HU213916B - Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU213916B
HU213916B HU9201460A HU9201460A HU213916B HU 213916 B HU213916 B HU 213916B HU 9201460 A HU9201460 A HU 9201460A HU 9201460 A HU9201460 A HU 9201460A HU 213916 B HU213916 B HU 213916B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
halogen
optionally
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9201460A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65374A (en
HU9201460D0 (en
Inventor
Didier Broeck
Xavier Edmonds-Alt
Isabelle Grossriether
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to HU9701401A priority Critical patent/HU9701401D0/hu
Publication of HU9201460D0 publication Critical patent/HU9201460D0/hu
Publication of HUT65374A publication Critical patent/HUT65374A/hu
Publication of HU213916B publication Critical patent/HU213916B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerint előállítőtt új vegyületek (I) általánősképletében, ahől Ar' jelentése adőtt esetben egyszeresen vagytöbbszörösen halőgénatőmmal, előnyösen klór- vagy flűőratőmmal, vagy1–3 szénatőmős alkőxicsőpőrttal szűbsztitűált fenil-csőpőrt, vagyadőtt esetbe halőgénatőmmal, előnyösen klór- vagy flűőratőmmalszűbsztitűált naftilcsőpőrt; R jelentése hidrőgénatőm vagymetilcsőpőrt, Z jelentése egyszeresen vagy többszörösenhalőgénatőmmal, 1–6 szénatőmős alkőxicsőpőrttal, 1–6 szénatőmős alkil-csőpőrttal vagy di(1–6 szénatőmős alkil)-aminő-metil-csőpőrttalszűbsztitűált fenilcsőpőrt, alfa-hidrőxi-benzil-csőpőrt, fenil-alkil-csőpőrt, amelyben az alkil-rész 1–3 szénatőmős, és amely az arőmásgyűrűn egyszeresen vagy többszörösen halőgénatőmmal vagy 1– szénatőmősalkőxicsőpőrttal helyettesítve van, vagy halőgénatőmmal szűbsztitűáltnaftilcsőpőrt, Z' jelentése piridilcsőpőrt vagy adőtt esetbenegyszeresen vagy többszörösen halőgénatőmmal, hidrőxil-, 1–4szénatőmős alkőxi-, cianő- vagy nitrőcsőpőrttal szűbsztitűáltfenilcsőpőrt, T' jelentése vegyértékkötés, metiléncsőpőrt vagy –C(O)-csőpőrt, T jelentése –C(O)-csőpőrt. A vegyületek neűrőkinin-függőbetegségek, így analgézia és gyűlladás kezelésére használhatók. ŕ

Description

tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására (57) KIVONAT
A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletében, ahol
Ar' jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal szubsztituált naftilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Z jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-csoporttal vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, alfa-hidroxi-benzil-csoport, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkil-rész 1-3 szénatomos, és amely az aromás gyűrűn egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van, vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport,
Z' jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidrZ'-T'- N
R ι
(ch2)2-ch-ch2- n- t- z
Ar'
A leírás terjedelme: 22 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 213 916 B
HU213 916Β
T jelentése-C(O)-csoport.
A vegyületek neurokinin-fuggő betegségek, így analgézia és gyulladás kezelésére használhatók.
oxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Τ' jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy -C(O)-csoport,
A találmány tárgya eljárás gyógyhatású 4-alkilén-piperidin-származékok, enantiomeqeik és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány olyan új, aromás vegyületekre vonatkozik, amelyek aminocsoporttal és különböző észter-, amin- vagy -amid-csoportot tartalmazó csoportokkal helyettesítve vannak. A találmány vonatkozik a vegyületek enantiomerjeire is. A vegyületek előállítására szolgáló eljárás enantioszelektív is lehet.
A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményekben használhatók, amelyek különösen olyan patológiai jelenségek kezelésére alkalmasak, ahol a neurokinin rendszer érintett, ilyen például a fájdalom (lásd D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), az allergia és a gyulladás (lásd J.E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 1987,41,527-544), a keringési rendellenességek (lásd J. Losay és munkatársai, Substance P, Von Euler, U.S. and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), a gyomorbélrendszeri zavarok (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), valamint a légzési zavarok (lásd J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 1982,25,39-50).
A neurokinin receptorokhoz kapcsolódó endogén ligandumok, például a P anyag (SP), a neurokinin A (NKA) (lásd S. J. Bailey és munkatársai, 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) és a neurokinin Β (NKB) (lásd S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808) ismertek.
A neurokinin receptorokat számos készítményben felismerték, ezeket jelenleg három csoportba osztjuk, NKb NK2 és NK3. Míg az ez ideig vizsgált készítmények többsége többféle típusú receptort is tartalmaz, mint például tengerimalac ileumja (NK], NK2 és NK3), vannak olyan készítmények is, amelyek csak egy ilyen receptort tartalmaznak, mint például kutya karotisza (NK]), az endotéliumától megfosztott nyúl tüdőartériája (NK2) vagy a patkány májkapuere (NK3) (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1988,9,290-295 és Pharmacology, 1989,38,1-15).
A különböző receptorok pontosabb jellemzése a közelmúltban vált lehetővé szelektív agonisták előállítása révén, így például a [Sár9, Met-(O2)H]SP, a [Nle10] NKA4_]0és a [MePhe7]-NKB szelektivitást mutat sorrendben az NK], az NK2 és az NK3 receptorokkal szemben (lásd D. Regoli 1988-as és 1989-es fentebb már idézett cikkét).
Felismertük, hogy bizonyos aromás aminocsoportot tartalmazó vegyületek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, pontosabban kölcsönhatásba lépnek a neurokinin receptoraival, és ezért minden olyan patológiás eset kezelésére használhatók amelyek a P anyag vagy neurokinin függők, mint amilyen például az analgézia és a gyulladás.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás (I) általános képletű 4-alkilén-piperidin-származékok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott, valamint kvatemer ammóniumsóik előállítására, ahol
Ar' jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszö10 rösen halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, előnyösen klór vagy fluoratommal szubsztituált naftilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Z jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; alfa-hidroxibenzil-csoport, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, és amely az aromás gyűrűn egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal vagy 1> szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van; halogén25 atommal szubsztituált naftilcsoport,
Z' jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Τ' jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy -C(O)-csoport,
T jelentése -C(O)-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammó35 niumsóit a piperidingyűrű nitrogénatomján képezzük.
Az (1) általános képletű csoport jelentése ilyenkor (2) általános képletű csoport, amelyben Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzil csoport és
A jelentése anion, előnyösen klorid, bromidjodid, acetát, metán-szulfonát vagy paratoluolszulfonát anion.
Leírásunkban alkil- vagy alkoxicsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják mind a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott olyan sókat, amelyek az (I) általános képletű vegyületek elválasztását vagy megfelelő kristályosodását teszik lehetővé, mint például a pikrinsavval, oxálsawal, vagy egy optikailag aktív savval, így a man50 dulasawal vagy kámforszulfonsavval alkotott sókat, mind a gyógyászatilag alkalmazható sókat, például a klór-hidrátot, bróm-hidrátot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fumarátot, 2-naftilszulfonátot, glikolátot, glükonánot, citrátot, izetionátot.
Előnyös, ha a (I) általános képletben Z vagy Z'jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport.
Amikor Z jelentése fenil- vagy benzilcsoport, ez elő60 nyösen mono- vagy a 2,4-helyzetben diszubsztituált, de előnyös a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetü diszubsztitució is. A csoport lehet triszubsztituált is, előnyösen a 2,4,6 helyzetben, de ugyancsak előnyös a 2,3,4-, 2,3,5-, a 2,4,5 vagy a 3,4,5-helyzetü triszubsztitució. Lehet a csoport tetraszubsztituált, például a 2,3,4,5-helyzetben vagy pentaszubsztituált. A fenil- vagy benzilcsoport szubsztituensi közül példaként a következőket említjük: fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, ciano-, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezek közül legelőnyösebb a metil- vagy etilcsoport, de lehet például η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy n-pentil-, hexil- vagy n-hexil-, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyös a metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport, de lehet n-propoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi-csoport.
Z jelentése előnyösen szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport és naftilcsoport.
Amikor Z jelentése szubsztituált fenilcsoport, ez előnyösen halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, különösen előnyös a 2,4-diklór-fenil-csoport. A Z csoport jelenthet szubsztituált biciklusos aromás 1 - vagy 2-naftil-csoportot is, ahol a szubsztituens halogén atomot, előnyösen fluoratomot jelent.
A találmány szerinti eljárás során először előállítjuk az l-hidroxi-2-(4-piperidinil)-etán nitrogénatomján és oxigénatomján védett származékát, ismert és szokásos eljárásokkal, jól ismert nitrogén- és oxigén-védőcsoportok felhasználásával. Az eljárást, amellyel a találmányunk szerinti eljárásban használt új intermediert, a védett amino-alkoholt állítjuk elő, az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlaton
- Pro jelentése nitrogén-védőcsoport,
- R' jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy tolil-, előnyösen paratolilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületet 2-(4-piperidinil)-etanolból állítjuk elő, amely kereskedelmi forgalomban kapható.
A leírásunkban a „nitrogén-védőcsoport”, védett nitrogénatom és „nitrogén-védőcsoport eltávolítás” vagy egyszerűen „védőcsoport eltávolítás” kifejezéseket használjuk.
A „nitrogén-védőcsoport” kifejezésen olyan aminocsoport védőcsoportot értünk, amelyet a peptid- vagy nukleotidkémiában használnak, ilyenek például a következők: acil-, például formil-, acetil-, propionilcsoport; alkoxi-karbonil-csoport, például t-butoxi-karbonil-(BOC)-csoport; alkoxi-alkil-karbonilcsoport, például metoxi-propionil-csoport; szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például triklór-etoxi-karbonil-csoport; szubsztituált alkil-karbonil-csoport, például monoklórmetil-karbonil- monoklór-etil-karbonil-, diklór-etil-karbonil-, triklór-metil-karbonil-, triklór-propil-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport; szubsztituált aralkil-oxi-karbonil-csoport, például 4-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport vagy aroilcsoport, például benzoil-, 2,4-diklór-benzoil- vagy 4-fluor-l-naftilkarbonil-csoport. A „nitrogén-védő” kifejezés olyan aralkilcsoportokat is magában foglal, mint amilyen például a szubsztituálatlan vagy például 1 vagy 2 halogénatommal, előnyösen klóratommal, vagy 1 vagy 2 alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport; a difenil-metil- (vagy benz-hidril) csoport a szubsztituált difenil-metil-csoport, például a di-(4-metoxi)-difenil-metil-csoport (más néven dimetoxi-benzhidril-csoport), a trifenil-metil- (más néven tritil-) csoport, a szubsztituált trifenil-metil-csoport, például a 4-metoxi-fenil-difenil-metil-csoport (más néven metoxi-tritil-csoport), vagy a di-(4-metoxi-fenil)-fenil-metil-csoport (más néven dimetoxi-tritil-csoport). A „nitrogénatomján védett” kifejezés olyan vegyületre vonatkozik, amely a fentiekben definiált nitrogén-védőcsoporttal védett aminocsoportot tartalmaz. A „nitrogén-védőcsoport eltávolítás” vagy egyszerűen „védőcsoport-eltávolítás” kifejezés a nitrogén-védőcsoport eltávolítását jelenti a szabad amin előállításával ismert eljárásokkal, például redukcióval vagy savas hidrolízissel, az eltávolítandó nitrogén-védőcsoport függvényében.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakcióvázlaton a (VII) és (I) általános képletű vegyületeket úgy ábrázoltuk, mint amelyeket közvetlenül állítunk elő a (IV) [b) eljárás], és a (XII) [a) eljárás] általános képletű vegyületekből. Valójában, amikor R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezt a szubsztituenst a továbbiakban részletesen ismertetendő eljárásokkal visszük be a (XII) [a) eljárás], és a (IV) [b) eljárás] általános képletű aminra. Ez a megjegyzés vonatkozik a 3. reakcióvázlatra is.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket Ar'-CH2-CN általános képletű nitrilek és (II) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő, a képletben Ar' jelentése a fenti. Ezek a nitrilek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az előállított (III) általános képletű, nitrogénatomján védett aminonitrilt az a) vagy b) eljárás szerint kezeljük, amelyek azonos reakciókat tartalmaznak, de különböző sorrendben.
így például a b) eljárás szerint a (III) általános képletű nitrilt katalitikusán hidrogénezzük, katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, és így a (IV) általános képletű amint állítjuk elő, amely új intermedier. Ezt a (IV) általános képletű vegyületet azután egy (V) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből (ahol a szubsztituensek jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom, és amely új intermedier, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol Ar', T és Z jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom, egy (IX) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ' jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol Rjelentése hidrogénatom -, kinyerjük.
Az a) eljárás szerint a (III) általános képletű aminonitrilből ismert eljárással a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (X) általános képletű szabad amino-nitrilt, ahol Ar' jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű
HU 213 916 Β halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ'jelentése a fenti, majd a kapott (XI) általános képletű nitrilt, ahol Z', Τ' és Ar’ jelentése a fenti, katalizátor, például Raneynikkel jelenlétében hidrogénezzük, és így (XII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amely szintén új intermedier. Ebből a fentebb a (VII) általános képletű vegyületnél ismertetett eljárással állítjuk elő az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rjelentése hidrogénatom, vagyis oly módon, hogy a (XII) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű savval vagy savszármazékkal reagáltatjuk, a képletben Z jelentése a fenti, és így R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
(V) általános képletű savként vagy annak reakcióképes származékaként használhatjuk magát a savat, amelyet előnyösen például ciklohexil-karbo-diimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfonium-hexafluor-foszfáttal (BOP) előzetesen aktiváltunk, vagy egyéb olyan reakcióképes származékokat, amelyek aminokkal reakcióba lépnek, például anhidridet, vegyes anhidridet, kloridot Vagy aktivált észtert.
Amikor olyan (VII) vagy (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R jelentése metilcsoport, ügy járunk el, hogy a (III) vagy (XI) általános képletű nitrilből hidrogénezéssel előállított (IV) vagy (XII) általános képletű szabad amint klór-hangyasav-származékkal, például a Cl-CO-OAlk általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, ahol Alkjelentése
1- 3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport, és így a (XIV) vagy (XV) általános képletű karbamátokat kapjuk, amelyeket ismert eljárással, például redukálószerrel, például fém-hidriddel, előnyösen nátrium-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumíniumhidriddel vagy bór-hidriddel, például borán-dimetil-szulfíddal, reagáltatjuk. A redukciót oldószerben, például dietiléterben vagy toluolban végezhetjük szobahőmérsékleten és 60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (XVI) vagy (XVII) általános képletű metil-aminokat ismert eljárással izoláljuk.
A (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületekből az N-szubsztituált (VII) és (I) általános képletű vegyületeket ugyanolyan módon állítjuk elő, mint amelyet a
2- 3. reakcióvázlaton ismertettünk, a (IV), illetve (XIV) [b) eljárás], és a (XII), illetve (XV) [a) eljárás] általános képletű vegyületekből kiindulva.
A (VII) vagy (I) általános képletű vegyületek előállítását a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Itt a Cl-CO-Z általános képletű sav-kloridot az (V) általános képletű sav reakcióképes savszármazékaként tekintjük és (V')-vel jelöljük. A sav-kloriddal való reakciót inért oldószerben, például diklór-metánban vagy benzolban végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten.
Használhatunk egy másik reakcióképes származékot, vagy kiindulhatunk a (V) általános képletű szabad savból, oly módon, hogy először a (IV) vagy (XII) általános képletű vegyületet a BOP-hez kapcsoljuk (benzotri-azolil-N-oxi-triszdimetil-amino-foszfonium-hexafluor -foszfát), majd ezután adjuk az elegyhez a (V) általános képletű savat, szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, majd a kapott (VII) vagy (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, ismert eljárással, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással izoláljuk és tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában ismert eljárásokkal izoláljuk.
Amikor az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában izoláljuk, a sóképzést úgy végezzük, hogy a vegyületet a megfelelő savval szerves oldószerben reagáltatjuk. A szabad bázist például alkoholban, így izopropanolban, feloldjuk, ezután hozzáadjuk az ugyanabban az oldószerben feloldott savat, és így a megfelelő sót kapjuk, amelyet ismert eljárással izolálhatunk. így állíthatjuk elő a klór-hidrátot, a brómhidrátot, a szulfátot, a hidrogén-szulfátot, a dihidrogénfoszfátot, a metán-szulfonátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot vagy a 2-naftalin-szulfonátot.
A reakció végén a (I) általános képletű vegyületeket sójuk formájában is izolálhatjuk, például klór-hidrát vagy oxalát formájában. Ilyenkor kívánt esetben a szabad bázist úgy kapjuk meg, hogy a sót egy szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal, vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
A piperidingyürű nitrogénatomján képződő kvatemer ammóniumsókat úgy állítjuk elő, hogy a (I) általános képletű szabad bázisokat, amelyekben az adott esetben jelenlévő egyéb aminocsoportokat a nitrogénatomján nitrogén-védőcsoporttal védünk, feleslegben lévő A-Q általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol A jelentése kilépőcsoport, amelyet már a (I) általános képletű vegyület sóinál definiáltunk, előnyösen klorid vagy jodidion, és Q jelentése ugyanaz, mint a (2) általános képletben. A reakcióelegyet oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük néhány órán keresztül, majd a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és így kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális konformerjének elegyét kapjuk.
A előnyös jelentése jodidion, amelyet egy másik anionra vagy egy gyógyászatilag alkalmas anionra, például kloridra úgy cserélhetünk ki, hogy a (I) általános képletű vegyületet ioncserélő gyantán, például Amberlit IRA48 vagy Duolite A 375 típusú gyantán eluáljuk.
A konformereket ismert eljárással, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással választhatjuk el egymástól.
A (I) általános képletű vegyületek axiális vagy ekvatoriális konformere racém elegy vagy optikailag tiszta (R) vagy (S) enantiomer formában is a találmányunk körébe tartozik.
A (I) általános képletű racém elegyek ismert módon történő rezolválásával izolálhatjuk az enantiomereket, amelyek szintén találmányunk körébe tartoznak.
A találmányunk szerinti eljárásban új intermediereket is előállítunk, amelyeket a 2. reakcióvázlaton feltüntetett eljárásokban felhasználunk.
HU 213 916 Β
Ezek az intermedierek a (XXII) általános képletű aril-alkil-piperidin-származékok és abban az esetben, amikor bázikusak, savaddíciós sóik. A képletben Ar' jelentése a fenti, és
Q' jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport és
Q” jelentése aminocsoport vagy egy -N(R)-T-Z általános képletű csoport, ahol R, T és Z jelentése a fenti, vagy
Q' jelentése egy Z'-T'- általános képletű csoport, ahol
Z' és Τ' jelentése a fenti, és Q jelentése aminocsoport.
A találmány szerinti eljárásban előállítunk (XXIII) általános képletű intermediereket is, ahol G jelentése hidrogénatom, védőcsoport (Pro) vagy egy Z'-T'- általános képletű csoport, ahol Z' és Τ'jelentése a fenti,
Árjelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben. Ezek ugyancsak új vegyületek.
Az eljárásban felhasznált valamennyi izomer ismert eljárással, só formájában izolálható.
A találmány szerint előállított vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá.
A (I) általános képletű vegyületek és sóik specifikus kötődési tulajdonságokkal rendelkeznek a P anyag receptorához a patkány kéregmembránokon és a IM9 limfoblaszt sejteken végzett kísérletek szerint (lásd M.A. Cascieri és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1983, 258, 5158-5164 és D.D. Paya és munkatársai, J. Immunoi., 1984, 133, 3260-3265).
A találmány szerinti vegyületek gátolják a P anyag receptorához való kapcsolódását.
így például a 3., 7. és 11. példa szerinti vegyület 23, 15, illetve 30 nanomoláris Ki-vei antagonizálja a P anyag kötését.
A találmány szerinti vegyületek nagyon kevéssé toxikusak. Toxicitásuk mértéke alkalmassá teszi ezeket gyógyszerhatóanyagként történő felhasználásukra. E gyógyszerek előnyösen fájdalom és gyulladás kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk. Ezeket a dózisegységeket előnyösen gyógyszerkészítményekben szereljük ki, amelyekben a hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal keverjük össze.
A találmányunk tehát vonatkozik azon gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat napi 0,01-100 mg/kg testtömeg kezelendő emlős dózisban, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. Embernél a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap, különösen előnyösen 2,5-1000 mg/nap a kezelendő egyén életkorának és a kezelés típusának (megelőző vagy gyógyító) függvényében.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekeket adagolhatjuk orálisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, lokálisan vagy rektálisan. A hatóanyagot adagolásra alkalmas kiszerelési egységben adagolhatjuk az állatoknak és embereknek, amelyben a hatóanyag ismert gyógyszerészeti hordozókkal össze van keverve. A megfelelő adagolásra alkalmas kiszerelési egységek közül megemlítjük az orális úton adagolhatókat, például a tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, valamint az oldatokat és szuszpenziókat, a szubszlinguális és bukális adagolásra alkalmas készítményeket, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolásra és a rektális adagolásra alkalmas készítményeket.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal és hasonló anyagokkal összekeverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy a hatásokat nyújtva vagy késleltetve fejtsék ki és folyamatosan adják le a meghatározott mennyiségű hatóanyagot.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
Szirupot vagy elixírt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, fertőtlenítőszerrel, például metil-parabennel vagy propilparabennel, és ízesítőanyaggal, valamint megfelelő színezékkel keverjük össze.
Vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálást elősegítő szerrel, például polivinil-pirrolidonnal, valamint édesítő- és ízjavító szerekkel összekeverve tartalmazzák. Rektális adagolás esetén kúpokat állítunk elő, oly módon, hogy a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokat, például kakaó vajat vagy polietilén-glikolokat alkalmazunk.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris alkalmazásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható diszpergáló és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
Inhalálással történő adagoláshoz aeroszolt készítményt használunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat és triklór-fluor-metánt vagy diklór-difluor-metánt vagy diklór-tetrafluor-etánt, vagy bármely más, biológiailag alkalmazható hajtögázt tartalmaz.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, amelyek egy vagy több hordozó- vagy adalékanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb hatóanyagokat is, például hörgőtágítókat, köhögéselleni szereket vagy antihisztamin szereket.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. Az olvadáspontokat Koffler-féle füthető pádon mértük. A 13C mágneses magrezonancia spektrumokat 50 MHz-en vettük fel dimetil-szulfoxidban.
HU 213 916 Β
1. példa
N-{[4-(l-benzil-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklór-fenil)]-butil}-4-fluor-2-naftalin-amid-hidrogénklorid, (1. sz. vegyület)
Az (I) általános képletben Z'-T'- jelentése benzilcsoport, Árjelentése (3,4-diklór-fenil)-csoport, R jelentése hidrogémomot -T-Z jelentése (3) képletű csoport.
A vegyületet a 2. reakcióvázlat a) eljárása szerint állítjuk elő.
A) 4-(2-Mezil-oxi-1 -etil)-1 -terc-butoxi-karbonil-piperidin előállítása g l-hidroxi-2-(piperidin-4-il)-etánt feloldunk 250 ml dioxán és 60 ml víz elegyében. Az oldathoz 120 g di-tercierbutil-dikarbonátot csepegtetünk. Az adagolás a reakcióelegy hőmérsékletét 50-60 °C között tartja. Az adagolás befejezése után az elegyet 80 °C-ra melegítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és háromszor vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 110,2 g sárgás színű olajat kapunk.
52,5 g fentebb előállított olajat és 26,6 g trietil-amint 300 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldatot jégben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 28,32 g mezil-klorid 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal felvesszük, majd vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml etil-acetát és 140 ml hexántelegyével felvesszük. A képződő kristályokat leszűrjük. 64 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 91 °C.
Β) 1 -(3,4-diklór-fenil)-3-(piperidin-4-il)-1 -ciano-propán-hidrogénklorid
1,74 g nátrium-hidrid 55 tömeg%-os olajos szuszpenzióját 150 ml tetrahidrofűránban szuszpendáljuk, majd a kapott elegyet 5 °C-ra lehűtjük. Cseppenként hozzáadunk 11,16 g 3,4diklór-fenil-acetonitrilt és 12,28 g A) lépésben előállított amin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pH=2 pufferrel felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20,2 g l-(3,4-diklór-fenil)-3-[(l-terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-l-ciano-propánt kapunk olaj formájában.
A vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, oly módon, hogy azt 100 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk és 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. A savat vákuumban bepároljuk, olajat kapunk, amelyet 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal felveszünk, dietil-éterrel extrahálunk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mosunk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítunk és vákuumban bepárolunk. A kapott olajat 300 ml etil-acetátban feloldjuk és sárgás megjelenéséig sósavgázt vezetünk át rajta. A hidrogénkloridot szűréssel választjuk el. 12,4 g cím szerinti terméket kapunk, o.p.: 182 °C.
C) 3-[(l-benzil)-piperidin-4-il]-l-(3,4-diklór-fenil)-l-ciano-propán-hidrogénklorid
16,75 g B) lépésben előállított amint és 15,15 g trietil-amint feloldunk 150 ml diklór-metánban. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 8,98 g benzil-bromid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal felvesszük. Az dietil-éterrel extraháljuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A kapott olajat 150 ml etanolban feloldjuk és sósavgázt buborékoltatunk át rajta. A képződő hidrogénkloridot leszűqük. 15 g cím szerinti terméket kapunk, o.p.: 233 °C.
D) 4-[(l-benzil)-piperidin-4-il]-2-(3,4-diklór-fenil)-butil-amin
13,3 g C) lépésben előállított vegyület 150 ml etanollal és 20 ml tömény ammónium-hidroxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson 2 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a reakcióelegyet cellitszürőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, miután 2* 100 ml abszolút etanolt hozzáadtunk. 13,5 g cím szerinti színtelen olajat kapunk.
Ε) 1. sz. vegyület
1,95 g D) lépésben előállított amint, 0,95 g 4-fluor-naftalin-karbonsavat és 1,01 g trietil-amint 40 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 2,21 g BOP-t (benzotriazolil-N-oxitrisz-dimetil-amino-foszfonium-hexafluor-foszfát) adunk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etanol 93 : 7 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott maradékból etil-acetátos oldatban cím szerinti olajat állítunk elő. 1,31 g vegyületet kapunk, o.p.: 174—176 °C.
2. példa
N-{[2-(3,4-diklór-feml)-4-(l-/4-fluor-benzil/-piperidin-4-il)]-butil}-2,4-diklór-benzamid-hidrogénklorid Az (I) általános képletben Z'-T'- jelentése 4-fluor-benzilcsoport, Ar' jelentése (3,4-diklór-fenil)-csoport, R jelentése hidrogénatom, -T-Z jelentése (4) általános képletű csoport.
A vegyületet a 2. reakcióvázlat b) eljárása szerint állítjuk elő.
HU 213 916 Β : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és az oldatból sósavgáz átbuborékoltatásával előállítjuk a vegyületet. 0,6 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 110 °C.
Az 1. vagy 2. példa szerint állítjuk elő a következő, az 1., 2., 3. és 4. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
A) 1 -(3,4-diklór-fenil)-3 - [(1 -terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-1 -ciano-propán
A vegyületet az 1. példa B) lépése szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a védőcsoportot nem távolítjuk el.
B) 2-(3,4-diklór-fenil)-4-[ 1 -(t-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-butil-amin
17,4 g A) lépés szerint előállított ciano-származékot 300 ml 95 tömeg%-os etanol, 20 ml víz és 70 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyében feloldunk és hozzáadunk 2 g Raney-nikkelt. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterben feloldjuk, 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) N-{[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(/l-terc-butoxi-karbonil/-piperidin-4-il)]-butil}-2,4-diklór-benzamid
16,2 g B) lépésben előállított amint és 8,16 g trietilamint 200 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 9,31 g 2,4-diklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 60 °C-ra melegítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő védőcsoport eltávolító lépéshez.
D) N-{[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(piperidin-4-il)]-butil}-2,4-diklór-benzamid
A C) lépésben kapott maradékot nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 11,6 g vegyületet kapunk, o.p.: 118 °C.
E) 2. sz. vegyület g D) lépésben előállított vegyület és 0,81 g káliumkarbonát elegyét 15 ml dimetil-formamidban 60 °C-ra melegítjük. Ekkor 0,32 g 4-fluor-benzil-bromidot adunk az elegyhez és azt egy órán keresztül 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os nátriumhidroxid oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol
1. táblázat (1/1) általános képletű vegyületek
Példa- szám Z' Τ' O.p. °C Só Eljárá s
3 6 -CH^ 116 HC1 a
4 0 -CHz- 130 HC1 b
5 α I a 0 -CHz- 114 HC1 b
6 Φ och3 -CH^ 114 HC1 b
7 OH -CH2- 124 HC1, H2O b
8 6 -CH2- 128 HC1 b
9 -CHr- 146 2HCL; 0,5 H2O b
10 CN -Ct> 87 0,5 H2O b
11 6 1 no2 -CH^ 82 (bázis) b
HU 213 916 Β
2. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek
Példa- szám Z' O.p. °c Só Eljá- rás
12 CM'9 '—z c4h9 146 2HC1, 0,8H2O a
13 ch3 CH3 179 HCl a
3. táblázat (1/3) általános képletű vegyület
Példa- szám Z' T o.p. °c Só Eljá- rás
14 -CH?- 125 HCl a
15 a o II -c- 115 HCl a
4. táblázat (1/4) általános képletű vegyületek
Példa- szám Z' O.p. °C Só Eljá- rás
16 105 HCl b
17 134 HCl b
18. példa
N-Metil-N-{[-(l-benzil-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklör-fenil)]-butil}-3-izopropoxi-fenil-acetamid
Az (I) általános képletben Z'-T1-jelentése benzilcsoport, Árjelentése (3,4-diklór-fenil)-csoport, Rjelentése -CH3-csoport, -T-Z jelentése (5) képletű csoport.
A) Etil-N-{[4-(/1 -benzil/-piperidin-4-il)-2-('3,4-diklór5 -fenil)]-butil}-karbamát
2,13 g 1. példa D) lépésében előállított amint 10 ml diklór-metánban feloldunk és az oldathoz -20 °C-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,6 ml klór-hangyasav-etil-észter és 1 ml trietil-amint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. 2,25 g cím szerinti színtelen olajat kapunk.
B) N-Metil-4-[l benzil-piperidin-4-il]-2-(3,4-diklór-fenil)-butil-amin-hidrogénklorid
Az A) lépésben előállított karbamátot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldatot hozzáadjuk 0,50 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatjuk, majd 0 °C-on hozzáadunk 2,5 ml vizet, majd leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó olajat diklór-metánban újra feloldjuk és az oldatból éterrel készített sósavoldat hozzáadásával előállítjuk a hidrogénkloridot. 2,45 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 185 °C.
C) 18. sz. vegyület
1 g C) lépésben előállított vegyületet 15 ml metilén-kloridban feloldunk, majd hozzáadunk i ml trietil-amint, 400 ml 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat és 1,06 g BOP-t (benzotriazolilN-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfonium-hexa-fluor-foszfát), és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmér35 sékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kro40 matográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd a vegyületből klór-hidrátot készítünk. 0,60 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 106 °C.
A 18. példa szerint állítjuk elő az 5. táblázatban feltüntetett 19-22. sz. vegyületeket is.
5. táblázat (1/5) általános képletű vegyületek
Példa- szám Z' T O.p. °C Só Z Eljárás
19 ccí -CH2- 110 HCl o-ch3 a
\ o~ch3
HU 213 916 Β
5. táblázat folytatása
Példa- szám Z' T O.p. °C Só Z Eljárás
20 (gf -CH2- 119 HC1 o-ch7 a
21 rcK o II -C- 90 HC1 o-ch3 -^2-^+0^3 a
22 O7 -CHz- 105 HC1 OH a
23. példa
N-Metil-N-{[4-(l-/4-metoxi-benzil/-piperidin-4-il)- 20
-2-(diklór-fenil)]-butil}-3-klór-fenil-acetamid-hidrogénklorid
Az (I) általános képletben Z'-T jelentése 4-metoxi-benzil-csoport, Ar jelentése (3,4-diklór-fenil)-csoport, Rjelentése metilcsoport, -T-Z jelentése (6) képletű cső- 25 port.
A vegyületet a 2. reakcióvázlat b) eljárása szerint állítjuk elő.
A) l-(3,4-Diklór-fenil)-3-[(l-tritil)-piperidin-4-il]- 30
-ciano-propán g 1. példa B) lépése szerint előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-1 -(4-piperidinil)-3-ciano-propán-klór-hidrátot 400 ml metilén-kloridban feloldunk és az oldathoz hozzácsepegtetünk 22 g tritil-kloridot és 21 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel, pH=2 -es vizes pufferral és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. 40 Eluensként heptán/etil-acetát 9 :1 térfogatarányú elegyét használjuk. 39 g cím szerinti olajat kapunk.
B) 2-(3,4-diklór-fenil)-4- [(1 -trití 1)-piperidin-4-i 1 ]-butil-amin
Az A) lépésben előállított olajat 500 ml glikol-monometil-éterben feloldjuk, hozzáadunk 50 ml ammónium-hidroxidot és az oldatot szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 39 g cím szerinti olajat kapunk.
C) N-metil-4-[(i-tritil)-piperidin-4-il]-2-(3,4-diklór-fenil)-butil-amin
A B) lépésben előállított olajat 250 ml diklór-metánban nitrogénáramban 15 °C-on feloldjuk és hozzáadunk 8 g klór-hangyasav-etil-észtert és 10 ml trietil-amint. A szerves fázist 5 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és cseppenként hozzáadjuk 5,2 g litium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 27 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. 24 g olajat kapunk.
D) N-Metil-N- {[4-( 1 -tritil-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklór-fenil)]-butil}-3-klór-fenil-acetamid 11,53 g C) lépésben előállított amint, 3,8 g 3-klór-fenil-ecetsavat, 3 ml trietil-amint és 9,73 g BOP-t egymás után feloldunk 200 ml metilén-kloridban. Az elegyet 30 percig állni hagyjuk, majd 5 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul35 fát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként pentán/etil-acetát 80 : 20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat bepároljuk és így 8 g habot kapunk.
E) 23. sz. vegyület
8,0 g D) lépésben előállított amint 50 ml hangyasavban feloldunk és hozzácsepegtetünk 50 ml vizet. Az elegyet 30 percig 60 °C-on reagáltatjuk, majd leszűrjük, bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel felvesszük, 30 tömeg%-os 45 nátrium-hidroxid oldattal pH=10 eléréséig lúgosrtjuk, majd 2*150 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6 g olajat kapunk, amelyből 2,2 grammot 15 ml dimetil-formamidban feloldunk. Ehhez az oldathoz 5 g 50 kálium-karbonátot és 0,75 g paralimetoxi-benzil-kloridot adunk. Az elegyet 65 °C-on 2 órán keresztül reagáltatjuk, majd 250 ml vízre öntjük. A kapott oldatott 2*200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárrt55 juk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilénklorid/metil-alkohol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékból diklór-metános oldatból hidrogénkloridot állítunk elő. 60 2 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 100 °C.
A 23. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban szereplő vegyületeket is.
6. táblázat (1/6) általános képletű vegyületek
Példa- szám Z' z O.p. °C Sel Eljá- rás
24 (φ a 124 HC1 b
25 OH 4 F 120 HC1 b
26. példa
N-Metil-N-{[4-(l -/4-hidroxi-benzil/-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklór-fenil)J-butil}-3-izopropoxi-fenil-acetamid-hidrogénklorid
Az (I) általános képletben Z'-T'-jelentése 4-hidroxi-benzil-csoport, Ar’ jelentése (3,4-diklór-fenil)-csoport, R jelentése metilcsoport, -T-Z jelentése (5) képletű csoport.
A) 4-(Metoxi-metil-éter)-benzoesav-metil-észter
A Synthesis, 1976, 244. irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint járunk el.
15,3 gmetil-paraben-(4-hidroxi-metil)-benzoátot 500 ml diklór-metánban feloldunk, majd hozzáadunk 50 ml dimetoximetánt és egy spatulahegynyi paratoluolszulfonsavat. Az elegyet 3 Angströmös molekulaszitával bélelt Soxhlet készülék alatt forraljuk, majd 24 óra reakció után a terméket leszüqük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. 17 g cím szerinti sárga színű folyadékot kapunk.
B) 4-(Metoxi-metil-éter)-benzil-alkohol g lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 17 g A) lépés szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 15 g színtelen olajat kapunk.
C) 4-(Metoxi-metil)-benzil-éter-klorid g B) lépésben előállított olajat feloldunk 20 ml acetonitrilben, majd 0 °C-on hozzáadunk 15 trifenil-foszfint és 8 g N-klór-szukcinimidet. Egy óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, leszüqük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,3 kívánt vegyületet kapunk.
D) N-Metil-N- {[4-( 1 -tritil-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklór-fenil)]-butil}-3-izopropoxi-fenil-acetamid 3 g 23. példa C) lépésében előállított amint, 1,05 g izopropoxi-fenil-ecetsavat, 0,70 g trietil-amint és 2,4 g BOP-t feloldunk 50 ml metilén-kloridban. 30 perc múlva az elegyet 5 törneg%-os nátrium-hidroxiddal, majd vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,8 g olajat kapunk.
E N-Metil-N- {[4-( 1 -/4-metoxi-metil/-benzil-éter-piperidin-4-il)-2-(3,4-diklór-fenil)]-butil}-3-izo-propoxi-fenil-acetamid
A D) lépésben előállított olajat 35 ml hangyasavban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 25 ml vizet és az elegyet 30 percig 60 °C-on reagáltatjuk. Ezután leszüqük, a szürletet bepároljuk és a kapott olajat 50 ml vízben feloldjuk. Az oldatot pH = 10 eléréséig lúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, 2,8 g olajat kapunk, amelyet 20 ml dimetil-formamidban feloldunk. Hozzáadunk 5 g kálium-karbonátot és 1,2 g C) lépésben előállított 4-metoxi-metil-benzil-éter-kloridot. Az elegyet 2 órán keresztül 65 °C-on reagáltatjuk, majd 200 ml vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,5 g olajat kapunk.
F) 26. sz. vegyület
Az előző lépés szerint előállított olajat 25 ml tetrahidrofurán, 25 ml 2-propanol és 15 ml 4 n dietil-éteres sósavoldat elegyében feloldjuk. Az elegyet 2 órán keresztül keveqük, majd bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,5 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 125 °C.
7. példa
N-benzil-N-metil-4-{[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N'-metil-/3-izopropoxi-fenil/-acetamido)]-butil}-piperidinium - jodid
Az (I) általános képletű vegyület sójában, a (2) általános képletű csoport jelentése (7) képletű csoport, Ar' jelentése (3,4-diklórfenil)-csoport, -T-Z jelentése (5) képletű csoport és R jelentése metilcsoport.
1,5 g 18. példa szerint előállított vegyületet 50 ml metilén-kloridban feloldunk és az elegyet 10 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal keverjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 50 ml metil-jodidban feloldjuk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot H szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 97 :3 térfogatarányú elegyét kívül használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 108 °C. A piperidingyürü 1-es helyzetében lévő metilcsoport axiális konfugurációjú.
13C NMR spektrum:
\ Φ axiális N -CH3 δ: 44,18 ppm / \
HU 213 916 Β \
ekvatoriális axiális ΦΝ -CHr-fenil δ: 69,76 ppm / \
28. példa
N-benzil-N-metil-4-{[3-(3,4-diklór-fenil)-4-[N'-metil-(3-izopropoxi-fenil)-acetamido]]-butil}-piperidinium -jodid
Az (I) általános képletű vegyület sójában, a (2) általános képletű csoport jelentése (7) képletű csoport, Ar jelentése (3,4-diklórfenil)-csoport, -T-Z jelentése (5) képletű csoport és R jelentése metilcsoport.
Az előző példa szerinti kromatográfiás oszlopot metilénklorid/metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével eluáljuk és így 0,20 g olyan terméket kapunk, amelyben a piperidingyürű 1-s helyzetében lévő metilcsoport konfigurációja ekvatoriális.
O.p.: 105 °C.
!3C NMR spektrum:
\ Φ ekvatoriális N -CH3 δ: 51,20 ppm / \ \ Φ axiális N -CH2-fenil δ = 59,85 ppm / \
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 4-alkilén-piperidin-származékok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott valamint kvatemer ammónium-sóik előállítására, ahol Ar' jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, előnyösen klór- vagy íluoratommal, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal szubsztituált naftilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    Z jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; α-hidroxi-benzil-csoport; fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, és amely az aromás gyűrűn egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van, vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport;
    Z' j elentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    Τ' jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy -C(O)-csoport;
    T jelentése -C(O)-csoport; azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű nitrilből, ahol Árjelentése a tárgyi kör szerinti, és Pro jelentése nitrogén védőcsoport, például tritil- vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (X) általános képletű szabad amino-nitrilt, ahol Árjelentése a fenti, egy (IX) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ' jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (XI) általános képletű nitrilt, ahol Ζ', Τ' és Árjelentése a tárgyi kör szerinti, katalizátor, így Raneynikkel jelenlétében hidrogénezzük, majd kapott megfelelő (XII) általános képletű aminszármazékot - adott esetben az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoport bevitele után - egy (V) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával, ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, vagy
    b) egy (ΠΙ) általános képletű nitrilt, ahol Ar' jelentése a tárgyi kör szerinti és Pro jelentése nitrogén védőcsoport, katalitikusán hidrogénezünk katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű amint, adott esetben az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoport bevitele után egy (V) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képletben Z jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületböl a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű szabad amint, ahol Ar', T, R és Z jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (IX) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ' jelentése tárgyi kör szerinti, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval alkotott vagy kvatemer ammóniumsójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek piperidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű szabad bázist, amelyben adott esetben az egyéb aminocsoport nitrogénvédőcsoporttal védve van, feleslegben lévő A-Q általános képletű alkilezőszerrel, ahol A jelentése kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, acetil-, metánszulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, reagáltatjuk, a reakciót úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben melegítjük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, egy-néhány órán keresztül, majd szokásos feldolgozás és a védőcsoport adott esetben történő eltávolítása után a kapott elegyet, amely az (I) általános képletű vegyület piperidiniumsójának axiális és ekvatoriális komformereit tartalmazza ahol az (I) általános képletben az (1) általános képletű csoport jelentése (2) általános képletű csoport, ahol Q és A jelentése a fenti, kinyerjük.
    (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű 4-alkilén-piperidin-származékok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol
    Ar' jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal szubsztituált naftilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    HU 213 916 Β
    Z jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; a-hidroxi-benzil-csoport; fenilalkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, és amely az aromás gyűrűn egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van, vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport;
    Z' jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, 1+4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    Τ' jelentése vegyértékkötés, metiléncsoport vagy -C(O)-csoport;
    T jelentése -C(O)-csoport; azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű nitrilből, ahol Ar’ jelentése a tárgyi kör szerinti, és Pro jelentése nitrogén-védőcsoport, például tritil- vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (X) általános képletű szabad amino-nitrilt, ahol Ar' jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ' jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (XI) általános képletű nitrilt, ahol Z’, Τ' és Ar' jelentése a tárgyi kör szerinti, katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, majd a kapott megfelelő (XII) általános képletű aminszármazékot - adott esetben az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoport bevitele után - egy (V) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával, ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, vagy
    b) egy (III) általános képletű nitrilt, ahol Ar' jelentése a tárgyi kör szerinti és Pro jelentése nitrogén-védőcsoport, katalitikusán hidrogénezünk katalizátor, így Raneynikkel jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű amint, adott esetben az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoport bevitele után egy (V) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képletben Z jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű szabad amint, ahol Ar', T, R és Z jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (IX) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol Z' és Τ'jelentése a tárgyi kör szerinti, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval alkotott sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1991.05.03.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, dibutil-amino-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport. (Elsőbbsége: 1991. 05. 03.)
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) illetve (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Árjelentése halogénatommal adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1991. 05. 03.)
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, ahol Z', Τ', Ar', R, T és Z jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük. (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, ahol Z', Τ', Ar', R, T és Z jelentése a 3. igénypont szerinti, gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeveqük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük. (Elsőbbsége: 1991. 05. 03.)
    HU213 916B Int. Cl.6: C 07 D 211/26
    Cl ( 1/4 )
    HU 213 916 Β
    Int. Cl.6: C 07 D 211/26 ch3
    Pro —N
    -z
    C^C^-OSOjR'
    Pro - (ch2)2-ch-cn
    Ár'
    Pro - N ( 1/5) ( 1/6) ( III ) (CH2)2-CH- CH2- NH2
    Ar' ( IV )
    HU 213 916 Β
    Int. Cl.6: C 07 D 211/26 z
    (VI )
    T-Z l VII ) (ch2)2 -ch-ch2
    N-T
    Ar'
    -z ( vili )
    Z‘- T'-Hal ( IX (CH2)2-CH-CN
    Ar1 (CH2)7-CH-CN 2 2 I
    Ar' ( XI )
    HU 213 916 Β
    Int. Cl.6: C 07 D 211/26
    Z'-T'- N (CH 2 )2 - CH-CH2- NH2 Ar' ( XII )
    Pro -N {CH2h“^H_CH2”NHAr’
    ΟΙ!
    OAlk ( XIV )
    Z'-T'-N (CH2)2-CH-CH2- NH Ar’
    CII
    OAlk ( XV ) _ CHo /—\ I
    Pro - Ν V- (CH2)2 - CH - CH2 - Ν- H
    Ar' ( XVI )
    HU213 916Β Int. Cl.6: C 07 D 211/26
    Z'-T'-N
    CH3
    I (CH2)2-CH-CH2-N-H
    Ar1 (XVII)
    HU 213 916 Β
    Int. Cl.6: C 07 D 211/26
    Q'— N\ y— (CH 2 >2 - CH - CH2 Ar'
    Q ( XXII) ( XX III )
    Z' - Τ' - N
    HU 213 916 Β
    Int. Cl.6: C 07 D 211/26
    -c-ch2 ii z 0
HU9201460A 1991-05-03 1992-04-30 Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them HU213916B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701401A HU9701401D0 (en) 1991-05-03 1992-04-30 Process for producing intermediates for dialkylene-piperidino derivatives and their enanthiomeres

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR919105489A FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201460D0 HU9201460D0 (en) 1992-07-28
HUT65374A HUT65374A (en) 1994-05-02
HU213916B true HU213916B (en) 1997-11-28

Family

ID=9412521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201460A HU213916B (en) 1991-05-03 1992-04-30 Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5300648A (hu)
EP (1) EP0512902A1 (hu)
JP (1) JPH05262732A (hu)
KR (1) KR920021512A (hu)
AU (1) AU656373B2 (hu)
BR (1) BR9201657A (hu)
CA (1) CA2067834A1 (hu)
CS (1) CS133092A3 (hu)
FI (1) FI921952A7 (hu)
FR (1) FR2676053B1 (hu)
HU (1) HU213916B (hu)
IE (1) IE921366A1 (hu)
IL (1) IL101763A (hu)
MX (1) MX9202025A (hu)
NO (1) NO178966C (hu)
NZ (1) NZ242585A (hu)
RU (1) RU2099327C1 (hu)
ZA (1) ZA923177B (hu)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5661162A (en) * 1992-12-14 1997-08-26 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
RU2151769C1 (ru) * 1994-07-12 2000-06-27 Эли Лилли Энд Компани Тригидрат дигидрохлорида (r)-3-(1н-индол-3-ил)-1-[n-(2-метоксибензил)ацетиламино]-2-[n-(2-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетил)амино]пропана и фармацевтический состав
EP0777666B1 (en) 1994-08-25 1999-03-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
CA2217006C (en) * 1995-04-13 2001-05-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
DE10132746A1 (de) * 2001-07-05 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Phenethylpiperidinverbindungen
EP1460070B1 (en) * 2003-03-20 2007-05-16 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1460069A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-22 MyoContract Ltd. Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1468999A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0513359A (pt) 2004-07-15 2008-05-06 Amr Technology Inc tetraidroisoquinolinas substituìdas por arila e heteroarila e uso destes para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina, e serotonina
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AR064777A1 (es) 2007-01-10 2009-04-22 Inst Di Reserche D Biolog Mole Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp)
US20100105688A1 (en) 2007-01-24 2010-04-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3,5-diamino-6-(2,3-dichlophenyl)-1,2,4-triazine or r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)-6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429296B1 (en) 2009-05-12 2017-12-27 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
AU2010307198B9 (en) 2009-10-14 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1211691A (fr) * 1957-10-01 1960-03-17 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés aminés de la pipéridine
US3528984A (en) * 1967-05-19 1970-09-15 Wyeth John & Brother Ltd 1,2-diaryl butane derivatives
SE7812170L (sv) * 1977-12-07 1979-06-08 Klippan Nv Belteslas med lett frigorbar sperr
US4310532A (en) * 1980-03-24 1982-01-12 The University Of Toledo Methods and piperidinyl-alkyl-benzamide composition for inhibiting H2 histamine receptors
FR2528835A1 (fr) * 1982-06-16 1983-12-23 Bouchara Emile Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2531702A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Synthelabo Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique
US4604393A (en) * 1984-01-30 1986-08-05 Cornu Pierre Jean Phenyloxoalkyl piperidines and the pharmaceutical compositions containing them
FR2569986B1 (fr) * 1984-09-11 1992-07-31 Centre Nat Rech Scient Protheses de remplacement et de refection a base de fibres de polyarylamides et materiels ou produits a usage chirurgical
EP0301751B1 (en) * 1987-07-31 1993-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinium derivatives, their production and use
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2676053A1 (fr) 1992-11-06
FR2676053B1 (fr) 1993-08-27
EP0512902A1 (fr) 1992-11-11
HUT65374A (en) 1994-05-02
NZ242585A (en) 1995-03-28
CS133092A3 (en) 1992-11-18
KR920021512A (ko) 1992-12-18
AU1591792A (en) 1993-03-11
US5877321A (en) 1999-03-02
NO921735D0 (no) 1992-04-30
FI921952L (fi) 1992-11-04
CA2067834A1 (en) 1992-11-04
IL101763A0 (en) 1992-12-30
FI921952A7 (fi) 1992-11-04
JPH05262732A (ja) 1993-10-12
FI921952A0 (fi) 1992-04-30
MX9202025A (es) 1992-11-01
BR9201657A (pt) 1992-12-15
US5300648A (en) 1994-04-05
HU9201460D0 (en) 1992-07-28
NO178966C (no) 1996-07-10
ZA923177B (en) 1993-10-11
NO921735L (no) 1992-11-04
NO178966B (no) 1996-04-01
IL101763A (en) 1997-04-15
RU2099327C1 (ru) 1997-12-20
IE921366A1 (en) 1992-11-04
US5446052A (en) 1995-08-29
AU656373B2 (en) 1995-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
CA2067877C (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
HU213915B (en) Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them
EP0559538B1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6011154A (en) Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
US6433178B2 (en) 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
HU222351B1 (hu) Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU211622A9 (en) Piperidine derivatives
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
US5965580A (en) Piperidine derivatives, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU5988799A (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee