RS65403B1 - Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa - Google Patents

Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa

Info

Publication number
RS65403B1
RS65403B1 RS20240432A RSP20240432A RS65403B1 RS 65403 B1 RS65403 B1 RS 65403B1 RS 20240432 A RS20240432 A RS 20240432A RS P20240432 A RSP20240432 A RS P20240432A RS 65403 B1 RS65403 B1 RS 65403B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
latanoprost
preservative
pharmaceutical composition
timolol
ophthalmic pharmaceutical
Prior art date
Application number
RS20240432A
Other languages
English (en)
Inventor
Evangelos Karavas
Efthymios Koutris
Vasiliki Samara
Loanna Koutri
Anastasia Kalaskani
Andreas Kakouris
Manolis Fousteris
Original Assignee
Pharmathen Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmathen Sa filed Critical Pharmathen Sa
Publication of RS65403B1 publication Critical patent/RS65403B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju bez konzervanasa za smanjenje povišenog intraokularnog pritiska, koja sadrži analog prostaglandina F2α ili kombinaciju analoga prostaglandina F2α i antagoniste β-adrenergičkog receptora. Štaviše, takva formulacija bez konzervanasa je upakovana u kontejner koji osigurava fizičku i hemijsku stabilnost proizvoda.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Glaukom je degenerativna bolest oka, gde povišen intraokularni pritisak remeti normalnu funkciju oka i dovodi do nepovratnog oštećenja glave optičkog nerva i gubitka funkcije vida. Preciznije, pacijent sa glaukomom će razviti gubitak perifernog vidnog polјa praćen gubitkom centralnog polјa, obično u prisustvu povišenog intraokularnog pritiska, što konačno može, ukoliko ukoliko se ne leči, dovesti do slepila.
[0003] Većina pacijenata sa glaukomom se leči topikalnim lekovima koji kontrolišu povišen očni pritisak. Lekovi koji se najčešće upotrebljavaju su agonisti α-adrenergičkih receptora, jedinjenja epinefrina, prostaglandini koji smanjuju očni pritisak povećanjem odliva očne vodice, antagonisti β-adrenergičkih receptora i inhibitori karboanhidraze koji deluju smanjenjem proizvodnje očne vodice. Iako su topikalni βblokatori uobičajen režim lečenja za snižavanje intraokularnog pritiska, poslednjih godina je sve veća upotreba prostaglandina kao inicijalne terapije.
[0004] Posebno se analozi prostaglandina F2α široko upotrebljavaju za lečenje glaukoma i očne hipertenzije zbog njihove efektivnosti i njihovih niskih sistemskih sporednih efekata. Većina analoga prostaglandina F2α je opisana u US-B-5886035, US-B-5807892 i US-B-6096783 i uklјučuju Tafluprost, Travoprost, Latanoprost, Bimatoprost i druge.
[0005] Latanoprost je selektivni agonista prostanoidnog FP receptora koji smanjuje intraokularni pritisak povećanjem odliva očne vodice. Smanjenje intraokularnog pritiska kod čoveka započinje oko tri do četiri sata nakon davanja, a maksimalan efekat se postiže nakon osam do dvanaest sati. Smanjenje pritiska se održava tokom najmanje 24 sata.
[0006] Latanoprost je bezbojno do bledo žućkasto viskozno ulјe, sa molekulskom težinom od 432,59 i praktično nerastvorlјivo u vodi, slobodno rastvorlјivo u etanolu i veoma rastvorlјivo u acetonitrilu.
[0007] Skoro svi analozi prostaglandina F2α su praktično nerastvorlјivi u vodi. Prema tome, neophodno je rešiti problem rastvorlјivosti, da bi se oni formulisali u pogodnim i stabilnim oftalmološkim rastvorima. EP-B-2178504 opisuje dodavanje polioksil-15-hidroksistearata kao agensa za rastvaranje u oftalmološke rastvore prostaglandina.
[0008] Druga klasa lekova koja se obično upotrebljava za lečenje očne hipertenzije i glaukoma su antagonisti β-adrenergičkih receptora, takođe poznati kao beta-blokatori (b-blokatori). Ova klasa lekova je upotrebljavana u lečenju angine, visokog krvnog pritiska, abnormalnog pulsa i drugih sličnih stanja; ipak, poslednjih godina, topikalna primena u oko se pokazala uspešnom u smanjenju intraokularnog pritiska kod pacijenata sa očnom hipertenzijom i glaukomom.
[0009] Timolol maleat je neselektivni beta-blokator sa mnogim prednostima u poređenju sa drugim tretmanima za glaukom. Pokazuje duže trajanje aktivnosti, minimalan gubitak efekta tokom trajanja doznog režima i lokalne anestetske osobine u poređenju sa drugim b-blokatorima. US-B-4195085 i US-B-4861760 opisuju upotrebu Timolola kao oftalmološkog leka.
[0010] Timolol maleat je beli ili skoro beli prah bez mirisa, molekulske težine 432,5 i rastvorlјiv u vodi, etanolu i metanolu, slabo rastvorlјiv u hloroformu i propilen glikolu i nerastvorlјiv u etru i cikloheksanu.
[0011] Kod velikog broja pacijenata sa očnom hipertenzijom prostaglandini sami po sebi ne proizvode dovolјno smanjenje pritiska da bi postigao želјeni cilј. Rezultat navedenog je da je mnogim takvim pacijentima potrebno više od jednog leka. Pošto je pridržavanje pacijenata protokolima lečenja smanjeno kada se od pacijenta traži da daje odvojene lekove za lečenje jednog stanja, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije fiksnih doza (FDC) koje uklјučuju Latanoprost i Timolol i spojene su u jedinični dozni oblik.
