JPH05262732A - 新規ｎ−ジアルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
新規ｎ−ジアルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物Info
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- JPH05262732A JPH05262732A JP4113819A JP11381992A JPH05262732A JP H05262732 A JPH05262732 A JP H05262732A JP 4113819 A JP4113819 A JP 4113819A JP 11381992 A JP11381992 A JP 11381992A JP H05262732 A JPH05262732 A JP H05262732A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】次式の芳香族アミノ誘導体、その塩、その製法
ならびに当該化合物を含む薬学的組成物。 ［Ａｒ´はフェニル、チエニル、ピリジル又はナフチル
基、インドリル基、ベンゾチエニル基、Ｒは水素、メチ
ル基、又は（ＣＨ2 −）n −Ｌ基、［Ｌは水素又はアミ
ノ基、ｎは２〜６］、Ｚ及びＺ´は水素原子又はＭ又は
ＯＭ基、Ｍは水素、アルキル、α−ヒドロキシベンジ
ル、α−アルキルベンジル、又はフェニルアルキル、ピ
リジルアルキル、ナフチルアルキル、ピリジルチオアル
キル、スチリル、1-メチル−2-イミダゾリルチオアルキ
ル、1-オキソフェニル−3-インダン−2-イル、芳香族又
は複素芳香族基、Ｔ´は結合、−ＣＨ2 −基又は−Ｃ
（Ｏ）−基、Ｔは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｗ）−Ｎ
Ｈ−、Ｗは酸素又は硫黄原子。 【効果】上記化合物は、アレルギー、炎症、胃腸病、呼
吸器病等のニューロキニン系を含む病理学的現象に有用
である。
ならびに当該化合物を含む薬学的組成物。 ［Ａｒ´はフェニル、チエニル、ピリジル又はナフチル
基、インドリル基、ベンゾチエニル基、Ｒは水素、メチ
ル基、又は（ＣＨ2 −）n −Ｌ基、［Ｌは水素又はアミ
ノ基、ｎは２〜６］、Ｚ及びＺ´は水素原子又はＭ又は
ＯＭ基、Ｍは水素、アルキル、α−ヒドロキシベンジ
ル、α−アルキルベンジル、又はフェニルアルキル、ピ
リジルアルキル、ナフチルアルキル、ピリジルチオアル
キル、スチリル、1-メチル−2-イミダゾリルチオアルキ
ル、1-オキソフェニル−3-インダン−2-イル、芳香族又
は複素芳香族基、Ｔ´は結合、−ＣＨ2 −基又は−Ｃ
（Ｏ）−基、Ｔは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｗ）−Ｎ
Ｈ−、Ｗは酸素又は硫黄原子。 【効果】上記化合物は、アレルギー、炎症、胃腸病、呼
吸器病等のニューロキニン系を含む病理学的現象に有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ基及び種々のエ
ステル、アミン又はアミド官能基で置換した新規芳香族
誘導体、及びこれらのエナンチオマ−に関する。
ステル、アミン又はアミド官能基で置換した新規芳香族
誘導体、及びこれらのエナンチオマ−に関する。
【０００２】本発明は、またエナンチオ選択性であり得
る該化合物の製造方法、及び本発明による該化合物を治
療薬の組成物として使用することに関し、さらには特
に、痛み（D.REGOLI et al.,Life Sciences,1987,40,10
9-117)、アレルギ−および炎症（J.E. MORLAY et al.,L
ife Sciences,1987,41,527-544) 、循環型ウイルス不全
症(J.LOSAY et al.,1977,Substance P,von EULER,U.S.
and Pernow et al.,287-293,Raven Press,New York) 、
胃腸病(D.REGOLI et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1985,
6,481-484)、呼吸器病(J.MIZRAHI et al.,Pharmacolog
y,1982,25,39-50)のようなニュ−ロキニン系を含む病理
学的現象に、本発明による該化合物を使用することに関
する。
る該化合物の製造方法、及び本発明による該化合物を治
療薬の組成物として使用することに関し、さらには特
に、痛み（D.REGOLI et al.,Life Sciences,1987,40,10
9-117)、アレルギ−および炎症（J.E. MORLAY et al.,L
ife Sciences,1987,41,527-544) 、循環型ウイルス不全
症(J.LOSAY et al.,1977,Substance P,von EULER,U.S.
and Pernow et al.,287-293,Raven Press,New York) 、
胃腸病(D.REGOLI et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1985,
6,481-484)、呼吸器病(J.MIZRAHI et al.,Pharmacolog
y,1982,25,39-50)のようなニュ−ロキニン系を含む病理
学的現象に、本発明による該化合物を使用することに関
する。
【０００３】
【従来の技術】ニュ−ロキニンレセプタ−に対する内因
性の配位子については、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニュ
−ロキニンＡ（ＮＫＡ）(S.T.BAILEY et al.,1983,Subs
tanceP,P.Skrabanck ed.,16-17 Boole Press,Dublin)
及びニュ−ロキニンＢ（ＮＫＢ）(S.P.WATSON,Life Sci
ences,1983,25,797-808)としてすでに述べられている。
性の配位子については、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニュ
−ロキニンＡ（ＮＫＡ）(S.T.BAILEY et al.,1983,Subs
tanceP,P.Skrabanck ed.,16-17 Boole Press,Dublin)
及びニュ−ロキニンＢ（ＮＫＢ）(S.P.WATSON,Life Sci
ences,1983,25,797-808)としてすでに述べられている。
【０００４】ニュ−ロキニンレセプタ−は多くの製造法
が知られており、最近三つのタイプ：ＮＫ1 、ＮＫ2 及
びＮＫ3 に分類されている。これまでに研究されたほと
んどの製造法はテンジクネズミの回腸（ＮＫ1 、ＮＫ2
及びＮＫ3 ）のように数種のレセプタ−をもつが、ある
製造法は犬のけい動脈（ＮＫ1 ）、内皮を失ったうさぎ
の肺動脈（ＮＫ2 ）及びラットの門静脈（ＮＫ3 ）(D.R
EGOLI et al.,TrendsPharmacol.Sci.,1988,9,290-295 a
nd Pharmacology,1989,38,1-15)のようにただ一つのレ
セプタ−をもつようである。
が知られており、最近三つのタイプ：ＮＫ1 、ＮＫ2 及
びＮＫ3 に分類されている。これまでに研究されたほと
んどの製造法はテンジクネズミの回腸（ＮＫ1 、ＮＫ2
及びＮＫ3 ）のように数種のレセプタ−をもつが、ある
製造法は犬のけい動脈（ＮＫ1 ）、内皮を失ったうさぎ
の肺動脈（ＮＫ2 ）及びラットの門静脈（ＮＫ3 ）(D.R
EGOLI et al.,TrendsPharmacol.Sci.,1988,9,290-295 a
nd Pharmacology,1989,38,1-15)のようにただ一つのレ
セプタ−をもつようである。
【０００５】異なるレセプタ−のより正確な特性は選択
性作動筋の最近の合成によって可能となった。［Ｓａｒ
9 ，Ｍｅｔ−（Ｏ2 ）11］、［Ｎｌｅ10］ＮＫＡ4-10
及び［Ｍｅ Ｐｈｅ］ＮＫＢはＮＫ1 、ＮＫ2 及びＮＫ
3 レセプタ−に対して比較的選択性を示すようである。
性作動筋の最近の合成によって可能となった。［Ｓａｒ
9 ，Ｍｅｔ−（Ｏ2 ）11］、［Ｎｌｅ10］ＮＫＡ4-10
及び［Ｍｅ Ｐｈｅ］ＮＫＢはＮＫ1 、ＮＫ2 及びＮＫ
3 レセプタ−に対して比較的選択性を示すようである。
【０００６】ニュ−ロキニンレセプタ−と相互作用する
時有用な薬理学的性質をもち、かつ特に、サブスタンス
Ｐ−及び神経キニンに属する病理学、殊に、痛覚消失及
び炎症の処理にとって有用である芳香族アミノ化合物が
現在発見されている。
時有用な薬理学的性質をもち、かつ特に、サブスタンス
Ｐ−及び神経キニンに属する病理学、殊に、痛覚消失及
び炎症の処理にとって有用である芳香族アミノ化合物が
現在発見されている。
【０００７】
【発明の構成】その一つの観点から、本発明は、次の式
（Ｉ）の芳香族アミノ誘導体、又は無機酸又は有機酸で
その可能な塩の一、又はその第４級アンモニウム塩の一
に関する。
（Ｉ）の芳香族アミノ誘導体、又は無機酸又は有機酸で
その可能な塩の一、又はその第４級アンモニウム塩の一
に関する。
【０００８】
【化１４】 式中、−Ｘは、二個の水素又は一個のオキソ基を示す；
−Ａｒ´は、非置換の、又は一個のハロゲン原子で、好
ましくは一個の塩素又は弗素原子で、一個のＣ1 −Ｃ3
のアルキル基で、一個のトリフルオロメチルで、一個の
Ｃ1 −Ｃ3 のアルコキシ基で、一個のヒドロキシ基で一
以上置換された一個のフエニル基；一個のチエニル、ピ
リジル又はナフチル基で、上記の基は非置換の又はハロ
ゲン、好ましくは塩素又は弗素原子で置換されている一
個のインドリル基又は一個のベンゾチエニル基を示す。
−Ａｒ´は、非置換の、又は一個のハロゲン原子で、好
ましくは一個の塩素又は弗素原子で、一個のＣ1 −Ｃ3
のアルキル基で、一個のトリフルオロメチルで、一個の
Ｃ1 −Ｃ3 のアルコキシ基で、一個のヒドロキシ基で一
以上置換された一個のフエニル基；一個のチエニル、ピ
リジル又はナフチル基で、上記の基は非置換の又はハロ
ゲン、好ましくは塩素又は弗素原子で置換されている一
個のインドリル基又は一個のベンゾチエニル基を示す。
【０００９】−Ｒは、水素、一個のメチル基又は一個の
（ＣＨ2 −）n −Ｌ基を示す。ここでｎは２から６の整
数であり、Ｌは水素又は一個のアミノ基である。
（ＣＨ2 −）n −Ｌ基を示す。ここでｎは２から６の整
数であり、Ｌは水素又は一個のアミノ基である。
【００１０】Ｚ及びＺ´は、独立して一個の水素原子又
はＭ又はＯＭ基を示す。
はＭ又はＯＭ基を示す。
【００１１】−Ｍは、水素又は一個の線状又は分枝状Ｃ
1 −Ｃ6 のアルキル基；一個のα−ヒドロキシベンジ
ル、一個のα−アルキルベンゾイル又は一個のフェニル
アルキルで該アルキル基が１〜３個の炭素原子を有し、
該芳香族環は非置換又は、ハロゲンで、ヒドロキシで、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシで、１〜４個の炭
素原子をもつアルキルで一置換又は多置換されたもので
あり；１〜３個の炭素原子のアルキル基をもつ一個のピ
リジルアルキル；１〜３個の炭素原子のアルキル基をも
つ一個のナフチルアルキル；１〜３個の炭素原子のアル
キル基をもつ一個のピリジルチオアルキル、一個のスチ
リル；１〜３個の炭素原子のアルキル基をもつ一個の１
−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル；一個の１−
オキソフェニル−３−インダン−２−イル；一個の芳香
族又はヘテロ芳香族基で、上記基は非置換又は置換され
たものを示する。
1 −Ｃ6 のアルキル基；一個のα−ヒドロキシベンジ
ル、一個のα−アルキルベンゾイル又は一個のフェニル
アルキルで該アルキル基が１〜３個の炭素原子を有し、
該芳香族環は非置換又は、ハロゲンで、ヒドロキシで、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシで、１〜４個の炭
素原子をもつアルキルで一置換又は多置換されたもので
あり；１〜３個の炭素原子のアルキル基をもつ一個のピ
リジルアルキル；１〜３個の炭素原子のアルキル基をも
つ一個のナフチルアルキル；１〜３個の炭素原子のアル
キル基をもつ一個のピリジルチオアルキル、一個のスチ
リル；１〜３個の炭素原子のアルキル基をもつ一個の１
−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル；一個の１−
オキソフェニル−３−インダン−２−イル；一個の芳香
族又はヘテロ芳香族基で、上記基は非置換又は置換され
たものを示する。
【００１２】−Ｔ´は、一個の結合、一個の−ＣＨ2 −
基又は一個の−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
基又は一個の−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００１３】−Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｗ）
−ＮＨ−から選ばれた一個の基を示す。
−ＮＨ−から選ばれた一個の基を示す。
【００１４】Ｗは、酸素又は硫黄原子を示す。ただし、
Ｚ´が水素又はＯＭの場合にはＴ´は結合以外のもので
あり；Ｚが水素又はＯＭの場合にはＴは−Ｃ（Ｗ）−Ｎ
Ｈ−基以外のものである。
Ｚ´が水素又はＯＭの場合にはＴ´は結合以外のもので
あり；Ｚが水素又はＯＭの場合にはＴは−Ｃ（Ｗ）−Ｎ
Ｈ−基以外のものである。
【００１５】式（Ｉ）の化合物の四級化アンモニュウム
塩はピペリジンの窒素原子から形成され、基
塩はピペリジンの窒素原子から形成され、基
【化１５】 は、基
【化１６】 ［式中、Ｑは、Ｃ1 −Ｃ6 のアルキル基又はベンジル基
を表し、かつＡ- は、クロライド、ブロライド、イオダ
イド、アセテ−ト、メタンスルフォネ−ト又はパラトル
エンスルフォネ−トから選ばれたアニオンを表す。］に
よって表される。ここでアルキル基及びアルコキシ基は
線状又は分枝されたものである。
を表し、かつＡ- は、クロライド、ブロライド、イオダ
イド、アセテ−ト、メタンスルフォネ−ト又はパラトル
エンスルフォネ−トから選ばれたアニオンを表す。］に
よって表される。ここでアルキル基及びアルコキシ基は
線状又は分枝されたものである。
【００１６】本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、式
（Ｉ）の化合物の適切な結晶化又は分離を可能にするピ
クリン酸又は修酸又は光学的に活性な酸、例えばマンデ
ル酸又はカンホルスルフォン酸のような無機又は有機酸
との塩、及びハイドロクロライド、ハイドロブロマイ
ド、スルフェ−ト、ハイドロジェンスルフェ−ト、ジハ
イドロジェンフォスフェ−ト、メタンスルフォネ−ト、
メチルスルフォネ−ト、マレイン酸、フマ−ル酸、２−
ナフタル−ネスルフォネ−ト、グリコレ−ト、グルコネ
−ト、シトレ−ト又はイセチオネ−トのような薬学的受
容塩を形成するようなものの両者を包含する。
（Ｉ）の化合物の適切な結晶化又は分離を可能にするピ
クリン酸又は修酸又は光学的に活性な酸、例えばマンデ
ル酸又はカンホルスルフォン酸のような無機又は有機酸
との塩、及びハイドロクロライド、ハイドロブロマイ
ド、スルフェ−ト、ハイドロジェンスルフェ−ト、ジハ
イドロジェンフォスフェ−ト、メタンスルフォネ−ト、
メチルスルフォネ−ト、マレイン酸、フマ−ル酸、２−
ナフタル−ネスルフォネ−ト、グリコレ−ト、グルコネ
−ト、シトレ−ト又はイセチオネ−トのような薬学的受
容塩を形成するようなものの両者を包含する。
【００１７】特に、式（Ｉ）において、Ｚ及び／又はＺ
´は、一又はそれ以上の置換基を持つことができるモノ
−、ジ−又はトリ環状芳香族又はヘテロ芳香族基を表
す。前記置換基において芳香族炭素環又は芳香族ヘテロ
環の炭素原子は基Ｔ又は基Ｔ´に直接結合している。
´は、一又はそれ以上の置換基を持つことができるモノ
−、ジ−又はトリ環状芳香族又はヘテロ芳香族基を表
す。前記置換基において芳香族炭素環又は芳香族ヘテロ
環の炭素原子は基Ｔ又は基Ｔ´に直接結合している。
【００１８】Ｚ及び／又はＺ´がフェニル基又はベンジ
ル基である場合には、これらの基は好ましくはモノ−又
はジ置換、特に２，４−ジ置換、または、例えば、２，
３−，４，５−，３，４−又は３，５−ジ置換されう
る；これらの基はトリ置換、特に２，４，６−トリ置
換、または、例えば、２，３，４−，２，３，５−，
２，４，５−又は３，４，５−トリ置換；テトラ置換、
例えば、２，３，４，５−テトラ置換；又はペンタ置換
されうる。フェニル又はベンジル基の置換基は、Ｆ；，
Ｃｌ；，Ｂｒ；，Ｉ，ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2 ；ＮＨ−ＣＯ
−ＮＨ2 ；ＮＯ2 ；ＣＯＮＨ2 ；ＣＦ3 ；Ｃ1 −Ｃ10、
できればＣ1 −Ｃ4 のアルキル基、好適にはメチル又は
エチル、同じく、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ペンチル、ヘキシル又は
ｎ−ヘキシル、ヘプチル又はｎ−ヘプチル、オクチル又
はｎ−オクチル、ノニル又はｎ−ノニル，同様にデシル
又はｎ−デシル；２−１０個，好ましくは２−４個の炭
素原子をもつアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、
１−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル又は１−ブ
テン−１−、−２−、−３−又は−４−イル、２−ブテ
ン１−イル、２−ブテン−２−イル、ペンテニル、ヘキ
セニル又はデセニル；２−１０個，好ましくは２−４個
の炭素原子をもつアルキニル基、例えば、エチニル、１
−プロピン−１−イル、プロパ−ギル、ブチニル又は２
−ブチン１−イル、２−ブチン２−イル、ペンテニル、
ヘキセニル又はデセニル；３−８個，好ましくは５又は
６個の炭素原子をもつシクロアルキル基、好適にはシク
ロペンチル又はシクロヘキシル、同じく、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、１−，２−又は３−メチル
シクロペンチル、１−、２−、３−４−メチルシクロヘ
キシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル；１−５
個，好ましくは１−２個の炭素原子をもつヒドロキシア
ルキル基、好適にはヒドロキシメチル及び１−又は２−
ヒドロキシエチル、同様に、例えば、１−ヒドロキシ−
１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−１
−ペンチル；１−１０個，好ましくは１−４個の炭素原
子をもつアルコキシ基、好適にはメトキシ又はエトキ
シ、同様に、例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、ヘ
プトロキシ、オクトロキシ、ノニルロキシ又はデシルロ
キシ；２−１０個，好ましくは２−６個の炭素原子をも
つアルコキシアルキル基、例えば、メトキシメチル又は
１−又は２−メトキシエチル、１−又は２−ｎ−ブトキ
シエチル、１−又は２−ｎオクチロキシエチル；３−１
０個，好ましくは４−７個の炭素原子をもつアルコキシ
アルコキシアルキル基、例えば、２−メトキシエトキシ
メチル、２−エトキシエトキシメチル又は２−イソプロ
ポキシエトキシエチルのようなアルコキシアルコキシメ
チル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル又は２−
（２−エトキシエトキシ）エチルのようなアルコキシア
ルコキシエチル；２−１０個，好ましくは３−６個の炭
素原子をもつアルコキシアルコキシ基、例えば、２−メ
トキシエトキシ、２−エトキシエトキシ又は２−ブトキ
シエトキシ；２−１０個，好ましくは２−４個の炭素原
子をもつアルケニロシキ基、好適にはアリロキシ、同様
に、例えば、ビニロキシ、プロペニロキシ、イソプロペ
ニロキシ、１−ブテン−１−，−２−，−３−又は−４
−イロキシ、２−ブテン−１−イロキシ、２−ブテン−
２−イロキシのようなブテニロキシ、ペンテニロキシ、
ヘキセニロキシ又はデセニロキシ；３−１０個，好まし
くは３−６個の炭素原子をもつアルケニロシキアルキル
基、例えばアリロキシメチル；２−１０個，好ましくは
２−４個の炭素原子をもつアルキニロシキ基、好適には
プロパギロキシ、同様に、例えば、エチニロキシ、１−
プロピン−１−イロキシ、ブチニロキシ又は２−ブチン
−１−イロキシ、ペンチニロキシ又はデシニロキシ；３
−１０個，好ましくは３−６４個の炭素原子をもつアル
キニロシキアルキル基、例えば、エチニロキシメチル、
ペロパギロキシメチル又は２−（２−ブチン−１−イロ
イ）エチル；３−８個，好ましくは５又は６個の炭素原
子をもつシクロアルコキシ基、好適にはシキロペンチロ
キシ又はシクロヘキシロキシ、同様に、例えば、シクロ
プロピロキシ、ソクロブチロキシ、１−，２−又は３−
メチルシクロペンチロキシ、１−，２−，３−又は４−
メチルシクルヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシ
クロオクチロキシ；１−１０個，好ましくは１−４個の
炭素原子をもつアルキルチオ基、好適にはメチルチオ又
はエチルチオ、同様に、例えば、ｎ−プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ
ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシ
ルチオ；２−１０個，好ましくは２−６個の炭素原子を
もつアルキルチオアルキル基、例えば、メチルチオメチ
ル、２−メチルチオエチル又は２−ｎ−ブチルチオエチ
ル；１−７個，好ましくは１−４個の炭素原子をもつア
シルアミノ、すなわちアルカノイルアミノ基、好適には
ホルミルアミノ又はアセチルアミノ、同様に、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バ
レリルアミノ、カプロイルアミノ、同じくアロイルアミ
ノ又はベンゾイルアミノ；２−８個，好ましくは３−６
個の炭素原子をもつアシルアミノアルキル、すなわちア
ルカノイルアミノアルキル基、例、ホルミルアミノエチ
ル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチ
ル、ｎ−ブチリルアミノエチル、ホルミルアミノブチ
ル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノプロ
ピル、ホルムアミノブチル、アセチルアミノブチル、同
じくプロピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチ
ル；１−６個，好ましくは２−４個の炭素原子をもつア
シロキシ基、好適にはアセチロキシ、プロピオニロキシ
又はブチリロキシ、同様に、例えば、ホルミロキシ、バ
レリロキシ又はカプロイロキシ；２−５個，好ましくは
２及び３個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル基、
好適にはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、
同様に、例えば、ｎ−プロポキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル；４−８個，好ましくは６又は
７個の炭素原子をもつシクロアルコキシカルボニル基、
好適にはシクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシ
ロキシカルボニル、同様に、シクロプロポキシカルボニ
ル、シクロブチロキシカルボニル、シクロペンチロキシ
カルボニル；２−４個の炭素原子をもつアルキルアミノ
カルボニルアミノ基、例、メチルアミノカルボニルアミ
ノ、エチルアミノカルボニルアミノ、プロピルアミノカ
ルボニルアミノ；３−７個、好ましくは３−５個の炭素
原子をもつジアルキルアミノカルボニルアミノ基、特
に、ジメチルアミノカルボニルアミノ、同じくジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノカルボニルアミノ；ピロリジノカルボニルアミノ；ピ
ペリジノカルボニルアミノ；４−８個、好ましくは６又
は７個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノカルボニ
ルアミノ基、好ましくはシクロペンチルアミノカルボニ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ、同
じくシクロプロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブ
チルアミノカルボニルアミノ、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルアミノ；ピロリジノカルボニルアミノ；ピペリ
ジノカルボニルアミノ；３−９個、好ましくは４−７個
の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニルアミノアル
キル基、好適にはメチルアミノカルボニルアミノエチ
ル、エチルアミノカルボニルアミノプロピル、エチルア
ミノカルボニルアミノブチル、同様に、例えば、メチル
アミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ピロピルアミノカ
ルボニルアミノブチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルア
ミノブチル；４−１１個の炭素原子をもつジアルキルア
ミノカルボニルアミノアルキル基、例えば、ジメチルア
ミノカルボニルアミノメチル、ジエチルアミノカルボニ
ルアミノエチル、ジエチルアミノカルボニルアミノブチ
ル、ピロリジノカルボニルアミノエチル、ピペリジノカ
ルボニルアミノエチル；５−１２個、好ましくは８−１
１個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノカルボニル
アミノアルキル基、好適にはシクロペンチルアミノカル
ボニルアミノエチル、シクロペンチルアミノカルボニル
アミノプロピル、シクロペンチルアミノカルボニルアミ
ノブチル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノエチ
ル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノプロピル、
シクロヘキシルアミノカルボニルアミノブチル、同様
に、例えば、シクロプロピルアミノカルボニルアミノエ
チル、シクロヘプチルアミノカルボニルアミノエチル；
３−１２個、好ましくは４−９個の炭素原子をもつアル
コキシカルボニルアミノアルキル基、好適にはメトキシ
カルボニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミノエ
チル、ｎ−プロポキシカルボニルアミノエチル、イソプ
ロポキシカルボニルアミノエチル、ｎ−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル、イソブトキシカルボニルアミノエチ
ル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボ
ニルアミノプロピル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピル、エトキシカルボニルアミノブチル、ｎ−ブトキ
シカルボニルアミノブチル、同様に、例えば、ｎ−プロ
ポキシカルボニルアミノプロピル、ｎ−プロポキシカル
ボニルアミノブチル、イソプロポキシカルボニルアミノ
ブチル；５−１２個、好ましくは８−１１個の炭素原子
をもつシクロアルコキシカルボニルアミノアルキル基、
好適にはシクロペンチロキシカルボニルアミノエチル、
シクロペンチロキシカルボニルアミノプロピル、シクロ
ペンチロキシカルボニルアミノブチル、シクロヘキシロ
キシカルボニルアミノエチル、シクロヘキシロキシカル
ボニルアミノプロピル、シクロヘキシロキシカルボニル
アミノブチル、同様に、例えば、シクロプロピロキシカ
ルボニルアミノエチル、シクロヘプチロキシカルボニル
アミノエチル；２−５個、好ましくは２個の炭素原子を
もつカルバモイルアルキル基、特に、カルバモイルメチ
ル、同じく、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピ
ル、カルバモイルブチル；３−９個、好ましくは３−６
個の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニルアルキル
基、好適にはメチルアミノカルボニルエチル、エチルア
ミノカルボニルメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、ｎ−ブ
チルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカルボ
ニルメチル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルメチル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、同様に、例
えば、エチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカ
ルボニルプロピル、エチルアミノカルボニルブチル、ｎ
−ピロピルアミノカルボニルブチル、ｎ−ブチルアミノ
カルボニルブチル；４−１１個、好ましくは４−８個の
炭素原子をもつジアルキルアミノカルボニルアルキル
基、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノ
カルボニルメチル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル、同様に、例えば、ジエチルアミノカルボニルエ
チル、ジエチルアミノカルボニルプロピル、ジエチルア
ミノカルボニルブチル；ピロリジノカルボニルメチル、
ピペリジノカルボニルメチル；ピペリジノカルボニルエ
チル；５−１２個、好ましくは７又は８個の炭素原子を
もつシクロアルキルアミノカルボニルアルキル基、好適
にはシクロペンチルアミノカルボニルメチル及びシクロ
ヘキシルアミノカルボニルメチル、同様に、例えば、シ
クロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロブチルア
ミノカルボニルメチル、シクロヘプチルアミノカルボニ
ルメチル、シクロヘキシルアミノカルボニルエチル、シ
クロヘキシルアミノカルボニルプロピル、シクロヘキシ
ルアミノカルボニルアミノブチル；３−１０個、好まし
くは３−５個の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニ
ルアルコキル基、好適にはメチルアミノカルボニルメト
キシ、同様に、例えば、メチルアミノカルボニルエトキ
シ、メチルアミノカルボニルプロピル；４−１０個、好
ましくは４−７個の炭素原子をもつジアルキルアミノカ
ルボニルアルコキル基、例、ジメチルアミノカルボニル
メトキシ、ジエチルアミノカルボニルエトキシ、（１−
ピペリジル）カルボニルメトキシ；５−１１個、好まし
くは７又は８個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノ
カルボニルアルコキル基、例、シクロペンチルアミノカ
ルボニルメトキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルメ
トキシ。
ル基である場合には、これらの基は好ましくはモノ−又
はジ置換、特に２，４−ジ置換、または、例えば、２，
３−，４，５−，３，４−又は３，５−ジ置換されう
る；これらの基はトリ置換、特に２，４，６−トリ置
換、または、例えば、２，３，４−，２，３，５−，
２，４，５−又は３，４，５−トリ置換；テトラ置換、
例えば、２，３，４，５−テトラ置換；又はペンタ置換
されうる。フェニル又はベンジル基の置換基は、Ｆ；，
Ｃｌ；，Ｂｒ；，Ｉ，ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2 ；ＮＨ−ＣＯ
−ＮＨ2 ；ＮＯ2 ；ＣＯＮＨ2 ；ＣＦ3 ；Ｃ1 −Ｃ10、
できればＣ1 −Ｃ4 のアルキル基、好適にはメチル又は
エチル、同じく、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ペンチル、ヘキシル又は
ｎ−ヘキシル、ヘプチル又はｎ−ヘプチル、オクチル又
はｎ−オクチル、ノニル又はｎ−ノニル，同様にデシル
又はｎ−デシル；２−１０個，好ましくは２−４個の炭
素原子をもつアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、
１−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル又は１−ブ
テン−１−、−２−、−３−又は−４−イル、２−ブテ
ン１−イル、２−ブテン−２−イル、ペンテニル、ヘキ
セニル又はデセニル；２−１０個，好ましくは２−４個
の炭素原子をもつアルキニル基、例えば、エチニル、１
−プロピン−１−イル、プロパ−ギル、ブチニル又は２
−ブチン１−イル、２−ブチン２−イル、ペンテニル、
ヘキセニル又はデセニル；３−８個，好ましくは５又は
６個の炭素原子をもつシクロアルキル基、好適にはシク
ロペンチル又はシクロヘキシル、同じく、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、１−，２−又は３−メチル
シクロペンチル、１−、２−、３−４−メチルシクロヘ
キシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル；１−５
個，好ましくは１−２個の炭素原子をもつヒドロキシア
ルキル基、好適にはヒドロキシメチル及び１−又は２−
ヒドロキシエチル、同様に、例えば、１−ヒドロキシ−
１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−１
−ペンチル；１−１０個，好ましくは１−４個の炭素原
子をもつアルコキシ基、好適にはメトキシ又はエトキ
シ、同様に、例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、ヘ
プトロキシ、オクトロキシ、ノニルロキシ又はデシルロ
キシ；２−１０個，好ましくは２−６個の炭素原子をも
つアルコキシアルキル基、例えば、メトキシメチル又は
１−又は２−メトキシエチル、１−又は２−ｎ−ブトキ
シエチル、１−又は２−ｎオクチロキシエチル；３−１
０個，好ましくは４−７個の炭素原子をもつアルコキシ
アルコキシアルキル基、例えば、２−メトキシエトキシ
メチル、２−エトキシエトキシメチル又は２−イソプロ
ポキシエトキシエチルのようなアルコキシアルコキシメ
チル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル又は２−
（２−エトキシエトキシ）エチルのようなアルコキシア
ルコキシエチル；２−１０個，好ましくは３−６個の炭
素原子をもつアルコキシアルコキシ基、例えば、２−メ
トキシエトキシ、２−エトキシエトキシ又は２−ブトキ
シエトキシ；２−１０個，好ましくは２−４個の炭素原
子をもつアルケニロシキ基、好適にはアリロキシ、同様
に、例えば、ビニロキシ、プロペニロキシ、イソプロペ
ニロキシ、１−ブテン−１−，−２−，−３−又は−４
−イロキシ、２−ブテン−１−イロキシ、２−ブテン−
２−イロキシのようなブテニロキシ、ペンテニロキシ、
ヘキセニロキシ又はデセニロキシ；３−１０個，好まし
くは３−６個の炭素原子をもつアルケニロシキアルキル
基、例えばアリロキシメチル；２−１０個，好ましくは
２−４個の炭素原子をもつアルキニロシキ基、好適には
プロパギロキシ、同様に、例えば、エチニロキシ、１−
プロピン−１−イロキシ、ブチニロキシ又は２−ブチン
−１−イロキシ、ペンチニロキシ又はデシニロキシ；３
−１０個，好ましくは３−６４個の炭素原子をもつアル
キニロシキアルキル基、例えば、エチニロキシメチル、
ペロパギロキシメチル又は２−（２−ブチン−１−イロ
イ）エチル；３−８個，好ましくは５又は６個の炭素原
子をもつシクロアルコキシ基、好適にはシキロペンチロ
キシ又はシクロヘキシロキシ、同様に、例えば、シクロ
プロピロキシ、ソクロブチロキシ、１−，２−又は３−
メチルシクロペンチロキシ、１−，２−，３−又は４−
メチルシクルヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシ
クロオクチロキシ；１−１０個，好ましくは１−４個の
炭素原子をもつアルキルチオ基、好適にはメチルチオ又
はエチルチオ、同様に、例えば、ｎ−プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ
ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシ
ルチオ；２−１０個，好ましくは２−６個の炭素原子を
もつアルキルチオアルキル基、例えば、メチルチオメチ
ル、２−メチルチオエチル又は２−ｎ−ブチルチオエチ
ル；１−７個，好ましくは１−４個の炭素原子をもつア
シルアミノ、すなわちアルカノイルアミノ基、好適には
ホルミルアミノ又はアセチルアミノ、同様に、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バ
レリルアミノ、カプロイルアミノ、同じくアロイルアミ
ノ又はベンゾイルアミノ；２−８個，好ましくは３−６
個の炭素原子をもつアシルアミノアルキル、すなわちア
ルカノイルアミノアルキル基、例、ホルミルアミノエチ
ル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチ
ル、ｎ−ブチリルアミノエチル、ホルミルアミノブチ
ル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノプロ
ピル、ホルムアミノブチル、アセチルアミノブチル、同
じくプロピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチ
ル；１−６個，好ましくは２−４個の炭素原子をもつア
シロキシ基、好適にはアセチロキシ、プロピオニロキシ
又はブチリロキシ、同様に、例えば、ホルミロキシ、バ
レリロキシ又はカプロイロキシ；２−５個，好ましくは
２及び３個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル基、
好適にはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、
同様に、例えば、ｎ−プロポキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル；４−８個，好ましくは６又は
７個の炭素原子をもつシクロアルコキシカルボニル基、
好適にはシクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシ
ロキシカルボニル、同様に、シクロプロポキシカルボニ
ル、シクロブチロキシカルボニル、シクロペンチロキシ
カルボニル；２−４個の炭素原子をもつアルキルアミノ
カルボニルアミノ基、例、メチルアミノカルボニルアミ
ノ、エチルアミノカルボニルアミノ、プロピルアミノカ
ルボニルアミノ；３−７個、好ましくは３−５個の炭素
原子をもつジアルキルアミノカルボニルアミノ基、特
に、ジメチルアミノカルボニルアミノ、同じくジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノカルボニルアミノ；ピロリジノカルボニルアミノ；ピ
ペリジノカルボニルアミノ；４−８個、好ましくは６又
は７個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノカルボニ
ルアミノ基、好ましくはシクロペンチルアミノカルボニ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ、同
じくシクロプロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブ
チルアミノカルボニルアミノ、シクロヘプチルアミノカ
ルボニルアミノ；ピロリジノカルボニルアミノ；ピペリ
ジノカルボニルアミノ；３−９個、好ましくは４−７個
の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニルアミノアル
キル基、好適にはメチルアミノカルボニルアミノエチ
ル、エチルアミノカルボニルアミノプロピル、エチルア
ミノカルボニルアミノブチル、同様に、例えば、メチル
アミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ピロピルアミノカ
ルボニルアミノブチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルア
ミノブチル；４−１１個の炭素原子をもつジアルキルア
ミノカルボニルアミノアルキル基、例えば、ジメチルア
ミノカルボニルアミノメチル、ジエチルアミノカルボニ
ルアミノエチル、ジエチルアミノカルボニルアミノブチ
ル、ピロリジノカルボニルアミノエチル、ピペリジノカ
ルボニルアミノエチル；５−１２個、好ましくは８−１
１個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノカルボニル
アミノアルキル基、好適にはシクロペンチルアミノカル
ボニルアミノエチル、シクロペンチルアミノカルボニル
アミノプロピル、シクロペンチルアミノカルボニルアミ
ノブチル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノエチ
ル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミノプロピル、
シクロヘキシルアミノカルボニルアミノブチル、同様
に、例えば、シクロプロピルアミノカルボニルアミノエ
チル、シクロヘプチルアミノカルボニルアミノエチル；
３−１２個、好ましくは４−９個の炭素原子をもつアル
コキシカルボニルアミノアルキル基、好適にはメトキシ
カルボニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミノエ
チル、ｎ−プロポキシカルボニルアミノエチル、イソプ
ロポキシカルボニルアミノエチル、ｎ−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル、イソブトキシカルボニルアミノエチ
ル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボ
ニルアミノプロピル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピル、エトキシカルボニルアミノブチル、ｎ−ブトキ
シカルボニルアミノブチル、同様に、例えば、ｎ−プロ
ポキシカルボニルアミノプロピル、ｎ−プロポキシカル
ボニルアミノブチル、イソプロポキシカルボニルアミノ
ブチル；５−１２個、好ましくは８−１１個の炭素原子
をもつシクロアルコキシカルボニルアミノアルキル基、
好適にはシクロペンチロキシカルボニルアミノエチル、
シクロペンチロキシカルボニルアミノプロピル、シクロ
ペンチロキシカルボニルアミノブチル、シクロヘキシロ
キシカルボニルアミノエチル、シクロヘキシロキシカル
ボニルアミノプロピル、シクロヘキシロキシカルボニル
アミノブチル、同様に、例えば、シクロプロピロキシカ
ルボニルアミノエチル、シクロヘプチロキシカルボニル
アミノエチル；２−５個、好ましくは２個の炭素原子を
もつカルバモイルアルキル基、特に、カルバモイルメチ
ル、同じく、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピ
ル、カルバモイルブチル；３−９個、好ましくは３−６
個の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニルアルキル
基、好適にはメチルアミノカルボニルエチル、エチルア
ミノカルボニルメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、ｎ−ブ
チルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカルボ
ニルメチル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルメチル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、同様に、例
えば、エチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカ
ルボニルプロピル、エチルアミノカルボニルブチル、ｎ
−ピロピルアミノカルボニルブチル、ｎ−ブチルアミノ
カルボニルブチル；４−１１個、好ましくは４−８個の
炭素原子をもつジアルキルアミノカルボニルアルキル
基、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノ
カルボニルメチル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル、同様に、例えば、ジエチルアミノカルボニルエ
チル、ジエチルアミノカルボニルプロピル、ジエチルア
ミノカルボニルブチル；ピロリジノカルボニルメチル、
ピペリジノカルボニルメチル；ピペリジノカルボニルエ
チル；５−１２個、好ましくは７又は８個の炭素原子を
もつシクロアルキルアミノカルボニルアルキル基、好適
にはシクロペンチルアミノカルボニルメチル及びシクロ
ヘキシルアミノカルボニルメチル、同様に、例えば、シ
クロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロブチルア
ミノカルボニルメチル、シクロヘプチルアミノカルボニ
ルメチル、シクロヘキシルアミノカルボニルエチル、シ
クロヘキシルアミノカルボニルプロピル、シクロヘキシ
ルアミノカルボニルアミノブチル；３−１０個、好まし
くは３−５個の炭素原子をもつアルキルアミノカルボニ
ルアルコキル基、好適にはメチルアミノカルボニルメト
キシ、同様に、例えば、メチルアミノカルボニルエトキ
シ、メチルアミノカルボニルプロピル；４−１０個、好
ましくは４−７個の炭素原子をもつジアルキルアミノカ
ルボニルアルコキル基、例、ジメチルアミノカルボニル
メトキシ、ジエチルアミノカルボニルエトキシ、（１−
ピペリジル）カルボニルメトキシ；５−１１個、好まし
くは７又は８個の炭素原子をもつシクロアルキルアミノ
カルボニルアルコキル基、例、シクロペンチルアミノカ
ルボニルメトキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルメ
トキシ。
【００１９】基Ｚ及びＺ´は、好適にはフェニル基；ベ
ンジル基；ベンゾイル基；Ｃ1 −Ｃ3 のアルキル基をも
つフェニルチオアルキル基；ナフチル基である。
ンジル基；ベンゾイル基；Ｃ1 −Ｃ3 のアルキル基をも
つフェニルチオアルキル基；ナフチル基である。
【００２０】フェニル基Ｚ又はＺ´は、好ましくはハロ
ゲンか、又はＣ1 −Ｃ4 のアルコキシ基、特に好適には
２，４−ジクロロフェニル基でモノ又はジ置換される。
ゲンか、又はＣ1 −Ｃ4 のアルコキシ基、特に好適には
２，４−ジクロロフェニル基でモノ又はジ置換される。
【００２１】ラジカルＺ及びＺ´は、また１−又は２−
ナフチル基；１−，２−，３−，４−，５−，６−，７
−インデニル基のようなビサイクリック芳香族基を表す
こともできる。該基において一又は多くの結合は水素化
されていてもよい。該基は非置換か又はハロゲン、より
好ましくはフッソ原子、アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ
基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基及びチオアルキル基のような置換基を一又はそれ以
上随時含むことが可能である。該置換基においてアルキ
ル基はＣ1 −Ｃ4の基である。
ナフチル基；１−，２−，３−，４−，５−，６−，７
−インデニル基のようなビサイクリック芳香族基を表す
こともできる。該基において一又は多くの結合は水素化
されていてもよい。該基は非置換か又はハロゲン、より
好ましくはフッソ原子、アルキル基、フェニル基、シア
ノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ
基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基及びチオアルキル基のような置換基を一又はそれ以
上随時含むことが可能である。該置換基においてアルキ
ル基はＣ1 −Ｃ4の基である。
【００２２】該ラジカルＺ及びＺ´は、さらにピリジ
ル、チアジアゾイル、インドイル、インダゾイル、イミ
ダゾイル、ベンズイミダゾイル、キノリル、ベンゾトリ
アゾイル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
アゾイル、ベンズイソチアゾイル、イソキノリル、ベン
ゾオキサゾイル、ベンズイソオキサゾイル、ベンズオキ
サジニル、ベンゾジオキシニル又はピリジニル、イソオ
キサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、
フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、
ピロリル、ピラゾイル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、インドリジニル、フタラジニリル、キナゾ
リニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニ
ル又はクロマニル基であることができる。該基において
一又は多くの二重結合は水素化されていてもよい。該基
は非置換か又はハロゲン、より好ましくはフッソ原子、
アルキル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシアルキ
ル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルカルボニルア
ミノ基、アルコキシカルボニル基及びチオアルキル基の
ような置換基を一又はそれ以上随時含むことが可能であ
る。該置換基においてアルキル基はＣ1 −Ｃ4 の基であ
る。
ル、チアジアゾイル、インドイル、インダゾイル、イミ
ダゾイル、ベンズイミダゾイル、キノリル、ベンゾトリ
アゾイル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
アゾイル、ベンズイソチアゾイル、イソキノリル、ベン
ゾオキサゾイル、ベンズイソオキサゾイル、ベンズオキ
サジニル、ベンゾジオキシニル又はピリジニル、イソオ
キサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、
フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、
ピロリル、ピラゾイル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、インドリジニル、フタラジニリル、キナゾ
リニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニ
ル又はクロマニル基であることができる。該基において
一又は多くの二重結合は水素化されていてもよい。該基
は非置換か又はハロゲン、より好ましくはフッソ原子、
アルキル基、フェニル基、シアノ基、ヒドロキシアルキ
ル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルカルボニルア
ミノ基、アルコキシカルボニル基及びチオアルキル基の
ような置換基を一又はそれ以上随時含むことが可能であ
る。該置換基においてアルキル基はＣ1 −Ｃ4 の基であ
る。
【００２３】本発明は、その別の観点からは、式（Ｉ）
の異なって置換された芳香族アミノ化合物及びその塩の
製造方法に関する。
の異なって置換された芳香族アミノ化合物及びその塩の
製造方法に関する。
【００２４】まず最初に、１−ヒドロキシ−２−（４−
ピペリジニル）エタンのＮ−保護及びＯ−保護誘導体
を、Ｎ−保護基又はＯ−保護基として当業者に既知の保
護基を用いて通常の方法により、下記スキ−ム１に従っ
て、製造する。これは本発明の一部を構成する新規な中
間体である保護アミノアルコ−ルを得るためである。
ピペリジニル）エタンのＮ−保護及びＯ−保護誘導体
を、Ｎ−保護基又はＯ−保護基として当業者に既知の保
護基を用いて通常の方法により、下記スキ−ム１に従っ
て、製造する。これは本発明の一部を構成する新規な中
間体である保護アミノアルコ−ルを得るためである。
【００２５】スキ−ム １
【化１７】 スキ−ム中、−Ｐｒｏは、Ｎ−保護基を示す。
【００２６】−Ｒ´は、Ｃ1 −Ｃ4 のアルキル基、フェ
ニル基又はトリル基、好ましくはパラ−トリル基を表
す。
ニル基又はトリル基、好ましくはパラ−トリル基を表
す。
【００２７】式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手しう
る製品である２−（４−ピペリジニル）エタノ−ルから
出発して製造する。
る製品である２−（４−ピペリジニル）エタノ−ルから
出発して製造する。
【００２８】本明細書においては、用語“Ｎ−保護
基”、“Ｎ−保護”及び“Ｎ−脱保護”又は単に“脱保
護”を用いる。
基”、“Ｎ−保護”及び“Ｎ−脱保護”又は単に“脱保
護”を用いる。
【００２９】用語“Ｎ−保護基”は、ペプチド又はヌク
レオチド化学で用いられるタイプのアミノ−保護基をさ
す。例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニルのよ
うなアセチル基；ｔ．−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
のようなアルコキシカルボニル基；メトキシプロピオニ
ルのようなアルコキシアルキルカルボニル基；トリクロ
ロエトキシカルボニルのような置換されたアルコキシカ
ルボニル基；モノクロロメチルカルボニル、モノクロロ
エチルカルボニル、ジクロロエチルカルボニル、トリク
ロロメチルカルボニル、モノクロロプロピルカルボニル
のような置換されたアルキルカルボニル基；ベンジロキ
シカルボニルのようなアラルキロキシカルボニル基；４
−ニトロベンジロキシカルボニル又はアロイル、例えば
ベンゾイル，２，４−ジクロロベンゾイル又は４−フル
オロ−１−ナフチルカルボニルのような置換されたアラ
ルキロキシカルボニル基である。また、用語“Ｎ−保
護”は、例えば、非置換の、又は、例えば、１又は２個
のハロゲン原子、好ましくは塩素で、又は１又は２個の
アルコキシ基、好ましくはメトキシで置換されたベンジ
ル基のようなアラルキル基；ジフェニルメチル（又はベ
ンズヒドリル）基、ジ（４−メトキシ）ジフェニルメチ
ル（又はジメトキシベンズヒドリル）のような置換され
たジフェニルメチル基、トリフェニルメチル（又はトリ
チル）基、４−メトキシフェニル−ジ−フェニルメチル
（又はメトキシトリチル）又はジ（４−メトキシフェニ
ル）フェニルメチル（又はジメトキシトリチル）のよう
な置換されたトリフェニルメチル（又はトリチル）基が
ある。用語“Ｎ−保護”は、上に定義したＮ−保護基で
保護されたアミンを含む生成物をも意味する。
レオチド化学で用いられるタイプのアミノ−保護基をさ
す。例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニルのよ
うなアセチル基；ｔ．−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
のようなアルコキシカルボニル基；メトキシプロピオニ
ルのようなアルコキシアルキルカルボニル基；トリクロ
ロエトキシカルボニルのような置換されたアルコキシカ
ルボニル基；モノクロロメチルカルボニル、モノクロロ
エチルカルボニル、ジクロロエチルカルボニル、トリク
ロロメチルカルボニル、モノクロロプロピルカルボニル
のような置換されたアルキルカルボニル基；ベンジロキ
シカルボニルのようなアラルキロキシカルボニル基；４
−ニトロベンジロキシカルボニル又はアロイル、例えば
ベンゾイル，２，４−ジクロロベンゾイル又は４−フル
オロ−１−ナフチルカルボニルのような置換されたアラ
ルキロキシカルボニル基である。また、用語“Ｎ−保
護”は、例えば、非置換の、又は、例えば、１又は２個
のハロゲン原子、好ましくは塩素で、又は１又は２個の
アルコキシ基、好ましくはメトキシで置換されたベンジ
ル基のようなアラルキル基；ジフェニルメチル（又はベ
ンズヒドリル）基、ジ（４−メトキシ）ジフェニルメチ
ル（又はジメトキシベンズヒドリル）のような置換され
たジフェニルメチル基、トリフェニルメチル（又はトリ
チル）基、４−メトキシフェニル−ジ−フェニルメチル
（又はメトキシトリチル）又はジ（４−メトキシフェニ
ル）フェニルメチル（又はジメトキシトリチル）のよう
な置換されたトリフェニルメチル（又はトリチル）基が
ある。用語“Ｎ−保護”は、上に定義したＮ−保護基で
保護されたアミンを含む生成物をも意味する。
【００３０】用語“Ｎ−脱保護”又は単に“脱保護”
は、Ｎ−保護基の除去を示し、かつ当業者に既知の通常
の方法、例えば、除去すべきＮ−保護基に応じて還元又
は酸加水分解により遊離アミンを形成することを示す。
は、Ｎ−保護基の除去を示し、かつ当業者に既知の通常
の方法、例えば、除去すべきＮ−保護基に応じて還元又
は酸加水分解により遊離アミンを形成することを示す。
【００３１】化合物（Ｉ）の製造方法は、スキ−ム２に
図示する。
図示する。
【００３２】スキ−ム２
【化１８】 このスキ−ムに於いて、式ＶＩＩ及びＩの化合物は、化
合物ＩＶ（工程（ｂ）），ＸＩＩ（工程（ａ））及びＩ
Ｖ´（工程（ｃ））から直接得られるものとして示され
ている。実際に、Ｒが水素以外の置換基である場合に
は、該置換基は以下に詳細に述べる方法により化合物Ｘ
ＩＩ（工程（ａ）），ＩＶ（工程（ｂ））及びＩＶ´
（工程（ｃ））に誘導される。同じことがスキ−ム３及
び４にも当てはまる。
合物ＩＶ（工程（ｂ）），ＸＩＩ（工程（ａ））及びＩ
Ｖ´（工程（ｃ））から直接得られるものとして示され
ている。実際に、Ｒが水素以外の置換基である場合に
は、該置換基は以下に詳細に述べる方法により化合物Ｘ
ＩＩ（工程（ａ）），ＩＶ（工程（ｂ））及びＩＶ´
（工程（ｃ））に誘導される。同じことがスキ−ム３及
び４にも当てはまる。
【００３３】式（ＩＩＩ）の出発物質は、式：Ａｒ´−
ＣＨ2 −ＣＮ［Ａｒ´は上記で定義したものである］の
ニトリル、市販の製品または既知の方法により式（Ｉ
Ｉ）の化合物との反応によって製造された生成物である
ニトリルから出発して製造される。次いで式（ＩＩＩ）
のＮ−保護アミノニトリルは合成工程（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）の一つによって処理される。該合成工程（ro
ute ）は同一の反応を用いるが異なった順序で行われ
る。
ＣＨ2 −ＣＮ［Ａｒ´は上記で定義したものである］の
ニトリル、市販の製品または既知の方法により式（Ｉ
Ｉ）の化合物との反応によって製造された生成物である
ニトリルから出発して製造される。次いで式（ＩＩＩ）
のＮ−保護アミノニトリルは合成工程（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）の一つによって処理される。該合成工程（ro
ute ）は同一の反応を用いるが異なった順序で行われ
る。
【００３４】工程（ｂ）により、ニトリル（ＩＩＩ）
は、例えば、ラネ−ニッケルのような触媒の存在下で触
媒水素化をうけて次式のアミンになる。
は、例えば、ラネ−ニッケルのような触媒の存在下で触
媒水素化をうけて次式のアミンになる。
【００３５】
【化１９】 上記アミンは、本発明の部分である新規中間体であり、
かつ次いで、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製
造する場合には、式： ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［Ｚは上記で定義した通りである］の酸の官能性誘導体
で官能化するか、または ＴがＷ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ− ［Ｗ及びＺは上記で定義した通りである］である式
（Ｉ）の化合物を製造する場合には、イソ（チオ）シア
ネートで官能化して、本発明の部分である新規中間体で
ある式：
かつ次いで、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製
造する場合には、式： ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［Ｚは上記で定義した通りである］の酸の官能性誘導体
で官能化するか、または ＴがＷ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ− ［Ｗ及びＺは上記で定義した通りである］である式
（Ｉ）の化合物を製造する場合には、イソ（チオ）シア
ネートで官能化して、本発明の部分である新規中間体で
ある式：
【化２０】 の誘導体を生じさせ、次いで、これを脱保護して、式：
【化２１】 ［Ａｒ´、Ｔ及びＺは上記で定義した通りである］の遊
離アミンに誘導し、次いで、このアミンを、式： Ｚ´−Ｔ´−Ｈａｌ （ＩＸ） ［Ｚ´及びＴ´は上記で定義した通りであり、Ｈａｌは
ハロゲン、特に塩素又は臭素原子を示す］のハロゲン化
誘導体に添加して、本発明による化合物（Ｉ）に誘導す
る。
離アミンに誘導し、次いで、このアミンを、式： Ｚ´−Ｔ´−Ｈａｌ （ＩＸ） ［Ｚ´及びＴ´は上記で定義した通りであり、Ｈａｌは
ハロゲン、特に塩素又は臭素原子を示す］のハロゲン化
誘導体に添加して、本発明による化合物（Ｉ）に誘導す
る。
【００３６】合成工程（ａ）により、アミノニトリル
（ＩＩＩ）を通常の方法で脱保護して式：
（ＩＩＩ）を通常の方法で脱保護して式：
【化２２】 ［Ａｒ´は上記で定義した通りである］の遊離アミノニ
トリルに誘導し、これをハロゲン化誘導体（ＩＸ）に添
加して式：
トリルに誘導し、これをハロゲン化誘導体（ＩＸ）に添
加して式：
【化２３】 ［Ｚ´、Ｔ´、Ａｒ´は上記で定義した通りである］の
ニトリルに誘導する。次いで、この化合物（ＸＩ）は、
ラネ−ニッケルのような触媒の存在下で水素化して本発
明の部分である新規中間体である式：
ニトリルに誘導する。次いで、この化合物（ＸＩ）は、
ラネ−ニッケルのような触媒の存在下で水素化して本発
明の部分である新規中間体である式：
【化２４】 の対応アミノ誘導体を生じさせ、次いで、Ｔが−ＣＯ−
である式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式： ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［Ｚは上記で定義した通りである］の酸の官能性誘導体
と反応させるか、又は、Ｔが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である
式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式： Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （ＶＩ） ［Ｗ及びＺは上記で定義した通りである］のイソ（チ
オ）シアネ−トと反応させることによって官能化し、中
間体（ＶＩＩ）から出発する化合物（Ｉ）の製造法とし
て上記で行ったと同じやり方で本発明による化合物
（Ｉ）を生じさせる。
である式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式： ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［Ｚは上記で定義した通りである］の酸の官能性誘導体
と反応させるか、又は、Ｔが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である
式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式： Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （ＶＩ） ［Ｗ及びＺは上記で定義した通りである］のイソ（チ
オ）シアネ−トと反応させることによって官能化し、中
間体（ＶＩＩ）から出発する化合物（Ｉ）の製造法とし
て上記で行ったと同じやり方で本発明による化合物
（Ｉ）を生じさせる。
【００３７】酸（Ｖ）の官能性誘導体として、酸自体
を、例えばシクロヘキシルカルボジイミド、又はＮ−ベ
ンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホスホニ
ウムヘキサフロロホスフェート（ＢＯＰ）により、適当
に活性化して、又はアミンと反応できる官能性誘導体の
一、例えば無水物、混合無水物、クロライド、又わ活性
化エステルの一つを用いることができる。Ｚが基ＯＭで
ある場合には、当該する酸はカルボニック酸および官能
性誘導体としてはモノクロライド、すなわちクロロフォ
ルメ−トが用いられる。
を、例えばシクロヘキシルカルボジイミド、又はＮ−ベ
ンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホスホニ
ウムヘキサフロロホスフェート（ＢＯＰ）により、適当
に活性化して、又はアミンと反応できる官能性誘導体の
一、例えば無水物、混合無水物、クロライド、又わ活性
化エステルの一つを用いることができる。Ｚが基ＯＭで
ある場合には、当該する酸はカルボニック酸および官能
性誘導体としてはモノクロライド、すなわちクロロフォ
ルメ−トが用いられる。
【００３８】合成工程（ｃ）により、ニトリル（ＩＩ
Ｉ）を工程（ｂ）におけるように水素化し、次いで得ら
れた化合物（ＩＶ）を脱保護して対応する化合物（ＩＶ
´）を形成し、次いで該化合物（ＩＶ´）にハロゲン化
誘導体Ｚ´−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌを反応させて式（Ｉ）の
化合物を形成する。ここでＺ＝Ｚ´である。
Ｉ）を工程（ｂ）におけるように水素化し、次いで得ら
れた化合物（ＩＶ）を脱保護して対応する化合物（ＩＶ
´）を形成し、次いで該化合物（ＩＶ´）にハロゲン化
誘導体Ｚ´−Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌを反応させて式（Ｉ）の
化合物を形成する。ここでＺ＝Ｚ´である。
【００３９】別法として、式（ＩＶ´）の化合物は、式
（Ｘ）の化合物から出発して、ラネ−ニッケルのような
触媒の存在下で水素化することによって得られる。
（Ｘ）の化合物から出発して、ラネ−ニッケルのような
触媒の存在下で水素化することによって得られる。
【００４０】Ｒが水素以外である場合の式（ＶＩＩ）又
は（Ｉ）の化合物の製造法は、それ自体既知の方法によ
り行なわれる。
は（Ｉ）の化合物の製造法は、それ自体既知の方法によ
り行なわれる。
【００４１】Ｒがメチルである場合の式（ＩＶ）又は
（ＸＩＩ）の化合物を製造することを望む場合には、上
述したようにニトリル（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）の水素化
で得られた遊離のアミンを、クロロフォルメート、例え
ば式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＡｌｋ［式中、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル、好ましくはエチルである］のクロロフォルメートで
処理して、式：
（ＸＩＩ）の化合物を製造することを望む場合には、上
述したようにニトリル（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）の水素化
で得られた遊離のアミンを、クロロフォルメート、例え
ば式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＡｌｋ［式中、Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル、好ましくはエチルである］のクロロフォルメートで
処理して、式：
【化２５】 又は
【化２６】 のカルバメートを得て、次いでこれを、例えば、ナトリ
ウムアルミニウム水素化物又はリチウムアルミニウムス
ルファイドのような金属水素化物のような還元剤の作用
の下での既知方法又はボランジメチルスルファイドのよ
うなボロンハイドライドにより還元する。該還元は、エ
−テル又はトルエンのような溶剤中、室温および６０℃
の間の温度で行われる。式：
ウムアルミニウム水素化物又はリチウムアルミニウムス
ルファイドのような金属水素化物のような還元剤の作用
の下での既知方法又はボランジメチルスルファイドのよ
うなボロンハイドライドにより還元する。該還元は、エ
−テル又はトルエンのような溶剤中、室温および６０℃
の間の温度で行われる。式：
【化２７】 又は
【化２８】 として得られたメチルアミンを、通常の方法により分離
する。
する。
【００４２】上記の式（ＸＶＩ）のメチルアミンを脱保
護して式：
護して式：
【化２９】 のピペリジンを得る。
【００４３】式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ´）及び（ＸＶＩ
Ｉ）の化合物から出発して、特に、の式（ＩＶ）（工程
（ｂ）及びＩＶ´（工程（ｃ）及び（ＸＩＩ）（工程
（ａ））の化合物から出発するスキ−ム２−４で述べた
と同じ方法で、Ｎ−置換化合物を製造する。
Ｉ）の化合物から出発して、特に、の式（ＩＶ）（工程
（ｂ）及びＩＶ´（工程（ｃ）及び（ＸＩＩ）（工程
（ａ））の化合物から出発するスキ−ム２−４で述べた
と同じ方法で、Ｎ−置換化合物を製造する。
【００４４】Ｒが基−（ＣＨ2 ）n −Ｌ［ｎ及びＬは上
記に定義した通りである］の式（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）
の化合物を製造するためには、上述のニトリル（ＩＩ
Ｉ）又は（ＸＩ）の水素化によりえられた遊離アミン
を、上記で定義された反応性官能性誘導体、すなわち
式： Ｌ・−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＯＯＨ ［Ｌ・は水素又は保護されたアミノ基である］の酸で処
理し、式：
記に定義した通りである］の式（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）
の化合物を製造するためには、上述のニトリル（ＩＩ
Ｉ）又は（ＸＩ）の水素化によりえられた遊離アミン
を、上記で定義された反応性官能性誘導体、すなわち
式： Ｌ・−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＯＯＨ ［Ｌ・は水素又は保護されたアミノ基である］の酸で処
理し、式：
【化３０】 又は
【化３１】 のアミドを得る。
【００４５】アミド（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）は、
ニトリル（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）対して上述したのと同
様の条件で還元して、式：
ニトリル（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）対して上述したのと同
様の条件で還元して、式：
【化３２】 又は
【化３３】 の所望の化合物を得る。上記式（ＸＸ）のアルキルアミ
ンを部分脱保護して式：
ンを部分脱保護して式：
【化３４】 のピペリジンを得る。
【００４６】Ｎ−置換化合物は、上記式（ＸＸ）、（Ｘ
Ｘ´）及び（ＸＸＩ）の化合物から出発して、化合物
（ＩＶ）（工程（ｂ））及び（ＩＶ´）（工程（ｃ）及
び（ＸＩＩ）（工程（ａ））から別々に出発するスキ−
ム２−４において既に述べた方法と同じ方法で製造され
る。
Ｘ´）及び（ＸＸＩ）の化合物から出発して、化合物
（ＩＶ）（工程（ｂ））及び（ＩＶ´）（工程（ｃ）及
び（ＸＩＩ）（工程（ａ））から別々に出発するスキ−
ム２−４において既に述べた方法と同じ方法で製造され
る。
【００４７】Ｌがアミノ基である場合、基Ｒに選択的に
存在するＮ−保護基は、当業者において既知である通常
のＮ−保護基であり、好ましくはトリチル基、メトキシ
トリチル基及びＢＯＣのような酸加水分解によって除去
できるものである。
存在するＮ−保護基は、当業者において既知である通常
のＮ−保護基であり、好ましくはトリチル基、メトキシ
トリチル基及びＢＯＣのような酸加水分解によって除去
できるものである。
【００４８】化合物（ＶＩＩ）又は（Ｉ）の製造法を、
以下に詳細に示すスキ−ム３及び４で図示する。
以下に詳細に示すスキ−ム３及び４で図示する。
【００４９】スキ−ム３
【化３５】 スキ−ム４
【化３６】 酸クロライドＣｌ−ＣＯ−Ｚは、酸（Ｖ）の反応性官能
性誘導体であると考えられる。酸クロライドとの反応
は、ジクロロメタン又はベンゼンのような不活性溶媒
中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で
室温にて行われる。Ｚ＝ＯＭの特殊な場合には、化合物
（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）と式： Ｃｌ−（ＣＯ）−ＯＭ のクロロフォルメ−トとの反応は通常の方法によって行
われる。
性誘導体であると考えられる。酸クロライドとの反応
は、ジクロロメタン又はベンゼンのような不活性溶媒
中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で
室温にて行われる。Ｚ＝ＯＭの特殊な場合には、化合物
（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）と式： Ｃｌ−（ＣＯ）−ＯＭ のクロロフォルメ−トとの反応は通常の方法によって行
われる。
【００５０】ＺがＯＭ以外の場合には、他の官能性誘導
体が使用されるか、又はＢＯＰ（Ｎ−ベンゾトリアゾリ
ロキシトリスジメチルアミノフォスフォニウムヘキサフ
ルオロフォスフェ−ト）と（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）のカ
ップリングを行うことによって、工程は遊離酸（Ｖ）か
ら出発することができる。次いで、例えば、トリエチル
アミンのような有機塩基の存在下室温で該酸（Ｖ）をジ
クロロメタン又はジメチルフォルムアミドに添加するこ
とによって、化合物（Ｉ1 ）が単離して得られ、そし
て、例えば、クロマトグラフ法又は再結晶法の通常の方
法により精製される。 （ＩＶ）又は（ＸＩＩ）は、例
えば、ベンゼンのような無水の不活性溶媒中で一晩中室
温にて、イソ（チオ）シアネ−トＷ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（Ｖ
Ｉ）と反応させる。次いで反応混合物は、化合物
（Ｉ2 ）を得るための通常の方法によって処理される。
かくして式（Ｉ）の化合物は、通常の技術により、遊
離塩基又は塩の形に単離される。式（Ｉ）の化合物が遊
離の塩基の形で得られる場合には、塩化は、有機溶媒中
選択された酸で処理することによって行われる。例えば
イソプロパノ−ルのようなアルコ−−ル中で、同じ溶媒
中の選択された酸の溶液で溶解された遊離塩基の処理を
行うことによって、これに対応する塩が得られ、そして
通常の技術によって単離される。次いで、例えば、塩化
水素、臭化水素、硫酸エステル、ハイドロジェンスルフ
ェ−ト、ジハイドロジェンフォスフェ−ト、メタンスル
フォネ−ト、修酸エスエル、マレイン酸エステル、フマ
−ル酸エステル又は２−ナフタレンスルフォネ−トが準
備される。
体が使用されるか、又はＢＯＰ（Ｎ−ベンゾトリアゾリ
ロキシトリスジメチルアミノフォスフォニウムヘキサフ
ルオロフォスフェ−ト）と（ＩＶ）又は（ＸＩＩ）のカ
ップリングを行うことによって、工程は遊離酸（Ｖ）か
ら出発することができる。次いで、例えば、トリエチル
アミンのような有機塩基の存在下室温で該酸（Ｖ）をジ
クロロメタン又はジメチルフォルムアミドに添加するこ
とによって、化合物（Ｉ1 ）が単離して得られ、そし
て、例えば、クロマトグラフ法又は再結晶法の通常の方
法により精製される。 （ＩＶ）又は（ＸＩＩ）は、例
えば、ベンゼンのような無水の不活性溶媒中で一晩中室
温にて、イソ（チオ）シアネ−トＷ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（Ｖ
Ｉ）と反応させる。次いで反応混合物は、化合物
（Ｉ2 ）を得るための通常の方法によって処理される。
かくして式（Ｉ）の化合物は、通常の技術により、遊
離塩基又は塩の形に単離される。式（Ｉ）の化合物が遊
離の塩基の形で得られる場合には、塩化は、有機溶媒中
選択された酸で処理することによって行われる。例えば
イソプロパノ−ルのようなアルコ−−ル中で、同じ溶媒
中の選択された酸の溶液で溶解された遊離塩基の処理を
行うことによって、これに対応する塩が得られ、そして
通常の技術によって単離される。次いで、例えば、塩化
水素、臭化水素、硫酸エステル、ハイドロジェンスルフ
ェ−ト、ジハイドロジェンフォスフェ−ト、メタンスル
フォネ−ト、修酸エスエル、マレイン酸エステル、フマ
−ル酸エステル又は２−ナフタレンスルフォネ−トが準
備される。
【００５１】反応の最後に、式（Ｉ）の化合物は、例え
ば、塩化水素又は修酸のこれらの塩の一つの形に単離さ
れる。この場合、必要ならば、遊離の塩基は、水酸化ナ
トリウム又はトリエチルアミンのような無機又は有機の
塩基であるか、あるいはナトリウム又はカリウムカ−ボ
ネト又はビカ−ボネ−トのようなアルカリ金属カ−ボネ
−トであるかして上記の塩の中和により製造される。ピ
ペリジンの窒素で形成された４級アンモニウム塩は、化
合物（Ｉ）の遊離の塩基の反応により製造される。その
際、他のアミノ官能基は、式： Ａ−Ｑ ［Ａは、離脱基を示し、そして（Ｉ）として上記で述べ
たような、好ましくは、塩素又はよう素であり、Ｑは、
（Ｉ）として上記で述べたようなものである。］の過剰
のアルキル化基中で慣用のＮ−保護基によりＮ−保護さ
れる。
ば、塩化水素又は修酸のこれらの塩の一つの形に単離さ
れる。この場合、必要ならば、遊離の塩基は、水酸化ナ
トリウム又はトリエチルアミンのような無機又は有機の
塩基であるか、あるいはナトリウム又はカリウムカ−ボ
ネト又はビカ−ボネ−トのようなアルカリ金属カ−ボネ
−トであるかして上記の塩の中和により製造される。ピ
ペリジンの窒素で形成された４級アンモニウム塩は、化
合物（Ｉ）の遊離の塩基の反応により製造される。その
際、他のアミノ官能基は、式： Ａ−Ｑ ［Ａは、離脱基を示し、そして（Ｉ）として上記で述べ
たような、好ましくは、塩素又はよう素であり、Ｑは、
（Ｉ）として上記で述べたようなものである。］の過剰
のアルキル化基中で慣用のＮ−保護基によりＮ−保護さ
れる。
【００５２】そして反応混合物は、数時間、室温と下記
溶媒の還流温度との間で、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロフォルム、アセトン又はアセトニトリルの間から選
ばれた溶媒中で加熱され、通常の方法の処理及び必要な
らば脱保護の後、４級アンモニウム塩のアキシアル及び
エクアトリアル配置の混合物を得る。
溶媒の還流温度との間で、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロフォルム、アセトン又はアセトニトリルの間から選
ばれた溶媒中で加熱され、通常の方法の処理及び必要な
らば脱保護の後、４級アンモニウム塩のアキシアル及び
エクアトリアル配置の混合物を得る。
【００５３】好ましくは、Ａ- は、例えば、アムバ−ラ
イトＩＲＡ６８R 又はディオライトＡ３７５R のアニオ
ン交換樹脂上で化合物（Ｉ）を溶出することにより、他
のアニオン又は薬理学的受容アニオン、例えば、塩素で
置換し得る。
イトＩＲＡ６８R 又はディオライトＡ３７５R のアニオ
ン交換樹脂上で化合物（Ｉ）を溶出することにより、他
のアニオン又は薬理学的受容アニオン、例えば、塩素で
置換し得る。
【００５４】配座異性体は、通常の方法、例えば、クロ
マトグラフ法または再結晶法により分離される。
マトグラフ法または再結晶法により分離される。
【００５５】ラセン体の形におけるか又は光学的純粋な
Ｒ又はＳのエナンチオマ−の形における化合物（Ｉ）の
Ｎアキシアル及びエクアトリアル配置のそれぞれは本発
明の部分である。
Ｒ又はＳのエナンチオマ−の形における化合物（Ｉ）の
Ｎアキシアル及びエクアトリアル配置のそれぞれは本発
明の部分である。
【００５６】ラセミ体の解離は、本発明の部分であるエ
ナンチオマ−の単離を可能にする。本発明は、本発明の
化合物を得るための上述の方法に用いられる中間体に関
する（スキ−ム２参照）。
ナンチオマ−の単離を可能にする。本発明は、本発明の
化合物を得るための上述の方法に用いられる中間体に関
する（スキ−ム２参照）。
【００５７】これら中間体は、次式のアリ−ルアルキル
ピペリジン及びそれが塩基である場合には該アラルキル
ピペリジンの酸付加塩である。
ピペリジン及びそれが塩基である場合には該アラルキル
ピペリジンの酸付加塩である。
【００５８】
【化３７】 ［−Ａｒ´は、上記に定義したとおりであり、そしてＱ
´は水素原子又はＮ−保護基であり、かつＱ´´はアミ
ノ基又は基：−（ＮＲ）−Ｔ−Ｚ［ここでＲ及びＴ及び
Ｚは上記に定義したとおりである］であるか、もしくは
Ｑ´が基：Ｚ´−Ｔ´−［ここでＺ´及びＴ´は上記に
定義したとおりである］であり、かつＱ´´はアミノ基
である］ 次式は、本発明の部分である新規な化合物である。
´は水素原子又はＮ−保護基であり、かつＱ´´はアミ
ノ基又は基：−（ＮＲ）−Ｔ−Ｚ［ここでＲ及びＴ及び
Ｚは上記に定義したとおりである］であるか、もしくは
Ｑ´が基：Ｚ´−Ｔ´−［ここでＺ´及びＴ´は上記に
定義したとおりである］であり、かつＱ´´はアミノ基
である］ 次式は、本発明の部分である新規な化合物である。
【００５９】
【化３８】 ［Ｇは、水素原子、保護基（Ｐｒｏ）又は式：Ｚ´−Ｔ
´−［ここでＺ´及びＴ´は上記に定義したとおりであ
る］の基であり、Ａｒ´は、式Ｉの化合物で示されたも
のを意味する。］ 本発明で得られる全ての中間合成物質は従来公知の方法
により、その塩の形で単離することができる。
´−［ここでＺ´及びＴ´は上記に定義したとおりであ
る］の基であり、Ａｒ´は、式Ｉの化合物で示されたも
のを意味する。］ 本発明で得られる全ての中間合成物質は従来公知の方法
により、その塩の形で単離することができる。
【００６０】本発明の化合物は以下の如く生化学的テス
トが行われた。
トが行われた。
【００６１】化合物（Ｉ）およびこれらの塩は、Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８３，２５８，５１５８
−５１６４， Ｍ．Ａ． ＣＡＳＣＩＥＲＩ等；および
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３，３２６０−
３２６５， Ｄ．Ｄ． ＰＡＹＡ等の方法により、ラッ
トの皮膜およびＩＭ９リンパ胚細胞についてテストした
ところ、物質Ｐのリセプタに対して特異な結合特性を示
した。
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，１９８３，２５８，５１５８
−５１６４， Ｍ．Ａ． ＣＡＳＣＩＥＲＩ等；および
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３，３２６０−
３２６５， Ｄ．Ｄ． ＰＡＹＡ等の方法により、ラッ
トの皮膜およびＩＭ９リンパ胚細胞についてテストした
ところ、物質Ｐのリセプタに対して特異な結合特性を示
した。
【００６２】本発明の化合物は物質Ｐのリセプタに対す
る物質Ｐの不働化を抑制する。
る物質Ｐの不働化を抑制する。
【００６３】従って、例えば化合物３，７および１１は
それぞれ物質ＰのＫｉｓ、２３、１５および３０ナノモ
ルとの結合を抑制する。
それぞれ物質ＰのＫｉｓ、２３、１５および３０ナノモ
ルとの結合を抑制する。
【００６４】本発明の化合物は毒性に乏しい。すなわ
ち、その毒性の程度は薬剤の主たる活性成分としての使
用を許容し得るものである。これらの薬剤は痛みおよび
炎症の治療に適している。
ち、その毒性の程度は薬剤の主たる活性成分としての使
用を許容し得るものである。これらの薬剤は痛みおよび
炎症の治療に適している。
【００６５】本発明の化合物は一般に投与量単位の形で
投与される。この投与量単位は好ましくは主活性成分を
薬剤用賦形剤と混合した薬剤組成物に調剤される。
投与される。この投与量単位は好ましくは主活性成分を
薬剤用賦形剤と混合した薬剤組成物に調剤される。
【００６６】従って、本発明の他の態様は、主活性成分
として式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含む薬剤組成物に関する。
として式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含む薬剤組成物に関する。
【００６７】上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容し得る塩の１日当たりの服用量は、治療される哺乳動
物の体重１キログラム当たり０．０１ないし１００ｍ
ｇ、好ましくは０．１ないし５０ｍｇの範囲である。ヒ
トの場合は、１日当たりの服用量は、０．５ないし４０
００ｍｇ、好ましくは２．５ないし１０００ｍｇの範囲
であり、具体的には患者の年齢、治療の形態、すなわち
予防目的か、治療目的かにより適宜決定される。
容し得る塩の１日当たりの服用量は、治療される哺乳動
物の体重１キログラム当たり０．０１ないし１００ｍ
ｇ、好ましくは０．１ないし５０ｍｇの範囲である。ヒ
トの場合は、１日当たりの服用量は、０．５ないし４０
００ｍｇ、好ましくは２．５ないし１０００ｍｇの範囲
であり、具体的には患者の年齢、治療の形態、すなわち
予防目的か、治療目的かにより適宜決定される。
【００６８】本発明の薬剤組成物は、経口、舌下、皮
下、筋肉内、静脈、経皮、局部、腸内のいずれの投与に
おいても、この活性成分は従来の薬剤用担体と混合した
単一投与形態で動物又はヒトに投与することができる。
下、筋肉内、静脈、経皮、局部、腸内のいずれの投与に
おいても、この活性成分は従来の薬剤用担体と混合した
単一投与形態で動物又はヒトに投与することができる。
【００６９】適当な単一投与は、経口投与の場合、錠
剤、ゼラチンカプセル、粉体、顆粒、溶液、懸濁物など
であってもよく、その他、舌下、皮下、筋肉内、静脈、
鼻、目、腸を介しての投与のためのものであってもよ
い。
剤、ゼラチンカプセル、粉体、顆粒、溶液、懸濁物など
であってもよく、その他、舌下、皮下、筋肉内、静脈、
鼻、目、腸を介しての投与のためのものであってもよ
い。
【００７０】錠剤のための組成物は、まず主活性成分を
薬学用ビヒクル、例えばゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合
する。錠剤は糖、その他の物質でコ−ティングしてもよ
い。また、遅延活性ももたらすように処理し、所定量の
主活性成分が徐々に連続的に放出されるようにしてもよ
い。
薬学用ビヒクル、例えばゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合
する。錠剤は糖、その他の物質でコ−ティングしてもよ
い。また、遅延活性ももたらすように処理し、所定量の
主活性成分が徐々に連続的に放出されるようにしてもよ
い。
【００７１】ゼラチンカプセルは活性成分を希釈剤と混
合し、これを軟質又は硬質カプセルに充填することによ
り作ることができる。
合し、これを軟質又は硬質カプセルに充填することによ
り作ることができる。
【００７２】シロップ又はエリキサーは活性成分を甘味
剤、好ましくはノーカロリーのもの、メチルパラベン、
プロピルパラベンなどの防腐剤、芳香剤、着色剤などと
混ぜて用いることもできる。
剤、好ましくはノーカロリーのもの、メチルパラベン、
プロピルパラベンなどの防腐剤、芳香剤、着色剤などと
混ぜて用いることもできる。
【００７３】水分散性粉体、顆粒は、活性成分を分散
剤、湿潤剤、懸濁剤例えばポリビニルピロリドン、又は
甘味剤、芳香剤と混合してもよい。
剤、湿潤剤、懸濁剤例えばポリビニルピロリドン、又は
甘味剤、芳香剤と混合してもよい。
【００７４】腸内投与の場合、腸内温度で溶けるバイン
ダー、例えばココアバター、ポリエチレングリコールと
ともに製剤される座薬を用いることができる。
ダー、例えばココアバター、ポリエチレングリコールと
ともに製剤される座薬を用いることができる。
【００７５】非経口投与、鼻内又は目内投与の場合、薬
学的に許容しうる分散剤又は湿潤剤、例えばプロピレン
グリコール、ブチレングリコールを含む水性懸濁液、等
張食塩溶液、滅菌溶液、注射溶液を用いることができ
る。
学的に許容しうる分散剤又は湿潤剤、例えばプロピレン
グリコール、ブチレングリコールを含む水性懸濁液、等
張食塩溶液、滅菌溶液、注射溶液を用いることができ
る。
【００７６】吸入投与の場合は、ソルビタントリオレー
ト、オレイン酸、トリクロロテトラフルオロエタン、そ
の他の生理学的に許容し得る推進ガスを含むエアゾール
を用いることができる。
ト、オレイン酸、トリクロロテトラフルオロエタン、そ
の他の生理学的に許容し得る推進ガスを含むエアゾール
を用いることができる。
【００７７】この活性物質は、適当な１以上のキャリ
ア、添加剤とともにマイクロカプセルの形で用いてもよ
い。
ア、添加剤とともにマイクロカプセルの形で用いてもよ
い。
【００７８】上記組成物は他の活性物質、例えば気管支
拡張剤、咳止め剤、抗ヒスタミン剤などを含めることも
できる。
拡張剤、咳止め剤、抗ヒスタミン剤などを含めることも
できる。
【００７９】以下、実施例について説明する。
【００８０】なお、融点、Ｍ．Ｐ．はコフラー加熱ブロ
ックを用いて測定した。13Ｃ核磁気共鳴スペクトルはジ
メチルスルホキシド中で５０ＭＨｚで行った。
ックを用いて測定した。13Ｃ核磁気共鳴スペクトルはジ
メチルスルホキシド中で５０ＭＨｚで行った。
【００８１】実施例１ Ｎ−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−
（３，４−ジクロロフェニルブチル）］−４−フルオロ
ナフタレンカルボキシアミド塩酸塩（化合物１）
（３，４−ジクロロフェニルブチル）］−４−フルオロ
ナフタレンカルボキシアミド塩酸塩（化合物１）
【化３９】 方式２の経路（ａ）により作られた。
【００８２】（Ａ） ４−（２−メシロキシ−１−エチ
ニル）−１−第３ブトキシカルボニルピペリジンの製造 １−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジニル）エタン６５
ｇを，ジオキサン２５０ｍｌと水６０ｍｌとからなる混
合物に溶かした。これにジ−第３ブチルジカーボネート
１２０ｇを滴下した。この添加において反応混合物の温
度を５０〜６０℃に保った。この添加を終了したのち、
反応混合物を８０℃に加熱し、ついで溶媒を真空下で濃
縮した。残渣をエーテル中に取り上げ、水で３回、連続
的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。沈殿
ののち、エーテル性相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濃縮した。
ニル）−１−第３ブトキシカルボニルピペリジンの製造 １−ヒドロキシ−２−（４−ピペリジニル）エタン６５
ｇを，ジオキサン２５０ｍｌと水６０ｍｌとからなる混
合物に溶かした。これにジ−第３ブチルジカーボネート
１２０ｇを滴下した。この添加において反応混合物の温
度を５０〜６０℃に保った。この添加を終了したのち、
反応混合物を８０℃に加熱し、ついで溶媒を真空下で濃
縮した。残渣をエーテル中に取り上げ、水で３回、連続
的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。沈殿
ののち、エーテル性相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濃縮した。
【００８３】その結果、黄色油状の物質１１０．２ｇが
得られた。
得られた。
【００８４】この黄色油状物質５２．５ｇとトリエチル
アミン２６．６ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶かし
た。この溶液を氷中で冷却し、ついでジクロロメタン５
ｍｌに溶した２８．３２ｇの塩化メシルを滴下した。
アミン２６．６ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶かし
た。この溶液を氷中で冷却し、ついでジクロロメタン５
ｍｌに溶した２８．３２ｇの塩化メシルを滴下した。
【００８５】この添加の終了後、反応混合物を２時間、
還流下で加熱した。
還流下で加熱した。
【００８６】溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
中で取り上げ、ついで水で連続的に洗浄し、ついで飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機質相を分離ののち、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。
中で取り上げ、ついで水で連続的に洗浄し、ついで飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機質相を分離ののち、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。
【００８７】残渣を酢酸エチル７０ｍｌとヘキサン１４
０ｍｌとの混合物中で取り上げた。その結晶を濾過によ
り分離した。
０ｍｌとの混合物中で取り上げた。その結晶を濾過によ
り分離した。
【００８８】ｍ＝６４ｇ Ｍ．Ｐ．＝９１℃ （Ｂ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−
ピペリジニル）−１−シアノプロパン 油に懸濁させた５５％水素化ナトリウム１．７４ｇをテ
トラヒドロフラン１５０ｍｌに懸濁させ、５℃に冷却さ
せた。これに、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル１１．１６ｇおよび上記Ａで得られたアミン１２．２
８ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解させたもの
を滴下した。この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、つ
いで３０分間、還流下で加熱した。真空下で溶媒を濃縮
し、残渣をｐＨ＝２の緩衝溶液中で取り上げ、この混合
物をエーテルで抽出した。エーテル性相を水で連続的に
洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4で乾燥し、真空下で濃縮した。その結果、油状の１−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジニル）−１−シアノプロパ
ン２０．２ｇを得た。
ピペリジニル）−１−シアノプロパン 油に懸濁させた５５％水素化ナトリウム１．７４ｇをテ
トラヒドロフラン１５０ｍｌに懸濁させ、５℃に冷却さ
せた。これに、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル１１．１６ｇおよび上記Ａで得られたアミン１２．２
８ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解させたもの
を滴下した。この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、つ
いで３０分間、還流下で加熱した。真空下で溶媒を濃縮
し、残渣をｐＨ＝２の緩衝溶液中で取り上げ、この混合
物をエーテルで抽出した。エーテル性相を水で連続的に
洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4で乾燥し、真空下で濃縮した。その結果、油状の１−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジニル）−１−シアノプロパ
ン２０．２ｇを得た。
【００８９】この化合物を、トリフルオロ酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、室温で３０分間攪拌することにより脱保護
した。この酸を真空下で濃縮し、油状物を５％水酸化ナ
トリウム中に取り上げ、この混合物をエーテルで抽出
し、抽出物を水で連続的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。得られた油状物を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、
ついでこれに塩酸を泡状に導入し、黄色に変色するま
で、この塩酸の導入を続行した。
ｌに溶解し、室温で３０分間攪拌することにより脱保護
した。この酸を真空下で濃縮し、油状物を５％水酸化ナ
トリウム中に取り上げ、この混合物をエーテルで抽出
し、抽出物を水で連続的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。得られた油状物を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、
ついでこれに塩酸を泡状に導入し、黄色に変色するま
で、この塩酸の導入を続行した。
【００９０】この塩酸塩を濾過により分離した。
【００９１】ｍ＝１２．４ｇ Ｍ．Ｐ．＝１８２℃ （Ｃ）３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−シアノプロパン 上記（Ｂ）で得られたアミン１６．７５ｇおよびトリエ
チルアミン１５．１５ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに
溶解した。臭化ベンジル８．９８ｇをジクロ９ロメタン
２５ｍｌに溶解したものを滴下し、ついでこの混合物を
還流下で１時間、加熱した。真空下で溶媒を濃縮し、残
渣を５％水酸化ナトリウム中に取り上げ、この混合物を
エーテルで抽出した。エーテル性相を水で連続的に洗浄
し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、真空下で濃縮した。
（３，４−ジクロロフェニル）−１−シアノプロパン 上記（Ｂ）で得られたアミン１６．７５ｇおよびトリエ
チルアミン１５．１５ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに
溶解した。臭化ベンジル８．９８ｇをジクロ９ロメタン
２５ｍｌに溶解したものを滴下し、ついでこの混合物を
還流下で１時間、加熱した。真空下で溶媒を濃縮し、残
渣を５％水酸化ナトリウム中に取り上げ、この混合物を
エーテルで抽出した。エーテル性相を水で連続的に洗浄
し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、真空下で濃縮した。
【００９２】得られた油状物をエタノール１５０ｍｌに
溶解し、ついでこれに塩酸を泡状に導入した。
溶解し、ついでこれに塩酸を泡状に導入した。
【００９３】この塩酸塩を濾過により分離した。
【００９４】ｍ＝１５ｇ Ｍ．Ｐ．＝２３３℃ （Ｄ）４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−アミノブタン 上記（Ｃ）で得られた生成物１３．３ｇを、エタノール
１５０ｍｇおよび濃縮アンモニア２０ｍｌの混合物に溶
解し、ラネーニッケル２ｇの存在下で大気圧、室温で水
素添加した。この水添が完了したのち、純エタノール１
００ｍｌを２回添加したのち、この反応混合物をセライ
トにより濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その結果、
無色の油状物１３．５ｇが得られた。
（３，４−ジクロロフェニル）−１−アミノブタン 上記（Ｃ）で得られた生成物１３．３ｇを、エタノール
１５０ｍｇおよび濃縮アンモニア２０ｍｌの混合物に溶
解し、ラネーニッケル２ｇの存在下で大気圧、室温で水
素添加した。この水添が完了したのち、純エタノール１
００ｍｌを２回添加したのち、この反応混合物をセライ
トにより濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その結果、
無色の油状物１３．５ｇが得られた。
【００９５】（Ｅ）化合物１ 上記（Ｄ）で得られたアミン１．９５ｇ、４−フルオロ
ナフトエ酸０．９５ｇおよびトリエチルアミン１．０１
ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解させた。ＢＯＰ（Ｎ
−ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート）２．２１ｇを添
加し、この反応混合物を２４時間、室温にて放置した。
溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエーテル中に取り上げ、
この混合物をエーテルで抽出した。その混合物を５％水
酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、エーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いクロマトグラ
フィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９３：７
ｖ／ｖ）にかけた。
ナフトエ酸０．９５ｇおよびトリエチルアミン１．０１
ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解させた。ＢＯＰ（Ｎ
−ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート）２．２１ｇを添
加し、この反応混合物を２４時間、室温にて放置した。
溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエーテル中に取り上げ、
この混合物をエーテルで抽出した。その混合物を５％水
酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、エーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いクロマトグラ
フィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９３：７
ｖ／ｖ）にかけた。
【００９６】純粋な分画の濃縮により残渣を得、これか
ら塩酸塩を酢酸エチル中で得た。
ら塩酸塩を酢酸エチル中で得た。
【００９７】ｍ＝１．３１ｇ Ｍ．Ｐ．＝１７４−１７６℃ 実施例２ Ｎ−［４−［１−（フルオロベンジル）−４−ピペリジ
ニル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］
−２，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
ニル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］
−２，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
【化４０】 この化合物は方式２の経路（ｂ）により作られた。
【００９８】（Ａ） １−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−１−シアノプロパン この化合物は実施例１の工程（Ｂ）により作られたが、
脱保護はおこなわなかった。
ル）−３−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−１−シアノプロパン この化合物は実施例１の工程（Ｂ）により作られたが、
脱保護はおこなわなかった。
【００９９】（Ｂ） ２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−１−アミノブタン 上記に得られたシアノ誘導体１７．４ｇを、ラネーニッ
ケル２ｇの存在下、９５℃で、エタノール３００ｍｌ、
水２０ｍｌおよび濃アンモニア７０ｍｌからなる混合物
に溶解した。この混合物を室温、大気圧で水素添加し
た。この水添完了後、この反応混合物をセライトにより
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトン中で
取り上げ、形成された析出物を濾過により分離し、つい
でエーテル中に溶解させ、この混合物を１０％水酸化ナ
トリウムで洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
エーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。
ル）−４−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）−１−アミノブタン 上記に得られたシアノ誘導体１７．４ｇを、ラネーニッ
ケル２ｇの存在下、９５℃で、エタノール３００ｍｌ、
水２０ｍｌおよび濃アンモニア７０ｍｌからなる混合物
に溶解した。この混合物を室温、大気圧で水素添加し
た。この水添完了後、この反応混合物をセライトにより
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトン中で
取り上げ、形成された析出物を濾過により分離し、つい
でエーテル中に溶解させ、この混合物を１０％水酸化ナ
トリウムで洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
エーテル相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。
【０１００】ｍ＝１６．２ｇ （Ｃ） Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４
−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）
−ブチル］−２，４−ジクロロベンズアミド 上記工程で得られたアミド１６．２ｇおよびトリエチル
アミン８．１６ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解さ
せた。ついで２，４−ジクロロベンゾイルクロリド９．
３１ｇの溶液を滴下し、ついでこの混合物を室温で３時
間、放置し、ついで４時間、６０℃に加熱し、溶媒を真
空下で除去した。残渣を水に取り上げ、酢酸エチルで抽
出した。有機質相を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、
水で２回洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルを用いクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン
／メタノール＝９８：２ｖ／ｖ）にかけた。
−（１−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）
−ブチル］−２，４−ジクロロベンズアミド 上記工程で得られたアミド１６．２ｇおよびトリエチル
アミン８．１６ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解さ
せた。ついで２，４−ジクロロベンゾイルクロリド９．
３１ｇの溶液を滴下し、ついでこの混合物を室温で３時
間、放置し、ついで４時間、６０℃に加熱し、溶媒を真
空下で除去した。残渣を水に取り上げ、酢酸エチルで抽
出した。有機質相を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、
水で２回洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルを用いクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン
／メタノール＝９８：２ｖ／ｖ）にかけた。
【０１０１】純粋な分画の濃縮により残渣を得、これを
脱保護のために用いた。
脱保護のために用いた。
【０１０２】（Ｄ） Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−（４−ピペリジニル）−ブチル］−２，
４−ジクロロベンズアミド この得られた残渣を水酸化ナトリウムに取り上げ、ジク
ロロメタンで抽出した。この有機質相を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中で結晶化した。
ェニル）−４−（４−ピペリジニル）−ブチル］−２，
４−ジクロロベンズアミド この得られた残渣を水酸化ナトリウムに取り上げ、ジク
ロロメタンで抽出した。この有機質相を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中で結晶化した。
【０１０３】ｍ＝１１．６ｇ Ｍ．Ｐ．＝１１８℃ （Ｅ）化合物２ 上記（Ｄ）で得られた化合物１ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ０．８１
ｇを、ジメチルホルモアミド１５ｍｌ中で６０℃に加熱
した。ついで４−フルオロベンジルブロミド０．３７ｇ
を添加し、６０℃での加熱を１時間続行した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を水に取り上げ、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機質相を１０％水酸化ナトリウムで洗
浄し、水で洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮した。
ｇを、ジメチルホルモアミド１５ｍｌ中で６０℃に加熱
した。ついで４−フルオロベンジルブロミド０．３７ｇ
を添加し、６０℃での加熱を１時間続行した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を水に取り上げ、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機質相を１０％水酸化ナトリウムで洗
浄し、水で洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１０４】残渣をシリカゲルを用いクロマトグラフィ
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２ｖ／
ｖ）にかけた。
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２ｖ／
ｖ）にかけた。
【０１０５】純粋な分画の濃縮により残渣を得、これを
酢酸エチルに取り上げ、塩酸塩をバブル状に導入するこ
とにより、これから塩酸塩を得た。
酢酸エチルに取り上げ、塩酸塩をバブル状に導入するこ
とにより、これから塩酸塩を得た。
【０１０６】ｍ＝０．６ｇ Ｍ．Ｐ．＝１１０℃ 以下の表１、２、３および４に記載された化合物は上記
実施例１又は２に従って作られた。
実施例１又は２に従って作られた。
【０１０７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 実施例１８ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］
−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド塩酸塩
ニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］
−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド塩酸塩
【化４１】 （Ａ）エチル−Ｎ−［４−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチ
ル］−カルバメート 実施例１（Ｄ）により作られたアミン２．１３ｇをジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解させ、−１５℃、窒素雰囲気
下でエチルクロロホルメート０．６ｍｌおよびトリエチ
ルアミン１ｍｌで処理した。この反応混合物を室温まで
戻し、連続的に５％水酸化ナトリウムで洗浄し、水で洗
浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、その結果、無色油状の生成物２．２５ｇを得
た。
ジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチ
ル］−カルバメート 実施例１（Ｄ）により作られたアミン２．１３ｇをジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解させ、−１５℃、窒素雰囲気
下でエチルクロロホルメート０．６ｍｌおよびトリエチ
ルアミン１ｍｌで処理した。この反応混合物を室温まで
戻し、連続的に５％水酸化ナトリウムで洗浄し、水で洗
浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、その結果、無色油状の生成物２．２５ｇを得
た。
【０１０８】（Ｂ）Ｎ−メチル−４−（１−ベンジル−
４−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−ブチルアミン塩酸塩 上記工程で得られたカルバメートをＴＨＦ２０ｍｌに溶
解し、この混合物を、ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させたＬｉ
ＡｌＨ4 ０．５０ｇに添加した。この混合物を還流下で
３時間、反応させ、ついで０℃でＨ2 Ｏ２．５ｍｌを添
加した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。この
油状物をジクロロメタンに再溶解させ、ＨＣｌ／４Ｎエ
ーテル溶液を加えることにより塩酸塩を析出させた。
４−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−ブチルアミン塩酸塩 上記工程で得られたカルバメートをＴＨＦ２０ｍｌに溶
解し、この混合物を、ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させたＬｉ
ＡｌＨ4 ０．５０ｇに添加した。この混合物を還流下で
３時間、反応させ、ついで０℃でＨ2 Ｏ２．５ｍｌを添
加した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。この
油状物をジクロロメタンに再溶解させ、ＨＣｌ／４Ｎエ
ーテル溶液を加えることにより塩酸塩を析出させた。
【０１０９】ｍ＝２．４５ｇ Ｍ．Ｐ．＝１８５℃ （Ｃ）化合物１８ 上記工程で得られた化合物１ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 １５ｍｌ
に溶解させた。ついでトリエチルアミン１ｍｌ、３−イ
ソプロポキシフェニル酢酸４００ｍｌおよびＢＯＰ（Ｎ
−ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート）１．０６ｇを連
続的に添加し、この反応混合物を３０分間、室温にて放
置した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エーテル中
に取り上げ、この混合物を５％水酸化ナトリウムで洗浄
し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いクロマトグ
ラフィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：
２ｖ／ｖ）にかけた。
に溶解させた。ついでトリエチルアミン１ｍｌ、３−イ
ソプロポキシフェニル酢酸４００ｍｌおよびＢＯＰ（Ｎ
−ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート）１．０６ｇを連
続的に添加し、この反応混合物を３０分間、室温にて放
置した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エーテル中
に取り上げ、この混合物を５％水酸化ナトリウムで洗浄
し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いクロマトグ
ラフィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：
２ｖ／ｖ）にかけた。
【０１１０】純粋な分画の濃縮により残渣を得、これか
ら塩酸塩をジクロロメタン中で得た。
ら塩酸塩をジクロロメタン中で得た。
【０１１１】ｍ＝０．６０ｇ Ｍ．Ｐ．＝１０６℃ 上記実施例１８に従って以下に示す表５に記載の化合物
１９〜２２を得た。
１９〜２２を得た。
【０１１２】
【表６】 実施例２３ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［１−（メトキシベンジル）−
４−ピペリジニル］−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−ブチル］−３−クロロフェニルアセトアミド塩酸
塩
４−ピペリジニル］−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−ブチル］−３−クロロフェニルアセトアミド塩酸
塩
【化４２】 この化合物は方式２の経路ｂの方法により製造した。
【０１１３】（Ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−（１−トリチル−４−ピペリジニル）−１−シア
ノプロパン １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ピペリ
ジニル）−１−シアノプロパン塩酸塩（実施例１Ｂ）２
５ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ４００ｍｌに溶解させた。ついで塩
化トリチル２２ｇおよびトリエチルアミン２１ｍｌを滴
下し、ついでこの反応混合物を２時間、攪拌することな
しに放置した。ついで水、ｐＨ＝２に緩衝させた水溶液
および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。ついでＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いク
ロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル＝９：
１ｖ／ｖ）にかけた。
−３−（１−トリチル−４−ピペリジニル）−１−シア
ノプロパン １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ピペリ
ジニル）−１−シアノプロパン塩酸塩（実施例１Ｂ）２
５ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ４００ｍｌに溶解させた。ついで塩
化トリチル２２ｇおよびトリエチルアミン２１ｍｌを滴
下し、ついでこの反応混合物を２時間、攪拌することな
しに放置した。ついで水、ｐＨ＝２に緩衝させた水溶液
および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。ついでＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いク
ロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル＝９：
１ｖ／ｖ）にかけた。
【０１１４】その結果、油状物３９ｇを得た。
【０１１５】（Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（１−トリチル−４−ピペリジニル）−１−ブタ
ンアミン 上記油状物をグリコールモノメチルエーテル５００ｍｌ
に溶解し、これにアンモニア５０ｍｌを添加し、大気圧
下、室温でラネーニッケルの存在下で水素添加を行っ
た。この混合物を真空下で蒸発させ、その結果、油状物
３９ｇを得た。
−４−（１−トリチル−４−ピペリジニル）−１−ブタ
ンアミン 上記油状物をグリコールモノメチルエーテル５００ｍｌ
に溶解し、これにアンモニア５０ｍｌを添加し、大気圧
下、室温でラネーニッケルの存在下で水素添加を行っ
た。この混合物を真空下で蒸発させ、その結果、油状物
３９ｇを得た。
【０１１６】（Ｃ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（１−トリチル−４−ピペリジニ
ル）ブチルアミン 上記工程で得た油状物をジクロロメタン２５０ｍｌに溶
解させ、−１５℃、窒素雰囲気下でエチルクロロホルメ
ート８ｇおよびトリエチルアミン１０ｍｌで処理した。
この反応混合物を５％水酸化ナトリウムで洗浄し、水で
洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機質相を
乾燥、蒸発させた。得られた油状の生成物をＴＨＦ２０
０ｍｌに取り上げ、ＬｉＡｌＨ4 ５．２ｇに滴下させ、
この混合物を、ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させた。この混合
物を還流下で３時間、反応させ、ついで冷却後、Ｈ2 Ｏ
２７ｍｌを添加した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発
させ、残渣をシリカゲルを用いクロマトグラフィ（溶出
液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２ｖ／ｖ）
にかけた。
ロフェニル）−４−（１−トリチル−４−ピペリジニ
ル）ブチルアミン 上記工程で得た油状物をジクロロメタン２５０ｍｌに溶
解させ、−１５℃、窒素雰囲気下でエチルクロロホルメ
ート８ｇおよびトリエチルアミン１０ｍｌで処理した。
この反応混合物を５％水酸化ナトリウムで洗浄し、水で
洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機質相を
乾燥、蒸発させた。得られた油状の生成物をＴＨＦ２０
０ｍｌに取り上げ、ＬｉＡｌＨ4 ５．２ｇに滴下させ、
この混合物を、ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させた。この混合
物を還流下で３時間、反応させ、ついで冷却後、Ｈ2 Ｏ
２７ｍｌを添加した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発
させ、残渣をシリカゲルを用いクロマトグラフィ（溶出
液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２ｖ／ｖ）
にかけた。
【０１１７】その結果、油状物２４ｇを得た。
【０１１８】（Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［１−トリ
チル−４−ピペリジニル］−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−ブチル］−３−クロロフェニルアセトアミド 上記アミン１１．５３ｇ、３−クロロフェニル酢酸３．
８ｇ、トリエチルアミン３ｍｌおよびＢＯＰ９．７３ｇ
をＣＨ2 Ｃｌ2 ２００ｍｌに順次溶解させた。この混合
物を５％水酸化ナトリウムおよび水で順次洗浄し、つい
でＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル
を用いクロマトグラフィ（溶出液：ペンタン／酢酸エチ
ル＝８０：２０ｖ／ｖ）にかけた。分画を濃縮した結
果、泡状物８ｇを得た。
チル−４−ピペリジニル］−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−ブチル］−３−クロロフェニルアセトアミド 上記アミン１１．５３ｇ、３−クロロフェニル酢酸３．
８ｇ、トリエチルアミン３ｍｌおよびＢＯＰ９．７３ｇ
をＣＨ2 Ｃｌ2 ２００ｍｌに順次溶解させた。この混合
物を５％水酸化ナトリウムおよび水で順次洗浄し、つい
でＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル
を用いクロマトグラフィ（溶出液：ペンタン／酢酸エチ
ル＝８０：２０ｖ／ｖ）にかけた。分画を濃縮した結
果、泡状物８ｇを得た。
【０１１９】（Ｅ）化合物２３ 上記工程で得られたアミン８．０ｇをギ酸５０ｍｌに溶
解し、水５０ｍｌを滴下した。この混合物を６０℃で３
０分間反応させ、濾過、蒸発させ、残渣を水１００ｍｌ
に取り上げた。ついで、この混合物を３０％ＮａＯＨ溶
液でｐＨ＝１０に塩基性とし、エチルエーテル１５０ｍ
ｌで２回抽出し、ついでＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させ
た。その結果油状物６ｇを得、そのうちの２．２ｇをＤ
ＭＦ１５ｍｌに溶解させた。さらに、Ｋ2 ＣＯ3 ５ｇお
よび塩化パラメトキシベンジル０．７５ｇを添加した。
この混合物を２時間、６５℃で反応させ、その反応混合
物を水２５０ｇに注いだ。この混合物をエーテル２００
ｍｌで２回抽出し、有機質相を水洗し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いクロマトグ
ラフィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：
２ｖ／ｖ）にかけた。
解し、水５０ｍｌを滴下した。この混合物を６０℃で３
０分間反応させ、濾過、蒸発させ、残渣を水１００ｍｌ
に取り上げた。ついで、この混合物を３０％ＮａＯＨ溶
液でｐＨ＝１０に塩基性とし、エチルエーテル１５０ｍ
ｌで２回抽出し、ついでＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させ
た。その結果油状物６ｇを得、そのうちの２．２ｇをＤ
ＭＦ１５ｍｌに溶解させた。さらに、Ｋ2 ＣＯ3 ５ｇお
よび塩化パラメトキシベンジル０．７５ｇを添加した。
この混合物を２時間、６５℃で反応させ、その反応混合
物を水２５０ｇに注いだ。この混合物をエーテル２００
ｍｌで２回抽出し、有機質相を水洗し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いクロマトグ
ラフィ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：
２ｖ／ｖ）にかけた。
【０１２０】純粋な分画の濃縮により残渣を得、これか
ら塩酸塩をジクロロメタン中で得た。 ｍ＝２ｇ Ｍ．Ｐ．＝１００℃ 上記実施例２３に従って以下に示す表６に記載の化合物
を得た。
ら塩酸塩をジクロロメタン中で得た。 ｍ＝２ｇ Ｍ．Ｐ．＝１００℃ 上記実施例２３に従って以下に示す表６に記載の化合物
を得た。
【０１２１】
【表７】 実施例２６ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシベンジル−４
−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−ブチル］−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド
塩酸塩
−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−ブチル］−３−イソプロポキシフェニルアセトアミド
塩酸塩
【化４３】 （Ａ）メチル−４−（メトキシメチルエーテル）ベンゾ
エート この反応は、文献”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９７６、
２４４に従っておこなわれた。
エート この反応は、文献”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９７６、
２４４に従っておこなわれた。
【０１２２】メチルパラベン（メチル−４−ヒドロキシ
ベンゾエート）１５．３ｇをジクロロメタン５００ｍｌ
に溶解させた。ついでジメトキシメタン５０ｍｌおよび
パラトルエンスルホン酸で満たされたヘラ先端部を添加
した。この混合物を３オングストローム分子篩を備えた
ソクスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を用い還流させ
た。２４時間の反応後、生成物を濾過し、ＮａＨＣＯ3
溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、ついで有機
質相を蒸発させた。その結果、黄色液が得られた。
ベンゾエート）１５．３ｇをジクロロメタン５００ｍｌ
に溶解させた。ついでジメトキシメタン５０ｍｌおよび
パラトルエンスルホン酸で満たされたヘラ先端部を添加
した。この混合物を３オングストローム分子篩を備えた
ソクスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を用い還流させ
た。２４時間の反応後、生成物を濾過し、ＮａＨＣＯ3
溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、ついで有機
質相を蒸発させた。その結果、黄色液が得られた。
【０１２３】（Ｂ）４−（メトキシメチルエーテル）ベ
ンジルアルコール 上記工程で得られた生成物１７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに
希釈し、これをＬｉＡｌＨ4 ５ｇに添加し、ＴＨＦ７５
ｍｌに懸濁させた。この混合物を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルを用いクロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢
酸エチル＝８０：２０ｖ／ｖ）にかけた。その結果、無
色油状物１５ｇを得た。
ンジルアルコール 上記工程で得られた生成物１７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに
希釈し、これをＬｉＡｌＨ4 ５ｇに添加し、ＴＨＦ７５
ｍｌに懸濁させた。この混合物を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルを用いクロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢
酸エチル＝８０：２０ｖ／ｖ）にかけた。その結果、無
色油状物１５ｇを得た。
【０１２４】（Ｃ）４−（メトキシメチル）ベンジルエ
ーテルクロリド 上記油状物１０ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、
０℃でトリフェニルホスフィン１５ｇおよびＮ−クロロ
スクシンイミド８ｇを添加した。１時間後、この混合物
を蒸発させ、残渣をエーテルに取り上げ、その混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いク
ロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル＝９：
１ｖ／ｖ）にかけた。その結果、目的物質４．３ｇを得
た。
ーテルクロリド 上記油状物１０ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、
０℃でトリフェニルホスフィン１５ｇおよびＮ−クロロ
スクシンイミド８ｇを添加した。１時間後、この混合物
を蒸発させ、残渣をエーテルに取り上げ、その混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いク
ロマトグラフィ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル＝９：
１ｖ／ｖ）にかけた。その結果、目的物質４．３ｇを得
た。
【０１２５】（Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−トリ
チルｌ−４−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−ブチル］−３−イソプロポキシフェニルア
セトアミド 実施例２３（Ｃ）で得たアミン３ｇ、３−イソプロポキ
シフェニル酢酸１．０５ｇ、トリエチルアミン０．７０
ｇおよびＢＯＰ２．４ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解
させた。３０分の反応後、この混合物を５％水酸化ナト
リウム、水および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、つい
でＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。その結果、油状物
３．８ｇを得た。
チルｌ−４−ピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−ブチル］−３−イソプロポキシフェニルア
セトアミド 実施例２３（Ｃ）で得たアミン３ｇ、３−イソプロポキ
シフェニル酢酸１．０５ｇ、トリエチルアミン０．７０
ｇおよびＢＯＰ２．４ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解
させた。３０分の反応後、この混合物を５％水酸化ナト
リウム、水および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、つい
でＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。その結果、油状物
３．８ｇを得た。
【０１２６】（Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−メト
キシメチル）ベンジルエーテル−４−ピペリジニル］−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−３−イ
ソプロポキシフェニルアセトアミド 上記工程で得られた油状物をギ酸３５ｍｌに溶解し、水
２５ｍｌを滴下した。この混合物を６０℃で３０分間反
応させ、濾過、蒸発させ、得られた油状物を水５０ｍｌ
に再溶融させた。ついで、この溶液をｐＨ＝１０の塩基
性とし、エーテルで抽出し、ついでＭｇＳＯ4 で乾燥
し、蒸発させた。その結果油状物２．８ｇを得、これを
ＤＭＦ２０ｍｌに溶解させた。さらに、Ｋ2 ＣＯ3 ５ｇ
および４−（メトキシメチル）ベンジルエーテルクロリ
ド（工程Ｃで得たもの）１．２ｇを添加した。この混合
物を２時間、６５℃で反応させ、その反応混合物を水２
００ｍｌに注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、抽
出相を水洗し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。その
結果、油状物３．５ｇを得た。
キシメチル）ベンジルエーテル−４−ピペリジニル］−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−３−イ
ソプロポキシフェニルアセトアミド 上記工程で得られた油状物をギ酸３５ｍｌに溶解し、水
２５ｍｌを滴下した。この混合物を６０℃で３０分間反
応させ、濾過、蒸発させ、得られた油状物を水５０ｍｌ
に再溶融させた。ついで、この溶液をｐＨ＝１０の塩基
性とし、エーテルで抽出し、ついでＭｇＳＯ4 で乾燥
し、蒸発させた。その結果油状物２．８ｇを得、これを
ＤＭＦ２０ｍｌに溶解させた。さらに、Ｋ2 ＣＯ3 ５ｇ
および４−（メトキシメチル）ベンジルエーテルクロリ
ド（工程Ｃで得たもの）１．２ｇを添加した。この混合
物を２時間、６５℃で反応させ、その反応混合物を水２
００ｍｌに注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、抽
出相を水洗し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。その
結果、油状物３．５ｇを得た。
【０１２７】（Ｆ）化合物２６ 上記工程で得た油状物をＴＨＦ２５ｍｌ、２−プロパノ
ール２５ｍｌおよびＨＣｌ／エーテル溶液（４Ｎ）１５
ｍｌに希釈した。２時間、攪拌後、この混合物を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルを用いクロマトグラフィ（溶出
液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２ｖ／ｖ）に
かけた。に ｍ＝２．５ｇ Ｍ．Ｐ．＝１２５℃ 実施例２７ Ｎ−ベンジル−１−メチル−４−（３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−［Ｎ´−メチル−（３−イソプロ
ポキシ）アセトアミド］−ブチル）−ピペリジニウムヨ
ー化物
ール２５ｍｌおよびＨＣｌ／エーテル溶液（４Ｎ）１５
ｍｌに希釈した。２時間、攪拌後、この混合物を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルを用いクロマトグラフィ（溶出
液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２ｖ／ｖ）に
かけた。に ｍ＝２．５ｇ Ｍ．Ｐ．＝１２５℃ 実施例２７ Ｎ−ベンジル−１−メチル−４−（３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−［Ｎ´−メチル−（３−イソプロ
ポキシ）アセトアミド］−ブチル）−ピペリジニウムヨ
ー化物
【化４４】 実施例１８で得た化合物１．５ｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍ
ｌに溶解させた。この混合物を１０％水酸化ナトリウム
１０ｍｌとともに攪拌し、ついで有機質相をＭｇＳＯ4
で乾燥し、蒸発させた。得られた油状物をヨー化メチル
５０ｍｌに溶解させ、室温で１時間、放置し、ついで蒸
発させた。残渣をシリカゲルＨを用いクロマトグラフィ
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９７：３ｖ／
ｖ）にかけた。次に純粋生成物の区分を濃縮させた。
ｌに溶解させた。この混合物を１０％水酸化ナトリウム
１０ｍｌとともに攪拌し、ついで有機質相をＭｇＳＯ4
で乾燥し、蒸発させた。得られた油状物をヨー化メチル
５０ｍｌに溶解させ、室温で１時間、放置し、ついで蒸
発させた。残渣をシリカゲルＨを用いクロマトグラフィ
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９７：３ｖ／
ｖ）にかけた。次に純粋生成物の区分を濃縮させた。
【０１２８】ｍ＝１．３ｇ Ｍ．Ｐ．＝１０８℃ ピペリジンの位置１のメチル基はアキシアル配座のもの
であった。
であった。
【０１２９】13ＣＮＭＲスペクトル：
【化４５】 実施例２８ Ｎ−ベンジル−１−メチル−４−（３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−［Ｎ´−メチル−（３−イソプロ
ポキシ）アセトアミド］−ブチル）−ピペリジニウムヨ
ー化物
ロロフェニル）−４−［Ｎ´−メチル−（３−イソプロ
ポキシ）アセトアミド］−ブチル）−ピペリジニウムヨ
ー化物
【化４６】 上記クロマトグラフィカラムをジクロロメタン／メタノ
ール＝９５：５（ｖ／ｖ）で溶出し、ピペリジンの位置
１のメチル基がエクアトリアル配座のものであった。
ール＝９５：５（ｖ／ｖ）で溶出し、ピペリジンの位置
１のメチル基がエクアトリアル配座のものであった。
【０１３０】Ｍ．Ｐ．＝１０５℃13 ＣＮＭＲスペクトル：
【化４７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪ 7252−4Ｃ ＡＤＹ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/32 9165−4Ｃ 211/34 9165−4Ｃ 401/06 ２１１ 8829−4Ｃ 401/12 ２１１ 8829−4Ｃ 409/06 ２１１ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ (72)発明者 バンサンツォ・プロイエット フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルク、クール・ドゥ・メルル １ (72)発明者 ディディエ・バン・ブレク フランス国、34570 ムルビール・レ・モ ンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・デ・ ムーラン 367
Claims (12)
- 【請求項１】 次の式の芳香族アミノ誘導体、無機酸又
は有機酸のその可能な塩の一、又はその第４級アンモニ
ウム塩の一。 【化１】 式中、−Ａｒ´は、ハロゲン原子好ましくは塩素原子又
は弗素原子で、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルで、トリフロロメチ
ルで、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシで、ヒドロキシルで１以上
置換され又は置換されていないフェニル；チエニル、ピ
リジル又はナフチル基、これらの基はハロゲン原子好ま
しくは塩素原子又は弗素原子で置換され又は置換されな
い；インドリル基又はベンゾチエニル基を表わし、−Ｒ
は、水素、メチル基、又は（ＣＨ2 −）n −Ｌ基、［式
中、ｎは２〜６の整数で、Ｌは水素又はアミノ基であ
る］を表わし、Ｚ及びＺ´は、独立して、水素原子又は
基Ｍ又はＯＭを表わし、−Ｍは、水素又は線状又は分岐
のＣ1 −Ｃ6 アルキル；α−ヒドロキシベンジル、α−
アルキルベンジル又はフェニルアルキル、ここで該アル
キル基は１〜３の炭素原子を含み、該芳香族環がハロゲ
ン、ヒドロキシル、１〜４炭素原子のアルコキシ、１〜
４炭素原子のアルキルでモノ又はポリ置換され又は置換
されていない；アルキル基が１〜３炭素原子を含むピリ
ジルアルキル；アルキル基が１〜３炭素原子を含むナフ
チルアルキル；アルキル基が１〜３炭素原子を含むピリ
ジルチオアルキル；スチリル；アルキル基が１〜３炭素
原子を含む1-メチル−2-イミダゾリルチオアルキル；1-
オキソフェニル−3-インダン−2-イル；置換され又は置
換されていない、芳香族又は複素芳香族基を表わし、−
Ｔ´は、結合、−ＣＨ2 −基、又は−Ｃ（Ｏ）−基を表
わし、−Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｗ）−ＮＨ
−から選ばれた基を表わし、Ｗは酸素又は硫黄原子であ
るが、ただし、Ｚ´が水素又はＯＭである場合には、Ｔ
´は結合以外のものであり、かつ、Ｚが水素又はＯＭで
ある場合には、Ｔは−Ｃ（＝Ｗ）−ＮＨ−以外のもので
ある限定がある。 - 【請求項２】 次の式 【化２】 の基が次の式 【化３】 ［式中、ＱはＣ1 −Ｃ6 アルキル基又はベンジル基を表
わし、及びＡ- はクロライド、ブロマイド、アイオダイ
ド、アセテート、メタンスルフォネート又はパラトルエ
ンスルフォネートのなかから選ばれるアニオンを表わ
す］で表わされる、第４級アンモニウム塩の形態である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚがフェニル基又はナフチル基を表わ
し、該基がハロゲンで又はアルキルで又はアルコキシで
置換され又は置換されていないものを表わすことを特徴
とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的受容性塩
の一。 - 【請求項４】 Ａｒ´が、ハロゲンで１以上置換され又
は置換されていない、フェニル基を表わすことを特徴と
する請求項１に記載の化合物又はその薬学的受容性塩の
一。 - 【請求項５】 Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）−基を表わすことを特
徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的受容性
塩の一。 - 【請求項６】 次の式 【化４】 ［式中、Ａｒ´は請求項１で定義したのと同様であり、
ＰroはＮ−保護基を示す］のニトリルを例えばラネーニ
ッケルのような触媒の存在下で触媒水素化に付して次の
式 【化５】 のアミンを生じさせ、これを、水素以外の基Ｒの選択的
導入の後に、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を調
製する場合には、式 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｚは請求項１で定義したのと同様である］の酸
の官能性誘導体で官能化するか、又はＴが−Ｃ（Ｗ）−
ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （ＶＩ） ［式中、Ｗ及びＺは請求項１で定義したのと同様であ
る］のイソ（チオ）シアネートで官能化して次の式、 【化６】 の誘導体を生じさせ、次いで脱保護して次の式 【化７】 ［式中、Ａｒ´、Ｔ、Ｒ及びＺは請求項１で定義したの
と同様である］の遊離アミンに誘導し、次いでこのアミ
ンを次の式 Ｚ´−Ｔ´−Ｈal （ＩＸ） ［式中、Ｚ´及びＴ´は請求項１で定義したのと同様で
あり、Ｈalはハロゲン、特に塩素又は臭素原子を表わ
す］のハロゲン化誘導体に添加して、式（Ｉ）の化合物
に誘導し、又は該アミノニトリル（ＩＩＩ）を脱保護し
て式 【化８】 ［式中、Ａｒ´は請求項１で定義したのと同様である］
の遊離のアミノニトリルに誘導し、これに該ハロゲン化
誘導体（ＩＸ）を添加して、式 【化９】 のニトリルに誘導し、次いでこれをラネーニッケルのよ
うな触媒の存在下で水素化して式 【化１０】 の対応アミノ誘導体を生じさせ、水素以外の基Ｒの選択
的導入の後、これを、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化
合物を調製する場合には、式 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｚは請求項１で定義したのと同様である］の酸
の官能性誘導体と反応させるか、又はＴが−Ｃ（Ｗ）−
ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を調製する場合には、式 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （ＶＩ） ［式中、Ｗ及びＺは請求項１で定義したのと同様であ
る］のイソ（チオ）シアネートと反応させることによっ
て官能化して式（Ｉ）の化合物を生じさせ、又は、該ア
ミノニトリル（ＩＩＩ）を例えばラネーニッケルのよう
な触媒の存在下で水素化に付して式（ＩＶ）の化合物を
生じさせ、これを、水素以外の基Ｒの選択的導入又は脱
保護の後、式（ＩＶ´）の遊離アミンを得て、これを Ｚ´−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈal ［式中、Ｚ´は請求項１で定義したのと同様である］の
ハロゲン誘導体に添加して式（Ｉ）の誘導体を生じさ
せ、次いでこれを選択的に有機酸又は無機酸との塩又は
その第４級アンモニウム塩に変換することを特徴とする
請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 次の式の化合物、又はその塩の一。 【化１１】 式中、ＰroはＮ−保護基であり、Ｒ´はＣ1 −Ｃ4 アル
キル基、フェニル基又はトリル基、好ましくはパラ−ト
リル基である。 - 【請求項８】 次の式の化合物、及びその酸付加塩。 【化１２】 式中、ＰroはＮ−保護基であり、Ａｒ´は請求項１で定
義した通りであり、Ｑ´は水素又はＮ−保護基であり、
かつＱ´´はアミノ基又は基 −Ｎ（−Ｒ）−Ｔ−Ｚ ［式中、Ｒ及びＴ及びＺは請求項１で定義した通りであ
る］であるか、又は、Ｑ´は基 Ｚ´−Ｔ´− ［式中、Ｚ´及びＴ´は請求項１で定義した通りであ
る］であり、かつＱ´´はアミノ基である。 - 【請求項９】 次の式の化合物、又はその塩の一。 【化１３】 式中、Ｇは水素、保護基（Ｐro）又は式 Ｚ´−Ｔ´− ［式中、Ｚ´及びＴ´は請求項１で定義した通りであ
る］の基であり、Ａｒ´は請求項１で定義した通りであ
る。 - 【請求項１０】 請求項１の式（Ｉ）の化合物を活性成
分として含有する薬学的組成物。 - 【請求項１１】 該活性成分を少なくとも１の薬学的賦
形剤と混合した、投与単位の形態にある請求項１０に記
載の薬学的組成物。 - 【請求項１２】 該活性成分を２．５〜１０００mg含む
請求項１１に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105489 | 1991-05-03 | ||
| FR919105489A FR2676053B1 (fr) | 1991-05-03 | 1991-05-03 | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262732A true JPH05262732A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=9412521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4113819A Withdrawn JPH05262732A (ja) | 1991-05-03 | 1992-05-06 | 新規ｎ−ジアルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0512902A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05262732A (ja) |
| KR (1) | KR920021512A (ja) |
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| BR (1) | BR9201657A (ja) |
| CA (1) | CA2067834A1 (ja) |
| CS (1) | CS133092A3 (ja) |
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| IE (1) | IE921366A1 (ja) |
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| MX (1) | MX9202025A (ja) |
| NO (1) | NO178966C (ja) |
| NZ (1) | NZ242585A (ja) |
| RU (1) | RU2099327C1 (ja) |
| ZA (1) | ZA923177B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10508009A (ja) * | 1994-10-21 | 1998-08-04 | サノフィ | 循環系調節薬を製造すめためのｎｋ▲下１▼受容体拮抗剤の使用 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9325074D0 (en) * | 1993-12-07 | 1994-02-02 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocycles |
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