HU200316B - Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU200316B
HU200316B HU874269A HU426987A HU200316B HU 200316 B HU200316 B HU 200316B HU 874269 A HU874269 A HU 874269A HU 426987 A HU426987 A HU 426987A HU 200316 B HU200316 B HU 200316B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
enyl
acid
Prior art date
Application number
HU874269A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45470A (en
Inventor
Rosantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT45470A publication Critical patent/HUT45470A/hu
Publication of HU200316B publication Critical patent/HU200316B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/10—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, retinoidhoz hasonló hatással rendelkező vegyületek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a retinsav savas csoportot tartalmazó részében lévő három olefin-kötést tartalmazó csoportot etinil-fenil-csoporttal helyettesítjük. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a retinsav üyen jellegű szerkezeti módosításával a retinsavéhoz hasonló hatású vegyületeket nyerhetünk.
Az 56-123.903. sz. japán szabadalmi leírás nematocid hatású vegyületeket ír le. a vegyületek 2-(2(((l,l-dimetil)-dimetil-szilil)-oxi)-etil-idfa-(4-(2,6,6trimetil-ciklohexén-l-il)-3-butén-l-inil)-l-ciklopentén-l-metanol szerkezetűek, amelyen az l-(2,’6’,6’trimetil-ciklohex-1 ’-enil)-but-l-én-3-in szerkezeti egység szerepel. Azonban kizárólag ez a csoport hasonló a jelen leírásban és a fenti japán szabadalmi leírásban leírt vegyületekben. A jelen találmánynak a japán szabadalmi leírásban leírt vegyületekhez hasonló vegyületek nem képezik tárgyát.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek képletében
A jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- vagy amino-karbonil-csoport
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek bőrbántalmak, például akne, Darier betegség, pszoriázis, ichtiózis, ekcéma, felületi bőrgyulladás, és felhám rákbetegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek ízületi gyulladásos betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek (például lupus erythematosus) kezelésére is alkalmasak, mivel a seb behegesedését elősegítik. A vegyületek továbbá alkalmasak a szem nedvesedésével kapcsolatos betegség kezelésére is.
A találmány további tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagiént (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag alkalmas segédanyaggal együtt
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom egy (ΙΠ) képletű vegyülettel tetrakisz-trifenilfoszfin-palládium jelenlétében egy megfelelő oldószerben reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott A helyében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel savvá alakítunk; és kívánt esetben egy kapott savat egy bázissal, majd oxalil-kloriddal kezelünk és egy kapott savkloridot ammónium-hidroxiddal egy A helyéten amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek azok, ahol a benzol-gyűrűn lévő etinil-csoporthoz képest a helyettesítő para helyzetű, A jelentése -COOH, vagy
1-4 szénatomos alkil-észter.
A legelőnyösebb vegyületek a 4-(4’-(2,6+,6+-trimetil-ciklohexil-l-enil)-but-3’-én-r-inil)-benzoésav -etilészter és a 4-(4‘-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)but-3’-én-l’-inil)-benzoésav.
A találmány szerinti vegyületeket szisztémikusan vagy topikálisan adhatjuk a betegeknek a kezelendő betegségtől, a betegség kezelési módjától, a szükséges dózis nagyságától, és számos egyéb tényezőtől függően.
Bőrbetegségek kezelése esetén általában előnyös, ha a hatóanyagot topikálisan adjuk a betegeknek, bár bizonyos esetekben, például súlyos cisztás akne vagy pszoriázis esetén orálisan is adagolhatjuk.
Bármely szokványos topikális készítmény, például oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, tapasz vagy hasonló használható. Az ilyen topikális készítmények a szakirodalomban jól ismertek, például a Remingt’s Pharmaceutical Science (17. kiadás, Mack Pulishing Company, Easton, Pennsylvania) írja le készítésüket Topikális kezelés céljára a hatóanyagot por vagy spray, különösen előnyösen aerosol formájában is alkalmazhatjuk.
Ha a hatóanyagot szisztémikusan használjuk, port, tablettát pirulát vagy hasonló készítményeket vagy szirupot elixirt készíthetünk belőle orális adagolás céljára. Intravénás vagy intraperitoneális kezelés céljára injekció formájában beadható oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. Bizonyos esetekben a hatóanyagot kúp vagy bőr alá helyezhető, nyújtott hatású készítmény vagy intramuszkuláris injekció formájában készíthetjük ki.
Az ilyen topikális készítményekhez egyéb gyógyhatású anyagokat is adhatunk, például olyanokat amelyek a bőr kiszáradásának kezelésére alkalmasak, fényvédő hatásúak, a bőrbetegség kezelésére alkalmasak, megelőzik a fertőzést, csökkentik a gyulladást vagy imitációt és hasonlókat
A bőrbetegség vagy egyéb más ismert vagy felfedezett a retinsavhoz hasonló vegyületekkel kezelhető betegségeket úgy kezelünk, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony dózisát adjuk a betegnek. A terápiás koncentráció az a koncentráció, amely az adott negatív állapotot pozitív irányban változtatja meg, vagy pedig visszaszorítja a betegség terjedését. Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületek potenciálisan alkalmasak lehetnek arra, hogy profilalőikusan alkalmazzuk őket egy adott állapot kialakulásának megelőzésére.
A megfelelő terápiás vagy profilaktikus koncentráció mindig esetenként változó, és bizonyos esetekben a kezelendő állapot súlyosságától és a betegnek a kezelésére való érzékenységétől függ. Ennek megfelelően minden esetre nem javasolható egy bizonyos dózisnagyság, hanem ezt az adott betegség jellemzőitől függően kell megválasztanunk.
A megfelelő koncentrációt rutin vizsgálatokkal állapíthatjuk meg. Azonban feltehető, hogy például akne vagy hasonló bőrbetegség kezelésére 0,01-1,0 mg/készftrqény ml koncentrációjú készítmény topikális kezelés esetén megfelelő terápiás hatást eredményez. Ha szisztémikus kezelést alkalmazunk, várható, hogy számos olyan betegség kezelésére, melyre a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, 0,01-5 mg/testtömeg/kg napi dózis megfelelő lesz.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsavéhoz hasonló hatását a retinsav hatásának klasszikus mérési módszerével igazoltuk. A klasszikus módszer szerint a retinsavnak az ornitin dekarboxilázra gyakorolt hatását mérik.
A retinsav és a sejburjánzás közötti összefüggést elsőnek Verma és Boutwell (Cancer Research, 1977,
-2HU 200316 Β
22,2196-2201) állapította meg. Cikkükben leszögezték, hogy az omitin dekarboxiláz (ODC) aktivitása a poliamin bioszintézist megelőzően megnőtt. Másutt megállapították, hogy a poliamin szintézis növekedése a sejtburjánzással együtt jár ill. azzal összefügg, így ha az ODC aktivitását meg tudják gátolni, a sejt túlburjánzás megváltoztatható.
Bár az ODC aktivitás okai ismeretlenek, tudjuk, hogy a 12-0-tetradekanoil-forbol-13-acetén (TTA) ODC hatást indukál. Aretinsav meggátolja azt, hogy a IPA kiváltsa az ODC hatást A találmány szerinti vegyületek szintén meggátolják azt, hogy a TPA kiváltsa az ODC aktivitást mint azt a Cancer Rés. 1975. 1662-1670. oldalán leírt kísérlettel lényegében azonos kísérlettel bizonyítottuk.
Válható, hogy a találmány szerinti vegyületek számos kémiai szintézis módszenei előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek előállításának szemléltetésére bemutatunk néhány lehetséges változatot, melyekkel e vegyületeket előállítottuk. A leírt eljárások lényegének figyelembevételével az adott területen jártas szakember bármely más, találmány szerinti (I) általánosképletűvegyületetelőtudállítani.ezértnem . kívánjak a találmányt az itt leírt speciális kiviteli módokra korlátozni.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az 1. reakcióvázlaton szereplő (2) általános képletű vegyületben X jelentése brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. R jelentése a fenti reakcióvázlaton iövidszénláncú alkilcsoport.
A (2) általános képletű vegyületek a megfelelő savakból állíthatók elő. Ezek a savak ((I) általános képletű vegyületek) kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
Az észterczést úgy hajtjuk végre, hogy a savat egy megfelelő alkohol olatában, tionil-klorid jelenlétében refluxfeltét alatt forraljuk. 2-5 órás refluxfeltét alatti forralás utánakívánt észtert kapjuk. Az észtert ismert módszerekkel választjuk és tisztítjuk.