[0012] EP-A-2714007 opisuje vodene oftalmološke preparate bez konzervanasa koji sadrže Latanoprost, Timolol i najmanje jedan polivinil alkohol.
[0013] EP-A-2567689 opisuje oftalmološke kompozicije koje sadrže prostaglandine i kombinacije sa drugim lekovima za oči. Opisuje i kombinaciju Latanoprosta i Timolol maleata u formulacijama bez konzervanasa koje sadrže hijaluronsku kiselinu i kao agens za rastvaranje i kao stabilizator.
[0014] WO-A-2009/125246 opisuje oftalmološke kompozicije koje sadrže Latanoprost i Dorzolamid. Opisane kompozicije su stabilizovane upotrebom ciklodekstrina kao stabilizatora.
[0015] Mai Haneda i saradnici, u Japanese journal of ophthalmology: The official English language journal of the Japanese ophthalmology society, tom 50, br. 1, strane 33-37, opisuju unakrsnu studiju kod pacijenata sa glaukomom otvorenog ugla koja procenjuje aditivni efekat nipradiola i latanoprosta u poređenju sa latanoprostom i karteololom.
[0016] EP-A-2269612 opisuje preparate Latanoprosta u vidu kapi za oči koji uklјučuju konzervanse i karteolol hidrohlorid za kontrolu adsorpcije latanoprosta tokom pripreme oftalmološkog rastvora i raspadanja latanoprosta.
[0017] EP-A-2609033 opisuje oftalmološke kompozicije koje sadrže beta blokator i šećerni alkohol, koje ispoljavaju pobolјšanu permeabilnost kroz rožnjaču.
[0018] US-A-2011/319487 opisuje najmanje jedan prostaglandin; agens za rastvaranje; agens za geliranje tipa karbomera; agens koji inhibira polimerizaciju karbomera; agens za istovremeno geliranje/istovremeno rastvaranje.
[0019] EP-A-2127638 opisuje oftalmološki vodeni rastvor analoga PGF2α kao aktivnog sastojka, u kontejneru koji se suštinski sastoji od polietilena.
[0020] US-A-2004/082660 opisuje oftalmološku kompoziciju koja sadrži latanoprost kao aktivan sastojak, pri čemu oftalmološka kompozicija suštinski ne sadrži benzalkonijum hlorid.
[0021] Ostaje još uvek potreba za efektivnom i bezbednom topikalnom oftalmološkom farmaceutskom kompozicijom koja sadrži Latanoprost ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola i sa povećanom je stabilnošću, pobolјšanom rastvorlјivošću i sa manje sporednih efekata. Preciznije, postoji potreba za oftalmološkom kompozicijom koja ne sadrži konzervanse, a koja bi bila obezbeđena u kontejneru za višestruku upotrebu i obezbedila bi efikasno doziranje rastvora pacijentu, bez rasipanja.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0022] Glavni cilј predmetnog pronalaska je da razvije stabilnu oftalmološku formulaciju bez konzervanasa koja sadrži Latanoprost, ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola, koja će biti upotrebljena za lečenje očne hipertenzije i obezbediće značajno pobolјšanje u odnosu na formulacije iz prethodnog stanja tehnike.
[0023] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi oftalmološku formulaciju koja će prevazići probleme povezane sa nerastvorlјivošću analoga prostaglandina F2α u vodi.
[0024] Dalјi pristup predmetnog pronalaska je da obezbedi oftalmološke rastvore koji se lako mogu davati u obliku kapi.
[0025] Dalјi cilј predmetnog pronalaska je da obezbedi termodinamički stabilnu, vodenu farmaceutsku formulaciju bez konzervanasa koja sadrži Latanoprost ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola za oftalmološku upotrebu, koja efektivno rešava pitanja vezana za podnošlјivost u oku kod pacijenata sa glaukomom.
[0026] Štaviše, aspekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi oftalmološka formulacija bez konzervanasa za topikalno davanje koja sadrži Latanoprost, ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola, i biološki je dostupna i sa dovolјnim samoživotom.
[0027] Štaviše, cilј predmetnog pronalaska je da obezbedi oftalmološki proizvod koji ne sadrži antimikrobne konzervanse, pakuje se u kontejner za više doza koji održava sterilnost proizvoda i efektivan je u pogledu terapije kao dostupni proizvodi sa konzervansima.
[0028] U skladu sa prethodno navedenim ciljevima predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija bez konzervanasa za oftalmološko davanje koja sadrži Latanoprost ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola kao aktivnih sastojaka i efektivnu količinu agensa za rastvaranje, da bi se obezbedila adekvatna rastvorlјivost.
[0029] Prema drugim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremu oftalmološke formulacije bez konzervanasa koja sadrži Latanoprost ili kombinaciju Latanoprosta i Timolola i efektivnu količinu agensa za rastvaranje, a koji se sastoji od sledećih koraka:
● Uzastopno dodavanje, u vodu za injekcije, odgovarajućih količina natrijum hlorida, natrijum dihidrogen fosfat dihidrata, anhidrovanog dinatrijum fosfata, dinatrijum edetat dehidrata, u pojedinim kompozicijama i Timolola, kao što je to u slučaju FDC proizvoda, da bi se obrazovao Rastvor A.
● Dodavanje, u vodu za injekcije, odgovarajuće količine agensa za rastvaranje i Latanoprosta, da bi se obrazovao Rastvor B.
● Mešanje Rastvora A i B.
● Podešavanje pH dobijenog rastvora na 6, dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline.
● Podešavanje finalne zapremine, dodavanjem vode za injekcije, i mešanje do potpune homogenizacije.
● Ponovno podešavanje pH na 6, ukoliko je potrebno, dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline.
● Aseptično punjenje bočica, upotrebom filterskih membrana za sterilizaciju od 0,22 µm.
[0030] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0031] U svrhe predmentog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivan agens, ili kombinaciju aktivnih agenasa, smatra se "stabilnom" ukoliko se navedeni agens ili kombinacija agenasa razgrađuju manje ili sporije nego što to čine samostalno ili u poznatim farmaceutskim kompozicijama.
[0032] Očna primena lekova prvenstveno je povezana sa potrebom lečenja oftalmoloških bolesti. Oko je najlakše dostupno mesto za topikalno davanje leka. Oftalmološki preparati su sterilni proizvodi, suštinski oslobođeni od stranih čestica, pogodno sastavlјeni i upakovani za ukapavanje u oko. Lako ih daju medicinska sestra ili sam pacijent, imaju brzu apsorpciju i efekat, manje vizuelnih i sistemskih sporednih efekata, produžen rok trajanja i bolјi su za saradnju pacijenata.
[0033] Antimikrobni konzervansi se dodaju vodenim preparatima za koje se zahteva da budu sterilni, kao što je to slučaj sa oftalmološkim rastvorima. Upotreba konzervanasa u topikalnim oftalmološkim lečenjima je sveprisutna za bilo koji proizvod koji pacijent treba da upotrebi više od jednog puta, pošto oni sprečavaju da se bilo kojim mikrobima, koji moguću ući u proizvod nakon njegove prve upotrebe, omogući da rastu i inficiraju pacijenta prilikom kasnije upotrebe proizvoda. Iako obezbeđuju efektivne biocidne osobine koje se dobro tolerišu prilikom kratkotrajne upotrebe u niskim koncentracijama, konzervansi mogu imati ozbiljne inflamatorne efekte u oku prilikom dugotrajne upotrebe u hroničnim stanjima, kao što su glaukom ili potencijalno očne alergije.
[0034] Antimikrobni konzervansi se ne nalaze u bočicama oftalmoloških rastvora za jednokratnu upotrebu, pošto se one proizvode aseptično ili se sterilišu, a proizvodi se upotrebljavaju jednom i dispenzer se baca.
[0035] Kontejneri za jednokratno davanje doze bez konzervanasa najčešće su u vidu kontejnera BSF tipa (od engl. blow-fill-seal). Korisnik uzima plastičnu bočicu i cepa ili seče plastičan vrh, okreće bočicu i istiskuje oftalmološku tečnost u oko. Nedostaci ovih sistema povezani su sa prilično komplikovanom tehnologijom punjenja, potrebom za prepunom i količinom materijala potrebnog za svaku dozu. Uz prosečnu veličinu kapi od ~35 µl i standardnu komercijalnu zapreminu od 400-500 µl, u slučaju kontejnera za jednokratno davanje doze postupak se završava odbacivanjem pet puta veće količine leka od potrebne. Dodatno, potrebna je velika količina materijala za pakovanje, što je dalje povezano sa visokim troškovima proizvodnje. Dalјi nedostatak je to što su, uprkos brojnim tehničkim pobolјšanjima koja su uveli pojedini proizvođači, ivice oko vrha otvorene kapalјke kontejnera za jednokratnu upotrebu koji se potom baca i dalјe veoma oštre, što može prouzrokovati nezgodu prilikom unošenja u oko pacijenta.
[0036] Pošto je utvrđeno da upotreba kapi za oči koja sadrže konzervans može biti uključena u razvoj ili pogoršanje bolesti površine oka, postoji tendencija da se ograniči njihova upotreba smanjenjem njihove koncentracije u kapima za oči što je više moguće. Predmetni pronalazak obezbeđuje oftalmološke formulacije koje su u potpunosti oslobođene od konzervanasa. Takve formulacije se pakuju u kontejnere koji omogućavaju isporuku formulacija bez konzervanasa uz obezbeđivanje roka trajanja koji je sličan tradicionalnim formulacijama. Kontejneri predmetnog pronalaska osiguravaju da se lek održava oslobođenim od mikroba, čak i nakon višestrukih upotreba.
[0037] Pridržavanje pacijenata protokolima lečenja je značajno povećano pošto im pumpe predmetnog pronalaska dozvolјavaju da upotrebe kapi za oči bez konzervanasa tako da ne budu zabrinuti oko potencijalnih sporednih efekata prouzrokovanih pojedinim konzervansima i povezanim kratkoročnim i dugoročnim posledicama, kao što su bol ili nelagodnost, osećaj stranog tela, žarenja ili peckanja u oku, osećaj suvog oka, oštećenje površine oka.
[0038] Utvrdili smo da dizajn vrha kontejnera proizvodi veoma preciznu veličinu kapi sa niskom varijabilnošću zapremine kapi između svake ispuštene kapi.
[0039] Prema tome, predstavlјamo kao karakteristiku predmetnog pronalaska oftalmološki proizvod za višestruku upotrebu koji sadrži kontejner sa integrisanim sistemom za zaštitu od bakterija i koji ima vrh za doziranje, pri čemu je odnos unutrašnjeg i spolјašnjeg prečnika vrha za doziranje od 1 :1 do 1:6, a kontejner ima oftalmološku kompoziciju koja se dozira sa vrha u oko pacijenta, pri čemu je oftalmološka kompozicija vodeni rastvor bez konzervanasa i sadrži farmaceutski prihvatlјive ekscipijense.
[0040] Toničnost ima važnu ulogu u uspešnom davanju vodenog rastvora i odnosi se na osmotski pritisak koji vrše soli u rastvoru. Potrebno je da rastvor koji je prihvatlјiv za oftalmološku primenu bude izotoničan u odnosu na suznu tečnost. Upotreblјeni agensi za toničnost mogu biti izbrani od, nisu ograničeni na, natrijum hlorid, manitol, dekstrozu, glicerin, kalijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, propilen glikol i glicerol. Natrijum hlorid je poželјan agens za toničnost u predmetnom pronalasku. Da bi se proizvodili izotonični rastvori, sadržaj natrijum hlorida ne bi trebao da bude veći od 0,9%. Oftalmološka kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži natrijum hlorid u opsegu od 0,25% do 0,50% (m/v).
[0041] Oftalmološki rastvori se uobičajeno puferišu do pH koji osigurava maksimalnu stabilnost lekova koje sadrže. Puferi su uklјučeni da bi se bilo koja promena u pH svela na minimum tokom skladištenja, a koja će uticati na stabilnost i rastvorlјivost leka. pH u opsegu od 5,8 do 6,2 smatra se optimalnim za oftalmološke rastvore predmetnog pronalaska. Poželјnije je da se pH podesi na 6. Pogodni puferski agensi uklјučuju, ali nisu ograničena na, natrijum dihidrogen fosfat dihidrat, anhidrovani dinatrijum fosfat, hlorovodoničnu kiselinu, natrijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat.
[0042] Helatorni agensi su klasa koordinacionih ili kompleksnih jedinjenja koja se sastoje od centralnog atoma metala vezanog za veliki molekul u cikličnoj ili strukturi prstena. Dinatrijum edetat dehidrat (EDTA) je helator kalcijuma, uglavnom aktivan na nivou tesnih veza između epitelnih ćelija, čiji integritet izgleda da zavisi od Ca<+2>. Poznato je da proizvodi ultrastrukturne promene u epitelu rožnjače, što dovodi do smanjenja ukupnih lipofilnih karakteristika ovog tkiva i proširenja međućelijskih prostora. Ove fiziološke izmene epitela ili endotela rožnjače su u korelaciji sa promenama u hidrataciji rožnjače i sa propusnošću roženjače za lek. Oftalmološka kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži dinatrijum edetat dehidrat do 0,15% (m/v).
[0043] Agensi za rastvaranje se upotrebljavaju da bi se poboljšala rastvorlјivosti lekova koji su slabo rastvorlјivi u vodi, kao što su analozi prostaglandina F2α. Agensi za rastvaranje mogu biti izbrani od, ali nisu ograničeni na, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulјe (Kremofor RH-40), polioksil 35 ricinusovo ulјe (Kremofor EL), poloksamer 407, polisorbat 20, benzalkonijum hlorid, ciklodekstrine, lecitin, benzil alkohol, benzil benzoat.
[0044] Hidrofilno-lipofilna ravnoteža (HLB) agensa za rastvaranje je mera stepena do kog je on hidrofilan ili lipofilan, a koja se utvrđuje izračunavanjem vrednosti za različite regione molekula. Agensi za rastvaranje sa HLB >10 se upotrebljavaju u predmetnom pronalasku. Kremofor RH-40, Kremofor EL, polisorbat 20 i poloksamer 407 poželјno se upotrebljavaju u predmetnom pronalasku zbog njihove visoke HLB vrednosti. Poželјnije, Kremofor RH-40, Kremofor EL i poloksamer 407 se upotrebljavaju u predmetnom pronalasku.
[0045] Neočekivano je utvrđeno da kada su određene količine agensa za rastvaranje uključene u vodene oftalmološke preparate Latanoprosta bez konzervanasa, bilo samostalno ili u kombinaciji sa Timololom, dozni oblik ispoljava adekvatnu rastvorlјivost i biološku dostupnost. Predmetni pronalazak obuhvata derivat ricinusovog ulјa, tj. Kremofor RH-40 ili Kremofor EL u količini od 1,5%-5%.
[0046] Rastvori namenjeni za oftalmološku upotrebi moraju biti sterilni. Suva toplota, para pod pritiskom i gasna sterilizacija su uobičajene tehnike sterilizacije; ipak, one mogu dovesti do razgradnje aktivnog sastojka. Sterilizacija aseptičkom filtracijom je stoga poželјan postupak u predmetnom pronalasku. Dostupno je nekoliko vrsta filtera uklјučujući one od hidrofilnog poliviniliden fluorida, hidrofilno modifikovanog poliviniliden fluorida, polietersulfona, dvostrukog polietersulfona, hidrofilno modifikovanog polietersulfona, hidrofilnog politetrafluoroetilena, N66 posidina, najlona. Hidrofilno modifikovan poliviniliden fluoridni (PVDF) filter sa porama od 0,22 µm je poželјan u predmetnom pronalasku.
[0047] Postupak proizvodnje koji je praćen za sve formulacije predmetnog pronalaska je opisan u nastavku:
Priprema Rastvora A
● U čistu posudu odgovarajuće veličine, dodato je 70% vode za injekcije.
● Odgovarajuća količina natrijum hlorida dozirana je u posudu, uz mešanje, do rastvaranja.
● Odgovarajuća količina natrijum dihidrogen fosfat dihidrata dozirana je u posudu uz mešanje, do rastvaranja.
● Odgovarajuća količina anhidrovanog dinatrijum fosfata dozirana je u posudu uz mešanje, do rastvaranja.
● Odgovarajuća količina dinatrijum edetat dehidrata dozirana je u posudu uz mešanje, do rastvaranja (u kompozicijama u kojima je prisutan helatorni agens).
● Odgovarajuća količina Timolol maleata dozirana je u posudu uz mešanje do rastvaranja (u slučaju FDC proizvoda).
Priprema Rastvora B
● U posebnu čistu posudu odgovarajuće veličine dodato je 10% vode za injekcije.
● Odgovarajuća količina agensa za rastvaranje i/ili agensa za istovremeno rastvaranje dozirana je u posudu uz mešanje, do rastvaranja.
● Odgovarajuća količina Latanoprosta dozirana je u prethodno navedenu posudu i rastvor je mešan do potpunog rastvaranja.
Priprema konačnog Rastvora
● Rastvor B je kvantitativno prenet u posudu za pripremu rastvora A i smeša je mešana do potpune homogenizacije.
● Posuda sa rastvorom B je dva puta isprana vodom za injekcije i sve tečnosti ispiranja su dodate u finalnu smešu.
● pH rastvora je podešen na 6,00 (ukoliko je bilo potrebno) dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline od 0,1N ili 1N.
● Zapremina rastvora je podešena do finalne zapremine, dodavanjem vode za injekcije, i rastvor je mešan do potpune homogenizacije.
● pH rastvora je ponovo proveren i podešen je na 6,00 (ukoliko je bilo potrebno) dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline od 0,1N ili 1N.
● Aseptično punjenje bočica vršeno je uporebom filterske membranom za sterilizaciju od 0,22 µm.
PRIMERI
[0048] U primerima ispod, ispitivani su različiti agensi za rastvaranje.
[0049] Na početku razvoja formulacije, predmetni pronalazak je bio fokusiran na oftalmološki preparat koji je sadržavao Kremofor RH-40 kao agens za rastvaranje. Glavna funkcija Kremofora RH-40 u rastvoru je micelizacija, obrazovanje micela u čijem centru biva zarobljen molekul leka. Uporedo sa micelizacijom, hidrofobno jezgro Kremofora RH-40 zatvara molekule leka.
[0050] Alternativni sadržaji Kremofor RH-40 primenjivani su u predmetnom pronalasku da bi se utvrdio uticaj sadržaja Kremofora RH-40 na a) micelizaciju kompleksa leka i eksipijensa i b) profil stabilnosti proizvoda.
Tabela 1: Kompozicije Latanoprosta 1-5
Tabela 2: Kompozicije Latanoprost-Timolola 1-5
[0051] Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija 1-5 predstavlјeni su ispod, u tabeli 3 i 4.
Tabela 3: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprosta 1-5
Tabela 4: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprost-Timolola 1-5
[0052] Prema rezultatima, što je bio veći sadržaj Kremofora RH-40, to je bio niži površinski napon rastvora. U literaturi je poznato da se površinski napon rastvora snažno menja sa koncentracijom surfaktanta. Sve dok se sadržaj Kremofora RH-40 povećava, obrazuje se više micela u vodenom rastvoru, što dovodi do snažnog zaroblјavanja molekula leka. Nakon uvođenja Kremofora RH-40 u sistem, on će se inicijalno raspodeliti po površini kontakta. Slobodna energija sistema se smanjuje snižavanjem energije površine kontakta (izračunate kao površina pomnožena sa površinskim naponom) i uklanjanjem hidrofobnih delova surfaktanta iz kontakta sa vodom.
[0053] Nakon toga, kada se prekrivenost površine Kremoforom RH-40 poveća, slobodna energija površine (površinski napon) se smanjuje i surfaktant počinje da agregira u micele, čime se ponovo smanjuje slobodna energija sistema snižavanjem površine kontakta hidrofobnih delova surfaktanta sa vodom.
[0054] Uzimajući u obzir skrining studiju sa Kremoforom RH-40, poželјne su kompozicije Kremofora RH-40 sa sadržajem većim od 1,5% m/v.
[0055] U sledećem koraku, razvoj formulacije bio je fokusiran na Kremofor EL.
Tabela 5: Kompozicije Latanoprosta 6-8
Tabela 6: Kompozicije Latanoprost-Timolola 6-8
[0056] Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija 6-8 predstavlјeni su ispod, u tabeli 7 i 8.
Tabela 7: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprosta 6-8
Tabela 8: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprost-Timolola 6-8
[0057] Očigledno je da što je veći sadržaj Kremofora EL, to je niži površinski napon rastvora. Uzimajući u obzir skrining studiju za Kremofor EL, poželјne su kompozicije Kremofora EL sa sadržajem većim od 2,5% m/v.
[0058] Pored derivata ricinusovog ulјa (Kremofora EL & RH-40), razvoj formulacije je takođe bio fokusiran na alternativne agense za rastvaranje. Poloksamer 407 je primenjivan bilo kao jedini surfaktant u rastvoru ili u kombinaciji sa Kremoforom RH-40 (Tabela 9 i 10). Razvoj je bio fokusiran na kombinaciju agenasa za rastvaranje kao klјučnog predloga za smanjenje površinskog napona.
Tabela 9: Kompozicije Latanoprosta 9-12
Tabela 10: Kompozicije Latanoprost-Timolola 9-12
[0059] Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija 9-12 predstavlјeni su ispod, u tabeli 11 i 12.
Tabela 11: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Lata no prosta 9-12
Tabela 12: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprost-Timolola 9-12
[0060] Prema rezultatima, poželјan je poloksamer 407 sa 1,5% m/v. Razvijene sinergije između Kremofora RH-40 i poloksamera 407 efektivno smanjuju površinski napon u poređenju sa kompozicijama koje sadrže samo Kremofor RH-40. Ovo može biti objašnjeno povećanim obrazovanjem sinergističkih micela u rastvoru koje zaroblјavaju molekule leka, što dovodi do produženog smanjenja površinske slobodne energije sistema.
[0061] Slično navedenom, razvoj formulacije je bio fokusiran na kompozicije koje sadrže polisorbat 20, bilo isklјučivo kao agens za rastvaranje ili u kombinaciji sa Kremoforom RH-40.
Tabela 13: Kompozicije Latanoprosta 13-15
Tabela 14: Kompozicije Latanoprost-Timolola 13-15
[0062] Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija 13-15 predstavlјeni su ispod, u tabeli 15 i 16.
Tabela 15: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Lata no prosta 13-15
Tabela 16: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija Latanoprost-Timolola 13-15
[0063] Prema rezultatima, poželјan je polisorbat 20 od 1% m/v. Slično kao kod Kremofora RH-40, što je veći sadržaj polisorbata 20, to je veće obrazovanje micela u rastvoru i niža je slobodna energija sistema. Razvijene sinergije između Kremofora RH-40 i polisorbata 20 efektivno smanjuju površinski napon u poređenju sa kompozicijama koje sadrže samo Kremofor RH-40. Ovo može biti objašnjeno povećanim obrazovanjem sinergističkih micela u rastvoru koji zaroblјavaju molekule leka, što dovodi do produženog smanjenja površinske slobodne energije sistema.
[0064] Slično navedenom, razvoj formulacije bio je fokusiran na formulu koja sadrži dinatrijum edetat dehidrat u kombinaciji sa Kremoforom RH-40.
Tabela 17: Kompozicija Latanoprosta 16
Tabela 18: Kompozicija Latanoprost-Timolola 16
[0065] Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicija 16 predstavlјeni su ispod, u tabeli 19 i 20.
Tabela 19: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicije Latanoprosta 16
Tabela 20: Fizičko-hemijske osobine i analiza Kompozicije Latanoprost-Timolola 16
[0066] Prema rezultatima, formulacija dinatrijum edetat dehidrata/Kremofora RH-40 sa 2,5% m/v (Kompozicija 16) ima slične fizičko-hemijske osobine sa formulacijom Kremofora RH-40 sa 2,5% (Kompozicija 4). Očekuje se da će helatorni agens pojačati propusnost epitela rožnjače za lek, istovremeno sprečavajući nelagodnost koju izaziva benzalkonijum hlorid. Takođe, proširenje međućelijskih prostora umesto narušavanja integriteta epitelne membrane u slučaju benzalkonijum hlorida, predstavlja prednost upotrebe EDTA kao alternativnog pojačivača propusnosti za lek.
[0067] U literaturi je već poznato da je mehanizam stabilizacije Latanoprosta obrazovanje micela. Surfaktanti obrazuju micele nakon doziranja u rastvor i inhibiraju adsorpciju na kontejnere za kapi za oči, kao i hidrolizu Latanoprosta. Uobičajeno je da je hidroliza Latanoprosta udružena sa proizvodnjom kiseline Latanoprosta.
[0068] Prema razvoju formulacije, ispitivan je profil stabilnosti kompozicija 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14 i 16. Uređaj je višedozni PF kontejner koji dozira kapi uz održavanje sterilnosti i konstantne zapremine kapi. Kontejneri su punjeni u komorama za stabilnost i praćeni su HPLC postupkom. Kontejneri su bili prethodno sterilisani i ispunjavali su specifikacije farmakopeje.
[0069] Podaci o stabilnosti optimizovane formulacije nakon skladištenja u nultom vremenu, 3 i 6 meseci u frižideru (5°C±3°C), dugotrajnog (25°C/60% RV), srednjeg (30°C/60% RV) i u uslovima ubrzanog ispitivanja skladištenja (40°C/75% RV) predstavlјeni su ispod, u tabelama 21 i 22.
Tabela 21: Rezultati stabilnosti Kompozicija Latanoprosta 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 16
Tabela 22: Rezultati stabilnosti Kompozicija Latanoprost-Timolola 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 16
[0070] Prema podacima o stabilnosti, veći sadržaj Kremofora RH-40 pojačava hemijsku stabilnost farmaceutske formulacije prostaglandina mehanizmom obrazovanja micela.
[0071] Sadržaji Kremofor RH-40 veći od 1,5% indikovani su za stabilizaciju Latanoprosta pošto je profil stabilnosti kompozicije stabilan čak i pod uslovima ubrzanog ispitivanja skladištenja (40°C/75% RV). Ni polisorbat 20 ni poloksamer 407 ne mogu stabilizovati kompozicije prostaglandina pošto se test Latanoprosta smanjuje u svim uslovima skladištenja. Micele ovih surfaktanata nisu dovolјno jake da inhibiraju bilo adsorpciju Latanoprosta na kontejner ili njegovu hidrolizu. Nasuprot tome, kombinacija Kremofora RH-40 od 2,5% i poloksamera 407 od 1,5% (Kompozicija 12) kao i kombinacija Kremofora RH-40 od 2,5% i dinatrijum edetat dehidrata (Kompozicija 16) stabilizuju kompoziciju pošto je test Latanoprosta konstantan čak i pod uslovima ubrzanog ispitivanja skladištenja.
[0072] Na osnovu fizičko-hemijskih osobina i profila stabilnosti predmetnih kompozicija, optimizovana formula može sadržavati derivat ricinusovog ulјa kao agens za rastvaranje (npr. Kremofor EL ili Kremofor RH-40) ili kombinaciju Kremofora RH-40 sa poloksamerom 407 ili kombinaciju Kremofora RH-40 sa dinatrijum edetat dehidratom.
[0073] Da bi se osiguralo da filter koji se upotrebljava tokom procesa proizvodnje ne zadržava lekovitu supstancu Latanoprosta i ne prouzrokuje nečistoće u finalnom proizvodu, urađena je studija filtera. Postupak je simulirao proizvodnu filtraciju, upotrebom različitih filterskih membrana. Uzorci rastvora pre i nakon filtracije prikuplјani su i analizirani testom i postupkom za određivanje nečistoća. Ukupno su testirana četiri membranska materijala, hidrofilno modifikovani PVDF, PTFE, polietersulfon-PES i najlon.
[0074] Pre filtracije, iz rastvora je izdvojeno 5 porcija od po 2ml i u uzorku smeše je analiziran sadržaj ispitivane i srodnih supstanci. Nakon filtracije svakom od filterskih membrana, 5 porcija od 2 ml je takođe izdvajano iz rastvora i u uzorku smeše je analiziran sadržaj ispitivane i srodnih supstanci. Rezultati istraživanja filtera predstavlјeni su ispod, u tabelama 23 i 24.
Kreterijum prihvatanja:
[0075] U Testu je% API nakon filtracije trebao da bude između ±2% u odnosu na Test pre filtracije.
[0076] U poređenju sa ukupnim nečistoćama pre filtracije,% razlike u ukupnim nečistoćama nakon filtracije nije trebao da bude veći od 5%.
Tabela 23: Rezultati studije filtera za Latanoprost
Tabela 24: Rezultati ispitivanja filtera za Latanoprost-Timolol
[0077] Iz rezultata svih ispitivanih filtera nema naznaka apsorpcije leka na bilo kojoj filterskoj membrani, pošto deluje da je test stabilan pre i nakon filtracije.
[0078] Iako deluje i da najlonski, PES i PTFE filteri nisu bili podložni povećanju nivoa srodnih supstanci nakon procesa filtracije, izabran je PVDF filter i on će biti upotrebljavan u proizvodnom procesu predmetnog pronalaska.
[0079] Da bi se ispitala potencijalna kontaminacija vrha tokom upotrebe, tj. slučajnim dodirivanjem lјudskog oka, urađen je test izazova mikrobima. Pripremlјena je suspenzija koja je poslužila kao izazivač i koja je sadržavala Brevundimonas Diminuta. Kapalјka višedoznog PF sistema je izložena uranjanjem vrha u suspenziju za izazivanje, nakon čega je ostavlјena na sobnoj temperaturi da bi se simulirali uslovi upotrebe.
[0080] Sterilnost optimizovanih formulacija je takođe proverena nakon skladištenja u višedoznom PF kontejneru tokom 6 meseci na 40°C. Rezultati ovih testova prikazani su ispod, u Tabeli 25.
Tabela 25: Rezultati testova steriliteta za rastvor kapi za oči Latanoprosta i Latanoprost-Timolola PF u PF kontejneru za više doza.
[0081] Očigledno je da višedozni PF kontejner ispunjava zahteve sterilnosti za rastvor kapi za oči Latanoprosta i Latanoprost-Timolola PF.
[0082] Poželјne kompozicije prema predmetnom pronalasku su predstavlјene ispod, u tabelama 26 i 27.
Tabela 26: Poželјne kompozicije rastvora kapi za oči Latanoprosta PF
Tabela 27: Poželјne kompozicije rastvora kapi za oči Latanoprost-Timolol PF

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Vodena oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa koja se sastoji od Latanoprosta ili kombinacije Latanoprosta i Timolola, efektivne količine agensa za rastvaranje da bi se obezbedila adekvatna rastvorlјivost, gde je navedeni agens za rastvaranje polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulјe u količini od 1,5% do 5% m/v, puferskih agenasa natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i anhidrovanog dinatrijum fosfata, agensa za toničnost natrijum hlorida, helatornog agensa dinatrijum edetat dehidrata i, ukoliko je potrebno, bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline za podešavanje pH.
2. Oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa prema patentnom zahtevu 1, gde je količina natrijum hlorida u kompoziciji od 0,25% do 0,50% m/v.
3. Oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa prema patentnom zahtevu 1, gde je količina dinatrijum edetat dehidrata do 0,15% m/v.
4. Oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je pH vrednost između 5,8 i 6,2.
5. Oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je kompozicija sterilisana filtracijom sa hidrofilno modifikovanom PVDF membranom.
6. Oftalmološka farmaceutska kompozicija bez konzervanasa prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je upakovana u kontejner za višestruku upotrebu opremlјen integrisanim sistemom za zaštitu od bakterija.
7. Postupak za pripremu vodene oftalmološke farmaceutske kompozicije bez konzervanasa koja se sastoji od Latanoprosta ili kombinacije Latanoprosta i Timolola, efektivne količine agensa za rastvaranje da bi se obezbedila odgovarajuća rastvorlјivost, gde je navedeni agens za rastvaranje polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulјe u količina od 1,5% do 5% m/v, puferskih agenasa natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i anhidrovanog dinatrijum fosfata, agensa za toničnosti natrijum hlorida, helatornog agensa dinatrijum edetat dehidrata i, ukoliko je potrebno, bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline za podešavanje pH, pri čemu navedeni postupak ima sledeće korake:
- Uzastopno dodavanje, u vodu za injekcije, odgovarajućih količina natrijum hlorida, natrijum dihidrogen fosfat dihidrata, anhidrovanog dinatrijum fosfata, dinatrijum edetat dehidrata i Timolola u slučaju FDC (kombinacije fiksnih doza) proizvoda, da bi se obrazovao Rastvor A.
- Dodavanje odgovarajuće količine agensa za rastvaranje i Latanoprosta u vodu za injekcije, da bi se obrazovao Rastvor B.
- Mešanje Rastvora A i B.
- Podešavanje pH dobijenog rastvora na 6, dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline.
- Podešavanje finalne zapremine, dodavanjem vode za injekcije, i mešanje do potpune homogenizacije.
- Ponovno podešavanje pH na 6, ukoliko je potrebno, dodavanjem bilo natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline.
- Aseptično punjenje bočica, upotrebom filterskih membrana za sterilizaciju.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde se kompozicija steriliše filtracijom sa hidrofilno modifikovanom PVDF membranom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20240432A 2016-04-19 2017-04-11 Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa RS65403B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100175A GR1009040B (el) 2016-04-19 2016-04-19 Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου
EP17725511.4A EP3445331B1 (en) 2016-04-19 2017-04-11 Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions
PCT/EP2017/025085 WO2017182138A1 (en) 2016-04-19 2017-04-11 Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65403B1 true RS65403B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=58772530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240432A RS65403B1 (sr) 2016-04-19 2017-04-11 Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11229596B2 (sr)
EP (1) EP3445331B1 (sr)
DK (1) DK3445331T3 (sr)
ES (1) ES2976358T3 (sr)
FI (1) FI3445331T3 (sr)
GR (1) GR1009040B (sr)
HR (1) HRP20240496T1 (sr)
HU (1) HUE066141T2 (sr)
LT (1) LT3445331T (sr)
PL (1) PL3445331T4 (sr)
PT (1) PT3445331T (sr)
RS (1) RS65403B1 (sr)
SI (1) SI3445331T1 (sr)
SM (1) SMT202400178T1 (sr)
WO (1) WO2017182138A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12263119B2 (en) * 2018-07-09 2025-04-01 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Opthalmic dispensing device
EP4066817A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-05 actrevo GmbH Stable ophthalmic composition comprising latanoprost
US20220370396A1 (en) * 2021-05-04 2022-11-24 Somerset Therapeutics Llc Methods for modulating conditions of the eye using novel latanoprost compound ophthalmic compositions
US12397017B2 (en) * 2022-01-12 2025-08-26 Platform Ophthalmic Innovations, LLC Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
US12064440B2 (en) * 2022-03-21 2024-08-20 Somerset Therapeutics, Llc Ophthalmic gel compositions of bimatoprost and timolol and associated methods
CA3260788A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" Spolka Akcyjna Preservative-free ophthalmic composition containing a prostaglandin analogue
CN119499174A (zh) * 2024-10-25 2025-02-25 湖北经济管理大学（长江职业学院） 一种克林霉素磷酸酯外用溶液的制备方法
GR1011143B (el) * 2025-04-11 2026-03-02 Ιουλια Τσετη Οφθαλμικο διαλυμα προσταγλανδινης χωρις συντηρητικα

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4195085A (en) 1975-09-26 1980-03-25 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
US6096783A (en) 1998-12-15 2000-08-01 Alcon Laboratories, Inc. Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
ITRM20080182A1 (it) 2008-04-07 2009-10-08 Medivis S R L Preparato oftalmico a base di dorzolamide e latanoprost per il trattamento topico del glaucoma.
US8673937B2 (en) 2008-04-23 2014-03-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Eye-drop preparation and use thereof
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
US20130149394A1 (en) 2010-08-27 2013-06-13 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic composition
EA201301332A1 (ru) 2011-05-27 2014-06-30 Рациофарм Гмбх ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ АНАЛОГ PGF2α
EP2567689A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
US8999938B2 (en) * 2013-06-21 2015-04-07 Gnt Llc Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations
GR1008330B (el) * 2013-10-17 2014-10-20 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας
GR1008511B (el) * 2014-05-19 2015-06-05 ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ με δ.τ. ΦΑΡΜΑΤΕΝ, Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου περιεχον τραβοπροστη και τιμολολη

Also Published As

Publication number Publication date
HUE066141T2 (hu) 2024-07-28
FI3445331T3 (fi) 2024-04-17
DK3445331T3 (da) 2024-04-15
HRP20240496T1 (hr) 2024-07-05
WO2017182138A1 (en) 2017-10-26
SMT202400178T1 (it) 2024-07-09
EP3445331B1 (en) 2024-01-10
US11229596B2 (en) 2022-01-25
PL3445331T4 (pl) 2024-07-22
PT3445331T (pt) 2024-04-18
GR1009040B (el) 2017-05-19
EP3445331A1 (en) 2019-02-27
ES2976358T3 (es) 2024-07-30
PL3445331T3 (pl) 2024-07-15
LT3445331T (lt) 2024-05-10
SI3445331T1 (sl) 2024-05-31
US20190117562A1 (en) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65403B1 (sr) Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa
DK2512515T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF DRY EYES
CN112135603B (zh) 包含奈必洛尔的药物组合物
EA034839B1 (ru) Офтальмологический раствор
US9694003B2 (en) Formulations and methods for treating high intraocular pressure
JP2021518352A (ja) チモロールを含む医薬組成物
US12178793B2 (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
AU2026201834A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2017167457A1 (en) Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol
JP6963651B2 (ja) エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
EP3386482A1 (en) Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing dexamethasone
RU2781022C2 (ru) Офтальмологические композиции, содержащие простамид, высвобождающий окись азота
HK40018890A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40018890B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40044057B (zh) 包含奈必洛尔的药物组合物
WO2016045793A1 (en) Preservative free ophthalmic pharmaceutical composition containing propranolol for use in treatment of retinopathy of prematurity and method of preparation thereof