HK78392A - 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents - Google Patents

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Claims (17)

1. Procédé de préparation d'un dérivé de 2-oxindole-1-carboxamide de formule: ou d'un de ses sels de bases pharmaceutiquement acceptables; formule dans laquelle i
X représente l'hydrogène, un groupe fluoro, chloro, bromo, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, alkylsulfinyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, nitro, phényle, alcanoyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, benzoyle, thénoyle, alcanamido ayant 2 à 4 atomes de carbone, benzamido ou N,N-dialkylsulfamoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans chacun desdits groupes alkyle; et Y représente l'hydrogène, un groupe fluoro, chloro, bromo, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle;
ou bien X et Y, lorsqu'ils sont pris conjointement, représentent un groupe 4,5-, 5,6- ou 6,7-méthylènedioxy ou un groupe 4,5-, 5,6- ou 6,7-éthylènedioxy;
R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, cycloalcényle ayant 4 à 7 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, phénylalkyl ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, (phényle substitué)alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle; phénoxyalkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle (phénoxy substitué)alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, (thiophénoxy)alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, naphtyle, bicyclo[2.2.1]heptane-2-yle, bicyc)o[2.2.1]hept-5- ène-2-yle ou ―(CH2)n―Q―R°;
le substituant présent sur ledit groupe phényle substitué, ledit groupe (phényle substitué)alkyle et ledit groupe (phénoxy substitué)alkyle est un groupe fluoro, bromo, chloro, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle; n est égal à zéro, 1 ou 2; Q représente un radical divalent dérivé d'un composé choisi entre le furanne, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isothiazole, l'oxazole, l'isoxazole, le 1,2,3-thiadiazole, le 1,3,4-thiadiazole, le 1,2,5-thiadiazole, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrothiophène, le tétrahydropyranne, le tétrahydrothiopyranne, la pyridine, la pyrimidine, la pyrazine, le benzo[b]furanne et le benzo[b]thiophène; et R° représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'un composé de formule
est amené à réagir avec un dérive activé d'un acide carboxylique de formule R1―C(=O)―OH, puis, le cas échéant, le produit de formule (I) est transformé en un sel de base pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y représentent chacun l'hydrogène, un groupe fluoro, chloro, bromo, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbon, alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle;
ou bien X et Y, lorsqu'ils sont pris conjointement, représentent un groupe 4,5-, 5,6- ou 6,7-- méthylènedioxy
et R1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, phénoxyalkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, (phénoxy substituté)alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, alkylfuryle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, alkylthiényle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, furylalkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle, thiénylalkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans ledit groupe alkyle ou bicyclo[2.2.1]heptane-2-yle;
dans lequel le substituant présent sur ledit groupe phényle substitué et ledit groupe phénoxy substitué représente un groupe fluoro, chloro, bromo, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone.
3. Procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant inerte en utilisant un équivalent molaire, ou un léger excès, du dérivé activé de l'acide carboxylique de formule R1―C(=O)―OH, en présence de 1 à 4 equivalents molaires d'un agent basique.
4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé activé de l'acide carboxylique de formule R1―C(=O)―OH est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide symétrique de formule R1―C(=O)―O―C(=O)―R1, un anhydride mixte de formule R1―C(=O)―O―C(=C)―R3, un anhydride mixte de formule R'-C(=O)-O-C(=O)-OR4, un ester alkylique de formule R1―C(=O)―OR4, un ester de N-hydroximide, un ester de 4-nitrophényle, un ester de thiophényle ou un ester de 2,4,5-trichlorophényle, dans lequel R3 représente un groupe alkyle inférieur volumineux et R4 représente un group alkyle de bas poids moléculaire.
5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le procédé est mis en oeuvre dans un solvant aprotique polaire, à une température comprise dans l'intervalle de -10 à 25°C et l'agent basique est une amine tertiaire.
6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente l'hydrogène, un groupe 5-chloro, 5-fluoro ou 5-trifluorométhyle; Y représente l'hydrogène, un groupe 6-chloro, 6-fluoro ou 6-trifluorométhyle; et R1 représente un group benzyle, 2-furyle, 2-thiényle, (2-furyl)méthyl ou (2-thiényhl)méthyle.
7. Procédé suivant la revendication 6, ecaractérisé en ce que X représente un groupe 5-chloro, Y représente l'hydrogène et R1 représente un groupe 2-thiényle.
8. Procédé suivant la revendication 6, ecaractérisé en ce que X représente un groupe 5-fluoro, Y représente un groupe 6-chloro et R1 représente un groupe benzyle.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) suivant la revendications 1, qui consiste à cycliser un composé de formule dans laquelle X et Y répondent aux définitions suivant la revendication 1.
10. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel la cyclisation est effectuée en faisant réagir une solution du composé (IV) dans l'acide trifluoracétique avec l'anhydride trifluoroacétique.
11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer un composé de formule (I) ou un de ses sels de bases pharmaceutiquement acceptables par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, puis à mélanger le composé (I) ainsi produit ou un de ses sels avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un de ses sels de bases pharmaceuitquement acceptables, avec un diluant ou support pharmaceuitquement acceptable.
13. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un de ses sels de bases pharmaceutiquement acceptables.
14. Composé suivant la revendication 13, qui est le 5-chloro-3-(2-thénoyl)-2-oxindole-1-carboxamide.
15. Composé de formule (II) suivant la revendication 10.
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