HRP990077A2 - Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines - Google Patents

Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines Download PDF

Info

Publication number
HRP990077A2
HRP990077A2 HR98104346.6A HRP990077A HRP990077A2 HR P990077 A2 HRP990077 A2 HR P990077A2 HR P990077 A HRP990077 A HR P990077A HR P990077 A2 HRP990077 A2 HR P990077A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrazolo
methyl
benzenesulfonyl
methylsulfanyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
HR98104346.6A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Claus Riemer
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP990077A2 publication Critical patent/HRP990077A2/hr
Publication of HRP990077B1 publication Critical patent/HRP990077B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na pirazolopirimidine i pirazolotriazine općih formula
[image]
u kojoj
R1 predstavlja fenil, po potrebi supstituiran s jednim ili više nižih alkila, halogenim, nižim alkoksi, tolil, piridil, naftil ili tiofenil;
R2 je vodik, niži alkil, niži tioalkil ili hidroksi-niži alkoksi;
R3 je amino, niži alkilamino, di-niži-alkil-amino, piperazinil, po potrebi supstituiran s jednim ili više nižih alkila, benzila, fenila ili hidroksi-nižih alkila, morfolinil, imidazolil, (CH3)2N(CH2)nNH-, (CH3)2N(CH2)nO- ili morfolinil-(CH3)nO- gdje n predstavlja 2 ili 3;
R4 je vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil;
R5 je vodik, halogen, niži alkil, C3-C6-cikloalkil, niži alkil-niži alkoksi, hidroksi-niži alkil-niži alkoksi, (CH3)2N(CH2)nNH-, piperazinil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, metil-piperazinil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, morfolinil, metil-morfolinil, di-niži alkilamino ili di-niži alkilamino-niži alkil, ili
R4 i R5 uzeti zajedno predstavljaju skupinu -(CH2)m- ili -CH2-S-CH2-, pri čemu m je 3 ili 4,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Iznenađujuće, ovi spojevi imaju selektivan afinitet prema 5HT-6 receptorima. S tim u skladu oni su prikladni za liječenje ili prevenciju središnjih nervnih poremećaja kao, na primjer, psihoza, šizofrenije, manijačkih depresija (Bryan L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, str. 1403-1410 (1994)), depresija (David R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43. str. 320-327 (1993)), neuroloških poremećaja (Anne Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, str. 173-180 (1995); R.P. Ward et al., Neuroscience, 64, str. 1105-1110 (1995)), poremećaja pamćenja, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti (Andrew J. Sleight et al., Neurotransmissions, 11, str. 1-5 (1995)).
Predmet predloženog izuma su, kao takovi, novi spojevi formula I-A i I-B i njihove farmaceutski upotrebljive soli, njihova upotreba kao terapeutski aktivnih tvari, njihova proizvodnja, lijekovi koji sadrže jedan ili više tih spojeva, po potrebi u obliku jedne od njihovih farmaceutski upotrebljivih soli, kao i proizvodnja takovih lijekova.
Za gore opisanu vrstu upotrebe prednosni su slijedeći spojevi.
Posebno su prednosni oni spojevi opće formule I-A u kojima R3 predstavlja amino, kao na primjer
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin,
3-benzensulfonil-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin,
3-benzensulfonil-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilamin,
3-benzensulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin,
3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin,
3-benzensulfonil-5-(4-metil-2-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin i
3-benzensulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin.
Nadalje, prednosni su spojevi u kojima R3 u formuli I-A predstavlja piperazinil, kao na primjer
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin,
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin i
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluol-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin.
Također, od već spomenutih spojeva formula I-A i I-B u kojima R3 predstavlja metilpiperazinil, prednosni su primjerice
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]-pirimidin,
3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin,
3-benzensulfonil-5-izopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin i
2-[3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanol.
Drugi posebno prednosni triazini opće formule I-B jesu
8-benzensulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-ilamin i
8-benzensulfonil-2-metil-4-(metilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin.
Pojam “niži alkil” upotrijebljen u predloženom opisu označava ostatke koji imaju od 1 do 7, ponajprije 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil i t-butil.
Pojam “niži alkoksi” označava niži alkilni ostatak u smislu prethodne definicije povezan preko kisikovog oksida, kao na primjer metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi i t-butoksi.
Pojam “niži alkilamino” označava niži alkilni ostatak u smislu prethodne definicije povezan preko NH skupine, kao na primjer metilamino i etilamino.
Pojam “di-niži alkilamino” označava dva jednaka ili različita niža alkilna ostatka u smislu prethodne definicije povezana preko dušikovog atoma, kao na primjer dimetilamino, dietilamino ili metil-etil-amino.
Pojam “halogen” obuhvaća fluor, klor, brom i jod.
Pojam “niži tioalkil” označava niži alkilni ostatak u smislu prethodne definicije povezan preko sumpornog atoma.
Proizvodnja novih spojeva može se provesti na poznat način; pripravljanje spojeva formule I-A opisano je u primjerima 1-123, a pripravljanje spojeva formule I-B opisano je u primjerima 124-129. Također, sheme 1-3 prikazuju opći pregled s obzirom na dostupne mogućnosti za pripravljanje tih novih spojeva, s polaznim spojevima formule III u shemi 1, koji su poznati iz literature ili se mogu proizvesti analogno opisanim metodama.
Spojevi formula I-A i I-B također obuhvaćaju one spojeve u kojima vodikov atom može biti zamijenjen s tricijem.
Spojevi formula I-A i I-B također mogu se proizvesti reakcijom spoja formule
[image]
ili spoja formule
[image]
sa spojem formule
HR3
gdje R1-R5 imaju gore data značenja, i po potrebi pretvorbom spoja opće formule I-A ili I-B u farmaceutski prihvatljivu sol.
Reakcija spoja formule X ili XIV sa spojem formule HR3 provodi se u skladu s poznatim metodama. Uobičajeno, spoj formule X ili XIV otopi se u DMF-u i ovisno o reakcijskom partneru, koji se može otopiti u DMF-u ili u alkoholu, reagira pri sobnoj temperaturi ili pri temperaturi vrelišta upotrebljenog otapala. Posebno prednosni reakcijski partneri za spojeve formule X ili XIV jesu piperazin, 1-metil-piperazin, NH3, metilamin, dimetilamin, morfolin, imidazol, N-benzilpiperadin, 1-(2-hidroksietil)-piperazin, 1-fenilpiperazin, 2-dimetilaminoetilamin ili cis-2,6-dimetilpiperazin.
Spojevi formula I-A i I-B mogu se zatim pretvoriti u farmaceutski prihvatljive soli. U obzir dolaze ne samo soli s anorganskim kiselinama, već također i soli s organskim kiselinama. Primjeri iz velikog broja takovih soli jesu hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluen-sulfonati i slično. Te se soli mogu proizvesti u skladu s metodama koje su poznate same po sebi i koje su poznate svakom stručnjaku.
Shema 1
[image]
gdje R1 ima gore dato značenje.
Shema 2
[image]
gdje R1, R2, R3 i R4 imaju gore data značenja.
Shema 3
[image]
gdje R1, R2, R3 i R5 imaju gore data značenja.
Slijedeći spojevi formule I-A proizvedeni su u skladu s primjerima 1-123:
[image] [image] [image]
Slijedeći spojevi formule I-B proizvedeni su u skladu s primjerima 124-127:
[image]
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I-A i I-B su novi. Oni imaju farmakološka svojstva i imaju samo nisku toksičnost. Kao zajedničko svojstvo oni imaju istaknuti afinitet prema 5-HT6 receptorima i, na osnovi njihovog djelovanja na tim receptorima, oni su prikladni za liječenje ili prevenciju središnjih nervnih poremećaja kao na primjer psihoza, šizofrenije, manijačkih depresija, depresija, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti.
Vezanje spojeva formula I-A i I-B prema izumu na 5-HT6 receptore utvrđeno je kako slijedi:
Upotrijebljene su membrane dobivene od stanica HEK 1293 koje su bile transfketirane s 5-HT6 receptorima iz štakora.
Stanice su očišćene dvostrukim centrifugiranjem (10 minuta pri 3000 g) u fosfatno puferiranoj otopini natrijevog klorida. Stanična masa je suspendirana u ledeno hladnoj otopini koja je sadržavala 50 mM Tris-HCl pufera, 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA i 0,1 mM fenilmetilsulfonil fluorida i homogenizirana (homogenizator Polytron, 15 sekundi pri maksimalnoj brzini). Homogenizat je inkubiran 10 minuta pri 37oC i zatim je centrifugiran (20 minuta pri 20000 g). Stanična masa je ponovno suspendirana u gore spomenutoj otopini Tris pufera. Dobivena koncentracija stanica bila je 4·107 stanica/ml. Alikvoti koji su sadržavali 1 ml homogenizata smrznuti su pri -80oC.
