HK18794A - Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates - Google Patents

Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates

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Claims (21)

  1. Stabile, kovalent gekoppelte Polysaccharid-Protein-Konjugate, welche neutrale bakterielle Polysaccharide und immunogene Proteine enthalten, die über Thioetherbindungen enthaltende zweifache Bindeglieder gekoppelt sind, worin die zweifachen Bindeglieder durch die Formel A-E-S-B dargestellt werden können, worin E ist, worin R H oder CH₃ ist; A ist; worin m 0 bis 4 ist, n 0 bis 3 ist, W O oder NH ist und Y CH₂, O, S, NR' oder CHCO₂H ist, worin R' H oder C₁- oder C₂-Alkyl ist, so daß wenn Y CH₂ oder NH ist, dann sowohl m und n nicht gleich Null sind, und wenn Y O oder S ist, dann m größer als 1 und n größer als 1 ist; und B ist, worin p 1 bis 3 ist, q 0 bis 2 ist, Z NH₂, CO₂H oder H ist und D ist, worin R' wie vorstehend definiert ist.
  2. Stabile, kovalent gekoppelte Polysaccharid-Protein-Konjugate nach Anspruch 1, worin die zweifachen Bindeglieder durch die Formel wiedergegeben sein können.
  3. Polysaccharid-Protein-Konjugate nach Anspruch 1, worin das neutrale bakterielle Hüll-Polysaccharid aus der aus Polysacchariden von Streptococcus pneumoniae, Typen 7F, 14 und 37, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  4. Polysaccharid-Protein-Konjugate nach Anspruch 1, worin das immunogene Protein ein äußeres Membranprotein vom Meningococcus-B-Serotyp oder ein Edestin-Protein ist.
  5. Polysaccharid-Protein-Konjugate nach Anspruch 1, worin das neutrale bakterielle Hüll-Polysaccharid ein Polysaccharid von Streptococcus pneumoniae, Typ 14, ist, das immunogene Protein ein äußeres Membranprotein vom Meningococcus-B-Serotyp ist und das zweifache Bindeglied durch die Formel wiedergegeben sein kann.
  6. Verfahren zum Löslichmachen von nicht-polyanionischen, neutralen, bakteriellen Polysacchariden durch Erhitzen der Polysaccharide in destilliertem Wasser, Entfernen des Restwassers und Lösen des Polysaccharids in einem nicht wässrigen polaren aprotischen Lösungsmittel.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin dem destillierten Wasser 5 bis 15 %iges wässriges Hydrazin zugefügt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Polysaccharide 30 Sekunden bis 10 Minuten auf 70°C bis 100°C erhitzt werden, das Wasser durch Gefriertrocknung und Trocknung mit P₂O₅ im Vakuum entfernt wird und das nicht wässrige, polare, aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Formamid oder N,N'-Dimethylimidazolidinon ist.
  9. Verfahren zur kovalenten Modifizierung eines neutralen bakteriellen Polysaccharids durch
    (a) Fragmentieren des Polysaccharids und Löslichmachen des fragmentierten Polysaacharids in einem nicht wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel;
    (b) Aktivieren des Polysaccharids mit einem bifunktionellen Reagens; danach
    (c) Reagieren dieses aktivierten Polysaccharids mit einem Bis-Nukleophil.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, welches ferner das Umsetzen des aktivierten Polysaccharids, das mit einem Bis-Nukleophil umgesetzt worden ist, mit einem anhängende elektrophile Stellen generierenden Reagens umfaßt.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Polysaccharid durch Erhitzen des Polysaccharids in destilliertem Wasser fragmentiert wird, danach das Wasser durch Gefriertrocknen und Trocknen mit P₂O₅ im Vakuum entfernt wird; das nicht wässrige, polare, aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Formamid oder N,N'-Dimethylimidazolidinon ist; das bifunktionelle Reagens aus der aus Carbonsäurederivaten, worin R² und R³ getrennt Azolyl, Halogenide oder Phenylester darstellen, ausgewählt ist; und das Bis-Nukleophil ein Diamin der Formel H₂N(CH₂)mY(CH₂)nNH₂ ist, worin m 0 bis 4 ist, n 0 bis 3 ist und Y CH₂, O, S, NR', CHCO₂H ist, worin R' H oder ein C₁- oder C₂-Alkyl ist, dergestalt, daß wenn Y CH₂ oder NH ist, dann m und n beide nicht gleich Null sein können, und wenn Y 0 oder S ist, dann m größer als 1 und n größer als 1 ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das nicht wässrige, polare, aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid ist, das bifunktionelle Reagens Carbonyldiimidazol ist und das Bis-Nukleophil 1,4-Butandiamin ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 10, worin das elektrophile Stellen generierende Reagens ist, worin X' Nitrophenoxy, Dinitrophenoxy, Pentachlorphenoxy, Pentafluorphenoxy, Halogen, O-(N-Hydroxysuccinimidyl) oder Azido ist, R H oder CH₃ ist und X Cl, Br oder I ist; oder eine aktivierte Maleinimidosäure worin p 1 bis 3 ist und X' wie oben definiert ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das elektrophile Stellen generierende Reagens p-Nitrophenylbromacetat ist.
  15. Verfahren zur Herstellung von Polysaccharid-Protein-Konjugaten, welche neutrale bakterielle Hüll-Polysaccharide und immunogene Proteine enthalten, die über Thioetherbindungen enthaltende zweifache Bindeglieder gekuppelt sind, durch
    (a) Fragmentieren des Polysaccharids und Löslichmachen des depolymerisierten Polysaccharids in einem nicht wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel;
    (b) Aktivieren des Polysaccharids mit einem bifunktionellen Reagens;
    (c) Umsetzen dieses aktivierten Polysaccharids mit einem Bis-Nukleophil;
    (d) Umsetzen dieses aktivierten Polysaccharids, das mit einem Bis-Nukleophil umgesetzt worden ist, mit einem elektrophile Stellen generierenden Reagens unter Ausbildung eines Polysaccharids mit anhängenden elektrophilen Stellen;
    (e) unabhängig davon Umsetzen des immunogenen Proteins mit einem Thiolgruppen generierenden Reagens zur Bildung eines Proteins mit anhängenden Thiolgruppen; danach
    (f) Umsetzen des Polysaacharids mit anhängenden elektrophilen Stellen mit dem Protein mit anhängenden Thiolgruppen unter Bildung eines Polysaccharid-Protein-Konjugats, das durch eine kovalente Thioetherbindung gekuppelt ist; danach
    (g) Zentrifugieren der resultierenden Mischung zur Entfernung nicht kovalent gebundener Polysaccharide und Proteine.
  16. Zusammensetzung, welche eine immunologisch wirksame Menge für entweder den aktiven oder den passiven Schutz von Säugetierspezies vor durch den stammverwandten Organismus verursachter Bakteriämie an stabilen, kovalent gekuppelten Polysaccharid-Protein-Konjugaten nach Anspruch 1, von diesen Konjugaten abgeleitete Antiseren oder Gamma-Globulin oder andere antikörperhaltige Fraktionen dieser Antiseren sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, welche weiterhin ein Adjuvans enthält.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin die Polysaccharid-Protein-Konjugate ein Pneumokokken Typ 14-Polysaccharid umfassen, das durch ein zweifaches Bindeglied der Formel an ein äußeres Membranprotein vom Meningococcus-B-Serotyp gekuppelt ist, eine immunologisch wirksame Menge eine Menge eines jeden der Konjugate in der Zusammensetzung dergestalt ist, daß jedes Konjugat 2 bis 50 µg des Polysaccharids in der Konjugatform enthält, und die Säugetierspezies der Mensch ist.
  19. Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Säugetierspezies gegen Bakteriämie des stammverwandten Organismus, welche Zusammensetzung ein oder mehrere Typen von Polysaccharid-Protein-Konjugaten enthält, die neutrale bakterielle Hüll-Polysaccharide umfassen, die über Thioetherbindungen enthaltende zweifache Bindeglieder an immunogene Proteine gekuppelt sind, sowie wenigstens ein Glied der aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem Adjuvans und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und Adjuvans bestehenden Gruppe.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin die Polysaccharid-Protein-Konjugate ein Polysaccharid vom Pneumokokken-Typ 14 enthalten, das über ein zweifaches Bindeglied der Formel an ein äußeres Membranprotein vom Meningokokken-B-Serotyp gekuppelt ist, die zu behandelnde Spezies menschliche Neugeborene sind und die wirksame Menge der Zusammensetzung in einer einzelnen Dosis eine 25 µg des Polysaccharids in der konjugierten Form für Konjugate von Pneumokokkenpolysacchariden entsprechende Menge ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin eine oder zwei zusätzliche Booster-Zusammensetzungen einer Menge eines Polysaccharid-Protein-Konjugats entsprechend 25 µg Polysaccharid in der Konjugatform an menschliche Neugeborene verabreicht werden können, welches ein Polysaccharid-Protein-Konjugat umfaßt, das über zweifache Bindeglieder an immunogene Proteine gekuppelte neutrale bakterielle Hüll-Polysaccharide enthält.
HK187/94A 1984-12-20 1994-03-03 Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates HK18794A (en)

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