A (3) képletű vegyület az Aldrich Chemical Company Beta-Ionone néven forgalmazott terméke. Az acetilén-csoportot lítium-diizopropil-amiddal vagy hasonló bázissal vihetjük be alacsony oldószerben, így például egy dialkil-éterben vagy ciklikus éterben, mint a tetrahidrofurán, pirán vagy hasonló, hathatjuk végre.
Ügy is eljárhatunk, hogy a lítium-diizopropil-amidot helyben állítjuk elő oly módon, hogy diizopropilamint vízmentes oldószerhez, pélkdátü tetrahidrofuiánhoz keverünk, az oldatot lehűtjük -60 —50 *C hőmérsékletre inért atmoszférában. Ezután megfelelő oldószerben egy alkil-lítíum-vegyület, például N-butil-lítium ekvimoláris mennyiségét adjuk az elegyhez hűtés közben és megfelelő ideig keverjük, amíg lítium-diizopropil-amid (LDA) nem képződik.
A (3) képletű ketont (leglaább 10%-os mólfeleslegben) ezután feloldjuk, az oldatot az LDA elegy hőmérsékletére hűtjük, és hozzáadjuk az LDA elegyhez. Rövid keverés után az elegyet dialkil-klórfoszfáttal, előnyösen dietil-klórfoszfáttal kezeljük, mely vegyületet kb. 20% mólfeleslegben alkalmazunk.
A reakcióelegyet ezután fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt az oldatot ezután egy második lítium-diizopropil-amidos oldathoz adjuk (kb. 2 mólekvivalens mennyiségű), melyet in situ állítottunk elő inért, előnyösen argon atmoszférában, alacsony hőmérsékleten (például -78 C-on), egy vízmenetes oldószert alkalmazva.
Ezután a reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten hosszú ideig, előnyösen 10-20 óráig, még előnyösebben 15 óráig keverjük. Az oldatot ezután megsavanyítjuk, és a (4) képletű vegyületet szokványos módszerekkel kinyerjük.
Az (5) képletű vegyületeket víz és oxigén kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként egy vízmentes, éter típusú oldószert, pédlául egy dialkil-étert vagy ciklikus étert, mint például fiiránt vagy piránt, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Előszöra (4) képletű vegyület oldatát állítjuk elő inért atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában, majd egy erős bázist, például N-butíl-lítiumot adunk hozzá (kb. 10%-os mólfeleslegben). A reakciót alacsony hőmérsékleten, -10 - +10 ’C hőmérsékleten, előnyösen 0 ‘C hőmérsékleten indítjuk meg. A reakcióelegyet rövid ideig keveijük, kb. 30 perc - 2 óra közötti időtartamig, majd ömlesztett cink-klorid és a reakcióelegy oldószerének oldatát adjuk hozzá. A cink-kloridotkb. 10%-os mólfeleslegben használjuk. A kapott reakcióelegyet további 1-3 órán keresztül keveijük ugyanazon a hőmérsékleten, amelyen a reakciót elindítottuk, majd a hőmérsékletet kb. szobahőmérsékletre emeljük, ésareakcióelegyetezenahőmérsékleten tartjuk kb. 10-40 percig.
A (6) általános képletű vegyületek előállítására a halogénezett benzoésav-alkilészteit vízmentes oldószerben oldjuk. Az észtert a (4) képletű vegyületre számítva körülbelül ekvimoláris mennyiségben használjuk. Ezt az oldatot a reagensekre számítva kb. 510 mól% mennyiségű tetrakisz-trifenil-foszfinpalládium és az előbbiekben alkalmazott oldószer szuszpenziójához adjuk kb. -10 -+10 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid ideig, kb. 15 percig keveijük.
Az így előállított elegyhez ezután az (5) képletű vegyület előzetesen elkészített oldatát adjuk szobahőmérsékleten. Ezt az oldatot hosszú ideig, kb. 1525 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez egy savat adunk, a terméket elválasztjuk, szokványos módszerekkel tisztítjuk, így a (6) általános képletű vegyüeltet kapjuk.
A (7) általános képletű savak, és amidok a (6) általános képletü vegyületekből állíthatók elő. Egy alkálifémet tartalmazó bázissal végzett elszappanosítás után a savat kapjuk.
Például egy (6) általános képletű észtert egy poláris oldószerben, például egy alkanolban oldhatunk, előnyösen inért atmoszférában, szobahőmérsékleten, majd hozzáadhatjuk a bázist, például a kálium-hidroxidot kb. háromszoros mólfeleslegben. Az oldatot hosszú ideig, kb. 15-20 óráig keveijük, lehűtjük, megsavanyítjuk, és a hidrolízis termékét szokványos módszerekkel elválasztjuk.
Az amid bármely az amidképzésre ismert, megfelelő módszerrel képezhető. Az ilyen vegyületek előállítására eljárhatunk oly módon, hogy először egy savkloridot állíthatunk elő, majd a kloridot ammónium-hidroxiddal vagy egy megfelelő aminnal kezeljük.
Például a savat egy alkoholban oldott bázissal, pél3
-3HU 200316 Β dául etanolos kálium-hidroxiddal kezeljük (kb. 10% mólfeleslegben alkalmazzuk), és kb. fél órán keresztül reagáltatjuk a reagenseket Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot egy szerves oldószerrel, például éterrel felvesszük, diaDül-formamidot, majd tízszeres fölöslegben oxalil-kloridot adunk hozzá. Az előző reakciósorozatot alacsony hőmérsékleten, -10 -+10 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az utolsó lépésben kapott oldatot ezután ezen az alacsony hőmérsékleten keverjük 1-4, előnyösen 2 órán keresztül. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot inért szerves oldószerrel, például benzollal vesszük fel, kb 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és konc. ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott elegyet alacsony hőmérsékleten 1-4 (kán át keverjük, és a terméket ismert módszerekkel nyerjük ki belőle.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
4-jód-benzoésav-etilészter g (4032 millimól) 4-jód-benzoésav (Alfa Products Thiokol/Ventron Division) és 100 ml vízmentes etanol szuszpenziójához 2 ml tionil-kloridot adunk. Ezt az elegyet ezután refluxfeltét alatt 3 órán keresztül forraljuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a mardékot 100 ml éterben oldjuk fel. Az éteres oldatot telített nátrium-hidrokarbonát és nátrium-klörid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kugelrohr feltéttel (100 ’C, 73,15 Pa) desztilláljuk, így 9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
PMR (CDCb: 1,42 (3H, t J-7 Hz), 4,4 (2H, q, J7Hz, 7,8 (4H, s)
A fenti eljárást követjük, de 2-jód-benzoésavat ill.
jód-benzoésavat alkalmazunk kiindulási anyagként, és így a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-jód-benzoésav-etilészter
PMR (CDCb): 1,4 (3H, t, J-7Hz), 437 (2H, q, J7Hz), 7,12 (IH, t, J-8Hz), 7,95 (2H, m), 837 (IH, s)
2-jód-benzoésav-etilészter
PMR (CDCb): 1,4 (3H, t, J-8Hz), 435 (2H, q, J8Hz), 735 (2H, m), 7,65 (2H, m)
A fenti eljárást követve a találmány szerinti öszszes észter előállítható.
2. példa l-(2’,6’,6’-trimetil-ciklohex-T-enil)-but-l-én-3-in
12,17 g (120,27 millimól) diizopropil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük argon atmoszférában, és cseppenként 75mll,6M(120 millimól) n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá.
Areakcióelegyet -78 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtött 21,99 g (11435 millimól) béta-ionon (Aldrich Chemical Company) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá.
Ez az elegyet -78 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 21,73 (125,93 millimól) dietil-klórfoszfátot adunk hozzá, és hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen 2 óra alatt
Ezt az elegyet kanülön keresztül LDAoldatába vezetjük, melyet úgy állítottunk elő, hogy 26,57 g (26257 millimól) diizopropil-amin és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát valamint 164 ml hexános 1,6 M koncentrációjú n-butil-lítium (262,4 millimól) oldatát -78 ’C hőmérsékleten argon atmoszférában kevertünk fél órán keresztül.
Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen, 15 órán át keverjük, 250 ml 3 n sósav oldattal megsavanyítjuk, és pentánnal extraháljuk.
A szerves extraktumot 1 n sósav oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrokaibonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.
A terméket golyóshűtő alatt (50 ’C, 133 Pa) pároljuk be és desztilláljuk, és így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): 1,0 (2 Cíb, s), 1,45 (2H, m), 165 (CH3, s), 1,92 (2H, m), 2,85 (IH, d, J-3Hz), 535 (IH, dd, J-16Hz, J-3Hz), 6,6 (IH, d, J-16Hz)
3. példa
4-(4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-emI)-but-3’-én-r -inil)-benzoésav-etilészter (1. számú vegyűlet)
Az eljárás során használt összes edényt lánggá szárítottuk vákuumben, és az összes lépést oxigénmentes argon vagy nitrogénatmoszférában hajtottuk végre.
970 mg (55656 millimól) 2. példa szerint előállított acetilén-származék /(4) képletű vegyűlet) és 5 ml vízmenetes tetrahidrofurán oldatához 0 ’C hőmérsékleten 3,6 ml 1,6 M (5,76 millimól) hexános n-butil-lítium oldatot adunk. Ezt a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 135 órán keresztül.
Ezután kanülön keresztül 790 mg (5,7968 millimól) ömlesztett cink-klorid és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 20 percen át
Ezután 153 g (5542 millimól) 4-jód-benzoésavetilészter és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk kanülön keresztül 450 mg (03894 millimól) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium és 4 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten. Ezt az elegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 15 percig.
Az elegyhez ezután az éppen előállított alkinilcink-klorid vegyűlet oldatát adjuk kanülön keresztül, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük.
Az elegyhez ezután 30 ml 2 n sósav oldatot adunk, és 100 ml hexán keverékkel és 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogénkarbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva barna olajat kapunk.
Ezt az olajatközepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (Waters 500,2x szilíciumdioxid töltet, 20% dikfór-metán hexán keverékben oldva), így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk. Hozam: 67%.
PMR (CDCb): 1,05(2CH3,s), 135(3H,t,J-7Hz), 15 (2H, m), 1,75 (CH3, s), 2,0 (2H, M), 455 (2H, q, J-7Hz), 5,65 (IH, d, J-165 Hz), 6,70 (IH, d, J-4HU 200316 Β
16,5Hz), 7,4 (2H, d, J-8Hz) 7,9 (2H, d, J-8Hz).
Az elűző eljárást követjük, de az 1. példa szerint előállított 2-jód- és 3-jód-benzoésav-etilésztert alkalmazunk, és így a következő orto- és metavegyületeket állítjuk elő:
3- (4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-én-r -inil)-benzoésav-etilészter Hozam 84% (2. számú vegyület)
PMR (CDCb): 1,05 (2CIb,s), 137 (3H,tJ-7Hz), 130 (2Hjn), 1,75 (CH3, s), 2,0 (2H, m), 433 (2H, q, J-7Hz), 535 (1H, d, J-16Hz), 636 (1H, d, J-16Hz, 732(lH,t.J-8Hz),735(lH,dt,J-8,l,6Hz),7^(lH, dt, J-9,1,6 Hz), 8,07 (1H, t, J -1,6 Hz)
2-(4’-{23,6-trimetil-ciklohex-l-enÚ)-but-3’-énrinilj-benzoésav-etilészten Hozam: 70% (3. számú vegyület)
PMR (CDCb): 1,05 (2CH3, s), 1,42 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (lHjn), 1,60 (1H, m), 1,78 (CH3, s), 2,02 (2H, m),4,4(2H,q,J-7Hz),5,76(lH,d,J-16Hz),6,73(lH, d, J-16Hz), 732 (1H, td, J-7,13Hz), 7,44 (1H, dt, J7,13 Hz), 736 (1H, dd, J-7,13 Hz), 7,94 (1H, dd, J-7,13 Hz)
Hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
4. példa
4- [4’-(2,6,6-trimetil-ciklobex-l-enil)-but-3’-én-r -inilj-benzoésav (4. számú vegyület)
292 mg (0,9056 millimől) 3. példa dm szerinti vegyületét 1 ml etanolban oldjuk, és argon atmoszférában 180 mg (33 millimól) kálium-hidroxid és 2 ml etanol, valamint 03 ml víz oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, lehűtjük és 3 n sósav oldattal savanyítjuk meg. A kapott csapadékot éterben oldjuk, az éteres oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és bepándva sziláid anyagot kapunk. Ezt metanol és víz elegyében átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga sziláid anyag formájában. Hozam 49%.
PMR (CDCb): 1,05 (2CH3. S), 1,47 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,78 (CH3, S), 2,05 (2H, m), 5,78 (1H, d, J16 Hz), 6,78 (1H, d, J-16 Hz), 738 (2H, d, J-8Hz), 8,02 (2H, d, J-8 Hz)
Az előbbi eljárást követve állítjuk elő a 3-[3'(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-énr-inil]-ben zoésavat is. Hozam 10% (5. számú vegyület).
5. példa
4-/4’-(2,6,6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-én-r -inity-benzamid (6. számú vegyület)
48,8 mg (0,1658 millimól) 4. példa szerinti savat és 13 ml 0,14 M (0,182 millimól) etaoolos káliumhidroxidot szobahőmérsékleten keverünk 03 órán át, majd az oldószert vákuumán lehajtjuk. A maradékot 2 ml éterben oldjuk, 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 143 mg (1,1 millimól) oxalil-kloridot adunk hozzá.
Miután a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten kevertük 2 órán keresztül, az elegyet leszűrjük, a maradékot benzolban oldjuk, 0 ’C hőmérsékletié hűtjük, majd cseppenként 1 ml konc. ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, 25 ml vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátri8 um-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában. Hozam: 72%.
PMR (CDCb): 1,05 (2CH3, s). 1,46 (1H, m), 1,6 (1H, m), 1,76 (CH3, s), 2,05 (2H, m), 5,7 (1H, d, J16Hz), 637 (2H, széles s), 6,72 (1H, d, J-16Hz), 73 (2H, d, J-8Hz), 7,76 (2H, d, J-8Hz)
Az előző eljárást követve a4. példa szerinti vegyületek a megfelelő amidoklíá alakíthatók át.
Az előállított vegyületek hatásosságát a fentiekben ismertetett ODC aktivitás-gátlás mérésével határoztuk meg. A vizsgálatnál a 80%-os gátlás eléréshez szükséges dózisokat határoztuk meg.
A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze:
A vegyület száma ICso Hozam%
1/ 3,0 67
2/ 300 84
4/ 1,0 49
3/ 1000 70
6/ 0,7 72
5/ 1000 10

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű retínsav-származékok előállítására, mely képletben
    A jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil- vagy amino-kaibonil-csoport, azzal jellmezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a tárgyi kőiben megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom - egy (ΙΠ) képletű vegyűlettel tettakisz-trifenil-foszfin-palládium jelenlétében oldószerben reagáltatunk; és kíván esetben egy kapott, A helyében (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel savvá alakítunk; majd kívánt esetben a kapott savat bázissal, majd oxalil-kloriddal kezeljük és a kapott savkloridot ammónium-hidroxiddal egy A helyében amino-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igényopont szerinti eljárás
    4-[4’-(23,6-trimetil-xiklohex-l-enil)-but-3,-én-l’
    -inilj-benzoésav-etilészter, vagy
  3. 3- [4’-(2,6.6-trimetil-ciklohex-l-enil)-but-3,-én-l ’ -inil»-benzoésav-etilészter, vagy
    2-[4’-(2,6,6-trimetil-cildohex-l-enil)-but-3’-én-r -inilj-benzoésav-etilészter előállítására, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
  4. 4- [4’-(2,6,6-triinetil-ciklohex-l-enil)-but-3’-én-r -inilj-benzoésav előállítására, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellmezve, hogy egy több, az 1. igénypont szerint előállított (j) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott egy vagy több gyógyászatilag alkalmas, inat hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU874269A 1986-09-22 1987-09-22 Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component HU200316B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/910,096 US4739098A (en) 1986-09-22 1986-09-22 Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45470A HUT45470A (en) 1988-07-28
HU200316B true HU200316B (en) 1990-05-28

Family

ID=25428301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874269A HU200316B (en) 1986-09-22 1987-09-22 Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4739098A (hu)
EP (1) EP0265069B1 (hu)
JP (1) JPS63101360A (hu)
KR (1) KR880003893A (hu)
CN (1) CN1021325C (hu)
AT (1) ATE59843T1 (hu)
AU (1) AU602919B2 (hu)
CA (1) CA1329620C (hu)
DE (1) DE3767277D1 (hu)
DK (1) DK468587A (hu)
EG (1) EG18207A (hu)
ES (1) ES2037724T3 (hu)
FI (1) FI87558C (hu)
GR (1) GR3001373T3 (hu)
HU (1) HU200316B (hu)
IE (1) IE60614B1 (hu)
IL (1) IL83915A (hu)
MY (1) MY103029A (hu)
NO (1) NO167086C (hu)
NZ (1) NZ221614A (hu)
PH (1) PH24108A (hu)
PT (1) PT85771B (hu)
ZA (1) ZA876306B (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
EP0814799A1 (en) * 1995-03-20 1998-01-07 Allergan Use of retinoids for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
DE19539814C2 (de) * 1995-10-26 1999-08-12 Mannesmann Sachs Ag Hydrodynamischer Drehmomentwandler mit Stabilisierungsring an den Schaufelrädern
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6177588B1 (en) 1999-05-07 2001-01-23 Allergan Sales, Inc. 1-alkoxy and 1-acyloxy substituted cyclohex-1-ene compounds and sulfur and 1-alkoxycarbonyl analogs having retinoid-like biological activity
US6166244A (en) * 1999-05-07 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Oxygen, sulfur and nitrogen substituted cyclohexene and cyclohexane derivatives having retinoid-like biological activity
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CN107405305B (zh) 2015-01-20 2020-12-25 泰特拉德姆集团有限责任公司 提供粘膜和皮肤屏障恢复的通用局部药物递送载体和多因子组织保湿剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532343A (en) * 1982-11-19 1985-07-30 Sri International Aromatic retinoic acid analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IE872535L (en) 1988-03-22
EG18207A (en) 1992-09-30
IE60614B1 (en) 1994-07-27
ES2037724T3 (es) 1993-07-01
NO167086B (no) 1991-06-24
FI874115L (fi) 1988-03-23
NO873939D0 (no) 1987-09-21
DK468587D0 (da) 1987-09-08
FI87558B (fi) 1992-10-15
ATE59843T1 (de) 1991-01-15
AU7886187A (en) 1988-03-24
FI874115A0 (fi) 1987-09-21
IL83915A0 (en) 1988-02-29
EP0265069A1 (en) 1988-04-27
ZA876306B (en) 1988-08-31
NO167086C (no) 1991-10-02
FI87558C (fi) 1993-01-25
PH24108A (en) 1990-03-05
GR3001373T3 (en) 1992-09-11
NZ221614A (en) 1990-02-26
AU602919B2 (en) 1990-11-01
DE3767277D1 (de) 1991-02-14
EP0265069B1 (en) 1991-01-09
CN1021325C (zh) 1993-06-23
HUT45470A (en) 1988-07-28
IL83915A (en) 1992-02-16
MY103029A (en) 1993-04-30
JPS63101360A (ja) 1988-05-06
CN87106553A (zh) 1988-05-11
DK468587A (da) 1988-03-23
KR880003893A (ko) 1988-05-31
CA1329620C (en) 1994-05-17
US4739098A (en) 1988-04-19
NO873939L (no) 1988-03-23
PT85771A (en) 1987-10-01
PT85771B (pt) 1990-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
JP2731148B2 (ja) 新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬、獣医薬及び化粧料としての使用
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
JP2607485B2 (ja) 新規なナフタレン系二環式誘導体及びこれを含有する医薬及び化粧料組成物
EP0337689B1 (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5231113A (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
EP0410742B1 (en) Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
HU201041B (en) Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance
JPH03120273A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
JPH0276874A (ja) レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
EP0584191B1 (fr) Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JPH06506683A (ja) レチノイド様活性を有するフェノールおよび安息香酸の７−クロマニルエステル
JPH11507053A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体
JPS63190878A (ja) レチン酸活性を有するエチニル複素環酸
JPH0255430B2 (hu)
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
JPH01156950A (ja) ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
US5296505A (en) Compositions of retinoids substituted with a dithiane ring, their use, and process for preparing the compounds
JP2761023B2 (ja) 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
EP0020230B1 (fr) Acides p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oiques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
CH617173A5 (hu)
JPH0572389B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee