HK18894A - Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency - Google Patents

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Claims (41)

1. Conjugués stables de polysaccharide-protéine couplés par covalence, comprenant des polysaccharides bactériens ayant des groupes acides et des protéines immunogènes qui sont couplés par des espaceurs bigénériques contenant des liaisons thioéthers, que l'on peut représenter par la formule A-ES-B, dans laquelle E est dans laquelle R est H ou CH3 ; A est ; des laquelle m a une valeur de 0 à 4, n a une valeur de 0 à 3, W est 0 ou NH, et Y est CH2, 0, S, NR' ou CHC02 où R' est un alkyle en Ci ou C2, tels que si Y est CH2, m et n ne sont pas égaux à 0 et si Y est 0 ou S, m est supérieur à 1 et n est supérieur a 1 ; et B est où p a une valeur de 1 à 3, q a une valeur de 0 à 2, Z estNR' ou où R' est défini comme ci-dessus.
2. Conjugués stables de polysaccharide-protéine couplés par covalence selon la revendication 1, dans lesquels les espaceurs bigénériques peuvent être représentés par la formule,
3. Conjugés de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est choisi parmi un polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b et les polysaccharides de Streptococcus pneumoniae types 6B, 19F et 23F.
4. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de type B ou la protéine édestine.
5. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est le polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B et l'espaceur bigénérique peut être représenté par la formule
6. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est le polysaccharide pneumococcique de type 6B, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B et l'espaceur bigénérique peut être représenté par la formule
7. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est le polysaccharide pneumococcique de type 19F, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B et l'espaceur bigénérique peut être représenté par la formule
8. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est le polysaccharide pneumococcique de type 23F, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B et l'espaceur bigénérique peut être représenté par la formule
9. Procédé pour solubiliser des polysaccharides bactériens polyanioniques ayant des groupes acides comprenant
(a) le remplacement des atomes d'hydrogène acides du polysaccharide par de gros cations hydrophobes, pour créer la forme sel du polysaccharide, puis
(b) la dissolution de la forme sel du polysaccharide dans un solvant aprotique polaire non aqueux.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel les gros cations hydrophobes sont choisis dans le groupe constitué par tri- ou tétra(alkyl en Ci-Cs)ammonium, 1-azabicyclo[2.2.2]octane et 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène.
11. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le solvant aprotique polaire non aqueux est choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le formamide et la N,N-diméthylimidazolidinone.
12. Procédé selon la revendication 9, dans lequel les gros cations hydrophobes sont tétra-n-butylammonium et le solvant aprotique polaire non aqueux est le diméthylformamide.
13. Procédé pour la modification covalente d'un polysaccharide bactérien polyanionique comprenant
(a) la solubilisation du polysaccharide dans un solvant aprotique polaire non aqueux ;
(b) l'activation du polysaccharide avec un réactif bifonctionnel ; puis
(c) la réaction de ce polysaccharide activé avec un bisnucléophile.
14. Procédé selon la revendication 13 comprenant également la réaction du polysaccharide activé, que l'on a fait réagir avec un bisnucléophile, avec un réactif produisant des sites électrophiles latéraux.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le solvant aprotique polaire non aqueux est choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide et la N,N'- diméthylimidazolidinone.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le solvant aprotique polaire non aqueux est le diméthylformamide.
17. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le réactif bifonctionnel est choisi dans le groupe constitué par les dérivés d'acide carbonique, dans lesquels R2 et R3 sont séparément un azolyle ; des halogénures ; ou des esters phényliques.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel le réactif bifonctionnel est le carbonyldiimidazole.
19. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le bisnucléophile est une diamine de formule H2N(CH2)-mY(CH2)nNH2, dans laquelle m a une valeur de 0 à 4, n a une valeur de 0 à 3, Y est CH2, 0, S, NR' ou CHC02H, où R' est H ou un alkyle en Ci ou C2, lorsque Y est CH2 m et n n'étant pas égaux a 0 et lorsque Y est O ou S m étant supérieur à 1 et n étant supérieur à 1.
20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel le bisnucléophile est la 1,4-butanediamine.
21. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le réactif produisant des sites électrophiles est est un nitrophénoxy, dinitriphénoxy, pentachlorophénoxy, pentafluorophénoxy, halogénure, 0-(N-hy- droxysuccinimidyle) ou un azido, R est H ou CH3 et X est CI, Br ou 1 ; ou un maléimidoacide activé, où p vaut de 1 à 3 et X' est défini comme ci-dessus.
22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le réactif produisant des sites électrophiles est le bromoacétate de p-nitrophényle.
23. Procédé pour préparer des conjugués de polysaccharide-protéine comprenant des polysaccharides capsulaires bactériens ayant des groupes acides et des protéines immunogènes qui sont couplés par des espaceurs bigénériques contenant des liaisons thioéthers, comprenant
(a) la solubilisation du polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides par
(i) remplacement des atomes d'hydrogène acides du polysaccharide par de gros cations hydrophobes pour créer la forme sel du polysaccharide, puis
(ii) dissolution de la forme sel du polysaccharide dans un solvant aprotique polaire non aqueux ;
(b) l'activation du polysaccharide avec un réactif bifonctionnel ;
(c) la réaction de ce polysaccharide activé avec un bisnucléophile ;
(d) la réaction de ce polysaccharide activé, que l'on a fait réagir avec un bisnucléophile, avec un réactif produisant des sites électrophiles pour former un polysaccharide ayant des sites électrophiles latéraux ;
(e) indépendamment, la réaction de la protéine immunogène avec un réactif produisant des groupes thiols pour former une protéine ayant des groupes thiols latéraux ; puis
(f) la séparation de la protéine ayant des groupes thiols latéraux d'avec la matière contenant des groupes thiols de poids moléculaire inférieur par centrifugation ; puis
(g) la réaction du polysaccharide ayant des sites électrophiles latéraux avec la protéine ayant des groupes thiols latéraux pour former un conjugué de polysaccharide-protéine qui est couplé par une liaison covalente thioéther ; puis
(h) la centrifugation du mélange obtenu pour éliminer les polysaccharides et les protéines non liés par covalence.
24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel les gros cations hydrophobes sont tétra-n-butylammonium, le solvant aprotique polaire non aqueux est le diméthylformamide, le réactif bifonctionnel est le carbonyldiimidazole, le bisnucléophile est la 1,4-butanediamine et le réactif produisant des sites électrophiles est un bromoacétate.
25. Procédé selon la revendication 23 ou la revendication 24, dans lequel le réactif produisant des groupes thiols est la N-acétylhomocystéinethiolactone.
26. Procédé pour confirmer l'existence d'une liaison covalente entre les fragments bigénériques de l'espaceur contenant une liaison thioéther entre les polysaccharides et les protéines dans les conjugués polysaccharide-protéine selon la revendication 1, comprenant :
(a) l'hydrolyse des conjugués pour les cliver au niveau des liaisons peptidiques et des autres liaisons instables à l'hydrolyse ;
(b) l'analyse quantitative de l'amino-acide de l'espaceur contenant un thioéther stable a l'hydrolyse.
27. Composition comprenant une quantité immunologiquement efficace pour assurer la protection active ou passive des espèces de mammifères contre la bactériémie provoquée par le microorganisme parent des conjugués stables de polysaccharide-protéine couplés par covalence selon la revendication 1, d'antisérums dérivés desdits conjugués et de y-globulines ou d'autres fractions contenant des anticorps desdits antisérums, et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
28. Composition selon la revendication 27 comprenant de plus un adjuvant.
29. Composition selon la revendication 27 ou la revendication 28, dans laquelle les conjugués polysaccharide-protéine comprennent un ou plusieurs constituants choisis parmi un polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; un polysaccharide de pneumocoque de type 6B couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; un polysaccharide de pneumocoque de type 19F couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; et un polysaccharide de pneumocoque de type 23F couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B.
30. Composition selon la revendication 29, dans laquelle une quantité immunologiquement efficace est une quantité de chacun des conjugués de la composition telle que chaque conjugué contienne de 2 à 50 Mg du polysaccharide sous la forme du conjugué.
31. Composition selon la revendication 29, dans laquelle l'espèce de mammifère est l'espèce humaine.
32. Composition selon la revendication 30, dans laquelle une quantité immunologiquement efficace est une quantité de chacun des conjugués de la composition telle que chaque conjugué contienne 25 Ilg du polysaccharide sous la forme du conjugué pour les conjugués des polysaccharides de pneumocoque et 10 µg du polysaccharide sous la forme du conjugué pour les conjugués de polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b.
33. Utilisation d'un ou plusieurs types de conjugués de polysaccharide-protéine comprenant des polysaccharides capsulaires bactériens ayant des groupes acides couplés par des espaceurs bigénériques contenant des liaisons thioéthers à des protéines immunogènes, selon la revendication 1, et un composant choisi parmi un véhicule pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant et un véhicule et adjuvant pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition utile pour le traitement d'une espèce de mammifère contre la bactériémie provoquée par les microorganismes parents.
34. Utilisation selon la revendication 33, dans laquelle lesdits conjugués de polysaccharide-protéine comprennent un ou plusieurs constituants choisi parmi un polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; un polysaccharide de pneumocoque de type 6B couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; un polysaccharide de pneumocoque de type 19F couplé, par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B ; et un polysaccharide de pneumocoque de type 23F, couplé par un espaceur bigénérique de formule
à une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B.
35. Utilisation selon la revendication 33, dans laquelle l'espèce à traiter est constituée de nouveaux-nés et d'enfants humains, et la quantité efficace de la composition dans une dose unique est une quantité correspondant a 25 µg du polysaccharide sous la forme du conjugué pour les conjugués des polysaccharides pneumoccociques et de 10 µg du polysaccharide sous la forme du conjugué pour les conjugués de polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b-protéine administrés.
36. Utilisation selon la revendication 33, dans laquelle la composition contient une quantité d'un conjugué de polysaccharide-protéine comprenant un polysaccharide d'Haemophilus influenzae type b couplé, par un espaceur bigénérique de formuleà une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B correspondant à 10 µg du polysaccharide sous la forme du conjugué.
37. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est un polysaccharide de Streptococcus du groupe B de type la, Ib, Il ou III, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotype B et l'espaceur bigénérique peut être représenté par la formule
38. Conjugués de polysaccharide-protéine selon la revendication 1, dans lesquels le polysaccharide capsulaire bactérien ayant des groupes acides est un polysaccharide d'Escherichia coli K1, la protéine immunogène est une protéine de membrane externe de méningocoque de sérotypeB et l'espaceur bigénérique peut être réprésenté par la formule
39. Procédé selon la revendication 23, dans lequel le conjugué polysaccharide-protéine est mis a réagir avec un thiol de bas poids moléculaire pour éliminer l'excès d'activité électrophile sur le conjugué.
40. Procédé selon la revendication 39, dans lequel le thiol de bas poids moléculaire est la N-acétylcystéa- mine.
HK188/94A 1984-05-10 1994-03-03 Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency HK18894A (en)

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