus par les essais cliniques chez l’homme sur le cholestérol total (CT), ainsi que les Apoprotéines (apoA, apoB), montrent que l’Ifanosine (IFN) montre un bénéfice clinique supérieur à celle de la Prazosine.

, Ces figure montre les résultats obtenus par les essais cliniques chez l’homme sur le cholestérol total (CT), les lipoprotéines (HDL, LDL), les triglycérides ainsi que les Apoprotéines (apoA, apoB), montrent que l’Ifanosine (IFN) montre un bénéfice clinique supérieur à celle de la Prazosine.

[Table 1] : Détermination de la perméabilité apparente (biodisponibilité, P_app). La biodisponibilité intestinale ou la perméabilité apparente (Papp = J/Co) a été déterminée pendant l’état d’équilibre du transport (à 60-150 min). Le tableau montre que la biodisponibilité intestinale (Papp) de l’Ifanosine (IFN) est supérieure non à l’extrait d’Hyphaene thebaica (HT), mais aussi à l’Olea europaea (OEL). Mais les produits naturels sont moins perméables que le produit chimique purifié la Prazosine (PRZ).

Les avantages de l'invention et applications

L’invention présenté ici a plusieurs avantages et applications possibles :

Association d’un extrait aqueux du péricarpe dénudé du fruit Hyphaene thebaica et un extrait de jeunes feuilles d’Olea europaea pour le traitement de l’hypertension artérielle ou l’hyperlipidémie, ladite association étant sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, caractérisé en ce que :

1) pour 1,6 gramme de principe actif du produit formulé qu’on retrouve 1 gramme d’extrait d’Olea europaea et 0,6 gramme d’Hyphaene thebaica ;

2) La biodisponibilité intestinale du produit formulé soit supérieur à l’extrait d’Olea europaea seule ou à l’extrait d’Hyphaene thebaica seule.

2) le bénéfice clinique du produit fini formulé soit supérieur à celui de la Prazosine.

Le produit fini formulé (Ifanosine) est caractérisé en ce que les formes d’utilisations et de présentation soient sous forme de : gélules, comprimés, sirop, poudre pour sirop.

Le produit fini formulé (Ifanosine) peut avoir une utilisation non thérapeutique en tant que produit diététique pour prévenir l’hypertension et l’hyperlipidémie.

Claims

Association d’un extrait aqueux du péricarpe dénudé du fruit Hyphaene thebaica et un extrait de jeunes feuilles d’Olea europaea pour le traitement de l’hypertension artérielle, ladite association étant sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, caractérisé en ce que : pour 1,6 gramme de principe actif du produit formulé obtenu, on retrouve 1 gramme d’extrait d’Olea europaea et 0,6 gramme d’Hyphaene thebaica.
Association selon la revendication 1, caractérisé en ce que les formes d’utilisations et de présentation de l’invention soit sous forme de : gélules, comprimés, sirop, poudre pour sirop.