Ispitivanja zamjene provedena su sa ciljem određivanja afiniteta ispitne tvari na 5-HT6 receptor. Za provedbu tog ispitivanja homogenizat je odmrznut i suspendiran u otopini pufera (pH 7,4) koja sadržavala 50 mM Tris-HCl pufera, 5 mM MgCl2, 10-5M pargilina i 0,1% askorbinske kiseline. 100 μl membranske suspenzije, 50 μl [3H]-LSD (specifična aktivnost 85 Ci/mmolu, krajnja koncentracija 1 nM) i 50 μl otopine ispitne tvari inkubirano je 1 sat pri 37oC. Dotična tvar ispitana je pri 7 različitih koncentracija od 10-10M do 10-4M. Reakcija vezanja ispitne tvari prekinuta je brzom filtracijom kroz filtar Whatman GF/B. Filtar je ispran s 2 x 2 ml Tris-HCl puferom (50 mM, pH 7,4) i radioaktivnost na filtru izmjerena je scintilacijskom spektroskopijom u 2 ml scintilacijske otopine. Sva ispitivanja provedena su trostruko i ponovljena su tri puta.
Utvrđene su vrijednosti pKi (pKi = -log10Ki) ispitnih tvari. Ki vrijednost definirana je slijedećom formulom
[image]
gdje su IC50 vrijednosti one koncentracije ispitnih spojeva u nM pri kojima je zamijenjeno 50% liganda vezanog na receptor. [L] je koncentracija liganda i KD vrijednost je konstanta disocijacije liganda.
Spojevi prema izumu imaju selektivan afinitet prema 5-HT-6 receptorima s Ki vrijednošću između 6,5 i 9,5.
Spojevi formula I-A i I-B i farmaceutski prihvatljive soli spojeva formula I-A i I-B mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu dati oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, otopine, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se može provesti također i rektalno, npr. u obliku čepića, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka, spojevi formula I-A i I-B i farmaceutski prihvatljive soli spojeva formula I-A i I-B mogu se preraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Kao nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje ili tvrde želatinske kapsule mogu se upotrijebiti, na primjer, laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Prikladni nosači za meke želatinske kapsule jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično. Međutim, ovisno i naravi aktivne tvari u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa jesu, na primjer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i slično. Prikladni nosači za čepiće jesu, na primjer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli i slično.
Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, bojila, začine, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, maskirna sredstva ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge farmaceutski korisne tvari.
Lijekovi koji sadrže spoj formule I-A ili I-B ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol i terapeutski inertan nosač također su predmet predloženog izuma, kao i postupak za njihovu proizvodnju, koji uključuje dovođenje u galenski oblik za davanje jednog ili više spojeva formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i po želji jedne ili više terapeutski korisnih tvari, zajedno s jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
U skladu s izumom spojevi opće formule I-A ili I-B kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju poremećaja središnjeg nervnog sistema kao depresija, psihoza, šizofrenije, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti i za proizvodnju odgovarajućih lijekova. Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i, naravno, usklađuje se prema pojedinačnim potrebama u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje se kreće u rasponu od pribl. 0,1 g po dozi do pribl. 1000 mg dnevno spoja opće formule I-A ili I-B ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli, iako se gornju granicu može povisiti ako se to pokaže indikativnim.
Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum s više pojedinosti. Međutim, oni ni na koji način ne ograničavaju izum.
Primjer 1
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
a) Otopinu od 6,30 g (21 mmola) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 3,24 ml (25,8 mmlova) etil acetoacetata u 20 ml octene kiseline grije se 1,5 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0oC i pri toj temperaturi miješa se 30 minuta. Izlučeni kristali se odsisaju i osuše pri 50oC/10 Torra. Dobiveno je 6,10 g (87%) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bijelih kristala, talište >220oC.
b) Suspenziju od 3,0 g (8,94 mmola) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml POCl3 grije se 45 minuta pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine namjesti se na 8 sa zasićenom otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml CH2Cl2, organsku fazu se osuši (MgSO4), profiltrira i ispari. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 19:1) dobiveno je 3,0 g (94%) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao blijedo žutih kristala, talište 163-165oC.
c) 0,3 g (3,4 mmola) piperazina u 10 ml DMF-a doda se k otopini od 0,6 g (1,7 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i smjesu se miješa 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,35 g (51%) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 201-202oC.
Primjer 2
3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,15 g (1,5 mmola) 1-metil-piperazina u 10 ml DMF-a doda se k otopini od 0,45 g (1,275 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,40 g (75%) 3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 209-210oC.
Primjer 3
(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-metilamin
10 ml 33%-tne otopine metilamina u EtOH doda se k otopini od 0,3 g (0,85 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 5 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari u visokom vakuumu i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,18 g (60%) (3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-metilamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 4
(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-amin
10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,40 g (1,13 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari u visokom vakuumu i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 7:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,25 g (66%) (3-benzen-sulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 5
(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-dimetil-amin
doda se k otopini od 0,30 g (0,85 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari u visokom vakuumu i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,18 g (58%) (3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-dimetilamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 6
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-morfolin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,20 g (2,2 mmola) morfolina doda se k otopini od 0,25 g (0,85 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 25:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,20 g (70%) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-morfolin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 206-208oC.
Primjer 7
3-benzensulfonil-7-imidazol-1-il-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,08 g (1,5 mmola) natrijevog metanolata doda se k suspenziji od 0,122 g (1,8 mmola) imidazola u 30 ml DMF-a i miješa se 15 minuta pri 60oC. Zatim se k toj suspenziji doda otopinu od 0,53 g (1,5 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,30 g (51%) 3-benzensulfonil-7-imidazol-1-il-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 8
3-benzensulfonil-7-(4-benzil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,35 g (2 mmola) N-benzil-piperidina doda se k otopini od 0,35 g (1 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 5 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,36 g (73%) 3-benzensulfonil-7-(4-benzil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 156-158oC.
Primjer 9
2-[4-(3-benzensulfonil-5-metil-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-piperazin-1-il]-etanol
0,26 g (2 mmola) 1-(2-hidroksietil)-piperazina doda se k otopini od 0,35 g (1 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,36 g (73%) 2-[4-(3-benzensulfonil-5-metil-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-piperazin-1-il]-etanola kao bezbojnih kristala, talište 189-190oC.
Primjer 10
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,16 g (1 mmol) N-fenil-piperazina doda se k otopini od 0,17 g (0,5 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 3 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,16 g (67%) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 11
N-(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin
0,088 g (1 mmol) 2-dimetilaminoetilamina doda se k otopini od 0,17 g (0,5 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 3 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,23 g (73%) N-(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-il)-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamina kao bezbojnih kristala, talište 190-191oC.
Primjer 12
(3R,5S)-3-benzensulfonil-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,28 g (2 mmola) 2,6-dimetilpiperazina doda se k otopini od 0,35 g (1 mmol) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 5 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,29 g (67%) (3R,5S)-3-benzensulfonil-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 220-221oC.
Primjer 13
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Otopinu od 7,08 g (25 mmolova) 5-metilsulfanil-4-toluen-4-sulfonil)-2H-pirazol-3-ilamina i 4,0 ml (31,25 mmolova) etil acetoacetata u 30 ml octene kiseline grije se 1,5 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0oC i pri toj temperaturi miješa se 30 minuta. Izlučeni kristali se odsisaju i osuše pri 50oC/10 Torra. Dobiveno je 7,20 g (82%) 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bijelih kristala, talište >230oC.
b) Suspenziju od 3,8 g (10,8 mmolova) 5-metil-2-metil-sulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml POCl3 grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH otopine namjesti se na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 25:1) i dobije se 3,8 g (95%) 7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao blijedo žutih kristala, talište 197-198oC.
c) 0,3 g (3,4 mmola) piperazina u 10 ml DMF-a doda se k otopini od 0,62 g (1,7 mmola) 7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari u visokom vakuumu. Ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 6:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,30 g (42%) 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 137-139oC.
Primjer 14
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 221-223oC.
Primjer 15
Metil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i metilamina u EtOH dobiven je metil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il]-amin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 16
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 17
Dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 5, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i dimetilamina u EtOH dobiven je dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il]-amin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 18
3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) 1,8 g (44,6 mmolova) NaH (60%-tna suspenzija u ulju) doda se u obrocima k otopini od 5 g (22,3 mmola) (4-izopropil-benzensulfonil)-acetonitrila i 1,4 ml CS2 u 14 ml DMSO i miješa se 45 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se k tome polako, kap po kap, doda 2,9 ml (47 mmolova) metil jodida i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Kristali izlučeni nakon dodatka 30 ml vode se odsisaju i prekristaliziraju iz EtOH/CH2Cl2. Dobiveno je 4,9 g (67%) 2-(4-izopropil-benzensulfonil)-3,3-bis-metil-sulfanil-akrilo-nitrila kao blijedo žutih kristala, talište 87-.
b) 0,36 ml (7,3 mmolova) NH2NH2 doda se k otopini od 2,0 g (6,1 mmolova) 2-(4-izopropil-benzensulfonil)-3,3-bis-metilsulfanil-akrilonitrila u 11 ml EtOH i grije se 30 minuta pod refluksom. Blijedo smeđu otopinu se ispari i kromatografira (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1). Dobiveno je 1,82 g (69%) 4-izopropil-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina kao bež pjene.
c) Otopinu od 1,80 g (5,8 mmolova) 4-izopropil-benzen-sulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 1,13 ml (8,8 mmolova) etil acetoacetata u 10 ml octene kiseline grije se 1,5 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na 0oC i pri toj temperaturi miješa se 30 minuta. Izlučeni kristali se odsisaju i osuše pri 50oC/10 Torra. Dobiveno je 1,82 g (83%) 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bijelih kristala, talište >230oC.
d) Suspenziju od 1,8 g (4,8 mmola) 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola u 30 ml POCl3 grije se 45 minuta pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/EtOAc 19:1) dobije se 1,78 g (93%) 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola kao blijedo žutih kristala, talište 183-184oC.
e) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c) iz 7-klor-3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 19
3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 218-219oC.
Primjer 20
3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 21
[3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 5, iz 7-klor-3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i dimetilamina u EtOH dobiven je [3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amin kao bezbojni kristali, talište 222-224oC.
Primjer 22
3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-terc.butil-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bež pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 178-178oC.
Primjer 23
3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 238-239oC.
Primjer 24
3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-terc-butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 25
3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-klor-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 c), iz 7-klor-3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 214-217oC.
Primjer 26
3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 200-201oC.
Primjer 27
3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-klor-benzen-sulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 28
[3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 5, iz 7-klor-3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i dimetilamina u EtOH dobiven je [3-(4-klor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amin kao bezbojni kristali, talište 221-223oC.
Primjer 29
3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (2,4-diklor-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 c), iz 7-klor-3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 30
3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 31
3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(2,4-diklor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 32
3-(4-brom-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-brom-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 c), iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-brom-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 212-214oC.
Primjer 33
3-(4-brom-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-brom-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 202-203oC.
Primjer 34
3-(4-brom-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-brom-benzen-sulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 35
3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-metoksi-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 c), iz 7-klor-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 176-177oC.
Primjer 36
3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 212-213oC.
Primjer 37
3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 38
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (naftalen-2-sulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfanil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 39
Dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 6, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i dimetil-amina u EtOH dobiven je dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-amin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 40
5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metil-sulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 41
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(4-trifluor-metoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-trifluormetoksi-benzensulfonil)-aceto-nitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(4-trifluormetoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(4-trifluormetoksi-benzen-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(4-trifluo-metoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 203-204oC.
Primjer 42
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(4-trifluormetoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(4-trifluormetoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(4-trifluormetoksi-benzensulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
kao bezbojni kristali, talište 213-214oC.
Primjer 43
3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-fluor-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 c), iz 7-klor-3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 180-181oC.
Primjer 44
3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 197-198oC.
Primjer 45
3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-fluor-benzen-sulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 46
3-(4-jod-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (4-jod-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-3-(4-jod-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-3-(4-jod-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina NH3 u MeOH dobiven je 3-(4-jod-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 47
3-benzensulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil 2-metil-acetoacetata dobiven je 3-benzensulfonil-7-klor-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-7-klor-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 159-160oC.
Primjer 48
3-benzensulfonil-5,6-dimetil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-7-klor-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-5,6-dimetil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 183-185oC.
Primjer 49
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil butirilacetata dobiven je 3-benzensulfonil-7-klor-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-7-klor-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojni kristali, talište 197-199oC.
Primjer 50
3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 207-209oC.
Primjer 51
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil 3-ciklopropil-3-okso-propionata dobiven je 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-7-klor-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 214-215oC.
Primjer 52
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 162-164oC.
Primjer 53
3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-amin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 54
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil ciklopentanon-2-karbokislata dobiven je 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 221-222,5oC.
Primjer 55
3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 228-229,5oC.
Primjer 56
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 57
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-9-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil cikloheksanon-2-karboksilata dobiven je 3-benzen-sulfonil-9-klor-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-9-klor-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolina i piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-2-metilsulfanil-9-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolin kao bezbojni kristali, talište 121-123oC.
Primjer 58
3-benzensulfonil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-9-klor-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]kinazolin kao bezbojni kristali, talište 198-200oC.
Primjer 59
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 4-okso-tetrahidro-tiofen-3-karboksilata dobiven je 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno-[3,4-d]pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]-tieno[3,4-d]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo-[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 60
3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno-[3,4-d]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 61
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), iz tien-2-il-sulfonilacetonitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna kruta tvar.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin i piperazina dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 229-230oC.
Primjer 62
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 63
5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 64
3-benzensulfonil-5-izopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
(a) Analogno postupku opisanom u primjeru 1 a), b), iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i etil izobutirilacetata dobiven je 3-benzensulfonil-7-klor-5-izopropil-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojna pjena.
(b) Analogno postupku opisanom u primjeru 2), iz 3-benzensulfonil-7-klor-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-5-izopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 212-214oC.
Primjer 65
3-benzensulfonil-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-benzensulfonil-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište 210-211oC.
Primjer 66
3-benzensulfonil-5-terc.butil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) 2 g (7,4 mmola) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 2,91 ml (18,3 mmolova) etil pivaloilacetata doda se k 27 g polifosforne kiseline i grije se 5 sati pri 120oC. Kad se ohladi k tome se polako doda 100 ml vode i smjesu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Organsku fazu se osuši (MgSO4), profiltrira i ispari. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/EtOAc) dobije se 1,34 g (48%) 3-benzensulfonil-5-terc.butil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bezbojne pjene.
b) Suspenziju od 1,34 g (3,5 mmola) 3-benzensulfonil-5-terc.butil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml POCl3 grije se 30 minuta pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/EtOAc 19:1) dobije se 1,23 g (78%) 3-benzensulfonil-5-terc.butil-7-klor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao blijedo žutu pjenu.
c) 0,67 g (7,7 mmolova) piperazina u 10 ml DMF-a doda se k otopini od 1,23 g (3,1 mmola) 3-benzensulfonil-5-terc-butil-7-klor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,25 g (18%) 3-benzensulfonil-5-terc.butil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojni kristali, talište 236-237oC.
Primjer 67
3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 66 a), b) iz 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-5H-pirazol-3-ilamina i etil 4,4,4-trifluoracetata dobiven je 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol kao bezbojna pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ola i piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 68
3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2), iz 3-benzen-sulfonil-2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 69
3-benzensulfonil-5-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo-[1,5-a]pirimidin
a) 0,2 ml ledene octene kiseline doda se k suspenziji od 5,0 g (27,6 mmolova) fenilsulfonilacetonitrila u 17,6 ml (88,6 mmolova) trietil ortopropionata i zatim se zagrije na 140oC. Nastali EtOH se kontinuirano odstranjuje destilacijom. Nakon 1,5 sata smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari do suhog u visokom vakuumu. Dobiveno je 7,3 g (100%) smjese (E)- i (Z)-2-benzensulfonil-3-etoksi-pent-2-enenitrila kao bezbojno ulje.
b) Otopinu od 5,2 g (19,6 mmolova) (E)- i (Z)-2-benzensulfonil-3-etoksi-pent-2-enenitrila i 1,24 ml (25,5 mmolova) NH2NH2 u 50 ml EtOH grije se 1 sat pod refluksom. Smeđu reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, ispari i kromatografira (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1). Dobiveno je 2,9 g (59%) 4-benzensulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina kao bež ulja.
c) Otopinu od 2,9 g (11,5 mmolova) 4-benzensulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina i 1,8 ml (13,8 mmolova) etil acetoacetata u 10 ml octene kiseline grije se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se podijeli između CH2Cl2 i vode i vodenu fazu se ispere tri puta sa 150 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kristalizacijom iz etil acetata dobiveno je 2,6 g (71%) 3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola kao bezbojnih kristala.
d) Suspenziju od 2,0 g (6,3 mmolova) 3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 30 ml POCl3 grije se 45 minuta pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml ledene octene kiseline i pH otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml CH2Cl2 i organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 49:1) dobiveno je 2,0 g (94%) 3-benzensulfonil-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala.
e) 0,64 g (7,4 mmolvoa) piperazina u 10 ml DMF-a doda se k otopini od 1,0 g (3 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. DMF se ispari u visokom vakuumu, a ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 50 ml CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,32 g (27%) 3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 150-150,8oC.
Primjer 70
3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 171-172oC.
Primjer 71
N-(3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 11, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 2-dimetilaminoetilamina dobiven je N-(3-benzensulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin.
Primjer 72
3-(4-brom-benzensulfonil)-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 64 a) do d), iz (4-brom-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojni kristali.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i piperazina dobiven je 3-(4-brom-benzen-sulfonil)-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojni kristali, talište 196-197oC.
Primjer 73
3-(4-brom-benzensulfonil)-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-(4-brom-benzensulfonil)-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo-[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 215-216oC.
Primjer 74
N-[3-(4-brom-benzensulfonil)-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 11, iz 3-(4-brom-benzensulfonil)-7-klor-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 2-dimetilamino-etilamina dobiven je N-[3-(4-brom-benzensulfonil)-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin kao bezbojni kristali, talište 210-211oC.
Primjer 75
2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 69 a) do d), iz (4-metoksi-benzensulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo-[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 196-197oC.
Primjer 76
2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 178-188oC.
Primjer 77
2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
kao bezbojni kristali, talište 186-188oC.
Primjer 78
(3R,5S)-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 12, iz 7-klor-2-etil-3-(4-metoksi-benzensulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i cis-2,6-dimetil-piperazina dobiven je (3R,5S)-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-etil-3-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 151-152oC.
Primjer 79
3-benzensulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 69 c), d), iz 4-benzensulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina i etil ciklopentanon-2-karboksilata dobiven je 3-benzensulfonil-8-klor-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojna pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-8-klor-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 200-201oC.
Primjer 80
3-benzensulfonil-2-etil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo-[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzen-sulfonil-2-etil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 235-236oC.
Primjer 81
3-benzensulfonil-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo-[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 3-benzensulfonil-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 82
(3R,5S)-3-benzensulfonil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 12, iz 3-benzen-sulfonil-8-klor-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo-[1,5-a]pirimidina i cis-2,6-dimetilpiperazina dobiven je (3R,5S)-3-benzensulfonil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin
kao bezbojni kristali, talište 220-221oC.
Primjer 83
3-benzensulfonil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]-pirimidin
a) 6,88 g N,N-dimetilformamid dimetil acetala doda se k suspenziji od 7,0 g (38,6 mmolova) fenilsulfonil-aceto-nitrila u 30 ml heksana uz hlađenje s ledom i zatim se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Izlučeni kristali se odfiltriraju i dobije se 9,08 (99%) 2-benzensulfonil-3-dimetilamino-akrilonitrila kao bež kristala, talište 108-110oC.
b) 2,05 ml (40,9 mmolova) NH2NH2 doda se k otopini od 9,08 g (38,3 mmolova) 2-benzensulfonil-3-dimetilamino-akrilonitrila u 60 ml EtOH i miješa se 5 sati pri 40oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ispere tri puta sa CH2Cl2, dobivene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) dobiveno je 2,5 g (30%) 4-benzensulfonil-1H-pirazol-3-ilamina kao bež praha, talište 159-161oC.
c) Otopinu od 1,0 g (4,47 mmola) 4-benzensulfonil-1H-pirazol-3-ilamina i 0,6 ml (5,7 mmolova) etil acetoacetata u 8 ml octene kiseline grije se 1,5 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se podijeli između CH2Cl2 i vode i vodenu fazu se ispere tri puta sa 150 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) dobiveno je 0,91 g (70%) 3-benzen-sulfonil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bež kristala.
d) Suspenziju od 0,91 g (3,14 mmola) 3-benzensulfonil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 15 ml POCl3 grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 30 ml led-vode i pH otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 20 ml CH2Cl2 i organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 19:1) dobiveno je 0,84 g (87%) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina kao bež krute tvari.
e) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 180-181oC.
Primjer 84
3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište >230oC.
Primjer 85
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (toluen-2-sulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojna pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 215-215,5oC.
Upotrijebljeni (toluen-2-sulfonil)-acetonitril proizveden je kako slijedi:
2,2 ml (34,5 mmola) kloracetonitrila doda se k suspenziji od 4,5 g (28,8 mmolova) natrijeve soli toluen-2-sulfonske kiseline u 100 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 100oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ispere tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se isperu jednom s vodom, osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2) dobiveno je 2,9 g (50%) (toluen-2-sulfonil)-acetonitrila kao bezbojnog ulja.
Primjer 86
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 199-200oC.
Primjer 87
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište >250oC.
Primjer 88
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (toluen-3-sulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojna pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 165-165,5oC.
Upotrijebljeni (toluen-3-sulfonil)-acetonitril proizveden je kako slijedi:
2,65 ml (42 mmola) kloracetonitrila doda se k suspenziji od 7,5 g (42 mmola) natrijeve soli toluen-3-sulfonske kiseline u 80 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 100oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ispere tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se isperu jednom s vodom, osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2) dobiveno je 2,06 g (25%) (toluen-2-sulfonil)-acetonitrila kao bezbojnog ulja.
Primjer 89
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 183-184oC.
Primjer 90
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
kao bezbojni kristali, talište >250oC.
Primjer 91
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 18 a) do d), počevši od (piridin-3-sulfonil)-acetonitrila dobiven je 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin kao bezbojna pjena.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 1c), iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i piperazina dobiven je 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 222-223oC.
Upotrijebljeni (piridin-3-sulfonil)-acetonitril proizveden je kako slijedi:
2,1 ml (33,4 mmola) kloracetonitrila doda se k otopini od 4,6 g (42 mmola) natrijeve soli piridin-3-sulfonske kiseline u 50 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ispere tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se isperu jednom s vodom, osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, AcOEt/heksan 2:1) dobiveno je 4,1 g (80%) (piridin-3-sulfonil)-acetonitril kao bež krute tvari.
Primjer 92
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 2, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i 1-metil-piperazina dobiven je 5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao bezbojni kristali, talište 188,4-189oC.
Primjer 93
5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, iz 7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i NH3 u MeOH dobiven je 5-metil-2-metil-sulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin kao bezbojni kristali, talište 226,8-227,5oC.
Primjer 94
2-[3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-etanol
a) Otopinu od 2,69 g (10 mmolova) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 1,28 g (10 mmolova) 2-acetil-butirolaktona u 10 ml octene kiseline grije se 1,5 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu smjesu se pomiješa s 50 ml vode i ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) dobiveno je 1,5 g (36%) etil 2-(3-benzensulfonil-7-hidroksi-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-acetata kao bezbojne pjene.
b) Suspenziju od 1,5 g (3,56 mmola) etil 2-(3-benzen-sulfonil-7-hidroksi-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il)-acetata u 30 ml POCl3 grije se 4 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 70 ml CH2Cl2 i organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2 20:1) dobiveno je 1,0 g (94%) etil 2-(3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-acetata kao blijedo žute krute tvari.
c) 0,1 g (1 mmol) 1-metil-piperazina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,35 g (0,8 mmola) etil 2-(3-benzen-sulfonil-7-klor-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il)-acetata u 15 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri 60oC. DMF se ispari u visokom vakuumu, ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2, vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) dobiveno je 0,34 g žute pjene, koju se otopi u mješavini od 50 ml tetrahidrofuran/dioksan/vode 1:1:1. Nakon dodatka 4 ml 2N NaOH smjesu se miješa 12 sati pri 45oC, pomiješa sa 100 ml vode i ekstrahira tri puta sa 60 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1) dobiveno je 0,18 g (48%) 2-[3-benzen-sulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-etanola kao bezbojne pjene.
Primjer 95
2-[3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi]-etanol
a) 0,88 g (22 mmola) praškastog NaOH doda se k otopini od 2 g (11 mmolova) fenilsulfonilacetonitrila u 20 ml acetonitrila i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se k tome pri 5oC doda kap po kap doda otopinu od 1,14 ml (11 mmola) 2-kloretil kloroformata u 4 ml aceto-nitrila i smjesu se grije 1 sat pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu talog se odfiltrira i filtrat se ispari. Tako dobiveno smeđe ulje preuzme se u 50 ml EtOH i pomiješa s 0,54 ml (11 mmolova) NH2NH2 i grije se 1 sat pod refluksom. Nakon isparavanja reakcijske otopine i zatim kromatografije (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) dobiveno je 1,4 g (45%) 2-(5-amino-4-benzensulfonil-1H-pirazol-3-il-oksi)-etanola kao bezbojne krute tvari.
b) 0,75 ml etil acetoacetata doda se k otopini od 1,14 g (4,9 mmola) 2-(5-amino-4-benzensulfonil-1H-pirazol-3-iloksi)-etanola u 10 ml octene kiseline i grije se 3 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temepraturu pomiješa se s 50 ml vode i ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) dobiveno je 0,8 g (42%) 2-(3-benzensulfonil-7-hidroksi-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi)-acetata kao bezbojnog ulja.
c) Suspenziju od 0,8 g (2 mmola) 2-(3-benzensulfonil-7-hidroksi-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi)-acetata u 20 ml POCl3 grije se 4 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa s 80 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 70 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) dobije se 0,56 g (68%) etil 2-[3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi]-acetata kao bezbojne krute tvari.
d) 0,38 ml (3,4 mmola) 1-metil-piperazina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,56 g (1,4 mmola) etil 2-[3-benzen-sulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-2-iloksi]-acetata u 10 ml DMF-a i miješa se 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. DMF se ispari u visokom vakuumu, ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) dobiveno je 0,61 g (92%) etil 2-[3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi]-acetata kao bezbojne pjene.
e) Otopinu od 0,126 g KOH u 5 ml vode doda se k otopini od 0,61 mg etil 2-[3-benzen-sulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi]-acetata u 20 ml dioksan/THF-a 1:1 i miješa se 2,5 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ispere tri puta s 30 ml CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,18 g (18%) 2-[3-benzensulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloksi]-etanola kao bezbojnih kristala. Talište 177,5-178oC.
Primjer 96
3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Otopinu od 2,69 g (10 mmolova) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 1,6 g (10 mmolova) metil 5-metoksi-3-okso-valerata u 10 ml octene kiseline grije se 4 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 80 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) dobiveno je 2,40 g (61%) 3-benzen-sulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola kao bež praha.
b) Suspenziju od 2,3 g (6,0 mmolova) 3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 40 ml POCl3 i 20 ml dietilanilina grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 200:1) dobiveno je 1,8 g (75%) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(2-metoksi-etil-)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao žutog praha.
c) 0,4 ml (4,8 mmola) piperazina u 3 ml DMF-a doda se k otopini od 0,35 g (0,8 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,25 g (62%) 3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala. Talište 155-156oC.
Primjer 97
3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,5 g (5 mmolova) 1-metil-piperazina u 3 ml DMF-a doda se k suspenziji od 0,45 g (1,13 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 12:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,255 g (67%) 3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 160-161oC.
Primjer 98
3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,50 g (1,25 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari u visokom vakuumu i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,30 g (63%) 3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište 186-187oC.
Primjer 99
3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) Otopinu od 2,69 g (10 mmolova) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i 1,46 g (10 mmolova) etil 4-metoksi-acetoacetaa u 10 ml octene kiseline grije se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 80 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 25:1) dobiveno je 3,1 g (85%) 3-benzen-sulfonil-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-ola kao bež praha, talište 175-155oC.
b) Suspenziju od 2,5 g (6,8 mmolova) 3-benzensulfonil-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 40 ml POCl3 i 20 ml dietilanilina grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) dobiveno je 2,1 g (79%) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metoksi-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao blijedo žutog praha, talište 194-197oC.
c) 0,4 g (4,8 mmola) piperazina u 3 ml DMF-a doda se k otopini od 0,50 g (1,13 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 15 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,42 g (74%) 3-benzensulfonil-5-(2-metoksi-etil)-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala. Talište 170-171oC.
Primjer 100
3-benzensulfonil-5-metoksimetil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,50 g (5 mmolova) 1-metil-piperazina u 3 ml DMF-a doda se k otopini od 0,50 g (1,3 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina u 15 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,42 g (72%) 3-benzensulfonil-5-metoksi-metil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 207-208oC.
Primjer 101
3-benzensulfonil-5-metoksimetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,50 g (1,3 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobije se 0,38 g (80%) 3-benzen-sulfonil-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 102
3-benzensulfonil-5-klor-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) 5,38 g (20 mmolova) 4-benzensulfonil-5-metil-sulfanil-2H-pirazol-3-ilamina i zatim 9 ml (60 mmolova) dietil malonata doda se k svježe pripravljenoj otopini natrijevog etanolata u EtOH (proizveden od 0,89 g (77 mmolova) natrija u 100 ml EtOH) i smjesu se grije 48 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu smjesu se prelije u 140 ml led-vode. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši pri 50oC u visokom vakuumu. Dobiveno je 6,5 g (96%) 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diola kao bež praha, talište >230oC.
b) Suspenziju od 3,0 g (8,89 mmolova) 3-benzen-sulfonil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diola u 40 ml POCl3 grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 90 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 1,5:1) dobiveno je 1,8 g (54%) 3-benzen-sulfonil-5,7-diklor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 193-197oC.
c) 0,1 g (1 mmol) 1-metil-piperazina u 3 ml CH2Cl2 doda se k otopini od 0,37 g (1 mmola) 3-benzensulfonil-5,7-diklor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 20 ml CH2Cl2 i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u led-vodu, namjesti se na pH 8 s otopinom NaHCO3 i ekstrahira se tri puta s 30 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1) dobiveno je 0,38 g (86%) 3-benzensulfonil-5-klor-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala. Talište >230oC.
Primjer 103
3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,15 g Pd/C (10%) i 0,3 ml NEt3 doda se k otopini od 0,189 g (0,4 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 30 ml EtOH i hidrogenira se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira preko Dicalita i filtrat se ispari. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) dobiveno je 0,08 g (49%) 3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 107-109oC.
Primjer 104
2-[3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanol
0,115 g (5 mmolova) natrija doda se u 20 ml etilen glikola i tu otopinu se pomiješa s 0,22 g (0,5 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina miješa se 1 sat pri 80oC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku otopinu se prelije u 70 ml led-vode i ekstrahira tri puta s 50 ml AcOEt. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,16 g (69%) 2-[3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanola kao bezbojnih kristala, talište 187-189oC.
Primjer 105
3-benzensulfonil-5-klor-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamin
10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,35 g (0,935 mmola) 3-benzensulfonil-5,7-diklor-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. DMF se ispari u visokom vakuumu i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,28 g (84%) 3-benzensulfonil-5-klor-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 106
3-benzensulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin i
3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin
0,26 g (3 mmola) 2-dimetilaminoetilamina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,4 g (1 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina u 10 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 50 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1) dobiveno je 0,20 g (48%) 3-benzensulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC i 0,08 g (17%) 3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5,7-diamina kao bezbojnih kristala, talište 210-212oC.
Primjer 107
3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
0,1 g (1 mmol) 1-metil-piprazina doda se k otopini od 0,14 g (0,4 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina u 5 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 50 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,1 g (59%) 3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište >230oC.
Primjer 108
3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperain-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
a) 7,90 g (31,4 mmola) 4-benzensulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina i zatim 14,3 ml (94,3 mmola) dietil malonata doda se k svježe pripravljenoj otopini natrijevog etanolata u EtOH (proizveden od 2,7 g (119,5 mmolova) natrija u 320 ml EtOH) i grije se 48 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu smjesu se prelije u 140 ml led-vode. Dobiveni talog se odfiltrira i osuši pri 50oC u visokom vakuumu. Dobiveno je 4,8 g (48%) 3-benzen-sulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diola, talište >230oC.
b) Suspenziju od 2,8 g (8,8 mmolova) 3-benzen-sulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diola u 30 ml POCl3 grije se 1 sat pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 100 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2) dobiveno je 1,1 g (35%) 3-benzensulfonil-5,7-diklor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojne krute tvari.
c) 0,86 g (7,7 mmolova) 1-metil-piperazina u 3 ml CH2Cl2 doda se k otopini od 2,5 g (7 mmolova) 3-benzen-sulfonil-5,7-diklor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 20 ml CH2Cl2 i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u led-vodu, namjesti se na pH 8 s otopinom NaHCO3 i ekstrahira se tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 2,5 g (85%) 3-benzen-sulfonil-5,7-diklor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala. Talište 166-167oC.
Primjer 109
3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,1 g Pd/C (10%) doda se k otopini od 0,267 g (0,63 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 40 ml EtOH i smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira preko Dicalita i filtrat se ispari. Ostatak se podijeli između CH2Cl2 i zasićene otopine NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,2 g (53%) blijedih bež kristala, talište 206-207oC.
Primjer 110
3-benzensulfonil-2-etil-5,7-bis-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,33 ml (3 mmola) 1-metil-piperazina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,50 g (1,2 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 15 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 100oC. Kad se ohladi reakcijsku otopinu se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,04 g (69%) 3-benzen-sulfonil-2-etil-5,7-bis-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 232-235oC.
Primjer 111
3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-morfolin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,26 ml (3 mmola) morfolina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,50 g (1,2 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 15 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 100oC. Kad se ohladi reakcijsku otopinu se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,45 g (80%) 3-benzen-sulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-morfolin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište >250oC.
Primjer 112
2-[3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanol
0,274 ml (12 mmolova) natrija doda se k 40 ml etilen glikola i tu otopinu se pomiješa s 0,50 g (1,2 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina i zatim se miješa 1 sat pri 80oC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku otopinu se prelije u 70 ml led-vode i ekstrahira tri puta s 50 ml AcOEt. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,24 g (44%) 2-[3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanola kao bezbojnih kristala, talište 153-154oC.
Primjer 113
[3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-dimetil-amin i
N-[3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin
0,72 g (6,5 mmolova) 2-dimetilaminoetilamina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 1,1 g (2,6 mmola) 3-benzen-sulfonil-5-klor-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku otopinu se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 80 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 65:10:1) dobiveno je 0,20 g (13%) [3-benzensulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-dimetil-amina kao bezbojnih kristala, talište 211-212oC, i 0,30 g (24%) N-[3-benzen-sulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5-il]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamina kao bezbojnih kristala, talište 163-164oC.
Primjer 114
3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
20 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 1,1 g (3,1 mmola) 3-benzensulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5,7-diola u 10 ml DMF-a i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Ostatak se pomiješa s 5 ml EtOH i dobiveni kristali se odfiltriraju. Dobiveno je 0,80 g (77%) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište >220oC.
Primjer 115
3-benzensulfonil-2-etil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
0,33 ml (3 mmola) 1-metil-piperazina doda se k otopini od 0,4 g (1,2 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina u 5 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,24 g (50%) 3-benzensulfonil-2-etil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište >250oC.
Primjer 116
3-benzensulfonil-2-etil-N5,N5-dimetil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5,7-diamin i
3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-etil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin
0,73 g (6,68 mmolova) 2-dimetilaminoetilamina u 5 ml DMF-a doda se k otopini od 0,45 g (1,3 mmola) 3-benzen-sulfonil-5-klor-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina u 10 ml DMF-a i miješa se 1 sat pri 90oC. Reakcijsku otopinu se podijeli između vode i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s 80 ml CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 65:10:1) dobiveno je 0,12 g (26%) 3-benzensulfonil-2-etil-N5,N5-dimetil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5,7-diamina kao bezbojnih kristala, talište 228-230oC, i 0,09 g (17%) 3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina kao bezbojnih kristala, talište 149,5-150,5oC.
Primjer 117
3-benzensulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
a) 6,8 ml (50 mmolova) etil 4-klor-acetoacetata doda se k otopini od 13,5 ml (50 mmolova) 4-benzensulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina u 80 ml octene kiseline i grije se 1,5 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu dobiveni kristali se odfiltriraju, isperu s EtOH i osuše u visokom vakuumu pri 50oC. Dobiveno je 10,5 g (56%) 3-benzensulfonil-5-klormetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bezbojnog praha, talište 215-217oC.
b) 5 ml 33%-tne otopine dimetilamina u EtOH doda se k otopini od 1,4 g (3,7 mmola) 3-benzensulfonil-5-klormetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 0,5N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1) dobiveno je 1,3 g (92%) 3-benzensulfonil-5-dimetilamino-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bež praha, talište >220oC.
c) Suspenziju od 1,3 g (3,43 mmola) 3-benzen-sulfonil-5-dimetil-aminometil-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ola u 50 ml POCl3 grije se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/AcOEt 1:1) dobiveno je 1,2 g (88%) (3-benzensulfonil-7-klor-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetil)-dimetil-amina kao bezbojne pjene.
d) 20 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 1,20 g (3 mmola) (3-benzensulfonil-7-klor-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetil)-dimetil-amina u 30 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 6:1) dobiveno je 0,90 g (78%) 3-benzensulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište 216-218oC.
Primjer 118
3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
a) 1,57 ml (15,70 mmolova) 1-metil-piperazina doda se k otopini od 2,9 g (7,84 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 0,5N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1) dobiveno je 1,85 g (53%) 3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola kao beže praha, talište >220oC.
b) Suspenziju od 4,0 g (9 mmolova) 3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ola u 100 ml POCl3 grije se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 150 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) dobiveno je 4,0 g (98%) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina kao blijedo smeđeg praha, talište 113-116oC.
c) 10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,8 g (1,77 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1) dobiveno je 0,59 g (77%) 3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište 203-205oC.
Primjer 119
3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin
0,4 g (4 mmola) 1-metil-piperazina doda se k otopini od 0,8 g (1,77 mmola) 3-benzensulfonil-5-klor-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,75 g (82%) 3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 193-195oC.
Primjer 120
3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin
a) 1 ml (6 mmolova) morfolina doda se k otopini od 2,0 g (5,40 mmolova) 4-benzensulfonil-5-klormetil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 0,5N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) dobiveno je 2,0 g (88%) 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ola kao bež pjene.
b) Suspenziju od 2,0 g (4,75 mmola) 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ola u 30 ml POCl3 grije se 3 sata pod refluksom. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se pomiješa sa 100 ml led-vode i pH vrijednost otopine se namjesti na 8 sa zas. otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 70 ml CH2Cl2, organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1) dobiveno je 1,8 g (86%) 3-benzensulfonil-7-klor-2-metil-sulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao blijedo smeđeg praha, talište 174-176oC.
c) 10 ml 50%-tne otopine NH3 u MeOH doda se k otopini od 0,9 g (2 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-2-metil-sulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:10:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,70 g (83%) 3-benzensulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamina kao bezbojnih kristala, talište 224-226oC.
Primjer 121
3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
0,4 g (4 mmola) 1-metil-piperazina doda se k otopini od 0,9 g (2 mmola) 3-benzensulfonil-7-klor-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina u 20 ml DMF-a i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se podijeli između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:1) i kristalizacijom iz EtOH dobiveno je 0,80 g (77%) 3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina kao bezbojnih kristala, talište 199-201oC.
Primjer 122
[2-(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloksi)-etil]-dimetil-amin
0,28 ml (2,38 mmola) 2-dimetilaminoetanola i 3,68 g Cs2CO3 doda se k otopini od 0,8 g (2,26 mmola) 3-benzen-sulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina u 40 ml acetonitrila i suspenziju se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u polukoncentriranu vodenu otopinu natrijevog klorida i ekstrahira se tri puta s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše (MgSO4), profiltriraju i ispare. Kromatografijom ostatka dobiveno je 0,65 g (70%) [2-(3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-iloksi)-etil]-dimetil-amina kao blijedo žute krute tvari, talište 176-178oC.
Primjer 123
3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(2-morfolin-4-il-etoksi)-pirazolo[1,5-a]pirimidin
Analogno postupku opisanom u primjeru 122, iz 3-benzensulfonil-7-klor-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina i N-(2-hidroksi-etil)-morfolina dobiven je 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(2-morfolin-4-il-etoksi)-pirazolo[1,5-a]pirimidin kao blijedo žuta kruta tvar.
Primjer 124
8-benzensulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-ilamin
0,10 g (0,37 mmola) 5-amino-3-metoksi-4-fenilsulfonil-pirazola pomiješa se s 0,25 g (2,55 mmola) etil N-cijano-metanimata i miješa se 16 sati pri 100oC. Dobivenu blijedo bež pastu preuzme se u AcOEt/MeOH i obradi u ultrazvučnoj kupelji. Tako dobivenu suspenziju se profiltrira. Kromatografijom (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5) dobiveno je 0,052 g (44%) 8-benzensulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-ilamina kao blijedo bež kristala, talište >280oC.
Primjer 125
(8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]-triazin-4-il)-metilamin
a) Otopinu od 0,54 g (2 mmola) 5-amino-3-metiltio-4-fenilsulfonil-pirazola i 0,54 g (3,4 mmola) etil 1-etoksi-etiliden-karbamata u octenoj kiselini miješa se 3 sata pri 100oC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu talog se odfiltrira, ispere s obimnom količinom Et2O i osuši u visokom vakuumu pri 45oC. Dobiveno je 0,41 g (61%) 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]-triazin-4-ona kao bijelih kristala, talište >300oC.
b) Suspenziju od 0,36 g (1 mmol) 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona u 20 ml POCl3 pomiješa se s 0,12 ml (1,5 mmola) piridina i grije se 3 sata pri 110oC. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari. Ostatak se osuši azeotropski dva puta sa po 50 ml toluena. Tako dobiven ostatak preuzme se u 10 ml 2N metilamina u tetrahidrofuranu i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari i podijeli između vode i AcOEt. Organsku fazu se ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši (MgSO4), profiltrira i ispari. Kromatografijom (SiO2, AcOEt/heksan 1:1) dobiveno je 0,28 g (80%) (8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)-metilamina kao bijelih kristala, talište 285oC (rasp.).
Primjer 126
(8-benzen-sulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-il)-dimetilamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 123b), iz 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-ona i dimetilamina dobiven je (8-benzen-sulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-il)-dimetilamin kao blijedo ružičasti kristali, talište 228-230oC.
Primjer 127
(8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-il)-N’,N’-dimetil-propan-1,3-diamin
Analogno postupku opisanom u primjeru 123b), iz 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-ona i 3-dimetilamino-1-propilamina dobiven je (8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)-N’,N’-dimetil-propan-1,3-diamin, koji je s HCl/eterom pretvoren u odgovarajući hidroklorid (1:1.75), talište 249-250oC.
Primjer 128
(8-benzensulfonil-2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin
Analogno postupku opisanom u primjeru 123b), iz 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-ona i 1-metilpiperazina dobiven je (8-benzensulfonil-2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin kao žuti kristali, talište 169-171oC.
Primjer 129
(8-benzensulfonil-2-metil-4-(4-benzilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin
Analogno postupku opisanom u primjeru 123b), iz 8-benzensulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-ona i 1-benzilpiperazina dobiven je (8-benzensulfonil-2-metil-4-(4-benzilpiperazin-1-il)-7-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin kao bež kristali, talište 190-192oC.
Primjer A
Tablete slijedećeg sastava proizvedene su na uobičajeni način:
mg/tableti
aktivan sastojak 100
laktoza u prahu 95
škrob bijelog kukuruza 35
polivinilpirolidon 8
Na karboksimetil škrob 10
magnezijev stearat 2
Ukupna masa 250

Claims (16)

1. Spojevi općih formula [image] naznačeni time, da R1 predstavlja fenil, po potrebi supstituiran s jednim ili više nižih alkila, halogenim, nižim alkoksi, tolil, piridil, naftil ili tiofenil; R2 je vodik, niži alkil, niži tioalkil ili hidroksi-niži alkoksi; R3 je amino, niži alkilamino, di-niži-alkil-amino, piperazinil, po potrebi supstituiran s jednim ili više nižih alkila, benzila, fenila ili hidroksi-nižih alkila, morfolinil, imidazolil, (CH3)2N(CH2)nNH-, (CH3)2N(CH2)nO- ili morfolinil-(CH3)nO- gdje n predstavlja 2 ili 3; R4 je vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil; R5 je vodik, halogen, niži alkil, C3-C6-cikloalkil, niži alkil-niži alkoksi, hidroksi-niži alkil-niži alkoksi, (CH3)2N(CH2)nNH-, piperazinil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, metil-piperazinil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom, morfolinil, metil-morfolinil, di-niži alkilamino ili di-niži alkilamino-niži alkil, ili R4 i R5 uzeti zajedno predstavljaju skupinu -(CH2)m- ili -CH2-S-CH2-, pri čemu m je 3 ili 4, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi opće formule I-A prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R3 predstavlja amino.
3. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time, da su to 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 3-(4-izopropil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 3-(4-fluor-benzensulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamin, 3-benzensulfonil-5-izopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin, 3-benzensulfonil-5-metoksimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilamin, 3-benzensulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin, 3-benzensulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin, 3-benzensulfonil-5-(4-metil-2-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin i 3-benzensulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamin.
4. Spojevi opće formule I-A prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R3 predstavlja piperazinil.
5. Spojevi prema zahtjevu 4, naznačeni time, da su to 3-benzensulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-(4-terc.butil-benzensulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin, 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin i 5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluol-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin.
6. Spojevi opće formule I-A prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R3 predstavlja metilpiperazinil.
7. Spojevi prema zahtjevu 6, naznačeni time, da su to 3-benzensulfonil-5-ciklopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin, 3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirazolo[1,5-a]-pirimidin, 3-benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidin, 3-benzensulfonil-5-izopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin i 2-[3-benzensulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloksi]-etanol.
8. Spojevi opće formule I-B prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R3 predstavlja amino ili metil-piperazinil.
9. Spojevi prema zahtjevu 8, naznačeni time, da su to 8-benzensulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-ilamin i 8-benzensulfonil-2-metil-4-(metilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin.
10. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9 i terapeutski inertan noseći materijal.
11. Lijek na osnovi spoja formule I-A ili I-B prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9 i njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje ili prevenciju središnjih nervnih poremećaja kao psihoza, šizofrenije, manijačkih depresija, depresija, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti.
12. Postupak za proizvodnju spojeva formula I-A i I-B prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje a) reakciju spoja formule [image] ili spoja formule [image] sa spojem formule HR3 gdje R1-R5 imaju značenja data u zahtjevu, i, po želji, pretvorbu spoja općih formula I-A ili I-B u farmaceutski prihvatljivu sol.
13. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačeni time, da su proizvedeni u skladu s postupkom definiranim u zahtjevu 12 ili njemu ekvivalentnim postupkom.
14. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao terapeutski aktivne tvari.
15. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-9 i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za liječenje ili prevenciju središnjih nervnih poremećaja kao psihoza, šizofrenije, manijačkih depresija, depresija, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti, ili za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
16. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
HR990077A 1998-03-11 1999-03-11 Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines HRP990077B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98104346 1998-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP990077A2 true HRP990077A2 (en) 2000-02-29
HRP990077B1 HRP990077B1 (en) 2003-08-31

Family

ID=8231568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR990077A HRP990077B1 (en) 1998-03-11 1999-03-11 Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6194410B1 (hr)
EP (1) EP0941994B1 (hr)
JP (1) JP3231288B2 (hr)
KR (1) KR100313181B1 (hr)
CN (1) CN1118468C (hr)
AR (1) AR016453A1 (hr)
AT (1) ATE240332T1 (hr)
AU (1) AU752408B2 (hr)
BR (1) BR9901095A (hr)
CA (1) CA2265095C (hr)
CZ (1) CZ291514B6 (hr)
DE (1) DE69907784T2 (hr)
DK (1) DK0941994T3 (hr)
ES (1) ES2198095T3 (hr)
HR (1) HRP990077B1 (hr)
HU (1) HUP9900589A1 (hr)
ID (1) ID23575A (hr)
IL (1) IL128869A (hr)
MA (1) MA26612A1 (hr)
MY (1) MY119536A (hr)
NO (1) NO312297B1 (hr)
NZ (1) NZ334526A (hr)
PE (1) PE20000337A1 (hr)
PL (1) PL331875A1 (hr)
PT (1) PT941994E (hr)
RU (1) RU2218340C2 (hr)
SG (1) SG78336A1 (hr)
SI (1) SI0941994T1 (hr)
TR (1) TR199900531A3 (hr)
TW (1) TW585865B (hr)
UY (1) UY25419A1 (hr)
YU (1) YU12099A (hr)
ZA (1) ZA991946B (hr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
DE19956791A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Merck Patent Gmbh Neue Sulfonyloxazolamine
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
IL157615A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
JP4187642B2 (ja) 2001-06-07 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体
ES2268113T3 (es) 2001-06-15 2007-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6.
JP2005527463A (ja) * 2001-08-07 2005-09-15 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
AU2002357270B2 (en) * 2001-12-20 2007-06-14 Wyeth Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6642381B2 (en) * 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US6875771B2 (en) 2002-07-26 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
RU2380369C9 (ru) * 2002-09-04 2011-07-10 Шеринг Корпорейшн Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклин-зависимой киназы
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2004213375A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
EP1599482A4 (en) 2003-02-28 2008-10-01 Teijin Pharma Ltd PYRAZOLO1,5-A PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0305559D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Teijin Ltd Compounds
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2005112936A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors
EP1812440B1 (en) * 2004-11-04 2010-09-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
RU2390523C2 (ru) * 2005-10-21 2010-05-27 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНА
RU2330854C2 (ru) * 2006-03-15 2008-08-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУВПО "ПГФА Росздрава") Способ получения конденсированных гем-диметилзамещенных амино-1,3,5-триазинов
JP5584626B2 (ja) * 2008-01-24 2014-09-03 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ ２−アルキルアミノ−３−（アリールスルホニル）−シクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製の方法及び使用
EA017968B1 (ru) 2008-01-24 2013-04-30 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US8629154B2 (en) * 2008-01-24 2014-01-14 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted cycloalcano[e and d] pyrazolo [1,5-a]pyrimidines/antagonists of serotonin 5-HT6 receptors and methods for production and the use thereof
RU2369600C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2384581C2 (ru) 2008-05-07 2010-03-20 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010041983A1 (ru) 2008-10-06 2010-04-15 Алла Хем, Ллс Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
EP2384328B1 (en) 2008-11-27 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International GmbH 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
NZ610315A (en) 2010-11-15 2015-08-28 Univ Leuven Kath Antiviral condensed heterocyclic compounds
RU2443697C1 (ru) 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
MX342177B (es) 2011-09-30 2016-09-20 Ipsen Pharma Sas Inhibidores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) macrociclica.
CN104302649B (zh) 2012-03-09 2017-06-23 莱西肯医药有限公司 基于吡唑并[1,5‑a]嘧啶的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法
BR112017005299A2 (pt) 2014-09-17 2017-12-12 Ipsen Pharma Sas inibidores de lrrk2 cinase macrocíclicos
CA2978170C (en) 2015-03-09 2024-02-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
WO2017052394A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Uniwersytet Jagielloński Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands
ES2765738T3 (es) 2015-11-02 2020-06-10 Janssen Pharmaceutica Nv Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo
EP3535269B1 (en) 2016-11-02 2020-12-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
UA125302C2 (uk) 2016-11-02 2022-02-16 Янссен Фармацевтика Нв Похідні [1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину як інгібітори pde2
KR20190067788A (ko) 2016-11-02 2019-06-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
WO2020224568A1 (en) 2019-05-05 2020-11-12 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk inhibitors
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
KR20220140515A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 버지 애널리틱스, 인크. 치환된 피라졸로-피리미딘 및 그의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907799A (en) * 1971-08-16 1975-09-23 Icn Pharmaceuticals Xanthine oxidase inhibitors
US4921527A (en) * 1987-07-31 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
EP0368897A1 (en) 1987-07-31 1990-05-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
DE3825043A1 (de) 1988-07-20 1990-02-15 Schering Ag 3-methylsulfonyl-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, pflanzenwuchsregulierender und fungizider wirkung
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
WO1997011075A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazole compounds, their production and use
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP2001506995A (ja) 1996-12-19 2001-05-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体
JP2002511097A (ja) 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1023343A1 (en) 2000-09-08
TR199900531A2 (xx) 1999-10-21
HRP990077B1 (en) 2003-08-31
KR19990077741A (ko) 1999-10-25
JP2000186090A (ja) 2000-07-04
PT941994E (pt) 2003-09-30
BR9901095A (pt) 2000-05-02
NO991150L (no) 1999-09-13
DE69907784D1 (de) 2003-06-18
AU752408B2 (en) 2002-09-19
HUP9900589A1 (hu) 2000-03-28
UY25419A1 (es) 2001-11-30
ID23575A (id) 2000-05-04
CN1236780A (zh) 1999-12-01
PE20000337A1 (es) 2000-05-13
CA2265095A1 (en) 1999-09-11
US6194410B1 (en) 2001-02-27
ZA991946B (en) 1999-09-13
IL128869A0 (en) 2000-01-31
ES2198095T3 (es) 2004-01-16
NO991150D0 (no) 1999-03-10
DK0941994T3 (da) 2003-09-08
CZ82599A3 (cs) 1999-09-15
DE69907784T2 (de) 2004-03-25
SI0941994T1 (en) 2003-10-31
CZ291514B6 (cs) 2003-03-12
AR016453A1 (es) 2001-07-04
CA2265095C (en) 2008-07-22
NZ334526A (en) 2000-07-28
PL331875A1 (en) 1999-09-13
HU9900589D0 (en) 1999-05-28
CN1118468C (zh) 2003-08-20
EP0941994A1 (en) 1999-09-15
MA26612A1 (fr) 2004-12-20
YU12099A (sh) 2000-10-30
TW585865B (en) 2004-05-01
ATE240332T1 (de) 2003-05-15
EP0941994B1 (en) 2003-05-14
TR199900531A3 (tr) 1999-10-21
AU2038399A (en) 1999-09-23
RU2218340C2 (ru) 2003-12-10
MY119536A (en) 2005-06-30
JP3231288B2 (ja) 2001-11-19
IL128869A (en) 2003-09-17
KR100313181B1 (ko) 2001-11-05
NO312297B1 (no) 2002-04-22
SG78336A1 (en) 2001-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP990077A2 (en) Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines
Francis et al. Structure-activity profile of a series of novel triazoloquinazoline adenosine antagonists
CN100537570C (zh) 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途
CA2523261C (en) Fused pyrimidine derivatives with crf activity
AU2009335997B2 (en) Purine compounds
Baraldi et al. Design, synthesis, and biological evaluation of C9-and C2-substituted pyrazolo [4, 3-e]-1, 2, 4-triazolo [1, 5-c] pyrimidines as new A2A and A3 adenosine receptors antagonists
HRP20000799A2 (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
Martin et al. Structure-Based Design of Novel 2-Amino-6-phenyl-pyrimido [5′, 4′: 5, 6] pyrimido [1, 2-a] benzimidazol-5 (6 H)-ones as Potent and Orally Active Inhibitors of Lymphocyte Specific Kinase (Lck): Synthesis, SAR, and In Vivo Anti-Inflammatory Activity
RU99105137A (ru) Пиразолопиримидины и пиразолотриазины
PL200939B1 (pl) Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
MX2011001667A (es) Derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
AU2011232841B2 (en) Purine compounds
SK23099A3 (en) 3-substituted pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
NZ214663A (en) Imidazo derivatives and pharmaceutical compositions
Kelley et al. Synthesis and anticonvulsant activity of N-Benzylpyrrolo [2, 3-d]-,-pyrazolo [3, 4-d]-, and-triazolo [4, 5-d] pyrimidines: imidazole ring-modified analogs of 9-(2-Fluorobenzyl)-6-(methylamino)-9H-purine
Devi et al. A facile environment-friendly one-pot two-step regioselective synthetic strategy for 3, 7-diarylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidines related to zaleplon and 3, 6-diarylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-7-amines assisted by KHSO 4 in aqueous media
Modica et al. High affinity and selectivity of [[(arylpiperazinyl) alkyl] thio] thieno [2, 3-d] pyrimidinone derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure–affinity relationships
SK9692001A3 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
El-Morsy et al. Synthesis, characterization and in vitro antitumor evaluation of new pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives
CA2413651A1 (en) Pyrrolo¬3,4-d|pyrimidines as corticotropin releasing factor (crf) antagonists
US4503050A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
Akrami et al. A novel protocol for catalyst-free synthesis of fused six-member rings to triazole and pyrazole
El-Gazzar et al. Synthesis of some new thiazolo [3, 2-a] pyrido [2, 3-d] pyrimidinones and Isoxazolo [5′, 4′: 4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrido [2, 3-d] pyrimidinone
MXPA99002273A (en) Pirazolopirimidinas and pirazolotriazi
Taylor et al. Synthesis of N-{4-[2-(2-Amino-5, 6-dihydro-4 (3 H)-oxo-7 H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl)-ethyl] benzoyl}-l-glutamic Acid: A Ring-Contracted Analogue of 5, 10-Dideaza-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic Acid

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050119

Year of fee payment: 7

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20060313