HU201765B - Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201765B
HU201765B HU881071A HU107188A HU201765B HU 201765 B HU201765 B HU 201765B HU 881071 A HU881071 A HU 881071A HU 107188 A HU107188 A HU 107188A HU 201765 B HU201765 B HU 201765B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
compound
formula
methyl
preparation
Prior art date
Application number
HU881071A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46013A (en
Inventor
Goro Asato
Susan Yoshiko Tamura
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT46013A publication Critical patent/HUT46013A/hu
Publication of HU201765B publication Critical patent/HU201765B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/24—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing the groups, or; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a C(26,27,-epoxiés C(14,15;26,27-diepoxi-Lb-F28249 antibiotikumok új 23-oxo- és 23-imino-származékai és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfoló- 10 giai jellemzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, amely szabadalmat referenciaként építünk a leírásba.
A C(26,27)-epoxi- és a C( 14,15;26,27)-di- 15 epoxi-LL-F28249-származékok a megfelelő LL-F28249-vegyületekből állíthatók elő.
A C(26,27)-epoxi- és C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249<£, β és Z- vegyületek komplex makrolidok, amelyek 23-helyzetű valamint 5- 20 és 7-helyzetü hidroxilcsoportot tartalmaznak.
A találmány tárgya a 23-helyzetű hidroxilcsoport oxidálása 23-oxo-csoporttá (keto), majd az oxo-csoportot tartalmazó vegyületből a 23-imino-származékok előállítása. A C(26,27)epoxi- és C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249 oi, β és Ί. vegyületek 23-oxo-(keto) és 23-imino-származékai felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkát és nematódák okozta fertőzések ellen, ilyen fertőzések 30 megelőzésére, kezelésre, az élősködők irtására, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, állatok kezelésére alkalmas készítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerint a C(26,27)-epoxi- és C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249 oC, ű, és t, vegyületek új 23-oxo- és 23-imino-származé- 40 kait a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
Komponens Rí R2
LL-F28249oC -CH(CH3)2 -CH3
LL-F282490 -CH3 -CHs
LL-F28249-1, -CH(CH3)2 -CH2CH3
A C(26,27)-ePoxi- és (C14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249oC, β és vegyületek a (111) általános képlettel jellemezhetők. A képletben 55
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport;
- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és a C( 14,15) -helyzetben a pontozott háromszög 60 jelölés az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxidcsoportot jelöl.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszektícid, akaricid és nematocid sze- 65 rek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, lő, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, 5 megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
Ilyen terápiákban akalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által a 4 849 466 és 4 886 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T 45535, T 45534 és T 50181 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel.
A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, 25 amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermetálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 205. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519. (Albers-Schonberg), a 4 333 925. (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szaba35 dalmi leírások]. A 4 423 209. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani.
A találmány szerint előállított vegyületek vagy gyógyszergyártásilag és farmakológiailag elfogadható sóik kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, sú45 lyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249oC, β és 'L- jelölésű vegyületek új C(26,27)-epoxid és C(14,15;26,27}—di— 50 epoxid-származékának előállítása, amely vegyületek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta fertőzések ellen, továbbá a megtelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek további új parazitaellenes és inszekticid hatású készítmények köztitermékei.
A kővetkezőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló LL-F28249 jelölésű vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők.
HU 201765 Β
A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
Komponens Rl Rz
LL-F28249oC -CH(CH3,2 -CH3
LL-F28249/3 -CH3 -CHs
LL-F28249-1, -CH(CH3,2 -CHzCHs
A C(26,27,-epoxi- és C( 14,15:26,27 )-diepoxi-LL-F28249oC, (i és-i, vegyületek a (111) általános képlettel jellemezhetők, A képletben
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport; 15
- Rz jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és a C( 14,15,-helyzetben a pontozott háromszög jelölés az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxicsopor- 20 tót jelöl.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropil- 25 csoport;
- R2 jelentése port; metilcsoport vagy etilcso-
- X jelentése oxigénatom, =NOR3 vagy =N-
-NHR<; 30
- R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénato-
mos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
- R4 jelentése
0 35 0
II II
-C-NH2, -C-OH, formil- vagy 2-5
szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 40 és a C( 14,15,-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxidcsoportot jelöl.
Előnyösen Rí jelentése izopropilcsoport,
Rz jelentése metilcsoport, X jelentése oxigén- 45 atom, =NOR3 vagy =NNHR4; és Rí jelentése az előzőekben megadott.
Ugyancsak előnyös az a vegyület, amelyben Rí jelentése izopropilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; X jelentése oxigén- 50 atom, =NOR3 vagy =NNHR« általános képletű csoport, ahol R< jelentése
O
II
-CNH2 vagy formilcsoport vagy 2-5 szénato- 55 mos alkanoilcsoport és a C(14,15)-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskőtést jelöl.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben 50
Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport,
II
X jelentése oxigénatom, =NOCH3, =NNHCNH2 65 4 vagy =NNHCH képletű csoport; és a C(14,15)-helyzetben jelölt pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést jelöl.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyüleleként szolgáló monoepoxi- és diepoxi-vegyületek a megfelelően védett LL-F28249 jelölésű vegyületekből enyhe oxidálószerrel -15 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés, valamint a C(14,15,-helyzetű kettóskötés szelektív oxidálására képesek, de a molekulában lévő többi kettőskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett való elvégzésével is elérhetjük. A monoepoxi- és diepoxi-származékok találmány szerinti előállítása során előnyös oxidálószerek a peroxidok, például a m- klór- pe roxi- be n zoe sav.
Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5 - 20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a Cl 14,151-helyzetű kettőskötést is epoxidélni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól felesleg közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk.
Az epoxidálást általában -20 és -78 °C közöttinél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A monoé poxid nak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással könynyen megoldható.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LL-F28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekből először az 5és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilil-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy etilén-dikloridban imidazol és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50 - 80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le.
Az epoxidálást követően a szililszármazékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsav-monohidrétot vagy ecetsavat tartalmazó metanolban keverés mellett távolitjuk el. A reakció 0 - 25 °C, előnyösen 0 - 10 °C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCb-t alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során az epoxidálást követően az 5-helyzetű csoportot védőcsoporttal látjuk el. A
HU 201765 Β
23-helyzetű hidroxilcsoport 23-oxocsoporttá való oxidálása előtt az 5-hidroxil-csoportot védjük. Megfelelő védócsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok, például a terc-butil-dimetil-8zililcsoport és a trímetilszililcsoport vagy a triszubsztituált szilil-oxi-acetilcsoportok, például a terc-butil-dimetil- szilil-oxi-acetilcsoport. A védőcsoportok azonban nem korlátozódnak az említett csoportokra, mivel más védőcsoportok is jól alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban, ilyen egyéb védőcsoportok például az acilés helyettesitett acilcsoport, például az acetil—, trifluor-acetil-, klór-acetil, triklór-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport.
Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szililcsoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxilcsoporthoz, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-C(26,27)-epoxi- vagy -C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin- vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reakcióelegyet 0 - 30 °C hőmérsékleten keverjük, a reakció néhány óra alatt lezajlik, a reakcióidő a hőmérséklettől függ. A reakció lejátszódását általában fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Whatman Partisii CCS/Ce gyorsanalizis oszlopon követjük nyomon.
Egy másik előnyős védöcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetilcsoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxilcsoporthoz, hogy tercier amint például piridint vagy trietil-amint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban lévő védőcsoport nélküli C(26,27)-epoxi vagy (C14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet a védőcsoport sav-halogenid formájával reagáltatjuk. A reagáltatást 0 - 30 °C hőmérsékleten végezzük, és a reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon.
Ezután a védett C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyület 23-hidroxilcsoportját 23-oxocsoporttá oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-dikrométot, piridinium-klór-kromátot, krómsav-dimetil-pirazolt, ecetsavanhidrid/dimetil-szulfoxidot, trifluor-ecetsav/dimetil-szulfoxidot, N-klór-szukcinimid/dimetil-szulfoxidot vagy oxalil-klorid/dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A reagáltatást szárazjég fürdő hőmérséklete (-78 °C) és szobahőmérséklet (25 °C) közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció 1-24 óra alatt zajlik le az oxidáció sebességétől függően. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon. A dimetil-szulfoxidos oxidálási eljárást trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például metilén-kloridot, etilén-dikloridot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. Ha oxalil-kloridot és dimetil-szulfoxidot alkalmazunk trietil-amin jelen5 létében, a hozam növelése szempontjából előnyös, ha a reakcióelegybe molekulaszitát adunk. Az oxidálást elvégezhetjük talaj-mikroorganizmusok segítségével is, ilyenkor 10 g/liter 23-hidroxi-vegyülethez 100 mg eterilizálatlan talajt adunk 20-30 °C hőmérsékleten. A oxidált 23-oxo-származékot a talajból oldószerrel, például acetonnal, metanollal vagy etanoilal extraháljuk. A szilil védőcsoportokat úgy távolíthatjuk el, hogy a vé15 dett 23-oxo-(C26,27)-epoxi- vagy C(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületeket rövidszénláncú alkanolban, például metanolban 0 °C és szobahőmérséklet között 0,5 - 1 órán át sav, például p-toluolszulfonsav jelenlété20 ben keverjük. Ha a védöcsoport szilil-oxi-acetilcsoport, a szililcsoportot az előzőekben leirt módon savval távolítjuk el, majd a hidroxi-acetilcsoportot ekvivalens mennyiségű bázissal, például nátrium-metoxiddal metanol25 bán 0 °C és szobahőmérséklet között 0,5 óra és néhány óra közötti idő alatt hasítjuk le. A szililoxi-acetilcsoportot egy lépésben eltávolíthatjuk nátrium-metoxiddal szobahőmérsékleten való reagáltatásával, amely reagáltatást a reakció lezajlásáig végzünk. Hasonlóképpen más acil védőcsoport is eltávolítható bázissal való kezeléssel.
A 23-oxo-származékokból az iminoszármazékok könnyen előállíthatok ismert eljáré35 sokkal, például S. M. McElvain által a The Characterization of Organic Compounds, MacMillan Company kiadó, New York, 1953, 204-205. oldal szakirodalmi helyen leírt eljárással, amelyeket leírásunkba referenciaként építünk be.
A 23-oxo-származékot általában alkoholban, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, ecetsav jelenlétében és az amino-származékot képező szer, például hidroxil45 -amin-hidrogén-klorid, O-metil-hidroxil-amin-hidrogén-klorid vagy szemikarbazid-hidrogén-klorid feleslegével és ekvivalens menynyiségű nátrium-acetáttal keverjük szobahőmérséklet és 50 °C között. A reakció általá50 bán néhány óra és néhány nap közötti időtartamon belül játszódik le szobahőmérsékleten, de a reakcióelegy melegítésével gyorsítható.
Az O-acil-oximokat vagy karbamoilezett oximokat az (1) általános képletű oximoknak savanhidridekkel vagy izocianátokkal való reagáltatásával állítjuk elő. A reagáltatást közömbös oldószerekben, például metilén-kloridban, etilén-dlkloridban vagy dioxánban végezzük tercier-amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A reagáltatást általában 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük, de ha a reakció lassú, hót is alkalmazhatunk. Az 5-hidroxilcsoporton be65 következő reakció elkerülésére a savanhidri5
HU 201765 Β det ekvivalens mennyiség és enyhe felesleg közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerint előállított vegyületek jelentős parazita-ellenes aktivitásúak, antihelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek. Alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban.
Az általában helmintiázisként leirt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmentiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, igy például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és ba-r romfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Neraatodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Stringylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Uxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, igy például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, mig mások, igy például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, igy például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazitafertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben.
Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospirodies, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal, marhánál a vándorló kétszárnyú lárváikkal szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a 6 kővetkezők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongylodies, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinélis formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszárnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony gyógyszerformává alakíthatók.
Az állatok számára készített folyékony készítmény általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendélószert, például bentonitot és nedvesitószert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. A fenti készítmények általában habzásgátló szert is tartalmaznak, hatóanyag-tartalmuk általában 0,001 - 0,5 tömegX, előnyösen 0,01 - 0,1 tömegX.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalciura-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.
Ha a találmány szerint előállított származékokat száraz állapotban, szilárd dózisegység formájában kívánjuk használni, például a kívánt hatóanyag-mennyiséget tartalmazó kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő-, szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állíthatjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össztömege és hatóanyag-tartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett .top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszku-59
HU 201765 Β láris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában, ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, igy például földimogyoró-olajjal vagy gyapotmag-olajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok, például az olyan szerves készítmények, mint a propilénglikol, a solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított hatóanyag vagy hatóanyagok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005 - 5 tömegX hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületekkel ízeltlábú paraziták, így például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csípő más rovarok pusztíthatok. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazitafertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001 - 10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025 -3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőzódések leküzdésére. Az ilyen újrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyag gok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző higitási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy higitóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005 - 2,0 tömegX hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002 - 0,3 tömegX hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001 - 0,02 tömegX mennyiségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez.
A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. Példa
5,23-0,0-bísz(terc-butil-dinietil-sziliJ)-LL-F28249cé előállítása [(1) képletű vegyület] ml dimetil-formamid, 2,0 g LL-E28249oC, 3,72 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 2,38 g imidazol elegyét nitrogéngáz 7
-611
HU 201765 Β atmoszférában, olajfürdöben 60 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal meghígítjuk. A terméket a vizes elegyből 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 2 x 25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból a dietil-étert eltávolitva a cim szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia spektrometriás (NMR) vizsgálatokkal azonosítjuk.
UC-NMR: ó 174,0, 142,5, 139,9, 137,4, 136,3,
136,3, 131,5 123,4, 121,6, 119,4, 117,5, 97,7,
80,2, 80,1, 75,8, 69,5, 69,0, 68,9, 68,0, 67,5,
48,5, 45,8 42,5, 41,7, 36,6, 36,3, 35,9, 35,0,
26,7, 25,9, 25,7, 22,9, 22,9, 22,3, 20,0, 18,4,
18,1, 15,5, 14,3, 10,9, -3,0, -4,9, -5,0.
2. és 3. Példa
LL-F28249o(-C(26,27)-epoxid és LL-F28249a-C(14,l5;26,27)-diepoxid előállítása
105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249oC-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szárazjég-aceton fürdőbe hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 1 órán ét keverjük, hőmérsékletét -42 °C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telített nátrium-szulfit-oldattal, 1 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás berendezésen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetát tartalmú hexánt, majd 10% etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk.
30,3 mg epoxidot 1 ml metanolban 10,2 mg p-toluol-szulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk. Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 2 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás berendezésen szilikagélen kromatografáljuk 2% izopropanolt tartalmazó diklór-metén alkalmazásával, igy 9,4 mg LL-F28249oC-C(26,27,-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk.
13C-NMR: é 173,1, 142,8, 139,4, 137,7, 137,2,
123,4, 120,6, 120,3, 118,2, 99,4, 80,1, 79,3,
76,3, 69,3, 68,5, 68,4, 67,7, 67,7, 67,5, 61,3,
48.4, 45,7, 41,0, 40,8, 36,6, 36,0, 34,7, 27,7,
22,3, 20,3, 19,9, 18,7, 15,5, 13,8, 11,2.
A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védócsoport nélküli LL-F28249cC-C(14,15;26,27)-depoxidot.
13C-NMR: 6 172,4, 141,7, 140,2, 137,8, 124,9, 120,2, 118,3, 99,2, 80,3, 79,6, 76,4, 69,2, 68,3,
67.7, 67,6, 67,3, 66,3, 62,2, 61,3, 61,2, 46,8,
45.8, 40,9, 40,6, 36,6, 36,5, 35,6, 35,3, 27,7,
23.5, 20,3, 19,9, 18,7, 16,1, 13,7, 11,1.
4. Példa
5-0- terc-B u til- dimetil-szilil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249oC előállítása 1(2) képletű vegyület]
285 mg C(26,27)-epoxi-LL-F28249oC-t és 339 mg imidazolt 5 ml diklór-metánban jégfürdőben keverünk, és 205 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át keverjük, majd azonos térfogatú éterrel hígítjuk meg. Az elegyet ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk majd szárazra pároljuk. Az üvegszerü maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen, 1% izopropanol-tartalmú heptán majd 2% izopropanol-tartalmú heptán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket tovább tisztítjuk flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen. Eluensként először 100 ml 10% etil-acetát tartalmú heptánt, majd 100 ml 20% etil-acetát tartalmú heptánt alkamazunk, és az utóbbi eluens alkalmazásával kapott frakciókat bepároljuk, igy a cím szerinti terméket nyerjük, amely nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással vizsgálva (50% CH3CN/50% víz eluensgörbe szerinti gradiensként alkamazva, Whatman Partisii CCS/Ce gyorsanalizis-oszlopon, 1 ml/perc áramlási sebességgel) tisztának bizonyul.
13C-NMR: é 173,3, 142,4, 139,9, 137,2, (2 szénatom), 123,4, 120,5, 119,4, 117,5, 99,4, 80,4,
76.2, 69,4, 69,3, 67,9, (2 szénatom), 68,5, 67,5,
61.3, 48,5, 45,8, 41,0, 40,5, 36,6, 35,9, (2 szénatom), 34,8, 27,7, 25,9, (3 szénatom), 22,4,
20.3, 20,0, 18,7, 18,4, 15,5, 13,8, 11,2, -4,6, -4,9.
5, Példa
0(26,27)- Epoxi-23-oxo-LL-F28249oC előállítása [(la) képletű vegyület)
116 mg 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249oC-t 5 ml száraz diklór-metánban keverünk és 540 mg nátrium-acetátot, majd 173 mg piridinium-klór-kromátot (PCC) adunk hozzá. A reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon, a reakcióelegy-713
HU 201765 Β hez még 250 mg PCC-t adunk, hogy az oxidálást teljessé tegyük. 6 óra elteltével az elegyet víz-jég elegybe öntjük, és a diklór-metános fázist elkülönítjük. A vizes fázist 5 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a di- 5 klór-metános extraktumokat egyesítjük, vizzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A diklór-metános oldatot vákuumban bepárolva üveges maradékot nyerünk, amelyet dietil-éterben oldunk. A dietil-éteres 10 oldatot szűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így üveges maradékot kapunk, amelyet 2 ml metanolban ismét oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 0,5 ml metanolban oldott 30 mg toluol-szul- 15 fonsavat adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Keverés után az elegyet 5 x 4 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített nátrium-kló- 20 rid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 10% izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalma- 25 zunk. igy a cim szerinti terméket nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR-spektroszkópiásan azonosítunk.
13C-NMR: ó 205,2, 173,1, 142,8, 139,3, 137,7,
137.1, 123,4, 120,7, 120,3, 118,1, 100,7, 80,7, 30
80.1, 79,3, 69,4, 68,3, 67,7, 67,5, 60,8, 51,3,
48,4, 46,7, 46,6, 40,5, 36,6, 35,6, 34,3, 27,6,
22,3, 20,2, 19,9, 18,7, 15,5, 11,1, 9,0.
Ugyancsak a cím szerinti terméket nyerjük, ha PCC helyett piridinium-dikromá- 35 tót (PDC) alkalmazunk.
6. Példa
C(26,27)-epoxi-23-metoxiin-LL-F28249oC előállítása ml dioxán, 70 mg C(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249oC, 12 mg nátrium-acetát, ^5 mg CH3ONH2‘HCl és egy csepp ecetsav elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lejátszódik (3 nap). Az elegyet ezután közel szárazra pá- 50 roljuk és 5 ml vizzel meghigitjuk. A vizes elegyet 4 x 2 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó ^5 anyagot 5 ml dietil-éterben oldjuk, 3 x 2 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás 60 eljárással azonosítunk.
13C-NMR: í 173,2, 154,9, 142,8, 139,3, 137,7,
136,8, 123,4, 121,2, 120,3, 118,2, 98,5, 80,7,
80,1, 79,3, 68,4, 68,3, 68,0, 67,7, 67,6, 61,0,
48,4, 45,7, 40,8, 37,7, 36,0, 35,8, 35,4, 34,4,
27,7, 22,3, 20,3, 19,9, 18,7, 15,4, 11,0, 10,9.
7-8. Példa
A 6. példa szerinti eljárással, a megfelelő RsONHzüiCl vegyület alkalmazásával olyan (lb) általános képletű C(26,27)-epoxi-23-helyettesített-oximino-LL-F28249 vegyületeket nyerünk, amelyekben a helyettesítők jelentései az alábbiak:
Rí = -CH(CH3)z, R2 = -CHa, R3 = -C2H5 13C-NMR: ó 173,4, 154,4, 142,7, 139,3,
136.7, 123,4, 121,1, 120,3, 118,2, 98,5,
80,2, 79,4, 69,0, 68,4, 68,4, 68,0, 67,8,
61.1, 48,5, 45,7, 40,9, 37,8, 36,1, 36,0,
34.5, 27,7, 22,4, 20,4, 20,0, 18,8, 15,6,
11.2, 11,1.
Rí = -CH(CH3)z, Rz = -CH3, R3 = H UC-NMR: é 173,0, 156,1, 142,8, 139,0,
136.8, 123,3, 121,0, 120,4, 118,2, 98,7,
80,2, 79,6, 68,4, 68,3, 68,2, 67,8, 67,6,
48.5, 45,8, 40,9, 38,0, 36,1, 35,9, 35,0,
137,5,
80.7,
67.7,
35.6,
14.7,
137,5,
80,7,
60,9,
34,5,
27,8, 22,5,
20,4, 19,9, 18,8, 15,6, 11,3, 11,1.
9. Példa
C(26,27)-epoxi-23-szemikarbazon-LL-F28249oC előállítása [(Ic) képletű vegyület] ml dioxánban lévő 60 mg 0(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249oC-t 56,4 mg nátrium-acetáttal, 7 mg szemikarbazid-hidrogén-kloriddal és 18 ul ecetsavval 7 napig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet ezután jég-viz-elegybe öntjük, és az elegyet 3 x 15 ml diklór-metánnal extrahéljuk. Az egyesített extraktumokat vizzel mossuk, majd bepároljuk, igy üvegszerü terméket nyerünk. Ezt a terméket 50 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 8 x 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. igy a cim szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiásan azonosítunk.
13C-NMR: é 173,0, 158,1, 148,8, 142,7, 139,3,
137,7, 137,0, 123,4, 120,8, 120,4, 118,0, 98,8,
81,6, 80,2, 79,5, 68,4, 68,3, 68,1, 67,8, 67,7,
61,0, 60,4, 48,5, 45,9, 41,0 40,0, 37,2, 36,1,
36,0, 34,5, 27,8, 22,5, 20,4, 20,0, 18,9, 15,6,
11,3, 11,1.
10. Példa
C (26,27)-epoxi-23- (2-formil-hidrazon)-LL-F28249eC előállítása l(Id) általános képletű vegyület) ml metanolban lévő 50 mg 0(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249oC-t 25 mg formil-hidraziddal 10 ul ecetsav jelenlétében keverünk. Az elegyet 3 napig keverjük, majd jégre
-815 HU 201765 Β 16 öntjük. A vizes fázist nátrium-kloriddal telitjük, majd 3 x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, igy a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárással azonosítunk.
13C-NMR: ó 173,0, 165,6, 152,2, 142,8, 139,2,
137,7, 137,0, 123,3, 120,7, 120,4, 118,1, 98,8,
81,9, 80,2, 79,5, 68,3, 68,3, 68,0, 67,9, 67,7,
61,0, 48,5, 45,9, 41,0, 40,2, 37,5, 36,1, 36,0,
34,5, 27,8, 22,5, 20,4, 20,0, 18,9, 15,6, 11,3,
11,0.
11. Példa
A 10. példa szerint, a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok alkalmazásával Cl 26,27 )-epoxi-23(2-acethidrazon l-LL-F-28249c(-t ((Id) általános képletű vegyület] állítunk elő (a helyettesitők jelentése a következő:
Rí = -CH(CH3)2, Rz = -CH3, R< = CHsCO-). 13C-NMR: & 173,6 173,0, 149,5, 142,8, 139,2,
137,7, 137,0, 123,3, 120,7, 120,4, 118,0, 98,8,
81,9, 80,2, 79,4, 68,3, 68,0, 67,9, 67,8, 67,6,
61,0, 48,5, 45,9, 41,0, 40,3, 37,0, 36,1, 36,1,
34,5, 27,8, 22,4, 22,4, 20,4, 20,0, 18,8, 15,6,
11,3, 11,0.
46,0, 40,9, 40,7, 36,6, 36,6, 35,5, 27,8, 26,0,
23.7, 20,4, 20,2, 18,8, 18,5, 16,3, 13,8, 11,2, 4.4, -4,7.
14. Példa
C{ 14,15;26,27)-diepoxi-23-oxo-LL-F28249c( előállítása 10
Az 5. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. A kapott terméket tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiásan azonosítjuk.
«C-NMR: ó 204,7 204,7, 172,3, 141,6, 140,1,
137.7, 124,8, 120,2, 118,2, 100,4, 80,9, 80,4,
79.7, 68,3, 67,6, 67,4, 66,3, 60,9, 51,1, 46,9,
46.7, 45,9, 40,5, 36,3, 35,7, 34,9, 27,8, 23,7,
20.4, 20,0, 18,8, 16,3, 11,0, 9,1.
15. Példa
A 6. példa szerinti eljárással C(14,15;
26,27)-diepoxi-23-metoxi-imino-LL-F-28249ix-t állítunk elő. [(le) képletű vegyület] 13C-NMR: & 172,5, 154,4, 141,6, 140,1, 137,7,
124.8, 120,2, 118,3, 98,3, 81,1, 80,3 79,7, 68,4,
67,9, 67,8, 67,7, 65,9, 62,7, 61,5, 61,2, 61,0,
46,9, 45,9, 40,7, 37,8, 36,5 35,8, 35,4, 35,0,
27.8, 23,7, 20,4, 20,0, 18,8, 16,3, 11,1, 11,0.
12. Példa
C(26,27)-epoxi-23-[0-(acetil)-oxim]-LL- 35
-F28249oC előállítása ml diklór-metánban lévő 64 mg C(26,27 )-epoxi-23-oxim-LL-F28249oC-t 0 °C hőmérsékleten 6 ul trietil-aminnal keverünk, és 40 5 ml olyan oldatot adunk hozzá, amely 100 ml diklór-metánban 244,2 mg ecetsavanhidridet tartalmaz. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 45 I3C-NMR: é 173,0, 169,5, 163,6, 142,8, 139,2,
137.6, 136,9, 123,3, 120,8, 120,3, 118,2, 98,6,
80.6, 80,2, 79,4, 69,3, 68,5, 68,3, 67,8, 60,8,
48.5, 45,8, 40,7, 38,8, 37,1, 36,1, 35,9, 35,5,
34.5, 27,8, 22,5, 20,4, 20,0, 18,8, 15,6, 11,2, 50
10,9.
16. Példa
A 10. példa szerinti eljárással C( 14,15; 26,27 )-diepoxi-23-( formil-hidrazon )-LL-F28249oC-t állítunk elő [(If) általános képletű vegyület] 13C-NMR: é 172,4, 165,7, 151,8 141,7, 140,1, 137,8, 124,8, 120,3, 118,2, 98,6, 82,0, 80,4,
79,7, 68,3, 67,9, 67,6, 67,6, 66,2, 62,4, 61,2,
61,0, 46,9, 46,0, 40,7, 40,2, 37,3, 36,6, 35,8,
35,0, 27,8, 23,7, 20,4, 20,0, 18,8, 16,3, 11,1,
11,0.
17. Példa
A 16. példa szerinti eljárással olyan (If) általános képletű vegyületet állítottunk elő, amelyben Ki = -CH(CH3)2, R2 = -CH3 és ü
13. Példa
5-O-terc-butil-diaetil-szilil-C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249oC előállítása
A 4. példa szerinti eljárással a cim szerinti vegyületet állítjuk elő.
«C-NMR: é 172,4, 141,1, 140,7, 137,1, 124,9, 119,3, 117,7, 99,2, 80,8, 80,2, 76,4, 69,3, 69,2,
67,8, 67,7, 67,4, 66,4, 62,3, 61,3, 61,3, 46,9,
K< = CH3C-.
13C-NMK: ó 173,7, 172,4, 149,1, 141,7, 140,1,
137,8, 124,8, 120,3 118,2, 98,6, 82,7, 80,4, 79,7, 68,4, 67,9, 67,6, 66,1, 62,4, 61,2, 61,0, 46,9,
45,9, 40,8, 40,2, 36,8, 35,7, 36,6, 35,0, 27,8,
23,7, 23,7, 20,5, 20,1, 18,8, 16,3, 11,1, 11,0.
-917
HU 201765 Β

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I, általános képletű vegyületek előállítására - a képletben -Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport;
    - R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
    -X jelentése oxigénatom, =NORa vagy =N-NHRx általános képletű csoport,
    -R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
    Rí jelentése
    0 0
    II II
    -C-NH2 -C-ÜH, formil- vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    és a C(14,15)-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskötést vagy epoxidcsoportot jelöl -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület 5-0-szililezett C(26,27,-epoxi- vagy C(14,15;26,27,-diepoxi-származékát oxidáljuk, a kapott vegyületröl a szililcsoportot eltávolítjuk és kivánt esetben a kapott 23-0X0-, mono- vagy -diepoxi-származékokat
    H0-NH2-vel vagy egy R3ONH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - R3 jelentése tárgyi körben megadott -, majd a kapott vegyületet kívánt esetben egy megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk vagy a kapott X helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben
    i) szemikarbaziddal vagy ii) egy helyettesített hidraziddal reagáltatjuk, ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben Ri-re megadott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, X jelentése oxigénatom, =N0R3 vagy =NNHRi általános képletű csoport, ahol; R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; X jelentése oxigén5 atom, =NOR3 vagy =NNHR4 általános képletű csoport, ahol Rí jelentése
    Ü
    II
    -CNH2 vagy formilcsoport vagy 2-5 szénato10 mos alkanoilcsoport és a C(14,15,-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport,
    II
    X jelentése oxigénatom, =N0CH3, =NNHCNHz 0 II vagy =NNHCH; és a C(14,15,-helyzetben jelölt pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I, általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, X jelentése =NOCHs és a C( 14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás melegvérüek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1-5. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető
HU881071A 1987-03-06 1988-03-04 Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU201765B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/022,850 US4886829A (en) 1987-03-06 1987-03-06 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46013A HUT46013A (en) 1988-09-28
HU201765B true HU201765B (en) 1990-12-28

Family

ID=21811757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881071A HU201765B (en) 1987-03-06 1988-03-04 Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4886829A (hu)
EP (1) EP0293549B1 (hu)
JP (1) JP2583946B2 (hu)
KR (1) KR960007867B1 (hu)
AR (1) AR246525A1 (hu)
AT (1) ATE96802T1 (hu)
AU (1) AU600561B2 (hu)
BR (1) BR8800944A (hu)
CA (1) CA1301165C (hu)
DE (1) DE3885346T2 (hu)
DK (1) DK167189B1 (hu)
ES (1) ES2059410T3 (hu)
GR (1) GR3009687T3 (hu)
HU (1) HU201765B (hu)
IE (1) IE62520B1 (hu)
IL (1) IL85391A0 (hu)
NZ (1) NZ223642A (hu)
PT (1) PT86898B (hu)
ZA (1) ZA881581B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
US4876272A (en) * 1987-03-06 1989-10-24 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US5322692A (en) * 1989-02-28 1994-06-21 American Cyanamid Company Sustained release bolus effective for the prolonged prevention, treatment or control of nematode, acarid and endo- and ectoparasitic infestations of ruminants
DK0385106T3 (da) * 1989-02-28 1994-04-11 American Cyanamid Co Bolus med forhalet frigivelse effektiv til forlænget prævention eller behandling af eller kontrol med nematode-, mide- og endo- og ektoparasitiske infektioner hos drøvtyggere
ATE130006T1 (de) * 1989-09-11 1995-11-15 American Cyanamid Co 13-alkyl-23-imino und 13-halo-23-imino-derivate von ll-f28249-verbindungen und ihre verwendung als endo- und ectoparasitizide, insektizide, akarizide und nematozide mittel.
AU666750B2 (en) * 1992-09-01 1996-02-22 Novartis Animal Health K.K. Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor
GB9402916D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
WO1999017760A2 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Fungal or mammalian cell efflux pump inhibitors for enhancing susceptibility of the cell to a drug

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
US4289760A (en) * 1980-05-02 1981-09-15 Merck & Co., Inc. 23-Keto derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
US4530921A (en) * 1983-10-03 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Avermectin epoxide derivatives and method of use
DK165119C (da) * 1984-06-05 1993-03-01 American Cyanamid Co Antibiotiske forbindelser betegnet ll-f28249alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta, eta, theta, iota, kappa, my og ny og pharmaceutisk or pharmakologisk acceptable salte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
US4547491A (en) * 1984-07-18 1985-10-15 Merck & Co., Inc. C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use
DE3532794A1 (de) * 1984-09-14 1986-04-17 Glaxo Group Ltd., London Antibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4696922A (en) * 1984-11-26 1987-09-29 Ciba-Geigy Corporation 5-azolylacetoxymilbemycins as ecto- and endoparasites
ES8802229A1 (es) * 1985-04-30 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos.
IE67373B1 (en) * 1985-09-13 1996-03-20 American Cyanamid Co Macrolide antibiotics and their preparation
NZ219575A (en) * 1986-03-12 1990-04-26 Glaxo Group Ltd Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions
GB8606108D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4876272A (en) * 1987-03-06 1989-10-24 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds
US4857544A (en) * 1987-03-06 1989-08-15 American Cyanamid Company 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK119688A (da) 1988-09-07
JPS63277681A (ja) 1988-11-15
EP0293549A1 (en) 1988-12-07
DK167189B1 (da) 1993-09-13
NZ223642A (en) 1991-01-29
EP0293549B1 (en) 1993-11-03
AR246525A1 (es) 1994-08-31
CA1301165C (en) 1992-05-19
ES2059410T3 (es) 1994-11-16
PT86898A (pt) 1988-04-01
ATE96802T1 (de) 1993-11-15
DE3885346D1 (de) 1993-12-09
BR8800944A (pt) 1988-10-11
AU600561B2 (en) 1990-08-16
AU1271288A (en) 1988-09-08
KR880011162A (ko) 1988-10-26
DE3885346T2 (de) 1994-05-19
GR3009687T3 (hu) 1994-02-28
IE62520B1 (en) 1995-02-08
KR960007867B1 (ko) 1996-06-13
DK119688D0 (da) 1988-03-04
IL85391A0 (en) 1988-07-31
JP2583946B2 (ja) 1997-02-19
HUT46013A (en) 1988-09-28
IE880618L (en) 1988-09-06
ZA881581B (en) 1988-08-29
PT86898B (pt) 1992-05-29
US4886829A (en) 1989-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU618446B2 (en) Avermectin derivatives
JP2669635B2 (ja) アベルメクチン誘導体
US5169839A (en) Derivatives of 3&#39;- and 3&#34;-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections
WO1993018778A1 (en) Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents
JPH0725766B2 (ja) アベルメクチン誘導体
HU203107B (en) Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR960007867B1 (ko) 모노-및 디에폭시 ll-f28249 화합물의 23-옥소(케토)및 23-이미노 유도체 및 그 사용 방법
EP0383513A2 (en) Avermectin derivatives
JP2703551B2 (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体
EP0401029A1 (en) Avermectin derivatives
HU199145B (en) Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5240915A (en) Avermectin derivatives
AU615598B2 (en) Derivatives of 3&#39;- and 3&#34;-0-desmethyl avermectin compounds
US4851428A (en) Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
JPH05213958A (ja) 優れた抗寄生虫剤である１３β−Ｏ−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン
AU607189B2 (en) Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-LL-F28249 compounds
HU200774B (en) Process for producing 23-deoxi-27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient