UA67769C2 - Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти - Google Patents
Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA67769C2 UA67769C2 UA2000106033A UA00106033A UA67769C2 UA 67769 C2 UA67769 C2 UA 67769C2 UA 2000106033 A UA2000106033 A UA 2000106033A UA 00106033 A UA00106033 A UA 00106033A UA 67769 C2 UA67769 C2 UA 67769C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- valkyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 2-ethyl-6-methylbenzylamino Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000687983 Cerobasis alpha Species 0.000 claims 1
- 241000835006 Leptadenia pyrotechnica Species 0.000 claims 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims 1
- 241000824644 Otites Species 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000001330 gastroprokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(І) Винахід стосується похідних імідазопіридину формули I, в яких феніл є заміщеним, а імідазопіридинова група заміщена карбоксамідною в 6-ій позиції, що інгібують екзогенно чи ендогенно стимульовану секрецію шлункової кислоти і які можна використовувати при попередженні та лікуванні шлунково-кишкових запальних захворювань.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук, та їх фармацевтично прийнятних солей, що інгібують екзогенно чи 2 ендогенно стимульовану секрецію шлункової кислоти, які тому можна використовувати при попередженні та лікуванні шлунково-кишкових запальних захворювань. Згідно з іншим аспектом, винахід стосується сполук згідно з винаходом для використання в терапії; способу виготовлення таких сполук; фармацевтичних композицій, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, чи її фармацевтично прийнятну сіль, як активний інгредієнФфт; та використання активних сполук у виробництві ліків для вищезазначеного медичного використання. 70 Винахід стосується також нових інтермедіатів для виготовленні нових сполук.
Заміщені імідазо|1,2-4|піридини, що корисні при лікуванні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, в рівні техніки відомі, наприклад, з (ЕР-8-0033094 та ОБ 4,450,164 (Бобрегіпд Согрогайоп); ЕР-8-0204285 та 05 4,725,601 (Ецізажа РНагтасеціїса! Со.) та з публікацій (У. У. Катіпекі еї аї., доигпа! ої Медіса! Спетівігу (М. 28, 876-892, 1985: М. 30,2031-2046,1987; М. 30, 2047-2051, 1987; М. 32, 1686-1700, 1989; та М. 34, 79 5БЗ3-541,1991)).
Для ознайомлення з фармакологією насосу шлункової кислоти(Н "К"-АТФази), див. |Засив еї аї. (1995)
Аппи. Кеу. Рпагтасої. Тохісої. 35: 277-305).
Несподівано встановлено, що сполуки формули І, які є похідними імідазопіридину, в яких феніл є заміщеним, та в яких імідазопіридинова група заміщена карбоксамідною в 6-ій позиції особливо ефективні як інгібітори шлунково-кишкової Н"К"-АТФази, а тому як інгібітори секреції шлункової кислоти. Карбоксамідну групу у 6-ій позиції вибирають, як варіант, одержуючи сполуки формули І з молекулярною масою « 600.
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано сполуки загальної формули І ям ду А с ох т о х т т () (22) ій «со чи їх фармацевтично прийнятні солі, - де В - (а) Н, (Б) СН, чи (с) СсНноОН; їч-
В? - (а) СН3з, чи (Б) СНоСН»;
Зо ВЗ - (а)Н, (Б) С. валкіл, (с) гідроксилований С. валкіл, чи (4) галоген; о
В - (а)Н, (Б) С. валкіл, (с) гідроксилований С. валкіл, чи (4) галоген;
В - (а) Н, чи (Б) галоген; 25 та 2", незалежно вибрані замісники, включають С, Н, М, О, 5, Ве, Р чи атоми галогену, що дає сполуки « 570 формули | з молекулярною масою «х 600, за умови, що щонайменше один з 29 та В/ не може бути Н, ЩЕ с С, валкілом, гідроксилованим С. валкілом чи заміщеним С. валкоксилом Сі валкілом, а а Х - (а) МН, чи (Б) 0. "» Використаний тут термін " Сі. валкіл" стосується лінійного чи розгалуженого алкілу з 1 - 6 атомами карбону.
Приклади вищезазначеного Сівалкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил і гексил з лінійним чи розгалуженим ланцюгом. (о) Термін "галоген" включає флуор, хлор, бром та йод. - Замісники БЕЗ та В" визначено як незалежно вибрані замісники, що включають атоми С, Н, М, 0, 5, бе, Р чи галогену, що дає сполуки формули І з молекулярною масою « 600, як добре зрозуміло фахівцям. - Приклади замісників в рамках цього визначення включають, але не обмежують: б) 70 (а)н, (Б) Су валкіл, с (с) гідроксилований С. .валкіл, (4) заміщений С. валкоксилом С. валкіл (е) С. валкеніл, 29 (0) Со.валкініл,
ГФ! (9) галогенований С. валкіл, (п) Сз вциклоалкіл, о (Ї) заміщений циклоалкілом С. валкіл (Ї) арил, яким є феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково 60 заміщено одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С..валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, Суі.валкіл-МН-, (С валкіл)»-М- або СМ чи МНьЬзО», (КБ) заміщений С. далкілом арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С 4 валкілу,
Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, Сі.валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М- або СМ чи МНьЬзО», бо (3) ВС. валкіл-, де КЗ - МНоС-О-, Су валкіл-«МНО-О-, (Су валкіл)»-МОС-О-, Су валкіл-0ОС-, МН»ЗО»,
С, валкіл-ЗО2МН-, АгзО2МН-, ціаногрупа, Сі валкіл-«СО-МН-, Су валкіл-0ОСТН-, Су валкіл-О-, С7-Сг2алкіл-О-,
Сі валкіл-ВО-, Су валкіл-5-, Сі валкіл-5О», Сі валкіл-С-О-, МН»-, Сі валкіл-МН-( Су валкіл)».М-, АгОМнН-,
АС. валкіл)СОМН, АгМНЗО»-, (Аг)»о-М-505- Сі валкіл-МНЗО», Аго-, АгзО-, АгЗО»-, Агб-О-, МНьСОМН-
Сівалкіл-МНСОМН-, (Сі валкіл)"МСОМН-, АгпМнСОМН-, Аг-О-, Аг-МН-, АС валкіл)М-, (С валкіл)»М5О»-, гідроксилований Сі.валкіл-О- чи морфолініл; де Аг - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С /4 валкілу,
Сі валкоксилу, СЕз, ОН, СМ, нітрогрупи, аміногрупи, С. валкіл-МН- чи (Су валкіл)»-М-, (т) С7.12алкіл, 70 (п) ОН, О- Су. валкіл, чи О-гідроксилований Су валкіл, (со) ва--й ті де ВЗ та КО, незалежно, - Н чи Су валкіл, (р) В! (Су валкіл-СОО-(Су валкіл-, де В!! - НООС-, Су валкіл-ООС- чи амінокарбонільна група формули о) » Ж
Ме де В "2, ВУ, однакові чи різні, -Н, чи Су валкіл, та ВК", разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що с 29 необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів(наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) (У і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С..валкілу, Сі валкоксилу, СЕз,
ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С. валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М-, СМ, МНьЬзО», фенілу, МНЬСО-, Сі валкіл-СО-, кільце може бути конденсованим з ароматичним кільцем(як-то тетрагідрохінолін);
Чисті енантіомери, рацемічні та нерівні суміші обох енантіомерів включено до рамок винаходу. Треба б розуміти, що усі можливі діастереомерні форми(чисті енантіомерні та відмінні суміші двох енантіомерів) «о включено до рамок винаходу. Також включено до рамок винаходу похідні сполук формули І, що мають такі біологічні функції сполук формули І, як проліки. -
Фахівцям зрозуміло, що хоча похідні сполук формули | можуть і не виявляти фармакологічну активність як - такі, їх можна призначати перорально чи парентерально з тим, що вони метаболізуватимуть в організмі з
Зо утворенням сполук згідно з винаходом, що є фармакологічно активними. Такі похідні можна тому описати як о "проліки". Усі проліки сполук формули І включено до рамок винаходу.
Залежно від умов процесу кінцеві продукти формули І отримують в нейтральній формі чи як солі. Як вільна основа, так і її солі включено до рамок винаходу. «
Кислотно-адитивні солі нових сполук можна відомим рег зе способом перетворювати у вільну основу, З 70 використовуючи такі основні засоби, як луги та іонний обмін. Отримана так вільна основа також може с утворювати солі з органічними чи неорганічними кислотами.
Із» При виготовленні кислотно-адитивних солей, переважно використовують такі кислоти, що утворюють фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких кислот є гідрогалогенові кислоти, як-то гідрохлоридна кислота, сульфатна кислота, фосфатна кислота, нітратна кислота, аліфатичні, аліциклічні, аліфатичні чи гетероциклічні карбонові чи сульфонові кислоти, як-то мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота,
Ф янтарна кислота, гліколева кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, -І аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, пірувинна кислота, п-гідроксибензойна кислота, ембонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксіетансульфонова і кислота, галоген-бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота чи нафталінсульфонова кислота. (о) 20 Кращі сполуки згідно з винаходом мають формулу І, де ВЕ! - СНз чи СНЬОН, В2 - СНу чи СНоСН», ВЗ - СНз с чи СНоСН», В" - СНу чи СНоСН», В - Н, Вг, СІ, чи Е, ВЗ та В", незалежно, (за умови, що щонайменше один з ВУ та в/Не може бути Н, Сі валкілом, гідроксилованим Сівалкілом чи заміщеним Сі валкоксилом
С, валкілом), представляють (а) Н, (Б) Су валкіл, о (с) гідроксилований С. .валкіл, ко (4) заміщений С1-балкоксилом Су. валкіл, (е) Со валкеніл, во () Со валкініл, (9) галогенований С. валкіл, (п) Сз вциклоалкіл, (Ї) заміщений С. .далкілом циклоалкіл, (Ї) арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково 65 заміщено одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С. валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, Су.валкіл-МН-, (Сі. валкіл)»-М- або СМ чи МНьЬЗО»,
(ю заміщений С. валкілом арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С 4 валкілу,
Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С. валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М-, СМ чи МН»зО», (3 ВВС, валкіл-, де КЗ - МНоС-О-, Су валкіл-«МНО-О-, (Су валкіл)»-МОС-О-, С. валкіл-ООС-, МН»БО»,
С. валкіл-5О2МН-, Аг5О2МН-, ціаногрупа, Сі.валкіл-СО-МН-, С. валкіл-0ОСМН-, Су валкіл-О-, С7-Сі2алкіл-О-
Сі валкіл-ВО-, Су валкіл-5-, С. валкіл-ЗО2-, Су валкіл-С-О-, МН»-, Су валкіл-«МН-(С. вдалкіл)».М-, АгОМнН-,
АС. валкіл)СОМН, АгМНЗО»-, (Аг)»-М-502-, С. валкіл-МНЗО», Аге-, АгБО-, АгЗО»5-, АгС-О-, МНьСОМН-
Сі валкіл-МНСОМН-, (Су валкіл)Х-МСОМН-, АгМнСОМнН-, (С. валкіл)».-М-505-, Аг-О-, Аг-МН-, АкСу валкіл)М-, 70. (Су валкіл)»М5ЗО»-, гідроксилований С. валкіл-О- чи морфолініл; де Аг - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену,
Су валкілу, Сі. валкоксилу, СЕз ОН, СМ, нітрогрупи, аміногрупи, Сі. валкіл-МН- або (С. валкіл)»М-, (т) С;-С2алкіл, (п) ОН, О-С. валкіл, чи О-гідроксилований С. валкіл, (о) у ян. де ВЗ та КО, незалежно, - Н чи Су валкіл, (р) (С. валкіл-СОО-(С. валкіл-, де В! - НООС-, Су валкіл-ООС- чи амінокарбонільна група формули (а)
Ж ж с
М їн щі в де В?, ВЗ, однакові чи різні, - Н, чи С .валкіл, 2 та В", разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що /-Ф) необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів(наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С. валкілу, Сі 6 алкоксилу, СЕз, шо
ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С4.6 алкіл-МН-, (Су валкіл)»-М-, СМ, МНьЬБО», фенілу, МНЬСО-, С. в алкіл-СО-, кільце їче може бути конденсованим з ароматичним кільцем(як-то тетрагідрохінолін); м
Ще кращі сполуки згідно з винаходом мають формулу І, де В! - СНз чи СНЬОН, В - СНз чи СНоСН», ВЗ - СНУ чи СНоСНУ, К2 - Сну чи СНоСН» В - Н, Вг, СІ, чи Е, 5 та В", незалежно, (за умови, що щонайменшеодинз Є та В" не може бути Н, С. 6 алкілом, гідроксилованим Сі 6 алкілом чи заміщеним С. .6 алкоксилом Св алкілом), представляють (ан, « (Б) Су в алкіл, - 70 (с) гідроксилований С..в алкіл, с (4) заміщений С. 6 алкоксилом С. .в алкіл, з» (е) галогенований С. в алкіл, (9 арил, в якому арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С 4.6 алкілу, Сів алкоксилу, СЕРз ОН, С..в8 алкіл-МН-, р 45 (Су в алкіл)»-М- або СМ, (9) арил, що заміщено Сів алкілом, де арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що -І необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С 4.6 алкілу, Сі. валкоксилу, СЕз чи ОН, їм (п) 8. в алкіл-, де КЗ - МНЬС-О-, Су .в алкіл-МНО-О-, (Су в алкіл)»-МС-О-, С. в алкіл-0ОС-, ціаногрупа, (22) 20 С, в алкіл-СО-МН-, Сів алкіл-«ООСМН-, Сів алкіл-О-, С7-Сіоалкіл-О- Сів алкіл-зО-, Стів алкіл-з-,
Ге) Сів алкіл-С-О-, -АГСОМН-, Аг(Су в алкіл)/СОМН, АгО-О-, МНоСОМН- С.у.8 алкіл-МНСОМН-, (Сі.в алкіл)--МСОМН-,
АгМнеОМнН-, гідроксилований С..8 алкіл-О- чи морфолініл; де Аг - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С 4.6 алкілу,
Сі. в алкоксилу, СЕз, ОН, СМ, () С7-С.» алкіл, о (Фон,
Ге (ю 271-(Су валкіл-СОО-С ув алКіл- де В! - НООС-, чи Су .6 алкіл-ООС, 5 та В" разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що необов'язково містить один чи більше бо інших гетероатомів(наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С..6 алкілу, Сі.6 алкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, СМ,
МНьЬЗО», фенілу, МНЬСО-, Сів алкіл-СО-, кільце може бути конденсованим з ароматичним кільцем(як-то тетрагідрохінолін);
Найкращими сполуками згідно з винаходом є: 65 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-6-(морфолінокарбоніл)-імідазо|1,2-а|піридин,
М-(4-етоксифеніл)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідаза|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід,
-(2--(диметиламін)-2-оксоетил|/|-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-М,2,3-триметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбокс амід, (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|піридин-іл)-(4-метилпіперазино)метанон, 1-(8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-б-іл)карбоніл)-2-(5)-піролідинкарбоксамід, 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-М-гідрокси-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-6-карбоксамід, (2-етил-6-метилбензиламіно)-М-(2-(2-гідроксіетокси)етил)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід, (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-(З-гідрокси-1-піролідиніл)метанон,
ІМ-(3,4-дигідроксифенетил)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід, 8-(2-етил-6-метилбензиламіно-3-(гідроксиметил)-2-метил-6-(морфолінокарбоніл)-імідазо(1,2-а|піридин,
ІМ-((8-(2-етил-6-метилбензил)аміно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)карбоніл)гуанідин 4-(2-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)карбоніл)аміно)етокси)-4-оксоб утанова кислота
Виготовлення
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб виробництва сполук загальної формули І, який включає такі етапи: а) Сполуки формули ЇЇ бо. зи х ной "
Їх де В", 2, ВУ, 7, в, та Х визначенодля формули І, можна гідролізувати в стандартних умовах для с
Відповідної карбонової кислоти до відповідної сполуки карбонової кислоти формули ЇЇ о с я! но я ее що Я, й (22) е (Се) ш т че (в) Сполуки формули ІІ, де В", В2, ВУ, БУ, 2? та Х визначено для формули І, можна обробити аміносполукою к формули ІМ з5 В (Те; тем
ІМ і, де БЕЗ та КВ" визначено для формули І, уприсутності сполучального реагенту до відповідної амідосполуки « формули І. Реакцію можна провести в інертному розчиннику в стандартних умовах. - 70 Згідно з винаходом запропоновано також спосіб виробництва проміжних сполук загальної формули ІІ. с Спосіб виробництва сполук загальної формули ІЇ, де Х - МН включає такі етапи: "» а) Сполуки загальної формули М й з) си Ї ТМ 4 Кі (22) .
Ходи го - можуть реагувати з аміносполуками загальної формули ЇМ ві -і ун б 50 І В
Ге) де КЗ та ВЕ" - обидва атоми гідрогену, довідповідного аміду формули МІ. Реакцію можна провести в інертному розчиннику в стандартних умовах. о ць о с
Ф) Мейо ка В) Сполуки загальної формули МІ можуть реагувати з аміаком з утворенням сполуки загальної формули МІ! (9) вк во | Щі нн,
МОооМзо де КЗ та В" - обидва атоми гідрогену. Реакцію можна провести в стандартних умовах в інертному розчиннику. с) Сполуки формули МІ! можна відновити, наприклад, використовуючи водень та такий каталізатор, як Ра/с, бо до сполуки формули МІЇ о й с
ГУ ж мн, ше де КЗ та В 7- обидва атоми гідрогену. Реакцію можна провести в стандартних умовах в інертному розчиннику. а) Імідазо(1,2-а|піридинові сполуки формули Х можна виготовити реакцією сполуки загальної формули МІЇ! зі сполукою загальної формули ІХ в г 70 ся хі де В2 визначено для формули І, 2-така відщеплювана група, як галоген, мезил, тозил, а вЗ-н, СНУ» чи така естерна група, як СООСНз3, СООССНЬОСН»У тощо.
Реакцію проводять в стандартних умовах в такому інертному розчиннику, як ацетон, ацетонітрил, спирт, 75 диметилформамід, тощо, з основою чи без неї. в) к то х чн, е) Сполуки формули Х можуть реагувати зі сполукою формули ХІ то пох с де ВЗ, 27 та 2? визначено для формули І, а У - така віддеплювана група, як галоген, мезил чи тозил, з утворенням сполуки формули ХІЇ і9) ве
Вк го. д
МН в в іш хі ге е ч- де В7, ВЗ, В", та В? визначено дляформули І, КЕ? та В обидва атоми гідрогену, а КЗ - Н, СНз чи така 32 естерна група, як СООСН з, СООССНоСНзтощо. Ці реакції зручно проводити в інертному розчиннику, ісе) наприклад, ацетоні, ацетонітрилі, диметоксіетані, метанолі, етанолі чи диметилформаміді з основою чи без неї.
Основою є, наприклад, гідроксид лужного металу, як-то натрію та калію, карбонат лужного металу, як-то натрію та калію; чи органічний амін, як-то триетиламін. «
У) Відновлення сполук загальної формули ХІЇ де КЕ? -естерна група, наприклад, використанням борогідриду - 70 літію в інертному розчиннику, як-то тетрагідрофуран чи діетиловий етер, до сполук загальної формули І, де В! с - СНоОН, а 25 та В" обидва атоми гідрогену. :з» Використання в медицині
Згідно з іншим аспектом винахід стосується використання сполуки формули | в терапії, зокрема при запальних шлунково-кишкових хворобах. Згідно з винаходом запропоновано також використання сполуки б 15 формули І у виробництві ліків для: інгібування секреції шлункової кислоти, чи для лікування запальних шлунково-кишкових хвороб. -і Сполуки згідно з винаходом можна тому використовувати для попередження та лікування запальних -1 шлунково-кишкових хвороб, та пов'язаних з кислотністю шлункових хвороб ссавців, включаючи людину, як-то гастриту, виразки шлунку, виразки дванадцятипалої кишки, стравохідного рефлюксу та синдрому (о) 50 Золінгера-Еллісона. Далі, сполуки можна використовувати для лікування інших шлунково-кишкових порушень, с при яких бажана антисекреторна шлункова дія, наприклад, у пацієнтів з гастриномою, та у пацієнтів з гострою шлунково-кишковою кровотечею. Їх можна також використовувати у пацієнтів в ситуаціях інтенсивного догляду, та до чи після операції для попередження аспірації кислоти та стресової ульцерації.
Типова добова доза активної речовини варіює в широких межах і залежить від різних факторів, як-то, 59 наприклад, індивідуальна потреба кожного пацієнту, шлях призначення та захворювання. Звичайно, пероральні
ГФ) та парентеральні дози знаходяться в межах 5-100Омг активної речовини на добу. 7 Фармацевтичні композиції
Згідно з подальшим аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, чи фармацевтично прийнятну її сіль, як активний інгредієнт. бо Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у композиціях разом з іншими активними інгредієнтами, наприклад, такими антибіотиками, як амоксилін.
Для клінічного використання сполуки згідно з винаходом формують у фармацевтичні композиції для перорального, ректального, парентерального чи інших способів застосування. Фармацевтична композиція містить щонайменше одну сполуку згідно з винаходом у комбінації з одним чи більше фармацевтично бо прийнятних інгредієнтів. Носії можуть бути твердими, напівтвердими чи рідкими розріджувачами, або капсулами.
Ці фармацевтичні препарати є подальшим об'єктом винаходу. Звичайна кількість активної сполуки - 0,1-9595 від маси препарату, переважно 0,1-2095 від маси препарату для парентерального застосування та переважно 0,1-5095 від маси препарату для перорального застосування.
При виготовленні фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з винаходом у формі одиничних доз для перорального призначення вибрану сполуку можна змішувати з такими твердими порошковими інгредієнтами, як лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, амілопектин, похідні целюлози, желатин, чи інший придатний інгредієнт, а також з дезінтеграторами та змащувачами, як-то стеарати магнію, кальцію, стеарилфумарату натрію та поліетиленгліколеві воски. Суміш далі перетворюють у гранули чи пресують у /о таблетки.
М'які желатинові капсули можна виготовити як капсули, що містять суміш активної сполуки, чи сполуки згідно з винаходом, рослинної олії, жиру, чи іншого придатного середовища для м'яких желатинових капсул.
Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної сполуки. Тверді желатинові капсули можуть містити також активну сполуку з твердими порошковими інгредієнтами, як-то лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, /5 амілопектин, похідні целюлози чи желатин.
Дозовані одиниці для ректального застосування можна виготовити (і) у формі супозиторію, що містить активну сполуку у суміші з нейтральною жирною основою, (ії) у формі желатинових ректальних капсул з вмістом активної сполуки у суміші з рослинною олією, парафіновим маслом чи іншим придатним середовищем для желатинових ректальних капсул, (І) у формі легко виго-товлюваної мікроклізми, чи (ІМ) у формі сухої
Композиції мікроклізми для відтворення придатним розчинником безпосередньо перед застосуванням.
Рідкі препарати для перорального призначення можна виготовити у формі сиропів чи суспензій, наприклад, розчинів чи суспензій, що містять 0,1-2095 за масою активного інгредієнту, а також цукор чи спиртові замінники цукру та суміш етанолу, води, гліцерину, пропіленгліколю та поліетиленгліколю. За потребою, такі рідкі препарати можуть містити барвники, смакові засоби, сахарин та карбоксиметилцелюлозу чи інший загущувач. с
Рідкі препарати для перорального призначення можна також виготовити у формі сухого порошку для відтворення придатним розчинником безпосередньо перед застосуванням. і)
Розчини для парентерального застосування можна виготовити як розчин сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному розчиннику, переважно у концентрації 0,1-14095 за масою. Такі розчини можуть містити також стабілізатори та/чи буферні інгредієнти та бути розподіленими у формі одиничних доз в ампули чи Ге! зо склянки. Розчини для парентерального застосування можна виготовити також як сухий препарат для відтворення придатним розчинником безпосередньо перед застосуванням. ікс,
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у композиціях, разом чи у комбінації для М одночасного, окремого чи послідовного застосування, з іншими активними інгредієнтами для лікування чи профілактики станів, що включають інфікування Неїїсорасіег руїогі слизової шлунка людини. Такі інші активні ї- зв інгредієнти можуть бути антимікробними засобами, зокрема: со
В-лактамними антибіотиками, як-то амоксилін, ампіцилін, цефалотин, цефаклор чи цефіксим; макролідами, як-то еритроміцин чи кларитроміцин: тетрациклінами, як-то тетрациклін чи доксициклін; аміноглікозидами, як-то гентаміцин, канаміцин чи амікацин; « хінолонами, як-то норфлокацин, ципрофлокацин чи еноксацин; в с іншими, як-то метронідазол, нітрофурантоїн чи хлорамфенікол; або
Й препаратами, що містять солі бісмуту, як-то субцитрат, субсаліцилат, субкарбонат, субнітрат чи субгалат. и?» Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у композиціях, разом чи у комбінації для одночасного, окремого чи послідовного застосування, з такими антацидами, як гідроксид алюмінію, карбонат чи гідроксид магнію, або алгінова кислота, чи разом або у комбінації для одночасного, окремого чи послідовного
Ге» застосування з фармацевтичними препаратами, що інгібують секрецію кислоти, як-то, Н2-блокератори наприклад, циметидин, ранітидин, інгібітори Н'"К"-АТФази (наприклад, омепразол, пантопразол, ланзопразол чи 7 рабепразол), або разом чи у комбінації для одночасного, окремого чи послідовного застосування з -І гастропрокінетиками(наприклад, цизапридом чи мозапридом).
Інтермедіати б Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано нові інтермедіати, що корисні при синтезі сполук (Че) згідно з винаходом.
Так, до рамок винаходу включено сполуку формули ХМІЇЇ о Гу бод
ГФ) х ко ча" во мох де В", В, 23, В7, ВЗ та Х визначенодля формули І.
В) сполуку формули МІ б5 о я й
М с мн, М де Б2, Кб та ВК" визначено для формули І, а БК 9 - Н, СНу чи така естерна група, як СООСН у,
СоОоСсСН.сСН.тощо; с) сполуку формули Х о ? ве то
МН
Ве я , х де В, В, 7, ВЗ, б та вк'/ визначено для формули !, а Б 9 - така естерна група, як
СООСН. СООССН. СН тощо;
Приклади
Виготовлення сполук згідно з винаходом
Приклад 1.1. Синтез 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-6-"(морфолінокарбоніл)імідазо|1,2-а|піридину стоу- м з «бр о 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,15г, 0,44ммоль) та тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТО) (0,14г, О044ммоль) додали до метиленхлориду(1Омл). Морфолін(0,12г, 1,4ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при температурі Ф довкілля протягом 1,5 години. Реакційну суміш додали до колонки з силікагелем, очистка хроматографією, (се) використовуючи етилацетат:метиленхлорид (1:1) як елюент дала 0,12г (6695) потрібного продукту. "Н ЯМР чн (ЗООМГц, СОСІ3) 85: 1,2 (6 ЗН), 2,32 (8, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 2,7 (а, 2Н), 3,7 (в, 8Н), 4,35 (а, 2Н), 4,95 (ре, 1Н), 6,15 (в, 1Н), 7,0-7,2 (т. ЗН). 7,4 (в, 1Н). -
Приклад 1.2. Синтез «со
М-(4-етоксифеніл)-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-карбоксаміду бо. сн, бод» « зн - с «бр ;» 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,15г, 0,44ммоль) та тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТО) (0,14г. О044ммоль) додали до метиленхлориду(1Омл). 4-етоксіанілін(0,19г, 1,4ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при температурі
Ге») довкілля протягом 72 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок додали до колонки з силікагелем і очищали хроматографією, використовуючи метиленхлорид: метанол (95:5) як елюент. Залишок ї обробляли гарячою сумішшю гексану:етилацетату(2:1) та продукт відфільтровували і сушили з отриманням -і 0,14г(7496) потрібної сполуки як білі кристали. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5: 1,2 (6 ЗН), 1,4 (Б ЗН), 2,35 (з, б 20 9Н), 2,65 (а, 2Н), 4,0 (а, 2Н), 4,35 (4. 2Н), 4,9 (Б 1Н). 6,55 (в, 1Н). 6,85 (а, 2Н). 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,5 (9, 2Н),7,9|8, 1Н),8,15(5,1Н).
Ме, Приклад 1.3. Синтез -(2--(диметиламіно)-2-оксоетилі|-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-М,2,3-триметилімідазої|1,2-а|піридин-6-карбокса міду й о Й ї 007 КО з г й Мн то. "сн, 60 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,13г, 0,3в8ммоль) та о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафлуорборат(тВТО) (0,12г, 0,3вммоль) додали до метиленхлориду(1Омл). Додали М,М.диметил-2-метиламіно-ацетамід(0,088г, О,3в8ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом 1 години. Розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці, використовуючи метиленхлорид: метанол як елюент(95:5), що 65 дало 8Омг(48 95) титульного продукту. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) 8: 1,2 (5 ЗН), 2,3 (в, 6Н), 2,35 (в, ЗН),
2,65 (а, 2Н), 2,75 ( 8, 6Н), 2,95 (8, ЗН). 3,15 (в, 2Н), 4,35 (рев, 2Н), 4,85 (р5, 1Н), 6,25 (в, 1Н), 7,0-72 (т. ЗН). 7,45 (в, 1Н).
Приклад 1.4. Синтез (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридиніл) (піперазино)метанону 9 сн, подо шо
З-диметил-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту. (5г, 1,48ммоль) та тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТО) (0,48г, 0,1,5ммоль) додали до метиленхлориду(2Омл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. М-метилпіперазин(О,16г, 1,6ммоль) додали у реакційну суміш і перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Розчинник випарювали, очистка 75 залишку хроматографією на силікагелі використовуючи метиленхлорид/метанол(9:1) як елюент, дала 0,46г(7496) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ53) 65: 1,22 (Б ЗН), 2,34 (в, ЗН). 2,36 (в, ЗН). 2,38 (в,
ЗН), 2,47 в, 4Н), 2,71 (а, 2Н). 2,80 (в, ЗН), 3,65 (ре, 4Н), 4,36 (0, 2Н). 4,94 (ї, 1). 6,19 (в, 1Н).)4-7,18 (т, ЗН). 7,42(в. 1Н)
Приклад 1.5. Синтез 1-482-етил-б-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-)карбоніл)-2-(з)-піролідинкарбоксаміду
ОО.
Св. здо в
Мн с дод о 2,3-диметил-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-імідазо|(1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,15г. /0,44ммоль), тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТОХО,14г, 0О,45ммоль) та Ф триетиламін(0,О5г, О,5ммоль) додали до метиленхлориду(1Омл) та перемішували суміш протягом 10 хвилин. (5)-пролінамід(0,016г, О,45ммоль) додали та реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом 1 (се) години. Розчинник випарювали під зниженим тиском, очистка залишку хроматографією на колонці з силікагелем, "а використовуючи метиленхлорид: метанол(9:1) як елюент та кристалізація з діетилового етеру дала 0,07г (3690) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ) 5: 1,21 (Б ЗН). 2,1-2,2 (т, 4Н), 2,33 (в, ЗН). 2,35 (в, ЗН), її 2,385, ЗН), 2,70 (ад, 2Н). 3,65-3,75 (т, 2Н), 4,36 (а, 2Н). 4,80 (р5, 1Н), 4,94 (р5 (1Н), 5,88 (в, 1Н). 6,33 «со (85, 1Н). 6,98 (в, 1Н), 7,04-7,19 (т, ЗН), 7,54 (в, 1Н)
Приклад 1.6. Синтез 8-(2-етил-б-метилбензиламіно) М-гідрокси-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-карбоксаміду « о сн,
Но. р д 5
КОД - " с Мн ;» «фр 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,15г, 0,45ммоль), (22) тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТО) (0,14г. 0,45ммоль), триетиламін(О, г. -І 0, 9Оммоль) та гідрохлорид гідроксиламіну(0,031г. 0,4бммоль) у диметилформаміді(бмл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 1,5(вихід: 0,016г. 1095) ІН яЯМР (ЗООМГц, СОС) 8: 1,15 (рв, ЗН), 2,25 (Брв, 7 ОН), 2,6 (рве, 2Н). 4,25 (рев. 2Н), 4,95 (ре, 1Н), 6,45 (рев, 1Н), 6,9-7,1 (т, ЗН), 7,75 (рев, 1Н)
Ге»! 20 Приклад 1.7 Синтез (2-етил-6-метилбензиламіно)-ІМ-(2-(2-гідроксіетокси)етил)-2,3" с диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-карбоксаміду сн, сис ефе о 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонову кислоту(0,Зг. О,8в8ммоль), іме) тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (твти) (0,29Гг. О,9ОмМмоль) та 2-(2-аміноетокси)етанол(О,2г. 1,9ммоль) у дихлорметані(1Омл). Титульну сполуку виготовили способом з 60 прикладу 1.5 (вихід: 0,24г, 80 95) "Н ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІз8) 5: 1,25 (Ії. ЗН). 2,25 (в, ЗН), 2,3 (в, ЗН), 2,35 (в,
ЗН), 2,75 (а, 2Н), 3,4-3,45 (т, 2Н). 3,55-3,7 (т. 6Н), 4,35 (й, 2Н), 5,05 (ї, 1Н), 6,45 (в, 1Н). 7,0-7,2 (т, 4Н), 7,5 (в, 1Н)
Приклад 1,8. Синтез (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)(З-аідрокси-1-піролідиніл)уметанону б5
- о сн, подо
Мн «фр 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту (0,15г, 0,44ммоль), тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,п',п'тетраметилуронію(ТВТИ) (0,14г. О,44ммоль) та 70 З-піролідинол(0,12г, 1,4ммоль) у метиленхлориді(1Омл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 1.4.
Кристалізація з етилацетатутексану (2:1) (вихід: 0,24г. 8096) "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5: 1,23 ( ЗН), 1,93 (65, 2Н). 2,33 (85, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,41 (в, ЗН), 2,70 (да, 2Н), 3,51-3,89 (т, 4Н), 4,35 (а. 2Н). 4,38-4,55 (т, 1Н), 5,04 (рв, 1Н), 6,35 (в, 1Н). 7,01-7,16 (т, ЗН). 7,51 (8,1 Н)
Приклад 1.9. Синтез 72... М-(3,4-дигідроксифенетил)-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б6-карбоксаміду но ДА " но УВГ
МН й бод»
З-диметил-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(15г, 044ммоль) та тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТО) (0,14г, О045Бммоль) додали до диметилформаміду(1Омл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. З3,4-дигідроксифенетиламін(0,27г 1,4ммоль) Ге 25 та триетиламін(О,28г. 1,4ммоль) додали та реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом 72 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, очистка залишку хроматографією на колонці з силікагелем, о використовуючи дихлорметан:метанол (9:1) як елюент, та кристалізація з ацетонітрилу дала 059г(2895) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 8: 1,15 (Б 1), 2,22 (в, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 2,65-2,74 (т, 4Н). 3,41 (д, 2Н), 4,37 (0, 2Н). 4,85 (ї, 1Н). 6,48 (ад, 1), 6,63-6,66 (т. 3), 6,70 (9, 1). 7,07-721 (т, Ф) 30 ЗН), 8,04 (а, 1Н). 8,49 (ї, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,75 (в, 1Н) «со
Приклад 1,10. Синтез 8-(2-етил-6-метилбензиламіно-3-(гідроксиметил)-2-метил-6-морфолінокарбоніл)-імідазо|1,2-а|)піридинметанону о о сном
СОУ» тн 35 н (Се) 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-карбонову кислоту(0,012г, « 0,034ммоль), тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію(ТВТИ) (0,011г, 0,034ммоль) та 40 морфолін(О,009г. О0,1ммоль) у метиленхлориді(1мл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 1.1 о, с (вихід: 0,008г. 5695) "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 8: 1,23 (ї, ЗН), 2,33 (в, ЗН). 2,39 (в, ЗН), 2,72 (ад, 2Н), 3,74 з» (рз. 8Н), 4,37 (9. 2Н), 4,85 (в, 2Н), 5,02 (І, 1Н), 6,27 (а, 1Н). 7,06-7,22 (т. ЗН), 7,75 (й, 1Н).
Приклад 1.86. Синтез
М-((8-(2-етил-6-метилбензил)аміно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)карбоніл)гуанідину нн, 0 сн, б саше - ще
МН
-і не бу 20 бе»
Ге) 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|)піридин-б-карбонову кислоту З,5бг. /1,5мМмоль), діізопропілетиламін(О,57тг, 1,5ммоль) та карбонат гуанідину(0,53Гг, 2,9ммоль) додали до диметилформаміду(1Омл) і додали тетрафлуорборат о-бензотриазол-1-іл-М,М,М' М'-тетраметилуронію(«ТВТОХ0,48г, 1,5ммоль) та перемішували суміш при 507 протягом З годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, очистка залишку хроматографією на колонці з
Ф, силікагелем, використовуючи дихлорметан:метанол (100:15) як елюент, та кристалізація з діетилового етеру іме) дала 121(2195) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 8: 1,1 (Б, ЗН), 2,25 (в. ЗН), 2,3 (в, ЗН), 2,35 (в,
ЗН), 2,7 (а, 1Н). 4,35 (й, 2Н), 4,8 (65. 1Н), 6,9 (в, 1Н). 7,05-7,2 (т, ЗН), 8,25 (8, 1Н) 6о0 Приклад 1.87. Синтез 4-(2-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|піридин-б-іл)карбоніл)аміно)етокси)-4-оксобутан ової кислоти б5 о Й 9 сн,
Ж вки ї сад ї й З но ї дос
Мн с «бр і 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-М-гідроксіетилімідазо|1,2-а|піридин-6-карбоксамід(25Омг, 0,263ммоль) та янтарний ангідрид(1ООмг, 1,00ммоль) додали до 7мл ацетону. Суміш гріли під зворотним холодильником протягом 48 годин. Осаджений продукт відфільтровували та промивали ацетоном та ефіром, 70 одержавши 288мг (9195) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5: 1,16 (Її, ЗН), 2,24 (з, ЗН), 2,35 (в,
ЗН), 2,39 (в, ЗН). 2,48-2,58 (т, 4Н). 2,70 (а, 2Н). 3,54 (а. 2Н), 4,19 (ї, 2Н). 4,39 (а, 2Н). 4,90 (Б тн), 6,72 (в, 1Н), 7,09-7,22 (т, ЗН), 8,08 (5, 1Н), 8,59 (1 Н), 12,25(8,1 Н).
Приклади 11-85 виготовили паралельними синтезами, використовуючи такий спосіб: ббхема7 ФО з папі (Амін)
Х - но са щ Се ВЕ, т зи у у лі ян « Триетиламін(ТЕА) « З з чаї но І «І дії екв В. 1 вкв Со о1сехв 9 Ф екв я та й щ З Е виш Ж чик т то в г. (8)
Приклади11-85
Розчин А: 0,149ммоль в їмл диметилформаміду б»
Розчин В (ТВТИ): 0,297ммоль в їмл диметилформаміду со
Розчин Ср: Амін(С) (0,297ммоль в їмл диметилформаміду) ї- ТЕА(О) (0,594ммоль в Тмл диметиламін)
До розчину А(З0Омкл,) додали розчин В(15Омкл) та розчин С-С(15Омкл). Реакційну суміш перемішували зі в. струшуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок їм- розчиняли у дихлорметані/метанолі (9/1)(б0Омкл) та фільтрували через шар силікагелю(10Омг) і промивали гель
Зо дихлорметаном/метанолом (9/1)(0,5-1,0мл). Фільтрат випарювали під зниженим тиском, одержавши потрібні ре) сполуки. (За необхідністю сполуки очищали препаративною ВЕРХ)
Аналіз у прикладах провели за допомогою ВЕРХ, сполуки ідентифікували І|С-масспектроскопією. Усі виготовлені у прикладах 11-85 сполуки дали мас-спектри, що підтверджують прогнозовану структуру. «
В якості вихідної сполуки А в реакціях використовували такі сполуки. | о вай ші воску, я по з мн ! ве в з А -
Ф 5 я ето сн,
М
-І мн Мн Мн
В З о сн о " АЗ . со но М " с ре по «оту і с і з нн Мн пото б не сн, сн,
Ф) м АБ ко В якості вихідної сполуки С в реакціях використовували такі аміни. 60 б5 в їн нед, С - Я ін, од тои ОТ
ОАЕ у н о ра СО лек
Й о7 сі "ех, лу О се в с17 й н,
Приклади 11-85 здійснено за схемою 1. Атом нітрогену первинних чи вторинних амінів залучено в реакції, наприклад, АТ - С5 . » Приклад 27
Приклад 27 со ней. «чо» ду оиоф. нет Кі і ми ж ве? НН ни бе с Приклад Шо, с 7 нн о) них г п о ПО У
Ф зо 1111000 приєедох,
Ф щ в зв Ф сит Прилад? Приклад 53 Приклад ви Приклад б, 61201 Приклад в Приклад 57 Приклад в Прилад єв, с13 (Приклад 60 Приклад 61 Приклад 62 Приклад 63) ч и вм. 11112 |Пришадвя Прикладев Приклад, З с . 66000300 Прикладт? Приклад Прилад Та Приклад тв,
І»
Ге») 2. Виготовлення інтермедітів
Приклад (2,1 Синтез /8-(2-етилбензиламіно).2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти ш- 8-(2-етилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо(1,2-а|піридин-6-карбоксамід(1,Ог. О,003Тмоль) та гідроксид -І натрію(1,2г, О0,031моль) розчиняли в етанолі(9590) (ЗОмл) і гріли під зворотним холодильником протягом ночі.
Розчинник випарювали під зниженим тиском та до залишку додали воду. рН довели до 7 додаванням конц. НСІ
Ф (2,бмл) та тверду речовину, що випала в "Н ЯМР (ЗООМГЦ, ДМСО-Ов) 5: 1,2 (ї, ЗН), 2,25 (в, ЗН). 2,35 (в, іЧе) ЗН), 2,7 (а, 2Н), 4,45 (й, 2Н), 6,3 (8, 1Н), 6,45 (І, 1Н), 7,05-7,25 (т, 4Н), 7,95 (в, 1Н)
Приклад 2.2 Синтез 8-(2,6-діетилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти 8-(2,6-діетилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбоксамід(1, 5г, 0,004Змоль) та гідроксид натрію(1,7г, 0,04Змоль) розчиняли в етанолі(9595) (ЗОмл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 1.4.
Ге! (вихід: 1,5г, 9995) "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-Ов) 85: 1,14 (ї, 6Н), 2,22 (в, ЗН), 2,37 (в, ЗН). 2,67 (а, 4Н). 4,37 (д, 2Н), 4,89 (ї. 1Н). 6,68 (8. 1Н), 7,11 (ад. 2Н), 7,23 (ї, 1Н), 8,09 (в, 1Н) о Приклад 2.3 Синтез 8-(2,6-диметил-4-флуорбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти Мезилат 8-(2,6-диметил-4-флуорбензиламіно)-2,3-диметилімідазо(1,2-а|піридин-6-карбоксаміду(1,47тг, 60 0,0034мМоль) та гідроксид натрію(1,7г, 0,034моль) розчиняли в етанолі (9595) (ЗОмл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 2.1 (вихід: 1,1г, 9595) "ІН яЯМР (400МГц, ДМСО-Ов) 6:2,23 (в, ЗН), 2,34 (в, 6Н), 2,36 (в, ЗН), 4,31 (й, 2Н), 5,04 (ре, 1Н), 6,70 (в, 1Н), 6,90 (4. 2Н), 8,02 (в, 1Н)
Приклад 2.4 Синтез 8-(2-ізопропіл-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти Мезилат 8-(2-ізопропіл-бЄ-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б-карбоксаміду (1,2г. бо 0,0027моль) та гідроксид натрію(1,1г. 0,027моль) розчиняли в етанолі (9595) (25мл). Титульну сполуку виготовили способом з прикладу 2,1 (вихід: 1,1г, 9595) ІН ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-Ов) 5: 1,69 (а, 6Нн). 2,74 (в,
ЗН), 2,85 (в, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 3,73 (т, 1Н). 4,90 (а, 2Н), 5,48 (ї, 1), 7,19 (в, 1Н), 7,55-7,61 (т, 1Н), 7,70-7,76 (т, 2Н), 8,60 (в, 1Н)
Приклад 2.5 Синтез 8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти
Мезилат 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-карбоксаміду(11,0г, 0,025моль) та гідроксид натрію(7,Ог, О,17моль) розчиняли в етанолі(9595) (120мл) та гріли під зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском та до залишку додали воду(15О0мл). рН довели до 5 додаванням конц. НСІ та оцтової кислоти і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, 70 промивали водою та ацетоном і сушили, одержавши 7,6г(88 96) титульної сполуки. "НН ЯМР (500МГЦ,
ДМСО-06) 5: 1,15 (6 ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,34 (в. ЗН). 2,39 (8, ЗН), 2,69 (а, 2Н), 4,38 (а, 2Н), 5,2 (Б5, 1Н), 6,73 (в, 1Н), 7,07-7,2 (т, ЗН). 8,12 (в, 1Н)
Приклад 2.6 Синтез 8-(2-етил-б-метилбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-карбонової кислоти 8-(2-етил-б-метилбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-карбоксамід(О,02г, 0,057ммоль) та гідроксид натрію(0,02г, 0,29ммоль) розчиняли в етанолі(9590) (1мл) та гріли під зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском та до залишку додали воду (мл). рН довели до 5 додаванням оцтової кислоти та тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, промивали водою та сушили, одержавши 0,012г (60 965) титульної сполуки. "Н ЯМР (ЗООМГц, ДМСО-ЮОв) 5: 1,14 (ї, ЗН), 2,22 (8,
ЗН), 2,33 (8, ЗН), 2,67 (а, 2Н). 4,33 (а, 2Н). 4,55 (рв, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 6,83 (в, 1Н), 7,06-7,24 (т, ЗН), 8,15 (8. 1Н)
Біологічні тести 1. Досліди іп міго
Інгібування секреції кислоти видаленими шлунковими залозами кролів Інгібування секреції кислоти іп уйго видаленими шлунковими залозами кролів виміряли як описано Вегаоїїпай еї аї. (1976) Асіа РНузіоЇ. Зсапа. с 29 97,401-414, о
Визначення активності Н"К"-АТФази
Мембранні везикули(2,5-5мкг) інкубували протягом 15 хвилин при ї37"С у 18мм буфері Рірез/Ітгіз з рН 7,4, що містить 2мм МасСіІ», їОмм КСІ та 2мм АТФ. Активність АТФази оцінювали за вивільненням з АТФ Фу неорганічного фосфату, як описано і еВеї еї аї. (1978) Апаї. Віоспет. 85,86-89. 2. Досліди іп мімо (Се)
Інгібування секреції кислоти у самиць щурів Використовували самиць щурів породи Зргадое-Оаму, яких їм оснащували канюльованими фістулами в шлунку(люмен) та верхній частині дванадцятипалої кишки для збору секрету шлунка та уведення тест-речовин, відповідно. Віднов-лювальний період після операції складав 14 діб - зв перед початком тестування. с
Перед тестуванням тварин позбавляли їжі, але не води протягом 20 годин. Шлунок кількаразово промивали через шлункову канюлю водопровідною водою(ї37"С), та уведенням підшкірно бмл розчину Рінгера з глюкозою.
Секрецію кислоти стимулювали введенням протягом 2,5-4 годин (1,2мл/годину, підшкірно) пентагастрину та карбахолу(20 та 11Оммоль/кг-год, відповідно), протягом цього часу секрет шлунка відбирали 30-хвилинними « 20 фракціями. Тест-речовини чи середовище давали через 60 хвилин після початку стимуляції(внутрішньовенні та - с інтрадуоденальні дози, мл/кг), чи за 2 години до початку стимуляції(пероральна доза 5мл/кг, шлункова канюля закрита). Інтервал часу між дозою та стимуляцією можна збільшувати для вивчення тривалості дії. Зразки :з» шлункового соку титрували до рН 7,0 0,1М Маон, вихід кислоти розраховували за об'ємом та концентрацією титранту.
Подальші розрахунки базувалися на групі вимірів 4-6 щурів. У випадку застосування протягом стимуляції:
Ф вихід кислоти в період після застосування тест-речовини чи середовища виражали як дрібні реакції, приймаючи вихід кислоти у З0-хвилинний період перед застосуванням за 1,0. Процент інгібування розраховували за - викликаними тест-сполукою та середовищем дрібними реакціями. Процент інгібування розраховували -І безпосередньо за виходом кислоти, що реєстрували після тест-речовини та середовища. 20 Біапридатність для щурів Використовували дорослих щурів породи Зргадое-бСаму. За 1-3 доби до досліду
Ме, усіх щурів під анестезією канюлювали у ліву сонну артерію. Використовуваних для внутрішньовенних дослідів
Ге) щурів також канюлювали у яремну вену (Ророміс 1960) 9. Аррі. Рпузіої!. 15, 727-728). Канюлі виводили на задню частину шиї.
Зразки крові(0,1-0,4г) регулярно відбирали з сонної артерії з інтервалом до 5,5 годин після прийнятої дв ДОЗИ. Зразки заморожували до аналізу тест-сполуки.
Біопридатність визначали розрахунком часткового між площиною під кривою концентрації в (Ф) крові/плазмі(АОС) з наступним(ії) інтрадуоденальним(і4.) чи пероральним(р.о.) застосуванням та (ії) ко внутрішньовеннимії. М.) застосуванням для щура та собаки, відповідно.
Площу під кривою залежності концентрації від часу, АШС, визначали за логарифмічно-лінійним во трапецоїдальним правилом та екстраполювали на безкінечність поділом останньої визначеної концентрації в крові елімінацією константи для щурів на кінцевій фазі. Системну біопридатність(Е9б) після інтрадуоденального чи перорального застосування розраховували як
ЕС) - (АОСр.о. чи і.а.) / АХОСХІ.мМ.)) х 100.
Інгібування секреції шлункової кислоти та біопридатність у притомних собак. Використовували мисливських 65 лабрадорів та харієрів, яких оснащували дуоденальними фістулами для введення тест-сполуки чи середовища та канюльованими шлунковими фістулами чи кишенями Хейденхайма для збору секрету шлунка.
Перед тестуванням секреції тварини голодували протягом приблизно 18 годин з отриманням води досхочу.
Секрецію шлункової кислоти стимулювали упритул до 6,5 годин інфузією дигідрохлориду гістаміну(12мл/годину) в дозах приблизно 8095 від індивідуальної максимальної секреторної реакції, та відбирали шлунковий сік послідовними З0-хвилинними фракціями. Тест-речовину чи середовище давали перорально, і.а. чи і.М., через 1 чи 1,5 годин після початку інфузії гістаміну, в об'ємі О,бБмл/кг маси тіла. У випадку перорального застосування, слід звертати увагу, щоб тест-сполуку застосовували до секреції кислоти в основному шлунку собак з кишенями Хейденхайма.
Кислотність зразків шлункового соку визначали титруванням до рн 7,0, і розраховували вихід кислоти. Вихід 7/0 Кислоти протягом збору після застосування тест-речовини чи середовища виражали як дрібні реакції, приймаючи вихід кислоти у З0-хвилинний період перед застосуванням за 1,0. Процент інгібування розраховували за викликаними тест-сполукою та середовищем дрібними реакціями.
Зразки крові для аналізу концентрації тест-сполуки у плазмі відбирали з інтервалом до 4 годин після прийнятої дози. Плазму відділяли та заморожували в інтервалі ЗО хвилин після збору та потім аналізували. 7/5 Системну біопридатність(Е9Уб) після інтрадуоденального чи перорального застосування розраховували як описано вище для щурів.
Claims (25)
1. Сполука формули ВІ () Ко Е2 о не м Бані х (22) в ЕЗ Те) ча ча ЕЗ ре) чи її фармацевтично прийнятна сіль, де в'- (а) Н, « (Б) СНз чи - с (с) СНоОН; ч в2- -» (а) СН чи (в) СНоСН»; в3- Ф (ан, -І (Б) Су валкіл, (с) гідроксилований С. валкіл чи - (а) галоген; Фу 50 в1- (а) Н, с (в) С валкіл, (с) гідроксилований С. .валкіл чи (а) галоген; во- ГФ) (а) Н чи юю (5) галоген; 25 та В - незалежно вибрані замісники, що включають С, Н, М, О, 5, бе, Р чи атоми галогену, що дає бо сполуки формули І з молекулярною масою й 600, за умови, що щонайменше один з КЗ та Б/ не може бути Н, С. валкілом, гідроксилованим Су валкілом чи заміщеним Су валкоксилом Су валкілом, а Хх- (а) МН чи (5) 0. 65
2. Сполука згідно з формулою 1 за п. 1, яка відрізняється тим, що БК! - СНу чи СНООН, В2 - СНу чи СНосн», З - Сну чи СНоСН», 27 - СНу чи СНоСН»з, 5 - Н, Ву, СІ чи Е, БЕЗ та БВ", незалежно (за умови, що щонайменше один з 29 та В' не може бути Н, Су.валкілом, гідроксилованим С.і.валкілом чи заміщеним С, валкоксилом С. валкілом), представляють (а) Н, (Б) Су валкіл, (с) гідроксилований С. валкіл, (4) заміщений С. валкоксилом С. валкіл, (е) Со валкеніл, (0 Со валкініл, 70 (9) галогенований С. валкіл, (п) Сз вциклоалкіл, (Ї) заміщений С. .далкілом циклоалкіл, (Ї) арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С 4 валкілу, Сівалкоксилу, СЕз, ОН, 75 нітрогрупи, аміногрупи, Су; валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М- або СМ чи МНьЬЗО», (КБ) заміщений С. далкілом арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С 4 валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С. валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М-, СМ чи МН»зО», (у вс, валкіл-, де КЗ - МНьЬС-О-, С. валкіл-«МНО-О-, (Су валкіл)»МС-О-, С. валкіл-ООС-, МН»ВО»,
С. валкіл-БО2МН-, Аг5О2МН-, ціаногрупа, Сі. валкіл-«СО-МН-, Су валкіл-0ОСМН-, Су. валкіл-О-, С7-С.і2алкіл-О-, Сі валкіл-ВО-, С. валкіл-5-, Су валкіл-5О2-, С. валкіл-С-О-, МН»о-, Су валкіл-МН-, (Су валкіл)».М-, АгОМнН-,
АС. валкіл)СОМН, АгМНЗО»-, (Аг)»-М-5052-, Сі валкіл-«МНЗО»-, Аг-, АгзО-, АгЗО»-, АгС-О-, МНоСОМН-, Сі валкіл-МНСОМН-, (Су валкіл)Х-МСОМН-, АгМнСОМнН-, (С. валкіл)».-М-505-, Аг-О-, Аг-МН-, АкСу валкіл)М-, гідроксилований Сі.валкіл-О- чи морфолініл; де Аг - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи с 29 фураніл, що необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С /.валкілу, г) Су валкоксилу, СЕз, ОН, СМ, нітрогрупи, аміногрупи, Сі. валкіл-МН- або (С. валкіл)»М-, (т) С;-С2алкіл, (п) ОН, О-С) валкіл чи О-гідроксилований С. валкіл, (о) н ,де ВЕ? та КУ, незалежно, - Н чи С. валкіл, о ЕЕ-АЩ со вю 07 - (р) ЕК (С. в)алкіл-СОО-(С. в)алкіл-, де ВК! - НООС-, Сі валкіл-ООС- чи амінокарбонільна група формули - (о , (Се) рин « в 70 12 різ : гдці : не с де Кк, КУ, однакові чи різні, - Н чи С. валкіл, й 25 та ВК", разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що "» необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів (наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С..валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, Сі. валкіл-МН-, (С валкіл)»-М-, СМ, МН»ЗО», фенілу, МНЬСО-, Сі валкіл-СО-, кільце Ге) може бути конденсованим з ароматичним кільцем (як-то тетрагідрохінолін), чи її фармацевтично прийнятна сіль.
ї
3. Сполука за пп. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що ЕК! - СНз чи СНоОН, К2 - СНу, ВЗ - Снучи СНоОСНУ, ВОСО- -і СНуз чи СНоСН», В - Н, Ву, СІ чи Е, 5 та В", незалежно (за умови, що щонайменше один з КУ та Б/ не може б 20 бути Н, С).валкілом, гідроксилованим С. валкілом чи заміщеним С. валкоксилом С. валкілом), представляють (а) Н, Ме) (Б) Сі валкіл, (с) гідроксилований С. .валкіл, (4) заміщений Су валкоксилом С. валкіл, оо (е) галогенований С. валкіл, Ге! (9 арил, в якому арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С. .валкілу, Сі. валкоксилу, СЕз, ОН, Су. валкіл-МН-, (С. валкіл)»-М- ко або СМ, (9) арил, що заміщений С.валкілом, де арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що 60 необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С 4 валкілу, Сі валкоксилу, СЕз чи ОН, (п) кс. валкіл-, де КЗ - МНЬС-О-, Су валкіл-«МНО-О-, (Сі валкіл)»-МС-О-, Сі валкіл-0ОС-, ціаногрупа,
С. валкіл-СО-МН-, Сі. валкіл-СОСМН-, Сі. валкіл-О-, С7-Су2алкіл-О-, Су валкіл-ЗО-, Сі валкіл-з-, Су -валкіл-С-О-, -АгСОМН-, Аг(Суі валкіл)СОМН, АгС-О-, МНоСОМН- Су »алкіл-«МНСОМН-, (Сі валкіллЯ-МСОМН-, АгнесОМнН-, бо гідроксилований Сі. валкіл-О- чи морфолініл; де Аг - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С. валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, ОН, СМ, () С7-С.2алкіл, (он, (ю 11-(С в)алкіл-СОО-(С.І в)алкіл, - де В"! - НООС- чи Су валкіл-ООС, РЄ та В" разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів (наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С..валкілу, Сі валкоксилу, СЕз, 70 ОН, нітрогрупи, аміногрупи, СМ, МНьЬЗО», фенілу, МНЬСО-, Су валкіл-СО-, кільце може бути конденсованим з ароматичним кільцем (як-то тетрагідрохінолін).
4. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона: 2,3-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-6-(морфолінокарбоніл)-імідазо|1,2-а|піридин, М-(4-етоксифеніл)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід, -(2--(диметиламін)-2-оксоетил|/|-8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-М,2,3-триметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбокс амід, (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридиніл)/4-метилпіперазино)метанон, 1-(8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-б-іл)карбоніл)-2-(5)-піролідинкарбоксамід, 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-М-гідрокси-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-6-карбоксамід, (2-етил-6-метилбензиламіно)-М-(2-(2-гідроксіетоксі)етил)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід, (8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-б-іл)(З-гідрокси-1-піролідиніл)метанон, ІМ-(3,4-дигідроксифенетил)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбоксамід, 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-3-(гідроксиметил)-2-метил-6-(морфолінокарбоніл)імідазо|1,2-а|піридин, М-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазої|1,2-а|піридин-6б-іл)карбоніл)гуанідин, с 4-(2-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)карбоніл)аміно)етоксі)-4-оксоб о утанова кислота, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що є гідрохлоридом чи мезилатом.
б. Продукти, що містять сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та щонайменше один антимікробний засіб як (о) комбінований препарат для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні чи профілактиці шлунково-кишкових запальних хвороб. і
7. Продукти, що містять сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та щонайменше один інгібітор протонного насосу як - комбінований препарат для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні чи профілактиці шлунково-кишкових запальних хвороб. ге
8. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, при якому здійснюють: (Се) а) гідроліз сполуки формули ЇЇ 9; ві о « Фе НИ й н ЕЗ 7 д7- я зу и? вно ю - со -І ву в с де Б", 2, ВЗ, 7, ВЗ та Х визначені в п. 1, в стандартних умовах до відповідної сполуки карбонової кислоти формули ПІ Ф) іме) 60 б5 ві од й НО ню о ані х в ЕЗ щ з (в) реакцію сполуки формули ІІІ з аміносполукою формули ІМ 5 ; (М) Кк - МН Е" де КЗ та В" визначені в п. 1, у присутності сполучного реагенту в інертному розчиннику в стандартних умовах з утворенням відповідної амідосполуки. Га
9. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, дехХ - МНі В'-Н чи СН», при якому здійснюють: о а) реакцію сполуки формули М ОО (М) с і: Ф | р «со С я - Ме (о) (о; - Зо зі спиртовою сполукою загальної формули К'9-ОН, де ВО - алкіл, в стандартних умовах з утворенням ісе) сполуки формули ХІ (о ; (Хі) 10 Е хо - « | - с й с "» | дл Що о ! 10 ! ! ! б Б) реакцію сполуки формули ХІ, де К'- - алкіл, в інертному розчиннику в стандартних умовах з аміаком з утворенням сполуки формули ХІЇ -і Го! ; (ХІІ) 10 - Е чо - б 50 ше Фо МН
М. ото с) відновлення сполуки формули ХІЇ, де В 79 - алкіл, в інертному розчиннику в стандартних умовах до Ф) сполуки формули ХІЇЇ ка ТОВ ; (ХІ!) ЕЮ т- 60 о | ЗМ - МНЬ б5 4) реакцію сполуки формули ХІП, де В 19 - алкіл, зі сполукою формули ХІМ
(8) ; (ХІМ) КІ ЕЗ -7 сн Й й де В2 визначено в п. 1, 7 - група, що віддеплюється, а ВК 1! - Н чи СН3з, в інертному розчиннику у присутності основи чи без неї з утворенням сполуки формули ХМ с в! ; (ХМ) ЕЮ - - о ОМ їх КЗ /5 ак є) реакцію сполуки формули ХМ, де В 79 - алкіл, В? визначеновп.1, а В! - Н чи СНУ, зі сполукою формули ІХ Кй ; (х) КЗ ЕЗ с (8) Е? де ВЗ, КЕ" та 2? визначені в п. 1, а У - група, що відщеплюється, в інертному розчиннику у присутності Ме основи чи без неї з утворенням сполуки формули ХМІ Ге 11 ХМІ а Е ; (ХМІ) М Во - отити - Е2 -що лк (Се) М « ЕЕ ЕЗ шЗ с ;» КЕ Ф У) реакцію сполуки формули ХМІ, де ВК, ВУ, В? та В? визначені в п. 1, КО. алкіл,а КЕ"! - Н чи СНУ, зі -і сполукою формули ІМ б ІМ - ВМ бу 20 Те со Е де К5 та В" визначені в п. 1, в стандартних умовах з утворенням сполуки формули І, в якій В - Н чи СНз, а ря х - МН.
10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, при якому здійснюють: ГФ) а) обробку сполуки формули ХМІЇ іме) 60 б5 а ЕК! ; (ХМІ) Кс) у о ОО ЕЗ и М КЗ ЕЗ вЕ5 де В", 22, 3, 7, 25 та Х визначені в п. 1, а БВ'О- алкіл, кислотою чи основою в стандартних умовах з утворенням сполуки формули ХМІЇЇ а КІ ; (ХМІ) НО ОМ їх КЗ з М с щі х 6) Е ЕЗ (о) (Се) у ЕЇ у Б) реакцію сполуки формули ХМ, де В, В, ВУ, В", В? та Х визначені в п. 1, зі сполукою формули ІМ (Се) Кб ; (М) "КН Во ч в 7 . . ! - де К" та К' визначені в п.1, у присутності сполучного реагенту в інертному розчиннику в стандартних с умовах з утворенням сполуки формули І. :з»
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що призначена для використання в терапії.
12. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у 15 комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. б
13. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для інгібування секреції шлункової кислоти. -і
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві -1 медикаментів для лікування шлунково-кишкових запальних хвороб.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві (о) медикаментів для лікування чи профілактики станів, що включають інфікування Неїїсорасіег руїогі слизової с шлунка людини, причому вказана сіль є адаптованою для застосування у комбінації із щонайменше одним антимікробним засобом.
16. Спосіб інгібування секреції шлункової кислоти, який включає застосування ссавцем, включаючи людину, що потребує такого інгібування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-5.
17. Спосіб для лікування шлунково-кишкових запальних хвороб, який включає застосування ссавцем, ГФ) включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5. 7
18. Спосіб для лікування чи профілактики станів, що включають інфікування Неїїсорасіег руїогі слизової шлунка людини, який включає застосування ссавцем, включаючи людину, що потребує такого лікування, во ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5, причому вказану сіль застосовують у комбінації із щонайменше одним антимікробним засобом.
19. Фармацевтична композиція для використання при інгібуванні секреції шлункової кислоти, де активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5.
20. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні шлунково-кишкових запальних хвороб, де в активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5.
21. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні чи профілактиці станів, що включають інфікування Неїісобасіег руїогі слизової шлунка людини, де активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації для одночасного, окремого чи послідовного застосування або разом із щонайменше одним антимікробним засобом.
22. Сполука формули МІЇЇ Го ЕЗ ; МІ!) ке т ен М М х В 70 Е7 - М
МН. де В2, В5 та В" визначені в п. 1, а КУ - Н, СНу чи естерна група. т 23.
Сполука формули Х ЕКЗ ' (Х) Ко п М От Е 7 ро Бані МН с
25. ва ЕЗ (о) (22) ЕЇ «со де 2, ВЗ, В7, В», 25 та В" визначені в п. 1, а КЗ - естерна група. М
24. Сполука формули ХМІЇЇ З ВІ (МІ) ї- (Се) НО ОМ їх КЗ х ші с 4 з» ЕеЕ Е (22) -і ЕЗ - де В", В2, 3, В, р та Х визначені в п. 1. б 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ср мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801526A SE9801526D0 (sv) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | New compounds |
| PCT/SE1999/000662 WO1999055705A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67769C2 true UA67769C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=20411154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000106034A UA66846C2 (uk) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти |
| UA2000106033A UA67769C2 (uk) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000106034A UA66846C2 (uk) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6313136B1 (uk) |
| EP (4) | EP1491543B1 (uk) |
| JP (2) | JP3692034B2 (uk) |
| KR (3) | KR100650472B1 (uk) |
| CN (2) | CN1174980C (uk) |
| AR (2) | AR015768A1 (uk) |
| AT (4) | ATE307130T1 (uk) |
| AU (2) | AU769108B2 (uk) |
| BR (2) | BR9909996B1 (uk) |
| CA (2) | CA2329921A1 (uk) |
| CZ (2) | CZ292567B6 (uk) |
| DE (4) | DE69928792T2 (uk) |
| DK (2) | DK1073656T3 (uk) |
| EE (2) | EE04676B1 (uk) |
| ES (2) | ES2249913T3 (uk) |
| HU (2) | HUP0102313A3 (uk) |
| ID (2) | ID27530A (uk) |
| IL (4) | IL139297A0 (uk) |
| IS (2) | IS5683A (uk) |
| MY (2) | MY121389A (uk) |
| NO (2) | NO318203B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ507639A (uk) |
| PL (2) | PL343797A1 (uk) |
| RU (2) | RU2235725C2 (uk) |
| SA (2) | SA99200064B1 (uk) |
| SE (1) | SE9801526D0 (uk) |
| SI (1) | SI1073656T1 (uk) |
| SK (2) | SK285768B6 (uk) |
| TR (4) | TR200003176T2 (uk) |
| TW (2) | TW490466B (uk) |
| UA (2) | UA66846C2 (uk) |
| WO (2) | WO1999055705A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA200005796B (uk) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| US6900324B2 (en) | 2000-09-07 | 2005-05-31 | Astrazeneca Ab | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| SE0100297D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100296D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100295D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| IL157075A0 (en) * | 2001-02-13 | 2004-02-08 | Astrazeneca Ab | Novel modified release formulation |
| EP1370261A2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-12-17 | AstraZeneca AB | New use |
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| ATE378336T1 (de) | 2002-09-19 | 2007-11-15 | Schering Corp | Imidazopyridine als hemmstoffe cyclin abhängiger kinasen |
| CA2506027A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| CA2517256C (en) * | 2003-02-26 | 2013-04-30 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| PT1606261E (pt) | 2003-03-10 | 2010-01-11 | Nycomed Gmbh | Novo processo para a preparação de roflumilast |
| SE525349C2 (sv) * | 2003-06-23 | 2005-02-08 | Volvo Penta Ab | Utombordsdrev för båtar |
| SE0301905D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect |
| SE0301904D0 (sv) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
| SE0301903D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1682133A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-26 | AstraZeneca AB | Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US20080033006A1 (en) * | 2004-01-26 | 2008-02-07 | Altana Pharma Ag | 1,2,4-Triazolo[ 1,5-A] Pyridines as Gastric Acid Secretion Inhibitors |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20090291977A1 (en) * | 2004-12-17 | 2009-11-26 | Madoka Jinno | Chromane Derivatives Useful As Acid Pump Antagonists |
| US8663694B2 (en) | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| TW200714600A (en) * | 2005-03-21 | 2007-04-16 | S Bio Pte Ltd | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| PE20061110A1 (es) * | 2005-03-24 | 2006-10-20 | Glaxo Group Ltd | Derivados de imidazopiridina como antagonistas de la bomba de acido (apa) |
| GB0513423D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DE602006018354D1 (de) * | 2005-12-05 | 2010-12-30 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum |
| KR101146852B1 (ko) * | 2005-12-05 | 2012-05-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체 |
| JP2009530262A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ラクオリア創薬株式会社 | クロマン誘導体 |
| EP2054036B1 (en) | 2006-07-24 | 2019-12-18 | Singh-Broemer and Company, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
| WO2008059373A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Raqualia Pharma Inc. | Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists |
| GB2471619B (en) * | 2008-03-31 | 2012-10-31 | Council Scient Ind Res | Method for the simultaneous preparation of 3-acetoxy-17-acetamdo-16-formyl-androst-5,16-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,6-B]pyridine |
| AU2014201644B2 (en) * | 2008-12-03 | 2015-05-21 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid |
| FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
| RU2403904C1 (ru) * | 2009-02-26 | 2010-11-20 | Федеральное государственное учреждение "Научно-исследовательский институт по изучению лепры Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава" | Способ профилактики острых гастродуоденальных язв у больных колоректальным раком в раннем послеоперационном периоде |
| EP2452680B1 (en) * | 2009-07-09 | 2019-12-18 | RaQualia Pharma Inc. | Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility |
| CA2913785C (en) * | 2013-06-25 | 2021-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| JP6616772B2 (ja) | 2013-12-16 | 2019-12-04 | アサナ・バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３化合物ならびに方法 |
| TWI662033B (zh) * | 2014-03-24 | 2019-06-11 | 美商亞闊股份有限公司 | 製備３－（３－（４－（１－胺基環丁基）苯基）－５－苯基－３Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２－基）吡啶－２－胺之方法 |
| CN106279151A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 |
| KR101777971B1 (ko) * | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| KR20190057569A (ko) | 2017-11-20 | 2019-05-29 | 제일약품주식회사 | 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 |
| EP3749697A4 (en) | 2018-02-05 | 2021-11-03 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | CHROMATOGRAPHY RESIN WITH LIGAND MIXED MODE ANIONIC / HYDROPHOBIC EXCHANGE |
| JP7353295B2 (ja) * | 2018-04-10 | 2023-09-29 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法 |
| RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
| AU2020377451B2 (en) | 2019-11-04 | 2025-12-04 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Oral formulation of X842 |
| WO2023079093A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Polymorphs of the mesylate salt of linaprazan glurate |
| IL312564A (en) | 2021-11-05 | 2024-07-01 | Cinclus Pharma Holding Ab Publ | Polymorphs of the hydrochloride salt of linfarezan glurate |
| KR102496869B1 (ko) * | 2022-07-29 | 2023-02-07 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법 |
| CN120457131A (zh) | 2023-01-11 | 2025-08-08 | 辛克鲁斯制药控股有限公司 （Publ） | 戊二酸利那拉生酯的氢溴酸盐的多晶型物 |
| JP2026503096A (ja) | 2023-01-11 | 2026-01-27 | シンクルス・ファーマ・ホールディング・アクチエボラグ・パブリーク | リナプラザングルレート（ｌｉｎａｐｒａｚａｎ ｇｌｕｒａｔｅ）のマレイン酸塩の多形 |
| JP2026503327A (ja) * | 2023-02-01 | 2026-01-28 | ジェイル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 医薬製剤、その製造方法及び錠剤用組成物 |
| WO2025215593A1 (en) * | 2024-04-12 | 2025-10-16 | Hetero Labs Limited | An improved process for preparation of zastaprazan |
| KR20260002253A (ko) * | 2024-06-28 | 2026-01-06 | 온코닉테라퓨틱스 주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염 및 이의 제조방법 |
| KR20260002254A (ko) * | 2024-06-28 | 2026-01-06 | 온코닉테라퓨틱스 주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염의 결정형 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3269604D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| GB9102997D0 (en) * | 1991-02-13 | 1991-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9107513D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
-
1998
- 1998-04-29 SE SE9801526A patent/SE9801526D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-16 AR ARP990101776A patent/AR015768A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 AR ARP990101777A patent/AR015769A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106129A patent/TW490466B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 TW TW088106128A patent/TWI250159B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 KR KR1020007012028A patent/KR100650472B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 DE DE69928792T patent/DE69928792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 DK DK99947037T patent/DK1073656T3/da active
- 1999-04-23 TR TR2000/03176T patent/TR200003176T2/xx unknown
- 1999-04-23 NZ NZ507639A patent/NZ507639A/en unknown
- 1999-04-23 DK DK99947038T patent/DK1073657T3/da active
- 1999-04-23 TR TR2001/02612T patent/TR200102612T2/xx unknown
- 1999-04-23 DE DE69927803T patent/DE69927803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AT AT99947037T patent/ATE307130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CZ CZ20003982A patent/CZ292567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 HU HU0102313A patent/HUP0102313A3/hu unknown
- 1999-04-23 SK SK1492-2000A patent/SK285768B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CN CNB998077992A patent/CN1174980C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 KR KR1020007012027A patent/KR100595806B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 EP EP04023091A patent/EP1491543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 TR TR2001/02728T patent/TR200102728T2/xx unknown
- 1999-04-23 DE DE69937076T patent/DE69937076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AU AU43006/99A patent/AU769108B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 SI SI9930850T patent/SI1073656T1/sl unknown
- 1999-04-23 RU RU2000127020/04A patent/RU2235725C2/ru active
- 1999-04-23 DE DE69937077T patent/DE69937077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CA CA002329921A patent/CA2329921A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 CZ CZ20003981A patent/CZ293977B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 RU RU2000127019/04A patent/RU2238271C2/ru active
- 1999-04-23 EP EP04023090A patent/EP1491542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AU AU43007/99A patent/AU769190B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 ES ES99947037T patent/ES2249913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 PL PL99343797A patent/PL343797A1/xx unknown
- 1999-04-23 US US09/319,890 patent/US6313136B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 CN CNB998078026A patent/CN1165535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 SK SK1491-2000A patent/SK14912000A3/sk unknown
- 1999-04-23 AT AT99947038T patent/ATE312101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 HU HU0102425A patent/HUP0102425A3/hu unknown
- 1999-04-23 BR BRPI9909996-9A patent/BR9909996B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 ID IDW20002205A patent/ID27530A/id unknown
- 1999-04-23 US US09/319,973 patent/US6313137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000662 patent/WO1999055705A1/en not_active Ceased
- 1999-04-23 PL PL343801A patent/PL195000B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 ES ES99947038T patent/ES2252975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 IL IL13929799A patent/IL139297A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-23 TR TR2000/03149T patent/TR200003149T2/xx unknown
- 1999-04-23 AT AT04023090T patent/ATE372339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EP EP99947038A patent/EP1073657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 EE EEP200000626A patent/EE04676B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 KR KR1020057022787A patent/KR100595805B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 BR BRPI9909995-0A patent/BR9909995B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 JP JP2000545865A patent/JP3692034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000663 patent/WO1999055706A1/en not_active Ceased
- 1999-04-23 IL IL13920099A patent/IL139200A0/xx unknown
- 1999-04-23 ID IDW20002206A patent/ID26819A/id unknown
- 1999-04-23 EE EEP200000664A patent/EE04916B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 UA UA2000106034A patent/UA66846C2/uk unknown
- 1999-04-23 EP EP99947037A patent/EP1073656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 JP JP2000545864A patent/JP3883383B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 CA CA002329922A patent/CA2329922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 NZ NZ507638A patent/NZ507638A/en unknown
- 1999-04-23 AT AT04023091T patent/ATE372340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 UA UA2000106033A patent/UA67769C2/uk unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001649A patent/MY121389A/en unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001650A patent/MY121379A/en unknown
- 1999-05-01 SA SA99200064A patent/SA99200064B1/ar unknown
- 1999-05-01 SA SA99200065A patent/SA99200065B1/ar unknown
-
2000
- 2000-10-18 ZA ZA200005796A patent/ZA200005796B/en unknown
- 2000-10-18 ZA ZA200005797A patent/ZA200005797B/en unknown
- 2000-10-23 IL IL139200A patent/IL139200A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 IS IS5683A patent/IS5683A/is unknown
- 2000-10-25 IS IS5684A patent/IS5684A/is unknown
- 2000-10-26 IL IL139297A patent/IL139297A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005451A patent/NO318203B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005450A patent/NO317262B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67769C2 (uk) | Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти | |
| RU2193036C2 (ru) | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| US6790960B2 (en) | Compounds | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| MXPA00010231A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| HK1033457B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| MXPA01001720A (en) | New compounds | |
| MXPA00010239A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| MXPA01001724A (en) | New compounds |