HUP0102425A2

HUP0102425A2 - Gyomorsav-elválasztást gátló imidazo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0102425A2
Application number: HU0102425A
Authority: HU
Inventors: Kosrat Amin; Michael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab,
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2001-11-28
Also published as: CN1174980C; NO20005450L; NO317262B1; RU2235725C2; SK285768B6; RU2238271C2; HUP0102313A2; ZA200005796B; KR100595806B1; CZ293977B6; WO1999055706A9; EP1491543B1; ID27530A; KR20010043133A; HUP0102425A3; AR015768A1; CN1165535C; CA2329922A1; NO20005450D0; ID26819A

Abstract

A találmány tárgyát a gyomorsav-szekréciót gátló hatású, így a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek megelőzésére és kezelésérehasználható, általános képletű, új vegyületek - amely képletben R1hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metil-csoport; R2 metil- vagyetilcsoport; R3 és R4 hidrogén- vagy halogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; R5 hidrogén- vagy halogénatom; R6 és R7 hidrogénatom,alkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport; és X jelentéseiminocsoport vagy oxigénatom -és gyógyszerészetileg elfogadható sóik,előállításukra szolgáló eljárások és, hatóanyagként ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. Ó

Description

Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út H · Telefen: 34-24-950, Fax; 34-M-a23

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

2.7-1 /Ráz • « · · · · ·

Gyomorsav-elválasztást gátló imidazo-piridin-származékok _} •U· Cu Ctx5 (K O í '¹' - (isn /lí s C\ _Λ, í< ki t t G , _t cG /„/G

Á találmány tárgyát a külső vagy belső ingerek által kiváltott gyomorsav-szekréciót gátló hatású, következésképpen a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek megelőzésére és kezelésére használható, új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá: a találmány szerinti vegyületek a gyógyászatban való alkalmazásra; az új vegyületek előállítására szolgáló eljárások; a gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy, a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák; és a hatóanyagok alkalmazása a fenti terápiás célra felhasználható gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgyát képezik azonfelül az új vegyületek előállításához felhasználható új köztitermékek.

Peptikus fekélybetegségek kezelésére használható, szubsztituált imidazo[ 1,2-a] piridinek ismertek a szakirodalomból, így például az EP-B-0033094, US 4,450,164, EP-B-0204285 és US 4,725,601 számú szabadalmi iratokból, valamint J.J. Kaminski és munkatársai közleményeiből [ lásd a Journal of Medical Chemistry alábbi évfolyamait: 28, 876-892 (1985); 30, 2031-2046 (1987); 30, 2047-2051 (1987); 32, 1868-1700 (1989); és 34, 533-541 (1991)].

A gyomorsavpumpának is nevezett H⁺/K⁺-ATP-áz enzim farmakológiájáról Sachs és munkatársai [Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35, 277-305 (1995)] közöltek átfogó ismertetést.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű imidazo-piridin-származékok, amelyekben szubsztituált a fenil csoport, és az imidazo-piridin-váz 6-helyzetben karbamoilcsoportot hordoz szubsztituensként, különösen hatékonyan gátolják a gasztrointesztinális H⁺/K⁺-ATP-áz enzim működését, következésképpen elsőrangú gyomorsav-szekréció inhibitorok.

A találmány tárgyát első szempontból az

általános képletű vegyületek — amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metil-csoport;

R² jelentése metil- vagy etilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatom;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy különböző, így hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése iminocsoport vagy oxigénatom — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.

71.271/RAZ

Itt a leírásban a rövid szénláncú alkilcsoport meghatározás egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil·-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, valamint egyenes vagy elágazó láncú pentil- és hexilcsoportot jelenthet.

A halogénatom megnevezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra egyaránt vonatkozhat.

A találmány oltalmi körébe beletartoznak mind a tiszta enantiomerek, mind a racém elegyek, valamint két enantiomer különböző összetételű keverékei is. Nyilván könnyen belátható, hogy hasonlóképpen az összes lehetséges diasztereomer formát (tehát a tiszta enantiomereket, a racém elegyeket, és két enantiomer különböző összetételű keverékeit) is a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Ugyancsak a találmány részét képezik az (I) általános képletű vegyületeknek azok a származékai, amelyek biológiai funkciójukat tekintve egyenértékűek az (I) általános képletű vegyületekkel, mint például a prodrug-származékok.

A megfelelő képzettségű szakember számára nyilván nem okoz nehézséget annak belátása, hogy létezhetnek az (I) általános képletű vegyületeknek olyan származékaik, amelyek bár maguk farmakológiailag inaktívak, parenterálisan vagy orálisan beadhatók, és az élő szervezetben metabolizmus folytán ezekből a találmány szerinti vegyületek farmakológiailag aktív formái keletkeznek. Az ilyen származékot nevezzük prodrugnak vagy prodrug-származéknak, és magától értetődően az (I) általános képletű vegyületek összes prodrug-származéka beletartozik a találmány oltalmi körébe.

71.271/RAZ

Az alkalmazott reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű végtermékeket vagy neutrális formában vagy sók formájában kaphatjuk meg. Természetesen akár szabad bázisként, akár sók formájában állítjuk elő a végtermékeket, ezek mindenképpen a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az új vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon, így bázikus reagensekkel, például alkáliákkal, vagy incserélő eljárásokkal szabad bázissá alakíthatjuk át, és hasonlóképpen, a szabad bázisokból szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetünk .

A savaddíciós sók előállítására általában olyan savakat használunk, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például a hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid, továbbá a kénsav, foszforsav és salétromsav, az alifás, aliciklusos, aromás és heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, p-hidroxi-benzoesav, pamoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav és hidroxi-etánszulfonsav, valamint a halogén-benzolszulfonsavak, a toluolszulfonsavak és a naftalinszulfonsavak.

Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése metil- vagy hidroxi-metil-csoport, R² jelentése metil- vagy etilcsoport; R³ jelentése metil- vagy etilcsoport; R⁴ jelentése metil- vagy etilcsoport, és R⁵ jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy fluoratom.

A találmány szerinti vegyületek közül kiváltképpen előnyösek

71,271/RAZ a következők:

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-N-propil-imidazof 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -3-(hidroxi-metil)-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2, 6-dimetil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N,2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N,N,2,3-tetrametil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2, 6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo-[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-4-fluor-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

2,3-dimetil-8-[ (2-metil-benzil)-amino] -imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (4-fluor-2,6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-( (2-izopropil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-( (2,6-dietil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

71.271/RAZ

8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -N- (hidroxi-etil) -2,3-dimetil-imidazot 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

N- (2,3-dihidroxi-propil) -8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-N-(2-metoxi-etil)-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-bróm-6-metil-benzil) -amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-{ [ 2- (2-hidroxi-etil) -6-metil-benzil] -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

Ν,Ν-bisz (2-hidroxi-etil) -8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N-(2-hidroxi-etil)-N,2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid; és

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-oxi] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid.

A találmány szerinti vegyületek közül egészen különlegesen előnyösek a következők:

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -3-(hidroxi-metil)-2-metil-imidazo] 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2,6-dimetil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo] 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N,2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

71.271/RAZ

8-( (2,6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo-[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (4-fluor-2, 6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid; és

8-( (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-N-(2-metoxi-etil) -imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, amelyeket az alábbiakban A, B és C eljárásként ismertetünk.

A eljárás:

Az A eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, a következő reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:

a) A

képletű aminovegyületet egy

71.271/RAZ

R6 NH

R7 (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képlet meghatározásánál megadott — a megfelelő

(IV) általános képletű savamiddá reagáltathatjuk. A reagáltatást a szokásos körülmények között, valamilyen inert oldószerben végezzük.

b) Egy (IV) általános képletű vegyületet ammóniával egy

általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek a képletében R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos. A reagáltatást a szokásos körülmények között, valamilyen inert oldószerben végezhetjük.

c) Az (V) általános képletű vegyületeket katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngáz- zal redukálhatjuk a megfelelő

(VI) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R⁶ és R⁷ je

71.271/RAZ leütése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadot takkal. Ά reagáltatást a szokásos körülmények között, valamilyen inert oldószerben végezhetjük.

d) A

NH2 (Vili) általános képletű imidazo[ 1,2-a] piridin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy

O

R2^CH^R (VII) z általános képletű vegyülettel — a képletben R² jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, Z jelentése kilépő csoport, például halogénatom, [ (metil-szulfonil)-oxi vagy [ (4-tolil)-szulfonil]-oxi-csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy észtercsoport, például metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport stb. — reagáltatunk. A reagáltatást a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva, valamilyen inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, etanolban, N,N-dimetil-formamidban vagy hasonlókban, bázis jelenlétében vagy anélkül végezhetjük.

e)

A (VIII) általános képletű

vegyületeket végül egy (ix)

71,271/RAZ

általános képletű vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és Y jelentése kilépő csoport, például halogénatom, [ (metilszulfonil)-oxi vagy [ (4-tolil)-szulfonil] -oxi-csoport — reagáltathatjuk egy

általános képletű vegyületté, amelynek a képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy észtercsoport, például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy ezekhez hasonló csoport. Célszerűen a reagáltatást valamilyen inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetoxi-etánban, metanolban, etanolban vagy N,N-dimetil-formamidban, bázis nélkül vagy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot, valamint szerves aminokat, így trietil-amint.

f) A (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁹ észtercsoportot jelent, megfelelő redukálószerrel, például

71.271/RAZ lítium-[ tetrahidrido-borát] -tál, valamilyen inert oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, olyan (I) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk, amelyek képletében R¹hidroxi-metil-csoportot jelent.

B eljárás:

A B eljárás szerint állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és X jelentése iminocsoport. Az eljárás a következő lépésekből áll:

a) Az első lépésben egy (II) általános képletű vegyületet egy R¹⁰-OH általános képletű vegyülettel — a képletben R¹⁰ jelentése alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport stb. — reagáltatunk a szokásos körülmények között, és így megkapjuk a megfelelő

R10 (XI)

I® általános képletű vegyületet.

b) A (XI) általános képletű vegyületek reagáltatása ammóniával egy

71.271/RAZ

(xn) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek a képletében R¹⁰ alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot stb. jelent. A reagáltatást a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva, valamilyen inert oldószerben végezhetjük.

c) Az (XII) általános képletű vegyületeket katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal redukálhatjuk a megfelelő

(XIII) általános képletű vegyületté, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkil·-, például metil- vagy etilcsoport stb. A redukciót a szokásos körülmények között, valamilyen inert oldószerben végezhetjük.

d) A

R10

általános képletű imidazo[ 1,2-a] piridin-származékokat, amelyek képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport vagy hasonló csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy

71.271/RAZ általános általános csoport,

R2^ CH (xiv) képletű vegyülettel — a képletben R² jelentése az (I) képlettel kapcsolatban megadott, Z jelentése kilépő például halogénatom, [ (metil-szulfonil)-oxi vagy [ (4-tolil)-szulfonil] -oxi-csoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — reagálhatunk. A reagáltatást a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva, valamilyen inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, etanolban, N,N-dimetil-formamidban vagy hasonlókban bázis jelenlétében vagy anélkül végezhetjük.

A (VIII) általános képletű vegyületeket ezután egy általános képletű se azonos

(ix) vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentéaz (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal és Y jelentése kilépő csoport, például halogénatom, [ (metil-szulfonil)-oxi vagy [ (4-tolil)-szulfonil] -oxi-csoport — reagáltathatjuk egy

R2 (xvi)

71.271/RAZ általános képletű vegyületté, amelynek a képletében R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R¹⁰jelentése alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport stb., és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Célszerűen a reagáltatást valamilyen inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetoxi-etánban, metanolban, etanolban vagy N,N-dimetil-forma-midban, bázis nélkül vagy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifémhidroxidokat, igy nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot, valamint szerves aminokat, így trietil-amint.

f) A (XVI) általános képletű vegyületeket a következő lépésben egy ^r6^

NH (Hl)

R7 általános képletű vegyülettel — a képletben R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos — reagáltathatjuk a megfelelő (I) általános képletű savamiddá, amelynek a képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcso-port, és X jelentése iminocsoport. A reagáltatást a reaktánsok melegítésével, magában az aminovegyületben vagy valamilyen inert oldószerben, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva végezhetjük.

C eljárás:

A C eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő reakciólépéseken keresztül állíthatjuk elő:

a) Az első lépésben egy

71.271/RAZ

(XVII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹, R², R³, R⁴, R^s és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R¹⁰ jelentése alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport stb., a szokásos módon eljárva, savas vagy bázisos körülmények között a megfelelő

(XVIII) általános képletű karbonsavvá hidrolizálunk.

b) A (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, ezután valamilyen kapcsolóreagens jelenlétében egy (III) általános képletű aminovegyülettel reagáltathatjuk, és igy megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű savamidokat. A reagáltatást a szokásos reakciókörülményeket al-

71.271/RAZ kalmazva, valamilyen inert oldószerben végezhetjük.

A találmány még további tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban való alkalmazásra, elsősorban a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségei esetében. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a gyomorsav-szekréció gátlására vagy a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek tehát a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek és a gyomorsavval összefüggésbe hozható betegségeknek — például gastritis, gyomorfekély, nyombélfekély, refluxoesophagitis és Zollinger—Ellison-szindróma — a kezelésére vagy megelőzésére használhatók emlős fajok egyedeinél, így az embernél is. Ezek a hatóanyagok azonfelül alkalmazást nyerhetnek más gasztrointesztinális rendellenességek kezelésében, különösen azokban az esetekben, ahol kívánatos a gyomorsav-szekréció gátlása, így például említhetjük a gastrinoma különböző előfordulásait vagy az emésztőcsatorna felső szakaszát érintő akut vérzéseket, de alkalmasak lehetnek ezek a hatóanyagok az intenzív osztályon ápolt, valamint frissen műtött vagy műtét előtt álló betegeknél a gyomorsav-aspíráció megelőzésére és a stressz okozta fekélybetegségek megelőzésére.

A hatóanyagok szokásos napi dózisai különböző tényezőktől így a páciens egyéni szükségleteitől, az alkalmazás módjától és a betegségtől függően változhatnak, általában azonban orálisan vagy parenterálisan naponta 5 és 1000 mg közötti mennyiségben kaphatják ezeket a hatóanyagokat a betegek.

71.271/RAZ

A találmány tárgyát képezik még a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik közül tartalmaznak legalább egyet.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk más hatóanyagokkal, például antibiotikumokkal, így amoxicillinnel együttesen készült, úgynevezett kombinált gyógyszerkészítmények formájában is.

A gyógyászatban való alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket orális, rektális, parenterális vagy más alkalmazási módnak megfelelő gyógyszerkészítményekké formuláljuk. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinált formában tartalmazzák. A vivőanyag lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószer, vagy például egy kapszula. Ezekben a gyógyszerkészítményekben, amelyek tehát szintén a találmány tárgyát képezik, a hatóanyag mennyisége általában 0,1 és 95 tömeg% között van, parenterális beadásra szánt gyógyszerformák esetében előnyösen 0,1-20 tömeg%, orális készítmények esetén pedig előnyösen 0,1-50 tömeg%.

A találmány szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyag egységnyi dózisát tartalmazó, orális beadásra szánt gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd, elporított laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokkal, például a szétesést elősegítő adalékkal vagy lubrikánsokkal, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal

71.271/RAZ vagy polietilénglikol-viaszokkal keverjük össze, majd a keveréket granuláljuk vagy tablettákká préseljük.

Lágy zselatin kapszula esetében a kapszula a hatóanyagból, azaz a találmány szerinti vegyületből vagy vegyületekből, növényi olajból, zsírból vagy más, az ilyen készítményeknél szokásos vivőanyagból álló keveréket tartalmaz. A kemény zselatin kapszula a hatóanyagot tartalmazhatja granulált formában, vagy szilárd, elporított hordozókkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készült keverék formájában.

Az egységnyi dózisokat tartalmazó rektális alkalmazásra szánt készítmény lehet például i) végbélkúp, amely a hatóanyagot neutrális zsírbázisú kúpalapanyagban diszpergált formában tartalmazza; ii) rektális zselatin kapszula, amely növényi olaj, paraffinolaj vagy más, ilyen kiszerelési formához használatos gyógyszerészeti segédanyagok keverékében eloszlatva tartalmazza a hatóanyagot; iii) felhasználásra kész mikrobeöntés; vagy iv) száraz formában kiszerelt mikrobeöntés, amelyet megfelelő oldószerrel közvetlenül a felhasználást megelőzően hozhatunk felhasználásra kész állapotba.

Orális beadásra szánt folyékony készítményt előállíthatunk szirup vagy szuszpenzió, például 0,1-20 tömeg% hatóanyagot tartalmazó oldat vagy szuszpenzió formájában, amikor is a fennmaradó részt cukor, cukoralkoholok, etanol, víz, glicerin, propilénglikol és polietilénglikol teszi ki. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmény tartalmazhat még színezékeket, ízjavító anya71.271/RAZ gokat, szacharint, (karboxi-metil)-cellulózt vagy más sűrítőszert. Az orális beadásra szánt folyékony gyógyszerformát szintén kiszerelhetjük száraz porként, amelyből megfelelő oldószerrel közvetlenül a felhasználás előtt készíthetjük el a felhasználásra kész gyógyszert.

Parenterálisan beadható, előnyösen 0,1 és 10 tömeg% közötti koncentrációjú oldatokat, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még stabilizálószereket és/vagy pufferhatású anyagokat is, a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel állíthatunk elő, és az oldatot egységnyi dózisokra osztva, ampullába vagy fiolába töltjük. A paren-terális beadásra szánt oldatot is kiszerelhetjük száraz porkészítmény formájában, és az ilyen porampulla tartalmát közvetlenül a felhasználás előtt, megfelelő oldószerrel alakíthatjuk oldattá.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk úgynevezett kombinált gyógyszerkészítmények formájában is. Ezek a készítmények másféle hatóanyagokkal, például egy, az emberi gyomornyálkahártya Helicobacter pylori okozta fertőzésének megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyaggal együtt tartalmazzák valamely találmány szerinti vegyületet. A kombinált készítmények ilyen másféle hatóanyagai lehetnek a mikrobaellenes szerek, és ezeket elsősorban a következők közül választhatjuk: β-laktám típusú antibiotikumok, például amoxicillin, cefalothin, cefaklor vagy cefixim; makrolidek, például eritromicin vagy klaritromicin; tetraciklinek, például tetraciklin vagy doxiciklin; aminoglikozidok, például gentamicin, kanamicin vagy amikacin; kinolonok, például norfloxacin, ciprofloxacin vagy enoxacin; más

71.271/RAZ antibiotikumok, például metronidazol, nitrofurantoin vagy kloramfenikol; valamint a bizmutsókat tartalmazó készítmények, például bizmut-szubcitrát, bizmut-szubszalicilát, bizmut szubkarbonát, bizmut szubnitrát vagy bizmut-szubgallát.

A találmány szerinti vegyületeket azonfelül kombinált kezelés céljából egyidejűleg, egymástól elkülönítve vagy egymást követően együttesen alkalmazhatjuk savmegkötő szerekkel, úgynevezett antacidokkal, például alumínium-hidroxiddal, magnézium-karbonáttal, magmézium-hidroxiddal vagy alginsavval; egyidejűleg, egymástól elkülönítve vagy egymást követően együttesen alkalmazhatjuk a savszekréciót gátló hatóanyagokkal, így H₂-receptor blokkolókkal, például cimetidinnel vagy ranitidinnel, valamint H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorokkal, például omeprazollal, pantoprazollal, lanzoprazollal vagy rabeprazollal; továbbá egyidejűleg, egymástól elkülönítve vagy egymást követően együttesen alkalmazhatjuk gasztroprokinetikus szerekkel, például ciszapriddal vagy moszapriddal.

A találmány még további tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek szintéziséhez felhasználható, új köztitermékek.

Ezek az új köztitermékek a következők: a) a

általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R⁶ és R⁷ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R⁹

71.271/RAZ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, valamint egy észtercso port, például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy hasonló;

b) a

(X) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶és R⁷ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R⁹ jelentése egy észtercsoport, például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy hasonló;

c) a

általános képletű vegyületek, amelyek képletében R² jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R¹⁰ alkilcsoportot, R¹¹ pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;

d) a

71.271/RAZ

(XVI) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R², R³, R⁴ és R⁵jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R¹⁰jelentése alkilcsoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

(XVIII) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴, r⁵és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott.

Az itt következő részben a találmány szemléltetésére példákat adunk meg.

1.1 példa:

8-[ (2, 6-Dimetil-benzil) -amino] -N-propil-imidazo [1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

0,12 g (0,33 mmol) etil-{ 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxilát} , 1,0 g (17 mmol) propil-amin, katalitikus mennyiségű nátrium-cianid és 20 ml metanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, dietil-éterrel elválva az oszlopot. A tisztított terméket dietil-éterből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 0,053 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 42%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,0 (t, 3H) ; 1,2 (t, 3H) ; 1,65-1,75 ( (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,7 (q, 4H) ; 3,4-3,5 (m, 2H) ; 4,35 (d, 2H) ; 4,9 (széles s, 1H) ; 6,2 (széles s, 1H); 6,35 (s, 1H) ; 7,0-7,2 (m, 4H) ; 7,85 (s, 1H) .

1.2 példa:

8-[(2-Etil-6-metil-benzil)-amino]-3-(hidroxi-metil) -2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 280 mg (0,71 mmol) etil-{ 8-[ 2-etil-6-metil-benzil)-amino] -6-karbamoil-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-karboxilát] -ot, 0,16 mg (0,71 mmol) litium-[ tetrahidrido-borát] -ot és 10 ml tetrahidrofuránt, majd a reakcióelegyet 70 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor beadagolunk további 16 mg lítium-[ tetrahidrido-borát] -ot, valamint 45 mg (1,42 mmol) metanolt, és újabb 80 percen át folytatjuk a reagáltatást, visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet. Ezt követően ismét beadagolunk 16 mg lítium-f tetrahidrido-borát] -ot és további 22 mg (71 mmol) metanolt, azután az elegyet 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 1 ml víz és 5 ml metanol hozzáadása után 40 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékhoz vizet adunk, és 80 percen át folytatjuk a kevertetést. A levált kristályokat kiszűrjük, előbb vízzel, utána etil-acetát és etanol elegyével, majd dietil-éterrel mossuk, így megkapjuk a kívánt terméket, amelynek a tömege 115 mg, a kitermelés 46%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ) : 1,15 (t, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 4,35 (d, 2H) ; 4,75 (d, 2H) ; 4,85 (t, 1H); 5,1 (t, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,4 (széles s, 1H); 8,05 (széles s, 1H); 8,3 (s, 1H).

1.3 példa:

8-[ (2, 6-Dimetil-benzil) -amino] -N- (2-hidroxi-etil) -2,3-dimetil-imidazo[l,2~a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

0,12 g (0,33 mmol) metil-{ 8-[ (2,6-dimetil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridín-6-karboxilát} , 0,2 g (3,3 mmol) 2-amino-etanol, 10 mg (0,2 mmol) nátrium-cianid és 2 ml dimetoxi-etán elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 92:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított terméket dietil-éterrel mossuk, így 103 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 79%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,3 (s, 6H) ; 2,35 (s, 6H) ; 3,5-3,6 (m, 2H) ; 3,75-3,8 (m, 2H) ; 4,3 (d, 2H) ; 4,95 (t, 1H) ; 6,4 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,0-7,2 (m, 3H); 7,75 (s, 1H).

1.4 példa:

8-[ (2-Etil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 3,3 g (16,2 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a]piridin-6-karboxamidot, 2,73 g (16,2 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot, 8,0 g (58 mmol) kálium-karbonátot, 1,1 g (6,6 mmol) kálium-jodidot és 150 ml acetont, azután a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap további 1,0 g (5,9 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-klorid adunk az elegyhez, és újabb 7 óra hosszáig folytatjuk visszafolyató hűtő alatt a forralást. Ezt követően beadagolunk 60 ml metilén-dikloridot és 30 ml metanolt, majd az elegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk metilén-diklorid és metanol 100:7 arányú elegyével· eluálva az oszlopot, végül a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,8 g, a címben megnevezett vegyület kapunk, a kitermelés 50%.

^XH-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 4,4 (d, 2H) ; 4,9 (széles s, 1H) ; 6,0 (széles s, 2H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,0-7,2 (m, 3H) ; 7,9 (s, 1H) .

1.5 példa:

8-[ (2-Etil-6-metil-benzil) -amino]-N,2,3-trimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 0,15 g (0,44 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)~ -amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1, 2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,14 g (0,44 mmol) 2- (IH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónium-[ tetraf luoro-borát] -ot (TBTU) és 10 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután hozzáadunk 0,1 g (3,2 mmol) metil-amint, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 1,5 órán át. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk etil-acetát és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméket végül dietil-éterrel eldörzsöljük, így 40 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 26%. ^xH-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 3,05 (d, 3H) ; 4,35 (d, 2H) ; 4,9 (t, 1H) ; 6,3 (széles s, 1H) ; 6,4 (s, 1H) ; 7,0-7,2 (m, 3H); 7,85 (s, 1H).

3-[ (2-Etil-6-metil-benzil) -amino]-N,N,2_f3-tetrametil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 0,15 g (0,44 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,14 g (0,44 mmol) 2-(IH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν’, N'-tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] -ot (TBTU) és 10 ml metilén-dikloridot, majd beadagolunk 0,063 g (1,4 mmol) dimetil-amint. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután hozzáadunk további 0,1 ml dimetil-amint, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést újabb 20 órán át. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az olajos terméket végül heptánban eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 62%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ) : 1,2 (t, 3H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 3,15 (s, 6H) ; 4,4 (d, 2H) ; 4,9 (t, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0-7,2 (m, 3H); 7,45 (s, 1H).

8-[ (2, 6-Dimetil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

0,6 g (2,9 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid, 0,45 g (2,9 mmol) 2,6-dimetil-benzil-klorid, 0,1 g (9,4 mmol) nátrium-karbonát, 0,2 g (1,3 mmol) kálium-jodid és 25 ml aceton elegyét 19 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően metilén-dikloridot adunk az elegyhez, a szervetlen sókat kiszűrjük, majd a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméket dietil-éterrel mossuk, így 0,78 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 82%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,33 (s, 3H) ; 2,4 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,4 (d, 2H) ; 2,95 (széles s, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,05-7,15 (m, 3H); 7,95 (s, 1H).

1.8 példa:

8-[ (2-Etil-4-fluor-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid-metánszulfonát szintézise

71.271/RAZ

0,7 g (1,9 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát, 0,26 g (1,9 mmol) 2-etil-4-fluor-6-metil-benzil-klorid, 0,54 g (4,2 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin és 5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot feloldjuk etil-acetát és etanol elegyében. Az oldathoz 0,2 g (2 mmol) metánszulfonsavat adunk, majd a terméket szűrőre gyűjtjük, és ezúttal metilén-diklorid és metanol 2:1 arányú elegyében oldjuk fel úgy, hogy feleslegben kálium-karbonátot adunk az elegyhez. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított anyagot feloldjuk etil-acetátban, 0,04 g (0,4 mmol) metánszulfonsavat adunk az oldathoz, és a sót kiszűrjük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,2 g, a kitermelés 23%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ) : 1,15 (t, 3H) ; 2,25 (s,

3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,6 (q, 2H) ; 4,35 (d, 2H) ; 6,15 (széles s, 1H) ; 6, 95-7,05 (m, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,8 (széles s, 1H); 8,3 (széles s, 1H); 8,45 (s, 1H).

1.9 példa:

2,3-Dimetil-8-[ (2-metil-benzil) -amino] -imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

1,0 g (2,7 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1, 2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát, 0,38 g (2,7 mmol) 2-metil-benzil-klorid, 0,76 g (5,9 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin és 7 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 7 óra hosszáig 50 °C-on, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével az oldószert elpárologtatjuk, azután a párlási maradékhoz hozzáadjuk metilén-diklorid, víz és egy kevés N,N-diizopropil-etil-amin elegyét. A keletkezett szilárd csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 0,11 g, a címben megnevezett vegyület kapunk, a kitermelés 13%.

^XH-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,3 (s, 3H) ; 2,35 (s,

3H);2,4 (s, 3H) ; 4,45 (d, 2H) ; 6,3-6,4 (m, 2H) ; 7,1-7,25 (m, 4H); 7,3 (széles s, 1H); 7,85 (széles s, 1H); 8,05 (s, 1H).

1.10 példa:

8-[ (4-Fluor-2, 6-dimetil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid-metánszul főnét szintézise

71,271/RAZ

5,0 g (13,4 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1, 2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát, 2,91 g (13,4 mmol) 4-fluor-2,6-dimetil-benzil-bromid, 3,8 g (29,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin, katalitikus mennyiségű kálium-jodid és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap 70 ml vizet és kétszer 50 ml metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azután a tisztított terméket feloldjuk izopropil-alkoholban, és az oldathoz 0,3 g metánszulfonsavat adunk. A keletkezett sót kiszűrjük, és a kiszűrt anyagot izopropil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk, így 1,4 g, a címben megnevezett vegyület kapunk, a kitermelés 24%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ) : 2,25 (s, 3H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 4,4 (d, 2H) ; 6,1 (széles s, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,8 (széles s, 1H) ; 8,3 (széles s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) .

1.11 példa:

8-[ (2-Izopropil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid-metánszulfonát szintézise

71.271/RAZ

3,0 g (8,0 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamíd-metánszulfonátot, 1,47 g (8,0 mmol) 2-izopropil-6-metil-benzil-kloridot, 1,47 g (8,0 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot reagáltatunk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, az 1.10 példában leírtak szerint. Az így kapott termék tömege 1,3 g, a kitermelés 36%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,2 (d, 6H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 3,2 (m, 1H) ; 4,45 (d, 2H) ; 6,15 (széles s, 1H) ; 7,15-7,3 (m, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,85 (széles s, 1H); 8,35 (széles s, 1H); 8,45 (s, 1H).

1.12 példa:

8-[ (2, 6-Dietil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

4,0 g (10,7 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát, 1,8 g (9,9 mmol) 2,6-dietil-benzil-klorid, 3,0 g (23,3 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át 50 °C-on, majd 3 óra hosszáig 70 °C-on keverjük. Ezután 60 ml vizet és metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist elvá

71.271/RAZ lasztjuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, így 1,7 g, a címben megnevezett vegyület kapunk, a kitermelés 45%.

^-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₆, δ): 1,2 (t, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,7 (q, 4H) ; 4,4 (d, 2H) ; 4,95 (széles s, 1H) ; 6,15 (széles s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05-7,25 (m, 3H); 7,95 (s, 1H).

1.13 példa:

8-[ (2-Etil-benzil) -amino] -2, 3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

4,0 g (10,7 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonátot, 1,65 g (10,7 mmol) 2-etil-benzil-kloridot és 3,0 g (23,3 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint reagáltatunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, az 1.12. példában leírtak szerint. Az így kapott termék tömege 1,15 g, a kitermelés 26%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,75 (q, 2H) ; 4,5 (d, 2H) ; 6,3 (t, 1H) ; 6,4 (s, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 7,3 (széles s, 1H); 7,85 (széles s, 1H) ; 8, 05 (s, 1H) .

71.271/RAZ

1.14 példa:

8-[ (2-Etil-6-metil-benzil)-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

0,3 g (0,88 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-ímidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsav, 0,29 g (0,90 mmol) 2- (lH-benzotriazol-l-il) -N,N, Ν',Ν' -tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] (TBTU) és 15 ml metilén-diklorid elegyét 5 percig keverjük, majd beadagolunk 0,11 g (1,8 mmol) 2-amino-etanolt, és 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméket végül dietil-éterből átkristályosítjuk, így megkapjuk a kívánt vegyületet, amelynek a tömege 0,2 g, a kitermelés 59%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,3 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 3,55-3,6 (m, 2H) ; 3,8-3,85 (m, 2H) ;

4,35 (d, 2H) ; 4,9 (t, 1H) ; 6,4 (s, 1H) ; 6,85 (t, 1H) ; 7,05-7,2 (m, 3H); 7,75 (s, 1H).

1.15 példa:

N- (2,3-Dihidroxi-propil) -8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino]-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxid szintézise

71.271/RAZ

0,3 g (0,88 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,29 g (0,90 mmol) 2- (IH-benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] -ot (TBTU) és 0,16 g (1,8 mmol) 2-amino-l, 2-propándiolt reagáltatunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, az 1.14. példában leírtak szerint. A kapott termék tömege 0,2 g, a kitermelés 54%. ^-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 1,82-1, 85 (m, 1H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,7 (q, 2H); 3,5-3,65 (m, 4H) ; 3,72-3,77 (m, 1H) ; 3,85-3,91 (m, 1H) ; 4,34 (d, 2H) ; 5,04 (t, 1H) ; 6,4 (d, 1H) ; 6,89 (t, 1H) ; 7,04-7,12 (m, 2H) ; 7,18 (t, 1H); 7,78 (d, 1H).

1.16 példa:

8-[(2-Etil-6-metil-benzil) -amino] -2, 3-dimetil-N- (2-metoxi-metil)-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

71.271/RAZ

0,15 g (0,44 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,14 g (0,44 mmol) 2- (lH-benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν' ,N'-tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] -ot (TBTU) és 0,11 g (1,4 mmol) 2-metoxi-etil-amint reagálhatunk 10 ml metilén-dikloridban, az 1.14. példában leírtak szerint. A nyersterméket hexán és etil-acetát elegyéből kritályosítjuk át, így 0,09 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 53%.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,22 (t, 3H) ; 2,34 (s,3H) ;

2,38 (s, 3H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,71 (q, 3H) ; 3,42 (s, 3H) ;3,6-3,72 (m, 4H); 4,38 (d, 2H) ; 4,91 (t, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ;6,58 (t, 1H); 7,04-7,2 (m, 3H); 7,88 (s, 1H).

1.17 példa:

8-[(2-Etil-6-metil-benzil)-amino]-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

Bemérünk 3,8 g (20 mmol) 8~amino-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamidot, 2,8 g (17 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot, 5,5 g (40 mmol) kálium-karbonátot, 0,1 g (0,6 mmol) nátrium-jodidot és 75 ml N,N-dimetil-formamidot. A reakcióele

71.271/RAZ gyet 4 óra hosszáig 50 °C-on, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután szilikagélből készített szűrőágyon megszűrjük, és a gélt metilén-dikloriddal mossuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított terméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,13 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 2%. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,15 (t, 3H) ; 2,31 (s, 6H) ; 2,64 (g, 2H) ; 4,32 (d, 2H) ; 4,89 (széles s, 1H) ; 6,36 (s, 1H) ; 7,0-7,15 (m, 3H) ; 7,23 (s, 3H) ; 8,03 (s, 1H) .

1.18 példa:

8-[ (2-Bróm-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

1,0 g (5,0 mmol) 8-amino-2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát, 3,0 g (5,0 romol) 45%-os 2-bróm-6-metil-benzil-klorid, 2,2 g (17 mmol) N, N-díizopropil-etil-amin és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 48 órán át 50 °C-on keverjük, majd metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves

71.271/RAZ fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után kromatográfiás eljárással szili-kagélen tisztítjuk, először metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével, majd etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege 0,18 g, a kitermelés 1%.

^xH-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₆, δ): 2,28 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 4,48 (d, 2H); 5,0 (széles s, 1H); 6,05 (széles s, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,95-7,1 (m, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,87 (d, 1H) .

1.19 példa:

8-{ [2- (2-Hidroxi-etil) -6-metil-benzil] -amino} -2 ,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

ml etanolhoz 0,13 g (0,29 mmol) 8-[ { 2-[ 2- (benzil-oxi) -etil] -6-metil-benzil] -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamidot, 1 ml ciklohexént és 25 mg palládium(II)hidroxidot adunk, majd az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap beadagolunk újabb 1 ml ciklohexént és 25 mg palládium(II)-hidroxidot, azután további 4 óra hosszáig folytatjuk a reagáltatást, visszafolyató hűtő alatt forralva az ele

71.271/RAZ gyet. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az terméket kloroformban eldörzsöljük és szűrőre gyűjtjük, így a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek a tömege 0,1 g, a kitermelés 99%.

^LH-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD, δ): 2,29 (s, 3H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,42 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H) ; 3,74 (t, 2H) ; 4,47 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,11-7,20 (m, 3H); 8,12 (d, 1H).

1.20 példa:

Ν,Ν-Bisz (2-hidroxi-etil) -8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino]-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

0,3 g (0,88 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,3 g (0,94 mmol) 2- (IH-benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν', N' -tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] -ot (TBTU) és 0,2 g (1,9 mmol) bisz (2-hidroxi-etil)-amint reagáltatunk 10 ml metilén-dikloridban, az 1.14. példában leírtak szerint. A így kapott termék tömege 0,19 g, a kitermelés 50%.

71.271/RAZ ^lH-NMR- spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (q, 4H); 3,65 (széles s, 4H); 3,9 (széles s, 4H); 4,35 (d, 2H); 4,95 (széles s, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,0-7,2 (m, 3H); 7,7 (s, 1H).

1.21 példa:

8-[(2-Etil-6-metil-benzil) -aminoj-N- (2-hidroxi-etil) -N,2,3-trimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

0,3 g (0,88 mmol) 8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karbonsavat, 0,3 g (0,94 mmol) 2- (IH-benzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametil-urónium-[ tetrafluoro-borát] -ot (TBTU) és 0,2 g (2,66 mmol) 2-(metil-amino)-etanolt reagálhatunk 10 ml metilén-dikloridban, az 1.14. példában leírtak szerint. A így kapott termék tömege 0,25 g, a kitermelés 71%.

^-NMR-spektrum (600 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 2,25 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 3,15 (s, 3H) ; 3,65 (széles s, 2H) ; 3,9 (széles s, 2H) ; 4,35 (d, 2H) ; 5,0 (széles s, 1H) ; 6,25 (széles s, 1H) ; 7,0-7,25 (m, 3H); 7,45 (széles s, 1H) .

71.271/RAZ

1.22 példa:

8-[ (2-Etil-6-metil-benzil) -oxi] -2,3-dimetil-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

ml acetonitrilhez 0,14 g (0,49 mmol) 6-amino-5-(2-etil-6metil-benzil)-oxi] -nikotinsavamidot, 0,075 g (0,49 mmol) 3-bróm-2-butanont és 0,1 g (1,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot előbb kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azután acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,058 g, a kitermelés 35%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,14 (t, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,69 (q, 2H) ; 5,25 (s, 2H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,51 (széles s, 1H); 8,08 (széles s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) .

Az itt következő részben a köztitermékek előállítását ismertetjük :

71.271/RAZ

Metil- (6-amino-5-nitro-nikotinoát) szintézise

22,0 g (0,1 mol) 6-klór-5-nitro-nikotinoil-kloridot lehűtünk 5 °C-ra, majd cseppenként, 30 percen át metanolt adunk hozzá, azután az elegyet 60 percig keverjük úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10 °C fölé. Ezt követően cseppenként beadagolunk 400 ml 25%-os ammónium-hidroxidot és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. A reakcióidő leteltével a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 9,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 45,9% ^-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 3,95 (s, 3H) ; 6,3 (széles s, 1H); 8,0 (széles s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

2.2 példa:

Metil-(5,6-diamino-nikotinoát) szintézise

200 ml metanolhoz 9,0 g (46 mmol) metil-(6-amino~5-nitro-nikotinoát)-ot és kevés csontszenes palládiumkatalizátort adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogéngáz felvétele megáll. Ezután Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 7,0 g, a kitermelés 92%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 3,3 (s, 2H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,75 (s, 1H); 7,45 (s, 2H); 8,35 (s, 1H).

2.3 példa:

Metil- (8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát) szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 0,9 g (5,4 mmol) metil-(5,6-diamino-nikotinoát)-ot, 0,9 g (6,0 mmol) 3-bróm-2-butanont és 30 ml acetonitrilt, majd az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a termék egy részét hidrobromidsó formájában kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékhoz dietil-étert adunk. Ezt követően ugyancsak hidrobromidsó formájában kiszűrjük a termék további részét, majd a sót metilén-dikloridban feloldjuk, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így visszamarad a kívánt vegyület, a tömege 0,7 g, a kitermelés 59%. ^-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,4 (s, 6H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,5 (s, 2H) ; 6,85 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) .

2.4 példa:

Metil-{8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino]-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin-6-karboxilát} szintézise ml acetonitrilhez 0,7 g (3,2 mmol) metil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo-[ 1,2-a]piridin-6-karboxilát)-ot, 0,54 g (3,2 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot, 0,9 g (6,4 mmol) kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk, az elegyet 6 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd megszűrjük. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, azután a visszamaradó olajat metilén-dikloridban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a szilárd párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és 71.271/RAZ etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,42 g, a kitermelés 38%.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,15 (t, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) ; 2,75 (q, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,25 (d, 2H) ; 4,9 (széles s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; 7,05-7,2 (m, 3H) ; 8,1 (s, 1H) .

2.5 példa:

8-[ (2-Etil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-6-karbonsav szintézise

0,4 g (1,1 mmol) metil-{ 8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxilát] , 6 ml 1,4 dioxán és 6 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes maradékot 2 M sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően a megsavanyított vizes elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a levált szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,35 g, a kitermelés 91%. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,15 (t, 3H) ; 2,2 (s, 3H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,7 (q, 2H) ; 4,35 (d, 2H) ; 4,65 (t, 1H) ; 6,8 (s, 1H); 7,05-7,2 (m, 3H); 7,95 (s, 1H).

2.6 példa:

Etil - (8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát szintézise

71.271/RAZ

Bemérünk 1,4 g (7,7 mmol) etil-(2,3-diamino-nikotinoát)-ot, 1,16 g (7,2 mmol) 3-bróm-2-butanont és 50 ml 1,2-dimetoxi-etánt, az elegyet 20 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 17%. ^xH-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,4 (t, 3H) ; 2,4 (s, 6H) ; 4,35 (q, 2H) ; 4,6 (s, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) .

2.7 példa:

Etil-{ [8- (2-etil-6-metil-benzil) -amino]-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát} szintézise ml acetonhoz 0,7 g (3,0 mmol) etil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxilát) -ot, 0,5 g (3,0 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot, 0,64 g (6,0 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána megszűrjük, és az acetont vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,12 g, a kitermelés 9%.

71.271/RAZ

4Ί .: ···:.··.......:

• · · · · · · • · · · ···· ·· · ^-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,25 (d, 3H) ; 1,5 (t, 3H) ; 2,35 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,75 (q, 2H); 4,45-4,5 (m, 4H) ; 4,9 (széles s, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; 7,05-7,2 (m, 3H) ; 8,1 (s, 1H) .

2.8 példa:

6-Amino-5-nitro-nikotinsa'vamid szintézise g (0,2 mol) 6-klór-5-nitro-nikotinoil-kloridot feloldunk 500 ml tetrahidrofuránban, az oldatot 5 °C-on keverjük, és közben ammóniagázt vezetünk bele. 1 óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2,5 óra hosszáig buborékolhatunk át ammóniagázt az oldaton. Ezt követően a reakcióelegyet még 20 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposon kimossuk, végül vákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 18,5 g, a kitermelés 51%. ^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d_G, δ): 7,4 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 8,3 (s, 2H); 8,8 (s, 2H).

2.9 példa:

5,6-Diamino-nikotinsavamid szintézise

Bemérünk 18 g (99 mmol) 6-amino-5-nitro-nikotinsavamidot, katalitikus mennyiségű csontszenes palládiumkatalizátort és 600 ml metanolt adunk hozzá, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogéngáz felvétele meg nem áll. Ezt követően az elegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék a címben

71.271/RAZ megnevezett vegyület, a tömege 14,5 g, a kitermelés 69%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 5,0 (széles s, 2H) ; 6,9 (széles s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,55 (széles s, 1H); 7,9 (s, 1H) .

2.10 példa:

8-Amino-2,3-dimetil-imidazo [1,2-a]piridin-6-karboxamid szintézise

12,5 g (82 mmol) 5,6-diamino-nikotinsavamid, 13,6 g (90 mmol) 3-bróm-2-butanon és 150 ml acetonitril elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor további 4,0 g (26,5 mmol) 3-bróm-2-butanont adunk az elegyhez, és visszafolyató hűtő alatt történő forralással újabb 5 óra hosszáig folytatjuk a reagáltatást. Lehűtés után a szilárd csapadékot kiszűrjük, 150 ml metilén-diklorid, 150 metanol és 22 g (160 mmol) kálium-karbonát elegyéhez adjuk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 3,3 g, a kitermelés 20%. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,25 (s, 3H) ; 2,35 (s,

3H) ; 5,6 (s, 2H) ; 6,65 (s, 1H) ; 7,15 (széles s, 1H) ; 7,85 (széles s, 1H); 8,05 (s, 1H).

2.11 példa:

Etil - (8-amino-6-karbamoil -2-metil-imidazo [1,2-a]piridin-3-karboxilát) szintézise 71.271/RAZ

2,0 g (13,4 mmol) 5, 6-diamino-nikotinsavamid, 2,38 g (14,4 mmol) etil- (2-klór-acetát) és 40 ml etanol elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a csapadékot kiszűrjük és etanollal, valamint dietil-éterrel mossuk. Ezt követően vízben felszuszpendáljuk a szilárd anyagot, és a vizes keveréket nátrium-hidroxi-oldattal meglúgosítjuk. A szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, így 0,42 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 12%.

¹H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,4 (t, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 5,95 (széles s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,35 (széles s, 1H) ; 8,0 (széles s, 1H); 9,0 (s, 1H) .

2.12 példa:

Etil-{8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino]-6-karbamoil-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboxilát) szintézise

0,41 g (1,6 mmol) etil-(8-amino-6-karbamoil-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-karboxilát) , 0,7 g (6,6 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-klorid, 0,15 g (1,0 mmol) nátrium-jodid és 20 ml aceton elegyét 44 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével metilén-dikloridot adunk az elegyhez, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,35 g, a kitermelés 56%. H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,25 (t, 3H) ; 1,45 (t, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 4,4-4,45 (m, 4H) ; 5,0 (t, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,0-7,2 (m, 3H); 9,2 (s, 1H).

71,271/RAZ

2.13 példa:

8-Amino-2-metil-imidazo [1,2-a]piridin-6-karboxamid-metánszulfonát szintézise

200 ml N,N-dimetil-formamidhoz 10 g (66 mmol) 5,6-diamino-nikotinsavamidot, 6,1 g (66 mmol) klór-acetont és 11,2 g (132 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószer zömét vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékhoz 6 g (63 mmol) metánszulfonsavat adunk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanollal elkeverjük, majd 60 °C-ra melegítjük, amikor is a termék só formájában kikristályosodik. A kristályokat szűrőre gyűjtjük, így 6 g a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 32%. ^-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 2,3 (s, 6H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H) .

2,14 példa:

1-Bróm-2-izopropil-6~metil-benzol szintézise

14,9 g (0,1 mól) 2-izopropil-6-metil-anilin és 40 ml tömény, vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét lehűtjük 5 °C-ra, majd a hőmérsékletet mindvégig 10 °C alatt tartva beadagoljuk 7,0 g (0,1 mól) nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oldatát. Ezután 10 ml tömény, vizes hidrogén-bromid oldatban feloldva réz(I)-bromidot adunk a reakcióelegyhez, és hagyjuk, hogy a hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletet. Az elegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, utána 30 percig 40 °C-on keverjük, ezt követően hexánt

71.271/RAZ adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 6,9 g olajként megkapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 32%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,23 (d, 6H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,4-3,55 (m, 1H); 7,05-7,2 (m, 3H).

2.15 példa:

2-Izopropil-6-metil-benzaldehid szintézise

6,9 g (32,4 mmol) l-bróm-2-izopropil-6-metil-benzolt feloldunk 50 ml dietil-éterben, az oldathoz 0, 9 g (37 mmol) magnéziumforgácsot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a reakció beindul, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap cseppenként, 10 perc alatt beadagolunk 4 ml N,N-dimetil-formamidot, a reakcióelegyet még 30 percig keveredni hagyjuk, azután 30 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és további még 1 óra hoszszat folytatjuk a kevertetést. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,75 g, a kitermelés 33%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,25 (d, 6H) ; 2,55 (s, 3H) ; 3,7-3,8 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H) ; 10,65 (s, 1H) .

71.271/RAZ

2.16 példa:

2-Izopropil-6-metil-benzil-alkohol szintézise

1,75 g (10,8 mmol) 2-izopropil-6-metil-benzaldehidet feloldunk 15 ml metanolban, az oldathoz 0,35 g (9,5 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] -ot adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot hexán és víz között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,73 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 98%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ) : 1,25 (d, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 3,3-3,4 (m, 1H); 4,8 (s, 2H); 7,05-7,2 (m, 3H) .

2.17 példa:

2-Izopropil-6-metil-benzil-klorid szintézise

1,1 g (10,4 mmol) 2-izopropil-6-metil-benzil-alkoholt feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 1,7 g (14 mmol) szulfinil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot szilikagélből készített szűrőágyra visszük fel, a terméket metilén-dikloriddal eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,83 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 96%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,25 (d, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 3,25-3,35 (m, 1H); 4,75 (s, 2H); 7,05-7,25 (m, 3H).

2.18 példa:

2-Bróm-6-metil-benzil-bromid szintézise

71.271/RAZ g (81 mmol) 3-bróm-o-xilol, 15,1 g (85,1 mmol) N-bróm-szukcinimid, 0,65 g dibenzoil-peroxid és 150 ml szén-tetraklorid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd megszűrjük, azután a szűrletet egymást követően nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és vízzel összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 100:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összegyűjtve olyan keveréket kapunk, amelyben 45% a címben megnevezett vegyület aránya, ezt a keveréket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,5 (s, 3H) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,05-7,45 (m, 3H).

2.19 példa:

2-(2-Bróm-3-metil-fenil)-acetonitril szintézise ml N,N-dimetil-formamidhoz 15 g (0,057 mmol) 2-bróm-3-metil-benzil-bromidot és 9,6 g (0,148 mól) kálium-cianidot adunk, és az elegyet éjszakán át 90 °C-on keverjük. Másnap az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot 150 ml víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A vizes részt metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot kétszer vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, heptán és metilén-diklorid 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így 8,0 g, a címben megnevezett Veil ,271/RAZ gyületet kapunk, a kitermelés 67%. ¹H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 2,44 (s, 3H) ; 3,86 (s, 2H) ; 7,22-7,37 (s, 3H).

2,20 példa:

2- (2-Bróm-3-metil-fenil)-ecetsav szintézise

Bemérünk 8,0 g (0,038 mmol) 2-(2-bróm-3-metil-fenil)-acetonitrilt, 60 ml vizet és 50 ml kénsavat, majd az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, 200 ml vizet adunk hozzá, és a vizes keveréket egymás után kétszer metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 7,9 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 90,8%. ^-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 2,42 (s, 3H) ; 3,86 (s, 2H) ; 7,09-7,18 (m, 3H).

2.21 példa:

Etil-[(2-Bróm-3-metil-fenil)-acetát] szintézise

7,9 g (0,034 mól) 2-(2-bróm-3-metil-fenil)-acetonitril, 0,1 ml kénsav és 25 ml etanol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékhoz telített nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes keveréket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj a kívánt vegyület, a tömege 8,5 g, a kitermelés 97,7%.

71.271/RAZ ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 1,24 (t, 3H) ; 2,40 (s, 3H) ;

3,78 (s, 3H); 4,16 (q, 2H); 7,06-7,14 (m, 3H).

2.22 példa:

2-(2-Bróm-3~metil-fenil)-1-etanol szintézise

100 ml vízmentes tetrahidrofuránban argongáz alatt felszuszpendálunk 3,1 g (0,083 mól) lítium-[ tetrahidrido-aluminát] -ot, majd beadagoljuk 8,5 g (0,033 mól) etil-[ (2-bróm-3-metil-fenil)-acetát] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután jeges hűtés mellett, egymást követően, cseppenként hozzáadunk 3,1 ml vizet, 3,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és további 9,3 ml vizet. 15 perc múlva a szilárd anyagot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélből készített szűrőágyra visszük fel, majd a terméket metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott 7,0 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 98,6%. ^-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 2,39 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,81 (t, 2H); 7,04-7,10 (m, 3H) .

2.23 példa:

Benzil-(2-bróm-3-metil-fenetil)-éter szintézise

1,7 g (0,036 mól) 50%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet argongáz alatt 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, cseppenként, mintegy 30 perc alatt beadagoljuk 7,0 g (0,033 mól) 2-(2-bróm-3-metil71.271/RAZ fenil-l-etanol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és utána 6,2 g (0,036 mól) benzil-bromidot adunk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 1 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk, a vizes részt még kétszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel kétszer mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, heptán és metilén-diklorid 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így 7,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 74,3%.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ): 2,38 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 7,04-7,08 (m, 3H) ; 7,21-7,30 (m, 5H) .

2,24 példa:

2-[2- (Benzil-oxi)-etil]-6-metil-benzaldehid szintézise

3,2 g (0,0105 mol) benzil-(2-bróm-3-metil-fenetil)-étert feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd nitrogéngáz atmoszférában, -65 °C-on hozzáadunk 10,5 ml (0,018 mól) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig -20 °C-on keverjük, ezt követően -65 °C-on, cseppenként beadagolunk 1,5 g (0,021 mol) N,N-dimetil-formamidot, azután 30 percig -20 °C-on, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő leteltével előbb óvatosan vizet adunk az elegyhez, majd 2 M sósavval végzett savanyítás és újabb 30 percnyi kever

71.271/RAZ tetés után a vizes keveréket 50 ml dietil-éterrel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, heptán és metilén-diklorid 2:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,0 g, a kitermelés 38,5%.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,55 (s, 3H) ; 3,23 (t, 2H) ; 3,66 (t, 2H) ; 4,46 (s, 2H) ; 7,05-7,31 (m, 8H) ; 10,54 (s, 1H) .

2.25 példa:

8-[{2-[2-(Benzil-oxi)-etil]-6-metil-benzil]-amino]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboxamid szintézise

1,4 g (0,0038 mol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamidmetánszulfonátot feloldunk 20 ml metanolban, nitrogéngáz alatt metanolban oldva 1,0 g (0,0039 mól) cink-kloridot adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk. Ezt követően beadagolunk 1,0 g (0,0039 mól) 2—[ 2 — -(benzil-oxi)-etil] -6-metil-benzaldehidet és 0,48 g (0, 0076 mól) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] -ot, éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd másnap szobahőmérsékletre hűtjük. 4 ml trietil-amint adunk az elegyhez, még 30 percig folytatjuk a kevertetést, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd feloldjuk dietil-éterben, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal leválasztjuk a sót, és

71.271/RAZ kiszűrjük. Ezután feloldjuk a sót metilén-dikloridban, telitett nátrium-klorid-oldat-tal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,13 g, a kitermelés 7,7%.

^-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 2,31 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,98 (t, 2H) ; 3,66 (t, 2H) ; 4,37 (d, 2H) ; 4,46 (s, 2H) ; 5,02 (széles s, 1H) ; 6,29 (széles s, 2H) ; 6,47 (s, 1H) ; 7,03-7,26 (m, 8H); 7,91 (s, 1H).

2.26 példa: (2-Etil-6-metil-benzil) -{5-[(2-etil-6-metil-benzil) -oxi]-6-nitro-nikotinoát} szintézise

Bemérünk 1 g (5 mmol) 5-hidroxi-6-nitro-nikotinsavat, 1,85 g (11 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot, 1,75 g (14 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint, 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot és 10 ml acetonitrilt. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot metilén-dikloridban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,7 g, a kitermelés 29%. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,2 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 2,8 (q, 2H) ; 5,25 (s, 2H); 5,55 (s, 2H); 7,05-7,3 (m, 6H); 8,2 (s, 1H); 8,65 (s, 1H). 71.271/RAZ

2.27 példa:

6-Amino-5-[(2-etil-6-metil-benzil)-oxi]-nikotinsavamid szintézise ml 5-10%-os metanolos ammóniaoldathoz 0,7 g (2 mmol) (2-etil-6-metil-benzil)-{ 5-[ (2-etil-6-metil-benzil)-oxi] -6-nitro-nikotinoát) -ot adunk, és a reakcióelegyet 96 órán át 35 °C-on keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen kétszer egymás után tisztítjuk, az első alkalommal etil-acetát és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével, másodszorra pedig metanol és metilén-diklorid 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,14 g, a kitermelés 31%. ^XH-NMR-spektrum (500 MHz, CDC1₃, δ): 1,21 (t, 3H) ; 1,87 (s, 2H) ; 2,37 (s, 3H) ; 2,72 (q, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 5,99 (széles s, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 3H) ; 7,67 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H) .

3.1 példa:

In vitro biológiai vizsgálatok

a) A savszekréció gátlása izolált nyúlgyomormirigyekben

A vegyületeknek a savszekrécióra gyakorolt gátló hatását in vitro körülmények között, a Berglindh és munkatársai [ Acta Physiol. Scand. 97, 401-414 (1976)] által leírt módszerrel, izolált nyúlgyomormirigyeken vizsgáltuk.

b) A H^/K^-ATP-áz aktivitásának meghatározása

2,5-5 pg membránvezikula preparátumot 37 °C-on, 15 percig 2 mM magnézium-kloridot, 10 mM kálium-kloridot és 2 mM ATP-t tartalmazó, 18 mM PIPES/Tris pufferoldatban inkubálunk. Az ATP-áz

71.271/RAZ aktivitását az ATP-ből felszabadult szervetlen foszfát mennyisége alapján, LeBel és munkatársai [Anal. Biochem. 85, 86-89 (1978)] módszerével állapítjuk meg.

3.2 példa:

In vivo biológiai vizsgálatok

a) A savszekrécióra gyakorolt gátló hatás nőstény patkányokban

A vizsgálatokhoz Sprague-Dawly nőstény patkányokat használtunk. Az állatokat úgy készítjük elő, hogy a gyomor belsejébe a gyomornedv gyűjtése, illetve a duodenum felső részébe a vizsgálati anyag beadása céljából kanült kötünk be. Az állatokat, mielőtt a vizsgálatot megkezdjük, a műtétet követően 14 óra hosszáig hagyjuk regenerálódni.

A gyomorsav-szekréciós vizsgálat elindítását megelőzően az állatokat 20 órán át éheztetjük, de vizet ez alatt az idő alatt is korlátlanul fogyaszthatnak. A gyomrot 37 °C-os csapvízzel a kanülön keresztül többször egymás után átmossuk, majd a bőr alá fecskendezve 6 ml Ringer-féle glükózoldatot kapnak az állatok. A gyomorsav termelődését 2,5-4 órán át 1,2 ml/óra térfogatú szubkután infúzióban beadott 20 nmol/kg/óra pentagasztrinnal, illetve 110 nmol/kg/óra karbachollal stimuláljuk, és ez alatt az idő alatt 30 perces frakciókban gyűjtjük a gyomornedvet. Az állatoknak a kísérleti elrendezéstől függően a savszekréció stimulálásának megkezdése után 60 perccel intravénásán vagy intraduodenálisan adjuk be a vizsgálati anyagot tartalmazó 1 ml/kg mennyiségű vivőanyagot, illetve csak a vivőanyagot, vagy orálisan (5 ml/kg), 2 órával a savszekréció stimulálásának elindítását megelő

71.271/RAZ zően kezeljük az állatokat, és ilyenkor a gyomorkanült lezárva tartjuk. A kezelés és a stimulálás megkezdése között eltelt időt megnövelhetjük, ilyen módon a hatás időtartamára vonatkozó kísérleti adatokhoz juthatunk. A gyomornedvmintákat 0,1 M nátriumhidroxid-oldattal 7,0-es pH-ra titráljuk, így a térfogatból és a koncentrációból kiszámíthatjuk a termelődött sav mennyiségét.

További következtetésekhez 4-6 patkányon kapott átlagértékeket veszünk alapul. Olyan esetben, amikor a vizsgálati anyag, illetve a vivőanyag beadása a savtermelés stimulálása közben történik, az ezt követően kapott adatokat szakaszonként értékeljük, és vonatkozási alapnak a vizsgálati anyag beadását megelőző 30 perces periódust tekintjük, azaz a savtermelés mértéke ebben a szakaszban 1,0. A százalékos gátlást ilyenkor a hatóanyagra és a vivőanyagra vonatkozóan is kiszámítjuk az egyes szakaszokra kapott értékekből, és ennek alapján állapítjuk meg a hatást. Azokban az esetekben, amikor a vizsgálati anyagot a stimulálás megkezdése előtt adjuk be az állatoknak, a százalékban kifejezett gátlást közvetlenül a hatóanyag jelenlétében, illetve a csak vivőanyagot kapott állatoknál mért savtermelésből közvetlenül számítjuk ki.

b) Biológiai hozzáférhetőség patkányokban

A vizsgálatokhoz kifejlett Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat úgy készítjük elő, hogy 1-3 nappal a kísérletek megkezdése előtt a patkányokon altatásban műtétet végzünk, melynek során a bal oldali artéria carotist kanüláljuk. Az intravénás kísérletekhez használt patkányok esetében azonfelül kanült helyezünk a juguláris vénába is [Popovic: J. Appl. Physiol. 15, 727-728 (1960)], és mindkét kanült az állatok nyakának felső részéhez rögzítjük.

71.271/RAZ ” »’ ‘ ·*»«» »* • ύ 9 v « ·

- «I «*«· J9 5

Az állatok artéria carotisából a kezelést követően 5,5 órán át meghatározott időközönként 0,1-0,4 g tömegű vérmintákat veszünk, majd ezeket lefagyasztva tároljuk mindaddig, amíg az analízisükre sor kerül. A vérminták analízise abból áll, hogy meghatározzuk a vizsgálati anyag koncentrációját.

A biológiai hozzáférhetőséget kutyákon és patkányokon végzett kísérletek adataiból állapítjuk meg úgy, hogy kiszámítjuk a hatóanyag intraduodenális (i.d.) vagy orális (p.o.), valamint intravénás (i.v.) beadása után kapott vér/plazmakoncentráció-görbe alatti terület (AUC) hányadosát.

Az idő függvényében ábrázolt vérszintgörbe alatti területet log/lineáris trapezoid-szabállyal határozzuk meg, és az utolsó mért vérkoncentrációt elosztva a végső fázisra érvényes eliminációs sebességi állandóval, a végtelenre extrapoláljuk. Az intraduodenális vagy orális beadás utáni szisztémás biológiai hozzáférhetőséget (F%) a következő egyenletből számítjuk ki:

F(%) = [ AUC_(p._o. _vagy i.d./AUCii.,.,] x 100.

c) A savszekréció gátlása és biológiai hozzáférhetőség éber kutyákban

A vizsgálatokhoz labrador (retriever) vagy harrier fajtájú, vegyesen különböző nemű kutyákat használtunk. Az állatokat úgy készítjük elő, hogy a vizsgálati anyag vagy a vivőanyag beadása céljából a duodenumba kanült helyezünk el, a gyomorsav gyűjtéséhez pedig a gyomrot kanüláljuk, vagy Heidenhaim-féle zsebet készítünk.

A szekréciós vizsgálat megkezdése előtt az állatokat 18 órán át éheztetjük, miközben vizet korlátozás nélkül fogyaszthatnak. A gyomorsav-szekréciót 6,5 órán át 12 ml/óra sebességgel infúzióban adott hisztamin-dihidrokloriddal stimuláljuk, olyan dózis

71-271/RAZ tartományt választva, amely a maximális savtermelés mintegy 80%-át váltja ki az állatoknál. A gyomornedvet 30 perces frakciók formájában gyűjtjük. A vizsgálati anyagot vagy a vivőanyagot magában orálisan, intraduodenálisan vagy intravénásán, testtömegkilogrammonként 0,5 ml térfogatban kapják az állatok, 1 vagy 1,5 órával a hisztamininfúzió elindítása után. Szükségesnek tartjuk kihangsúlyozni, hogy orális beadás esetén a Heidenham-féle kisgyomorral rendelkező állatoknál a vizsgálati anyagot a savtermelő fő gyomorrészbe juttatjuk.

A gyomornedvminták savtartalmát 7,0-es pH-ra történő titrálással állapítjuk meg, majd a kapott értékekből kiszámítjuk a termelődött sav mennyiségét. A vizsgálati anyag, illetve a vivőanyag beadását követően a kapott adatokat szakaszonként értékeljük, és vonatkozási alapnak a vizsgálati anyag beadását megelőző periódust tekintjük, azaz a savtermelés mértéke ebben a szakaszban 1,0. A százalékos gátlást a hatóanyag, illetve a hatóanyag nélküli vivőanyag jelenlétében kapott értékekből állapítjuk meg.

A kísérlet közben, a hatóanyag beadását követő 4 órán át, meghatározott időközönként vérmintát veszünk, hogy meghatározzuk a vizsgálati anyag koncentrációját a plazmában. A plazma elválasztását és lefagyasztását minden vérvétel után 30 percen belül elvégezzük, a minták analízise azonban később történik. A vizsgálati anyag orális vagy intraduodenális beadása utáni szisztémás biológiai hozzáférhetőség arányát (F%) ugyanolyan módon számítjuk ki, mint ahogyan azt a patkányon végzett kísérletek esetében megadtuk.

71.271/RAZ

Claims

Szabadalmi igénypontok

általános képletű vegyületek — amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metil-csoport;

R² jelentése metil- vagy etilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatom;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy különböző, így hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése iminocsoport vagy oxigénatom — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése metil- vagy hidroxi-metil-csoport, R², R³ és R⁴ je-

71.271/RAZ lentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, és R^s jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-N-propil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -3-(hidroxi-metil)-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2,6-dimetil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N,2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N,N,2,3-tetrametil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2, 6-dimetil-benzil)-amino] -2, 3-dimetil-imidazo-[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

N-[ 2- (dimetil-amino) -2-oxo-etil] -8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -N, 2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-4-fluor-6-metil-benzil)-amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

2,3- dimetil-8-[ (2-metil-benzil)-amino] -imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (4-fluor-2,6-dimetil-benzil)-amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-[ (2-izopropil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

71.271/RAZ

8-[ (2, 6-dietil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

N-(2,3-dihidroxi-propil)-8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-N-(2-metoxi-etil) -imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-bróm-6-metil-benzil) -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-{ [ 2-(2-hidroxi-etil)-6-metil-benzil] -amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N-(2-hidroxi-etil)-N,2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2-etil-6-metil-benzil)-oxi] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti

8-[ (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -3-(hidroxi-metil)-2-metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-[ (2,6-dimetil-benzil)-amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil71.271/RAZ

-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -N, 2,3-trimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2, 6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo-[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-4-fluor-6-metil-benzil) -amino] -2, 3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-( (4-fluor-2,6-dimetil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid-metánszulfonát;

8-( (2,6-dietil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil) -amino] -N-(hidroxi-etil)-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

8-( (2-etil-6-metil-benzil)-amino] -2,3-dimetil-N- (2-metoxi-etil)-imidazo[ 1,2-a] piridin-6-karboxamid;

és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidrokloridsó vagy metánszulfonátsó formájában.
6. A hatóanyagok egyidejű, egymástól elkülönített vagy egymást követő kombinált alkalmazására szolgáló, legalább egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy mikrobaellenes hatóanyagot tartalmazó, kombinált készítmény formájában előállított termékek a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek megelőzésére vagy kezelésére.
7. A hatóanyagok egyidejű, egymástól elkülönített vagy

71.271/RAZ egymást követő kombinált alkalmazására szolgáló, legalább egy 14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy protonpumpa inhibitort tartalmazó, kombinált készítmény formájában előállított termék a gyomor-bél csatorna gyulladásos beteg ségeinek megelőzésére vagy kezelésére.
8. Eljárás olyan 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, azzal jellemezve, hogy

a) a

(II) képletű vegyületet valamilyen inert oldószerben egy

NH (Hl)

R7 általános képletű vegyülettel — a képletben R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott — a megfelelő

(IV) általános képletű vegyületté reagáltathatjuk;

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek a kép

71.271/RAZ létében R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, valamilyen inert oldószerben, ammóniával egy

(V) általános képletű vegyületetté reagáltatunk;

c) egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, valamilyen inert oldószerben, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva, egy

(VI)

NH2 általános képletű vegyületté — a képletében R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk;

d) egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek a kép letében R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, valami lyen inert oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül, egy r₂Ah^r9I z (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R² jelentése az 1. igénypont megadott, Z jelentése kilépő csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy egy észtercsoport — egy

71.271/RAZ

(VIII)

NH2 általános képletű vegyületté reagáltatunk;

e) egy (VIII) általános képletű vegyület, amelynek a képletében R⁶, R⁷ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, és R⁹jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy egy észtercsoport, valamilyen inert oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül, egy ,Y r4^J\.r3 (IX)

R5 általános képletű vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és Y jelentése kilé

(X) általános képletű vegyületté reagáltatunk;

f) egy (X) általános képletű vegyületet, amelyek képleté

71.271/RAZ ben R⁹ egy észtercsoportot jelent, valamilyen inert oldószerben egy olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek a képletében R¹ jelentése hidroxi-metil-csoport, és X jelentése iminocsoport.
9. Eljárás olyan 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, és R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, az zal jellemezve, hogy

a) a

(II) képletű vegyületet egy R¹⁰-OH általános képletű vegyülettel, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva egy

(xi) általános képletű vegyületté reagáltatjuk;

b) egy (IX) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, valamilyen inert oldószerben, a szokásos és általánosan ismert körülmények között ammóniával egy

71.271/RAZ

(xn) általános képletű vegyületté reagálhatunk;

c) egy (XII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, valamilyen inert oldószerben, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazva egy

(xiii) általános képletű vegyületté redukálunk;

d) egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, valamilyen inert oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül, egy

R2

,R11 (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R^z jelentése az 1.

igénypontban meghatározott, Z jelentése kilépő csoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — egy

71.271/RAZ általános képletű vegyületté reagáltatunk;

e) egy (XV) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹⁰ jelentése alkilcsoport, R² jelentése az 1. igénypontban megadott, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valami- lyen inert oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül, egy

(ix) általános képletű vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott, és Y jelentése kilépő csoport — egy

(XVI) általános képletű vegyületté reagáltatunk;

f) egy (XVI) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, R¹⁰ jelentése alkilcsoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a szokásos, általános ismert reakciókörülményeket alkalmazva, egy

71.271/RAZ

NH

R7 (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott — egy (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek a képletében R¹ jelentése hidrogén atom vagy metilcsoport, és X jelentése iminocsoport.
10. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy

(XVII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹, R², R³,

R⁴, R⁵ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és R¹⁰ jelentése alkilcsoport, savas vagy bázikus körülmények között, a szoká sos, általánosan ismert módon eljárva, egy

(XVIII)

71.271/RAZ általános képletű vegyületté hidrolizálunk;

b) egy (XVIII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, valamilyen kapcsolóreagens jelenlétében, megfelelő inert oldószerben, a szokásos, általánosan ismert körülmények között egy ^r6x

NH (III)

R7 általános képletű vegyülettel — a képletben R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott — egy (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
11. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerint vegyületek a gyógyászatban való alkalmazásra.
12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval kombinálva.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a gyomorsav-szekréció gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
15. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az emberi gyomornyálkahártya Helicobacter pylori okozta fertőzésével kapcsolatos kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló, a szóban forgó vegyület legalább egy mikrobaellenes hatóanyaggal kombinált formában való beadására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

71.271/RAZ
16. Eljárás a gyomorsav-szekréció gátlására, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be olyan emlős egyedeknek — beleértve az embert is —, amelyeknél szükséges a gyomorsav-szekréció gátlása.
17. Eljárás a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be ilyen kezelést igénylő emlős egyedeknek, beleértve az embert is.
18. Eljárás az emberi gyomornyálkahártya Helicobacter pylori okozta fertőzésével kapcsolatos kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét legalább egy mikrobaellenes hatóanyaggal kombinált formában adjuk be ilyen kezelésre szoruló emlős egyedeknek, beleértve az embert is.
19. Gyógyszerkészítmény a gyomorsav-szekréció gátlására, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként.
20. Gyógyszerkészítmény a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként.
21. A hatóanyagok egyidejű, egymástól elkülönített vagy egymást követő kombinált alkalmazására szolgáló gyógyszerkészítmény az emberi gyomornyálkahártya Helicobacter pylori okozta fertőzésével kapcsolatos kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és legalább egy mikrobaellenes szer kombinációját tartalmazza hatóanyagként.

71.271/RAZ
22. A

(Vili) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R², R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, és R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy egy észtércsoport.

(X) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, és R⁹ egy észtercsoportot jelent.

24 . A

általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R² jelentése az 1. igénypontban megadott, R¹⁰ jelentése alkilcsoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

71.271/RAZ

25. A

(xvi)

általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R³, R⁴ és R⁵jelentése az 1. igénypontban megadott, R¹⁰ jelentése alkilcsoport, és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

26. A

(XVIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az 1. igénypontban megadott.

Hl L'íU « -

azS.B.G, & K. Nemzetközi''

Szabadalmi írtxia tagja H-1062 Budapest. Andrássy út 113. Telefal.· 34-24-950, Fax: 34-24-323

71.271/RAZ