HUP0202712A2 - D4-antagonistákként alkalmazható tienoizoxazol fenoxi helyettesítetlen etil- és propilszármazékok, intermedierjeik és eljárás az előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek, azokgyógyászatilag elfogadható sói és sztereoizomerjei - a képletben Ajelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(R1) (R2) vagy 1- (fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport; R1 jelentése - többek között - (CH2)nQ-csoport, ahol Q jelentése - többek között - tienil-csoport R2jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 0 vagy1. A vegyületek D4-antagonistákként alkalmazható tieno-izoxazol-fenoxihelyettesítetlen etil- és propil-származékok körébe tartoznak. Azemlített vegyületek alkalmazhatók a D4-receptor gátlása általszabályozható orvosi állapotok kezelésében. Ezen állapotok körébetartoznak például a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, arögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózisok, droggal valóvissszaélés, drogfüggőség, Parkinson-kór, parkinsonizmus, retardáltdyskenisa, Gilles de la Tourette szindróma, magatartászavar ésellenszegülő-kihívó rendellenesség. A találmány tárgyát képzik továbbáa találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények,a vegyületek intermedierjei és a vegyületek említett csoportjánakelőállítására irányuló eljárások. Ó

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KIVONAT

A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletü vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói és sztereoizomerjei - a képletben

A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(RJ (R₂) vagy l-(fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport;

Rí jelentése - többek között - (CH₂)_nQ-csoport, ahol

Q jelentése - többek között - tienil-csoport

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 0 vagy 1.

A vegyületek D₄-antagonistákként alkalmazható tieno-izoxazol-fenoxi helyettesitetlen etil- és propil-származékok körébe tartoznak. Az említett vegyületek alkalmazhatók a D₄-receptor gátlása által szabályozható orvosi állapotok kezelésében. Ezen állapotok körébe tartoznak például a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, a rögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózisok, droggal való viszszaélés, drogfüggőség, Parkinson-kór, parkinsonizmus, retardált dyskenisa, Gilles de la Tourette szindróma, magatartászavar és ellenszegülő-kihívó rendellenesség.

A találmány tárgyát képzik továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületek intermedierjei és a vegyületek említett csoportjának előállítására irányuló eljárások.

96453-7500-MOI/KmO

ΡΟ2 02 7 1 2

D₄-antagonistákkent alkalmazható tienoizoxazol fenoxi helyettesi tetlen etil- és propil-származékok i i iter - frite C η <·L í te etedteteteix eb e tetetette.· KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

UxrE TéGo íjyc^.p.&iTteéT(V/b.b L

A találmány a (I) általános képletű, D₄-receptor serkentésevei szembeni antagonista hatással kezelhető állapotok, így például figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség, rögeszmés kényszeres rendellenesség és pszichózisok kezelésére szolgáló hatóanyagokként alkalmazható vegyületekre vonatkozik. A találmány a vegyületek intermediereire, a vegyületek előállítási eljárásaira és a vegyületek alkalmazásaira is vonatkozik.

A molekuláris biológia viszonylag új tudományterülete receptor altípusok izolálásán és klónozása útján betekintést tett lehetővé CNS-betegségek mechanizmusaiba. Ezért, míg a korábbi funkcionális vizsgálatok csak két dopamin-receptor altípust különböztettek meg, napjainkig öt különböző altípust azonosítottak. A dopamin D₄-receptort először 1991-ben Van Tol, Seeman, Civelli és munkatársai klónozták, és kimutatták, hogy az az aov limbikus régióiban van lokalizálva, azokon a területeken, amelyek az észlelési és emocionális viselkedéssel függenek össze [Van Tol, Tol, Η. Η. M.; Bunzow, J. R. ; Guan, H-C. ; Sunahara, R. K.; P. Seeman, Niznik, Η. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D₄ receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine (Az antipszichotikus clozapinre nagy affinitással rendelkező humán dopamin D₄-receptorhoz tartozó gén klónozása), Nature, 350, 610 (1991.)].

A D₄-receptort a frontális cortexnél is lokalizálták, amely az észlelési és végrehajtási funkcióban betöltött szerepre utal. Továbbá ismertették, hogy a szelektív D₄-antagonista NGDAktaszámunk: 96453-7500-MOI/KmO

-94-1 kódszámú vegyület rágcsálókban passzív elkerülés! vizsgálatban a teljesítményretencióban növekedést, és térbeli vlzlablrintus feladatban megnövekedett teljesítményt okoz [Tailman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D.< Antagonist. (NGD-94-1 kódszámú vegyület: egy specifikus dopamin D.-antagonista) Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine, Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R._; szerkesztők; Academic Press, New York (1997.)J. E vegyületnek ezen vizsgálatokban tapasztalható hatásai összhangban vannak a D.-receptor anatómiai elhelyezkedésével a cortexben, a hippocampusban és a thalamusban.

Polimorfizmus alkalmazásával genetikai kötési és asszociációs vizsgálatokat hajtottak végre annak érdekében, hogy betekintést kapjanak ezen receptornak betegségekben betöltött lehetséges szerepét illetően. Ismertették, hogy pozitív összefüggés van hét ismételt egység ismétlési polimorfizmusa és számos klinikai állapot között, amelyek nagyfokú együttes megbetegedést (komorbiditást) mutatnak, ilyen például a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség és a rögeszmés kényszeres rendellenességek-rángások [Cruz, C. és munkatársai: Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine d₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics (A dopamin D₄-receptor gén hét ismétlési variánsának megnövekedett gyakorisága rángásokkal együttjáró rögeszmés-kenyszeres rendellenességben szenvedő betegekben), Neurosci. Lett., 231, 1. (1997.); Van Tol, Η. Η. M.; Clin Neuropharmacol., 18, 143-153. oldal (1995.)].

96453-7500-MOI/KmO

A humán dopamin D₄-receptorban a legfigyelemreméltóbb polimorfizmusok egyike a harmadik citoplazmatikus hurokban a 48bp tandem ismétlődések változó száma. 2-10 tandem ismétlési egységgel rendelkező egyéneket azonosítottak. Érdekes, hogy e polimorfizmus főemlős-specifikusnak tűnik, és nem tapasztalható rágcsálókban, amely alapján feltételezhető, hogy e polimorfizmusok evolucionáris szemszögből új események [Asghari, V. és munkatársai: Dopamine D₄ receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (Dopamin D₄-receptor ismétlődés: humán és patkány gének különböző természetes és mutáns formáinak elemzése), Mól. Pharm., 46, 364-373 (1994.)] .

A humán D₄-receptor hét ismétlési egységgel számos különleges tulajdonsággal rendelkezik, amely megkülönbözteti azt más D₄ polimorfizmusoktól. E D4.7 variáns két-háromszor kisebb erősségű az endogén ligandum dopaminra, mint a D4.2 variáns (EC₅₀=40 nM, szemben a 15 nM-lal), azonban ezen alacsonyabb affinitás funkcionális jelentőségeit ezidáig még nem tisztázták.

Figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (a továbbiakban: ADHD)

A figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) olyan betegség, amely az iskolás korú gyermekek 3-5%-át érinti. A betegség nagy arányban fordul elő, a gyermek pszichiátriai népesség 50%-áig terjedően. A betegség felnőtt korban is fennmaradhat, a felnőttek 1-3%-át érintve. Az ADHD diagnózisa három alapvető feltételt foglal magában: figyelemhiány, hiperaktivitás és impulzivitás. Az ADHD diagnózisával rendelkező iskolás korú gyermekek körülbelül 50-70%-a esetében a tüne

96453-750O-MOI/KmO tek megnyilvánulásai folytatódnak a közép-serdülőkorban, és legalább egyharmaduk a betegség bizonyos jeleit a felnőtt korban is hordozza.

Azt is kimutatták, hogy a dopamin D₄-receptor gén polimorfizmus összefügg az ADHD-val. ADHD-ben szenvedő betegek esetében jelentős növekedés van egy a főemlősökre specifikus változó, a D₄-receptor 7-szeres ismétlési formája arányában [LaHoste, G. J.; Swanson, J. M. ; Wigal, S.B.; Glabe, C.; wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D₄ receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder (A dopamin D₄-receptor gén polimorfizmus összefügg a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességgel); Mól. Psychiatry 1, 121 (1996.)]. Érdekes, hogy a D4.7 alléi többlete összefüggésben állt a újdonság-keresés személyiségbéli jellemvonásával; e skálán az átlagnál magasabb pontszámot elérő egyének impulzivként, felfedező hajlamúként, változékonyként, ingerlékenyként, lobbanékonyként és extravagánsként jellemezhetők [Ebstein, R. P. és munkatársai: Dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking (Az újdonságkeresés emberi személyiségi vonásával összefüggő dopamin D₄-receptor (D₄DR) exon III polimorfizmus) , Nature Genetics, 12, 78 (1996.); és Benjamin, J. és munkatársai: Population and familial association between the D₄ dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking (Az újdonságkeresés mértéke és a D₄ dopamin receptor gén közötti népességbeli és családi összefüggések), Nature Genetics, 12, 81 (1996.)].

96453-7500-MOI/KmO

A D₄-receptor e variánsa rendelkezhet a feltételezhetővé szabalyozásellenes válaszhatással dopaminra, _e receptorra funkciószerzést téve [lásd a következő szakirodalmi hivatkozásokat:

a) Van Tol, Η. Η. M.; Wu, C. M.; Guan, Η-C.; Ohara, K. ; J.R., Civelli, 0. ; Kennedy, J. ; Seeman, P._; Niznuk Jovanovic, V.; Multiple dopamine D₄ receptor variants

Bunzow,

Η. B. ; in the human humán population népességben) (Többszörös dopamin D.-receptor variánsok a . Nature, 352, 149 (1992.); b) Van Tol, Η. H.

M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine 0, Receptor (A dopamin preceptor szerkezeti és működésben jellegzetességei), Catacholamines Bridging Basic Clinical Medicine, Goldstein, D. S.; Eisenhofer, R., szerkesztők: Academic Press, New York (1997.)]

Science with

G. ; McCarty, Ezért ezen adatok alapján feltételezhető, hogy egy D. antagonista hatásos lehet az ADHD kezelésében a jelenleg alkalmazott hatóanyag terápiáknál tapasztalható mellékhatásbéli terhelés nélkül.

ADHD-val rendelkező betegeknél kifejezetten megnövekedett arányban tapasztalható viselkedés zavar és ellenszegülő-kihivó magatartászavar. A viselkedészavar olyan rendellenesség, amelyben a páciens ismétlődő és kitartó olyan viselkedésmintát mutat, amelyben sérelmet szenvednek mások alapvető jogai vagy a főbb életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok. E visel kedések négy amely fizikai vagy ilyennel fő csoportba oszthatók: agresszív viselkedés, károsodást okoz más embereknek vagy állatoknak, fenyeget; nem agresszív magatartás, amely a va gyontárgyakban veszteséget vagy károsodást okoz; csalárdságra vagy lopásra való hajlam és a szabályok súlyos megsértései. Az ellenszegülő-kihívó magatartási rendellenesség olyan rendelle96453-7500-MOI/KmO nesség, amelyben a páciens a viselkedészavarnál tapasztalható magatartásminták (például engedetlenség és vezető vagy hatósági személyekkel szembeni ellenszegülés) közül néhánnyal rendelkezik, azonban nem foglalja magában a viselkedésminta súlyosabb, tartós formáit, amelyben akár mások alapvető jogai, akár az életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok sérelmet szenvednek. Bár az ADHD-val rendelkező gyermekek gyakran mutatnak hiperaktiv és impulziv magatartást, amely lehet bomlasztó, e magatartás önmagában nem sérti az életkorhoz illő társadalmi normákat, és ezért általában nem felel meg a magatartászavar feltételeinek. A génfrekvenciára vonatkozó specifikus adatok nem érhetők el ezen állapotokra, amelyek viszonylag nehezen kezelhetők a jelenleg hozzáférhető farmakoterápiával. Ha a d₄ neurotranszmisszió rendellenességei részt vesznek az ADHD patogenezisében, valószínű lenne, hogy a D₄ rendellenességek is szerepet játszanának ezen állapotokban.

Rögeszmés-kényszeres rendellenesség (a továbbiakban: OCD)

A rögeszmés-kényszeres rendellenesség olyan neurózis, amelyet olyan visszatérő ideák és fantáziák (rögeszmék) jelenléte és ismétlődő impulzusok vagy hatások (kényszerek) jellemeznek, amelyeket a páciens morbidként értékel és amelyekkel szemben erős belső ellenállást érez. Az Amerikai Egyesült Államokban becslések szerint körülbelül 4 millió páciens szenved 0CD-ben; azonban ezeknek kevesebb mint felét diagnosztizálják és kezeük.

A dopamin D₄-receptor gén ugyanazon hét ismétlési variánsáról találták úgy, hogy az megnövekedett arányt mutat olyan páciensekben, akik rögeszmés-kényszeres rendellenességben és rán96453-7500-MOI/KmO gásban szenvednek [Cruz c. és munkatársai:

Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine 0₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics (A dopamin D₄-receptor gén hét Ismétlési variánsának aranya rögeszmés-kényszeres rendellenességben megnövekedett szenvedő páciensekben), és rángásban

Tol, H.

^Η· M.; Clin

Neurosci. Lett.,

Neuropharmacol.,

231, 1

H997.), van (1995.)] • Azt is ismertették, hogy OCD-ben é

18, 134-153. oldal dő serdülőkorúak hajlamosabbak és rángásban szenvemékre, erőszakos és agresszív rögeszmint a rángásban nem szenvedők [Cruz c. _és munkatársai:

increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine 0₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics <A dopamin O.-receptor gén hét Ismétlési variánsának megnövekedett aránya rogeszmés-kényszeres rendellenességben és rángásban szenvedő

231, 1 (1997.), Van Tol, 134-153. oldal (1995.)]. D₄-variánsról kimutatták, páciensekben), Neurosci. Lett

H. Η. M.; Clin Neuropharmacol., 18, Amint azt korábban említettük, _e hogy szabályozásellenes válaszhatást mutat dopaminnal szemben. Ezért az OCD lehet olyan, _{a Da}_ receptornál való funkciószerzéssel öss is, amely szelektív D₄-antagonistákkal gálna.

zefüggő rendellenesség történő kezelésre reaSkizofrénia

A skizofrénia súlyos mentális betegség, amely a vüág népességének becslések szerint l*-át érinti. A betegség bizonytalan patofiziológiával rendelkezik, amely atomi, metabollkus és genetikai abnormalitások kevéssé értett kölcsönhatásain keresztül a dopaminerg neurális rendszerek széteséséhez vezethet. A

96453-7500-MOI/KmO skizofrén páciens szélesen kategorizált pozitív, negatív vagy kognitív pszichotikus tünetektől szenved. A pozitív tünetek körébe érzéki csalódások, hallucinációk, irracionális félelmek és a gondolkodás rendezetlensége tartozik. A negatív vagy hiányos tünetek körébe társadalomtól elzárkózás, a szerepműködések károsodása, csökkent vagy nem megfelelő érzelmek, a beszéd hiánya, a kezdeményezőkészség vagy energia észrevehető hiánya és az öröm érzésére való képtelenség tartozik. A kognitív tünetek a figyelem, a beszédfolyamatosság, a felidéző memória vagy a végrehajtó működés visszaesését foglalják magukban. Az 1950-es évek óta a klórpramazln klinikai antipszichotikus aktivitása felfedezése óta a központi dopamln receptorok farmakológia! antagonizmusa maradt az egyetlen bizonyított eszköz skizofrénia kezelésére. Ezt számos, különböző kémiai szerkezetekkel rendelkező hatóanyag bizonyította, amelyekről úgy találták, hogy rendelkezik a dopamin D₂-receptorral szembeni antagonizmus tulajdonságával és klinikai alkalmazhatósággal.

A jelenleg alkalmazott molekuláris biológiai eljárások dopamin receptorok két családját tárták fel, nevezetesen a dopamin Dj családot (D, és D, receptor altípus) és a dopamin D₂ családot (D₂, d₃ és D₄ receptor altípus). Valamennyi klinikailag hatásos antipszichotikus anyagról kimutatták, hogy e receptor altípusokat különböző affinitásokkal kötik [Corbett, R. és munkatársai: Iloperidone: Precllnical Profile and early clinical evaluation (Iloperidon: előklinikai profil és korai klinikai értékelés), CNS Drugs Reviews, 3(2), 120-147. (1997.)]. Számos, csökkentett extrapiramidális mellékhatás teher-megblzhatóság profillal rendelkező újabban bevezetett antipszichotikus ható96453-7500-MOI/KmO anyagról kimutatták, hogy nagyobb affinitással rendelkezik a dopamin D₄-receptor altípusra, mint a dopamin D₂-receptor altípusra. E nagyobb affinitás a D₄-receptorra a D₂-receptorhoz képest hozzájárulhat ahhoz, hogy ezek a hatóanyagok nagyobb hatékonyságúak és kisebb mellékhatás-teherrel rendelkeznek, mint a hagyományos tipikus antipszichotikus hatóanyagok [Seeman, p. , Corbett, R. és Van Tol H.H.M. : Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D₂ receptors or are selective for d₄ receptors (Az atipikus neuroleptikumok kisebb affinitással rendelkeznek dopamin D₂-receptorokra vagy szelektív d₄-receptorok), 16(2), 93-135., (1997.)]. Ezért szelektív D₄ affinitással rendelkező vegyületek hatásosak lehetnek skizofrénia ellen, a D₂-receptor blokáddal összefüggő mellékhatások okozása nélkül.

Visszaélés drogokkal/drogfüggőség

Pszichostimulánsok, így például d-amfetamin rágcsálóknak történő ismételt adagolása progresszív és hosszan tartó olyan viselkedések fokozódására vezet, mint amilyen a lokomotoros aktivitás, a viselkedési szenzitizáció vagy fordított tolerancia neveken ismert jelenség. E pszichostimulánsokkal szembeni tartós hiperszenzitivitás tapasztalható embereknél is, és úgy gondolják, hogy a drogfüggőség alapját képzi [Robinson, T.E. és Berridge, K.C., The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction (A drog iránti igény idegi alapja, a függőség serkentő szenzitizációs elmélete) , Brain Research Reviews, 18, 247-291. (1993.)]. A mezolimbikus dopamin rendszer kritikus szerepet játszik a drogfüggőség kifejlődésében. Amfetaminra a viselkedési szenzitizáció kifejlődéséről úgy

96453-7500-MOI/KmO gondolják, hogy az a pszichostimulánssal való első érintkezés által kiváltott neuroadaptív biokémiai és genomikus válaszhatásokat tükrözi. A poszt-szinaptikus neuroplaszticitás változásokat eredményez a dopamin receptor számban és szenzitivitásban. A dopamin D2-receptorcsalád (D₂, D₃ és D₄-receptor altípusok) működése megváltozik az amfetamin adagolás hatására. Egy szelektív dopamin D₄-receptor antagonists rágcsálóknak történő krónikus adagolása bemutatta, hogy a d-amfetamin adagolásával jelentkező viselkedési szenzitizáció kifejlődése megáll, amely jelzi, hogy szelektív dopamin D₄ antagonisták hatásosak lehetnek droggal való visszaélés kezelésére [Feldpausch D.L. és munkatársai: The role of Dopamine D₄ receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations (A dopamin D₄-receptor szerepe az amfetaminnal szembeni viselkedési szenzitizáció és az azt kísérő biokémiai és molekuláris adaptációk kiváltásában) , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266, 497-508. (1998.)].

A D₄ receptor szerepét a droggal való visszaélésben és a drogfüggőségben az opiáttal és feltehetőleg alkohollal visszaélő személyekben a D₄ exon 3 polimorfizmus hosszú alléljei (főképpen 7-ismétlés) feleslegben való jelenlétéről szóló vizsgálatok támasztják alá [Ebstein RP, Belmaker RH, Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III repeat polymorphism (Egy kalandos gén története: újdonságkeresés, droggal való visszaélés és a dopamin D₄-receptor (D₄DR) exon III ismétlési polimorf! zmus) , Mól Psychiatr. 2, 381-384. (1997.); Kotler M.

96453-7500-MOI/KmO

Cohen H., Segman R. és munkatársai: Excess dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects (Opioid-függő alanyokban többlet mennyiségben jelenlévő dopamin D₄-receptor exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects (Opioid-függő alanyokban feleslegben jelen lévő dopamin D₄-receptor (D₄DR) exon III hét-ismétlési alléi), Mól. Psychiatr., 2, 251-254. (1997.); Mel H., Horowith R., oheí N. és munkatársai: Additional evidence for an association between the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects. Relationship of treatment retention to genotype and personality (További bizonyítékok a dopamin preceptor (D₄DR) exon in het-ismétlési alléi és a droggal való visszaélés közötti kapcsolatra opioid-függő alanyokban: genotípus-kezelési retenció és személyiség közötti kapcsolat, Addiction Biology, 3, ₄₇₃_ -481,, (1998.)]. A D₄ exon 3 polimorfizmus hosszú alléljei öszszefügghetnek a dohányzásról való leszokásbéli fokozott nehézségekkel, amelyek összefügghetnek nikotinfüggőséggel [Shields PG, Lerman C., Audrain J. és munkatársai: Dopamine D₄ receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians (Dopamin D₄-receptorok és a dohányzás kockázata afro-amerikai és kaukázusi alanyokban), Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 7, 453-485. (1998.)]

Pa-^kinson-kór és parkinsonizmus

A Parkinson-kór a mozgás egy kifejlődő rendellenessége, amelyet remegés, merevség és bradykinesla jellemez. Más megnyilvánulásai körébe tartozik a depresszió, a dementia (különösen a kifejlődött betegségben) és a pszichózis

96453-7500-MOI/KmO (különösen dopaminerg terápia komplikációjaként). A Parkinson-kór a népesség körülbelül 0,1,-át érinti, és általában 50 év felett kezdődik. A fő kóros elváltozás a substantia nigra-ban a zona compacts dopaminerg neuronjai elvesztése. A fő kezelés dopamin-prekurzorok vagy -agonisták adagolása, de ezek nem teljesen hatásosak, és mellékhatásokkal járnak, ilyenek a dyskinesiák, pszichózis és az alacsony vérnyomás. Esetenként antikolinerg hatóanyagokat alkalmaznak, de ezek korlátozott hatásúak, és a szervezet gyengén tolerálja azokat.

A hagyományos antipszichotlkus hatóanyagok (neuroleptikumok) blokkolják a dopamln D₂-receptort és azok D₂-blokádja erősségének megfelelően, dózisfüggő módon általában a Parkinson-kór tüneteit, a parkinzonizmust eredményezik.

A dopaminszintézis egér háti striatumban fokozódik D.-kiiktatott egerekben (Rubinstein, M., Phillips TJ, _Bunzo„ _JR és munkatársai: Mice lacking dopamine D. receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine (Dopamin D.-receptorokkal nem rendelkező és etanolra, kokainra és metamfetaminra szuperérzékeny egerek), Cell, 890, 991-1001. (1997.)1. Ez alapján feltételezhető, hogy egy D. antagonista hatásos lehet Parkinson-kór kezelésében, mind a primer tünetek, mind az általános dopaminerg terápiák pszichiátriai és mozgásbéli mellékhatásai kezelésében.

Több tanulmány szerint az atipikus antipszichotlkus clozapine előnyös nemcsak a levodopa által kiváltott pszichózis kezelésére, de maguk a Parklnsoni tünetek, különösen a remegés kezelésére is. E felismeréseket Factor és Friedman vizsgálták (Factor SA, Friedman JH., The emerging role of clozapine in the

96453-75OO-MOI/KmO treatment of movement disorders (A clozapin kiemelkedő szerepe mozgási rendellenességek kezelésében). Movement Disorders, 12, 483496. (1997.)]. a clozapin a kiemelkedő D₄-blokádon kívül aktivitással rendelkezik több más receptornál, figyelemre méltóan a szerotonin 5-HT₂ és az acetilkolln muszkarin receptoroknál. Valószínűtlen, hogy antikolinerg hatások felelősek a clozapin hatásosságáért, mivel antikolinerg hatásra nem reagálók drámai mértékben reagáltak clozapinre. Míg _{e2 részben meg}_ felelhet 5-HT₂ antagonizmusnak; a clozapin olanzapinnel, egy erős 5-HT₂ antagonistával (noha nagyobb dopamln D₂-affinitással rendelkezik, mint a clozapin) való kicserélése megnövekedett parklnsoni tünetekkel függött össze Parklnson-kórban szenvedő pacrensek vizsgálatakor (Friedman JH, Goldstein S., Jacques C., Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable

Parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study (Pszichiátriai szemszögből stabil Parkinson-kórban szenvedő betegekben clozapin helyettesítése olanzapinra: egy nyílt besorolású pilot vizsgálat eredményei), clln. Neuropharmacol.,

1288. (1998.)]. A levodopa alkalmazásával összefüggő dyskinésiák és dystonia szintén javulnak clozapin alkalmazásá val [Factor SA, Friedman JH., The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders (A clozapin kiemelkedő sze repe mozgási rendellenességek kezelésében), Movement Disorders 12, 483-496. (1997.)] .

A D₄-receptor a Parklnson-kórban betöltött potenciális szerepét szintén alátámasztja a D₄ exon 3 polimorfizmus hosszú (6-nál többszöri ismétlődés) alléljel megnövekedett előfordulása Parkinson-kór esetén [Ricketts MH, Hamer RM, Manowltz P. és

96453-7500-MOI/KmO munkatársai: Association of long variants of the dopamine d₄ receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease (A dopamin preceptor exon 3 ismétlési polimorf izmus hosszú variánsai összefüggése a Parkinson-kórral) , Clinical Genetics, 54, 33-38. (1998.)].

Retardált dyskinesia (a továbbiakban TD)

A retardált dyskinesia a nyelv vagy az állkapocs akaratlan, choreaszerú, athetoid vagy ritmikus mozgásaiból vagy extremitásokbol álló mozgási rendellenesség, amely neuroleptikumok (általában krónikus) adagolása eredményeként fejlődik ki, és tipikusan azutan is fennmarad, hogy ezen hatóanyagok adagolását megszakították. A neuroleptikumok által kiváltott retardált dyskinesia teljes gyakorisága olyan páciensekben, akik hosszutávú neuroleptikum-kezelésben részesültek, a becslések szerint 20-30% [American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, Washington, DC., American Psychiatric Association (1994.)].

A D₄-receptor nagyobb koncentrációit ismertették skizofrén (általában hagyományos neuroleptikumokkal hosszabb időtartamokig kezelt) személyek néhány poszt-mortem vizsgálatában [Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV és munkatársai: Direct determination of dopamine D₄ receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (³H)NGD-94-l study (A dopamin D₄-receptorok közvetlen meghatározása normális és skizofrén poszt-mortem agyszövetben: (³H)NGD-94-l-vizsgálat), Mól Psychiatr. 3, 528-533. (1998.); Seeman P., Guan HC, Van Tol

HH., Schizophrenia: elevation of dopamine D₄-like sites, using [³H] nemonapride and [¹²⁵I] epidepride (Skizofrénia: dopamin

96453-7500-M01/Km0

D₄-szerű helyek számának emelkedése [³H] nemonaprid és [ I]epideprid alkalmazásával), Eur. J. Pharmacol., 286, R3-5. (1995.)]. A ^-receptor felülszabályozása volt tapasztalható a neuroleptikus haloperidol krónikus adagolásával mind állati, mind human vizsgálatokban [Schroder J., Silvestri S., Bubeck B. és munkatársai: D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft sings, and extrapyrimidal side effects in schitophrenia: a follow-up study with ¹²³i-lodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-native state and after neuroleptic treatment (D2-dopamin receptor felülszabályozás, a kezelésre adott válaszreakció, neurológiai puha jelek és extrapiramidális mellékhatások skizofréniában: egy follow-up vizsgálat ¹²³I-jódbenzamid egyszeri foton-emissziós komputerizált tomográfiával a hatóanyag által érintetlen állapotban és neuroleptikus kezelés után), Bioi. Psychiatry, 43, 660-665. (1998.)]. Ezen hatóanyagok alkalmazása felelős lehet a D₄-receptor felülszabályozásáért is.

A TD javulása volt tapasztalható clozapinnal [Bassitt DP, Loza-Neto MR., Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schitophrenic patients (A clozapin hatásossága retardált dyskinesia esetében skizofrén páciensekben), European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience, 248, 209-211 (1998 )] egy kiemelkedő D₄-antagonizmussal rendelkező hatóanyaggal. Mig a clozapin más farmakológiai hatásokkal, figyelemreméltóan 5HT₂ receptor blokáddal rendelkezik, 5HT₂/D₂-receptor antagonistákra, igy például risperidonra vagy olanzapinre ezidáig nem állapítottak meg T.D.-re irányuló hatást. E megfontolás alapján születhetett azon feltevés, hogy krónikus D₄-blokád is okozhat

96453-7500-MOI/KmO retardált dyskineslát, azonban e komplikáció rendkívül ritka clozapinnal kezelt betegekben.

Gilles de la Tourette szindróma (a továbbiakban: TS)

A Gilles de la Tourette gasi es vokális rángásban nyilvánul szindróma olyan állapot, amely _mozmeg, körülbelül gyakorisággal (leggyakoribb

0,5%-os és amely fokozott gyakorisággal forduló elő ADHD-ben és/vagy 0CD-ben szenvedő betegekben, és az ilyen állapotokban szenvedő páciensek családtagjai körében. Serkentő hatóanyagok (amelyek növelik a szinoptikus dopamin koncentrációkat) alkalmazása ADHD-ben szénvedő betegekben összefüggésben állott a rángások megnövekedett előfordulásával és feltehetően TS-sel [Erenberg G., Cruse Rothner AD., Gille de la Tourette’s syndrome: Effects stimulant drugs (Gille de la Tourette-szindróma: stimuláns

RP, of hatóanyagok hatásai). Neurology, 35, 1346-1348. (1985.)]. _{A D4}.₇ alléi megnövekedett előfordulását ismertették TS-ben (Grice DE,

Leckman

JF, Pauls

DL és munkatársai:

between an allele at the dopamine

Tourette

Linkage disequilibrium

D₄ receptor locus and syndrome, by the transmission-disequilibrium dopamin test (A

Ο,-receptorhelynél lévő alléi és a Tourette-szindróma közötti kapcsolatbéli egyensúlyhiány vizsgálata a transzmiszszió-egyensúlyhiány teszt segítségével), Human Genetics, 59, 644-652. (1996.)],

D2/D4 dopamin antagonista) kor.

American Journal of és haloparidol (egy hatásos a rángások visszaszorításaA következőkben röviden ismertetjük találmányunkat.

96453-7500-MOI/KmO

A találmány egyrészről a (I) általános képletű vegyietekre, azok gyógyászatilag elfogadható sóira vagy sztereoizomerjei vonatkozik - a képletben

A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(RJ (R₂)- _vagy 1-(feni Imetil) -pirrolidin-3-il-csoport;

Rí jelentése (CH₂)_nQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol

Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rj. és R₂ kapcsolódnak, 4,5, 6,7—tetrahidrotieno[3,2—c]píridinil —, 1 4 — -dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azocanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroiH-3~

-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂) mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen

96453-7500-MOI/Kmö vagy ezek közül egymástól függetlenül porttal kétszeresen lehetnek helyettesítve, kiválasztott két csőZ jelentése benzizoxazolil-, indazolilül-, benztienil-, pirimidinil-, lendioxifenil- vagy fenilcsoport, benzizotiaz élpiridil-, 1,2-metiés

2-, CH(OH)_fenil-, _fenll_ _{vagy O}._fenil._{csoport adott esetbsn} halogénatom, 1-6 szénatomos _alkll_,

Köxi-, hidroxi-, trlfl_uormetil-, S(O)_2Nh₂- _{vagy cíanQ}.

csoport vagy két m értéke 0

Közül egymástól, függetlenül kiválasztott _egy csoporttal helyettesített és vagy 1.

A találmány tárgya másrészről gyületet D₄-receptor serkentéssel kifejtéséhez hatásos mennyiségben a (I) általános képletű veszembeni antagonista hatás es egy gyógyászatflag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.

A találmány továbbá a (!) általános képletű vegyületek b₄-receptor antagonlstákként történd alkalmazására is vonatkozik □.-receptor gátlása által szabályozott orvosi állapotok kezelésere. Ezen állapotok körébe tartoznak például a figyelemhiányos rperaktivxtási rendellenesség, a rögeszmés-kényszeres rendellenesség, pszichózis, drogokkal való visszaélés, drogfüggőség, inson kor, parkinsonizmus, mozgásban korlátozó

Gilles de la Tourette szindróma, viselkedészavar és lo kihívó ellenkezés! rendellenesség.

A találmány továbbá intermedierjeire és a (I) tási eljárására vonatkozik dyskinesia, (I) általános képletű vegyületek altalános képletű vegyületek előáll!

A továbbiakban részletesen ismertetjük talál eiLecjuK találmányunkat.

96453-7500-MOI/KmO

A leírásunkban alkalmazott szakkifejezések jelentése a következő :

a) A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés jelentése akár egy savaddiciós só, akár egy bázisaddíciós só, amely a szándékolt alkalmazásra kompatibilis a betegek kezelésével.

A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só kifejezés a (I) általános képletű bázikus vegyületek bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savaddiciós sója vagy annak bármely intermedierje. Szemléltető jelleggel szervetlen savak, amelyek megfelelő sókat képeznek: sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, és sav-fémsók, igy például nátrium-monohidrogén-ortofoszfat és kálium-hidrogén-szulfát. Szemléltető jelleggel szerves savak, amelyek megfelelő sókat képeznek: mono-, di- és trikarbonsavak. Az ilyen savakra szemléltető jellegű példák az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piroszőlősav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxibenzoesav, a fenilecetsav, a fahéj sav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és szulfonsavak, így például a metánszulfonsav, a naftalinszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Akár mono-, akár disav-sók képezhetők, és az ilyen sók lehetnek akár hidratált, szolvatalt vagy lényegében vízmentes formában. Általában ezen vegyületek savaddiciós sói oldékonyabbak vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben. Továbbá, összehasonlítva azok szabad bázis formáikkal, a savaddiciós sók általában magasabb olvadáspontúak.

96453-7500-MOI/KmO

A gyógyászatilag elfogadható bázisaddiciós sók kifejezés jelentése: a (I) általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjei nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázisaddiciós SOI. Ezekre példák az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, igy például a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok, az ammónia és alifás, aliciklusos, vagy aromás szerves aminok, így például a metilamin, a trietil-amin és a pikolin. A megfelelő só kiválasztási feltételei a szakember számára ismertek.

b) A sztereoizomerek kifejezés egy általános kifejezés az egyedi molekulák valamennyi izomerjéré, amelyek csak atomjaiknak a térbeli iránybéli elrendeződésükben különböznek. A kifejezés magában foglalja a tükörkép izomereket (enantiomereket), a geometriai {cisz/transz) izomereket és azon egynél több kiralis centrummal rendelkező vegyületek izomerjeit, amelyek nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek).

c) Az alkilcsoport kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva elágazó vagy egyenesláncú alkil- (egyvegyértékű) vagy alkilén (kétvegyértékű) szénhidrogéncsoport, ahogyan az megfelel az általános képletnek, amelyet konkrétan az alkilcsoportban a szénatomok mennyisége határoz meg; például az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egy, kettő, három, négy, öt vagy hat szénatomos elágazó vagy egyenesláncú alkil- vagy alkilencsoport, ahogyan az a megfelelő esetben lehetséges vagy annak bármely tartományai, például a kifejezés nem korlátozódik az 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6, 5-6 stb. szénatomos alkilesoportokra.

96453-7500-MOI/KmO

d) A páciens kifejezés jelentései melegvérű állatok, i_gy Például patkány, egér, kutya, macska, tengerimalac valamint a főemlősök, például emberek.

e) A kezel vagy kezelés kifejezések jelentése az említett betegségek vagy állapotok tüneteinek akár átmeneti, akár folyamatos alapon történő enyhítése, a tünetek okozatainak kiküszöbölése vagy a tünetek megjelenésének megakadályozása vagy lassítása.

f) A gyogyaszatilag hatásos mennyiség kifejezés jelentése a vegyület azon mennyisége, amely az említett betegségek vagy állapotok kezeléséhez hatásos.

9) A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kifejezés jelentése olyan nemtozikus oldószer, diszpergálőszer, segédanyag, adjuváns vagy egyéb anyag, amelyet _a g_{y6gyászati kés2itmény/} azaz a páciensnek való adagolásra alkalmas dózisforma formnlálásának elősegítése érdekében a hatóanyaggal összekevernek. Az ilyen vivőanyagokra egy példa egy gyógyászatilag elfogadható, tipikusan parenterális alkalmazásra alkalmazott olaj.

h) A pszichózisok kifejezés jelentései olyan állapotok, amelyekben a páciens organikus és/vagy emocionális eredetű főbb mentális rendellenességet tapasztal, amelyet a személyiség zavara és a realitással való kapcsolat elveszítése jellemez gyakran érzéki csalódásokkal, hallucinációkkal vagy illúziókkal. Λ pszlchotikus betegségek jellegzetes példái körébe tartoznak a skizofrénia, a skizofreniform rendellenesség, a skizoaffektív rendellenesség, az érzéki csalódásos rendellenesség, a rövid pszichotikus rendellenesség, a megosztott pszlchotikus rendellenesség, az egyébként nem konkretizált pszlchotikus rendelle-

96453-7500-MOI/KmO nesség és a drogok által kiváltott pszichotikus rendellenesség. Lásd: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association című szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk.

i) A figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenesség vagy ADHD kifejezés olyan állapot, amelyben a páciens a figyelemhiány és/vagy hiperaktivitás-impulzivitás olyan folytonos viselkedésimintáját mutatja, amely gyakoribb és súlyosabb annál, amely tipikusan tapasztalható a fejlettség összehasonlítható fokán lévő egyénekével. A kifejezés magában foglalja a kombinált típusú ADHD-t, a nagyrészt figyelemhiányos típusú ADHD-t és a nagyrészt hiperaktív-impulzív-típusú ADHD-t.

j) A viselkedészavar kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyben a páciens olyan ismétlődő és folyamatos viselkedésmintát mutat, amelyben mások alapvető jogai vagy a főbb életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok megsérülnek. E viselkedések négy fő csoportba sorolhatók: agresszív magatartás, amely más embereknek vagy állatoknak fizikai károsodást okoz vagy ezzel fenyeget, nem agresszív viselkedés, amely vagyontárgyak elvesztését vagy károsodását okozza, lopásra való hajlam és a szabályok komoly megsértései.

k) Az ellenszegülő-kihívó rendellenesség kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyben a páciens a viselkedészavarnál tapasztalható viselkedésminták közül mutat néhányat (például engedetlenseg és ellenkezés vezető személyekkel szemben) , azonban ez nem foglalja magában a viselkedés komolyabb formáinak folyamatos mintáját, amelyben akár mások alapvető jo-

96453-7500-MOI/KmO gai, akár az életkorhoz illő társadalmi normák vagy szabályok szenvednek sérelmet.

1) A rögeszmés-kényszeres rendellenesség vagy OCD kifejezések jelentése olyan állapot, amelyben a páciensek visszatérő rögeszméi és kényszerképzetei vannak, amelyek elég súlyosak ahhoz, hogy időben elhúzódóak legyenek (azaz naponta 1 óránál többet vegyenek igénybe), vagy jelentős gondot vagy jelentős károsodást okozzanak. A rögeszmék olyan folyamatos ideák, gondolatok, impulzusok vagy képek, amelyeket a beteg tolakodóként és alkalmatlanként észlel, és amelyek jelentős idegességet vagy szorongást okoznak. A kényszerek olyan ismétlődő magatartások (például kézmosás, rendrakás, ellenőrzés) vagy mentális cselekedetek (például imádkozás, számolás, szavak halk ismétlése), amelyek célja az idegesség vagy szorongás megakadályozása vagy csökkentése, nem öröm vagy elégedettség biztosítása.

m) A drog-függőség kifejezés jelentése olyan állapot, amelyben a páciens a drogok használatának alkalmazás-ellenes mintáját mutatja, amely klinikailag jelentős károsodásra vagy szorongásra vezet. Van olyan ismételt önadagolási minta, amely általában toleranciára, elvonásra és kényszeres drogbevitelre vezet.

n) A drogokkal való visszaélés jelentése olyan állapot, amelyben a páciens a drogok használatának olyan alkalmazásellenes mintáját mutatja, amely az anyagok ismételt alkalmazásával összefüggő visszatérő és jelentősen hátrányos következményekben nyilvánul meg. Előfordulhat a főbb szerepkötöttségeknek való megfelelés sikertelensége, ismételt alkalmazás olyan helyzetekben, amelyekben az fizikailag veszélyes, előfordulhat továbbá

96453-7500-MOI/KmO sokféle jogi probléma és nális probléma.

visszatérő társadalmi és interperszoA drogfüggőség feltételeitől eltérően, a drogokkal való visszaélés feltételei körébe nem tartozik a toleranora, elvonás vagy a kényszeres alkalmazás viselkedésmintája es ehelyett csak az ismételt alkalmazás káros következményei tartoznak ebbe a körbe.

o) A Parkinson-kór kifeiezÁ^ -i_oi kitejezes jelentess olyan lassan klejlodo neurológiai állapot, amelyet remegés, merevség bradykinesia és testtartási instabilitás jellemez. Más megnyit vanulasok korebe tartoznak a depresszió és a dementia.

A parkinsonizmus kifejezés jelentése olyan állapot, paciens olyan Parkinson-kórszerű jeleket és tüneteket (azaz remegés, izommerevség vagy akinésla), amelyek ahol a mutat neuroleptikus gyógyszerek nek ki.

alkalmazásával összefüggésben fejlődq) A neuroleptikumok által kiváltott retardált dyskinesi kifejezés jelentése olyan rendellenesség, amelyet allkapocs vagy a törzs akaratlan mozgásai a nyelv, az gek jellemeznek, amelyek neuroleptikus vagy olyan szélsőséval összefüggésben fejlődtek ki.

gyógyszerek alkalmazásáchoreaszerű, athetoid vagy ritmikus mozgások.

Az akaratlan mozgások lehetnek

Gilles de la Tourette olyan állapot, szindróma kifejezés jelentése meg. (A rángás reotip mozgás amely mozgási és vokális rángásokban nyilvánul hirtelen, gyors, visszatérő, nem ritmikus, sztevagy vokallzáció.) A zavar jelentős szorongást vagy társadalmi, foglalkozási vagy más fontos működési területen jelentős károsodást okoz. A kifejlődés 18 éves életkor

96453-7500-MOI/KmO előtt történik, és a zavart nem drogok fiziológiai hatásai vagy általános orvosi állapot okozza.

s) Eltérő megjelölés hiányában a halo vagy halogén kifejezések jelentése Cl-, Br-, F- és I-atom.

t) Az arilszulfonilcsoport kifejezés jelentése a

II

-S-Ar-csoport,

II o ahol Ar jelentése halogénatom, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport közül egy vagy több csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport. A brozil kifejezés jelentése olyan csoport, ahol Ar jelentése p-brómbenzol-csoport. A nozilcsoport kifejezés jelentése olyan csoport, amelyben Ar jelentése p-nitrobenzolcsoport. A tozilcsoport kifejezés olyan csoport, amelyben Ar jelentése p-toluol-csoport.

Az alkilszulfonilcsoport kifejezés jelentése az alábbi képletű csoport:

II

-S-RII o

ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A mezilcsoport jelentése olyan csoport, amelyben R jelentése CH₃-csoport.

u) A szulfonsavésztercsoport kifejezés jelentése az alábbi képletű csoport:

II

-O-S-R-,

II

96453-7500-MQI/KmO ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport közül egy vagy több csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport. A szulfonsavészterek például a brozilát, a nozilát, a tozilát és a mezilát.

v) A párhuzamos szintézis kifejezés jelentése több tíztől több millióig terjedő számú vegyület egyidejű szintézise oldatban vagy szilárd fázison. A kulcs jellemző, amely megkülönbözteti e megoldást a sorozat-technikáktól, hogy ez nem alkalmaz elegyeket.

A jelen leírásban alkalmazva a konkrét kémiai csoportok elnevezésére alkalmazott piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanoil-, indazolil-, pirimidinil-, 4,5,6, 7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinil-, 1,2-dihidro-izokinolinil-, benzizoxazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karboinil-, 1,2-metilén-dioxifenil , naftil-, benzimidazolil—, fenil—, tieno[2,3—d]izoxazo— ül^-, indanil-, azepanil-, 1,2,3, 4-tetrahidro-izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-, indolil-, adamantil-, pirrolidinil-, ciklohexenil-, azokanil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekanil- és furanilcsoport kifejezések jelentései az 1. ábrán bemutatott megfelelő kémiai rajzokkal határozzuk meg.

A találmány konkrét kiviteli alakjait képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyeket az 1. táblázatban ismertetünk.

96453-7500-MOI/KmO

- 27 A találmány szerinti előnyös kiviteli alakok azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R_x és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyekhez R_x és R₂ kapcsolódnak, piperazinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- vagy azepanilcsoportot képeznek.

A találmány további előnyös kiviteli alakját képezi azon (I) általános képletű vegyület, amelyben R_x jelentése adamantilcsoport.

A találmány további előnyös kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R_x jelentése indanilcsoport.

A találmány további előnyös kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése l-(fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport.

A találmány előnyösebb kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése tienil-, fenil- vagy piridilcsoport; vagy Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy azokanilcsoportot képeznek.

A találmány még előnyösebb kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N (R_x) (R₂) -csoport; R_x jelentése (CH₂)_nQ-csoport, n értéke 1; R₂ jelentése H-atom; Q jelentése tienil-, fenil- vagy pirilcsoport; vagy R_x és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, morfolinil-, piperidinil—, pirrolidinil— vagy azokanilcsoportot képeznek.

96453-750O-MOI/KmO

A találmány legelőnyösebb kiviteli alakját képezik azon (I) általános képletü, az 1. táblázatban bemutatott vegyületek, amelyek fokozott D₄ potenciállal rendelkeznek.

A (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sói legmegfelelőbben gyógyászatilag elfogadható savakból képzett sók, és ezek körébe tartoznak például azok, amelyeket szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavakkal, és szerves savakkal, például borostyánkősavval, maleinsavval, ecetsavval vagy fumársavval képeznek. Más nem gyógyászatilag elfogadható sók, például oxalátok alkalmazhatók például a (I) általános képletü vegyületek izolálásában laboratóriumi alkalmazásra vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókra történő későbbi átalakításhoz. A találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek szolvátjai és hidrátjai is.

Egy adott vegyület sójának egy kívánt vegyület sójává történő átalakítása végrehajtható általános eljárások alkalmazásával, amelyekben az adott só vizes oldatát egy bázis-oldattal, például natrium-karbonát vagy kálium-hidroxid oldattal kezelik, így felszabadítják a szabad bázist, amelyet azután egy megfelelő Oldószerbe, így például éterbe extrahálnak. A szabad bázist azután a vizes részlettől elválasztják, szárítják és a maradék savval kezelik, így a kívánt sót kapják.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a szakterületen ismertekkel analóg eljárásokkal. Az 1-9. reakcióvázlatok eljárásokat szemléltetnek a (I) általános képletü vegyületek szintézisére.

Ahol a kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárást nem jelölünk meg, a kiindulási anyagok vagy ismertek, kereske96453-7500-MOI/KmO delmi forgalomban kaphatók vagy hagyományos eljárásokkal állít hatók elő. A leírásban hivatkozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra referenciaként hivatkozunk.

Az 1. reakcióvázlatban X jelentése egymástól függetlenül Br-, Cl- vagy l-atom; X_x jelentése halogénatom, előnyösen Br-atom; X₂ jelentése Br-, Cl- vagy I-atom; előnyösen Cl-atom; n értéké 2 vagy 3; R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R₃ jelentese (CH₂)_yQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, indanil·-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil- vagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése txenil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazo111-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, 1_H-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szenatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és y értéke 1 vagy 2; R₄ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R₃ és R₄ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R₃ és R₄ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepaníl-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanilcsoportot képeznek, amelyek mindegyike halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, 0H-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂)_mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehet helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil

96453-7500-MOI/KmO benztienil , pirimidinil , piridil-, 1,2-metiléndioxifenilvagy fenilcsoport, és Z-, CH(OH)fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; m értéke 0 vagy 1.

Az la. reakcióvázlatban X jelentése egymástól függetlenül ^Br~' ^{c1- va}0y I-atom; n értéke 1 vagy 2; R₃ jelentése (CH₂)_yQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, indanil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftilvagy adamantilcsoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil—, naftil—, piridil—, indolil—, indazolil—, ciklohexil—, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil ,16 szenatomos alkoxi — , hidroxil — , S(O)₂NH₂—, trifluorme— til- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és y értéke 1 vagy 2; R4 jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R₃ és R₄ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R₃ és R₄ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, l,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azepanil —, azokanil —, 1,2,3,4—tetrahid— roizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-bicikló[3, 2,1]oktanil—csoportot képeznek, amelyek mindegyike halogenatom, 1—6 szénatomos alkil—, 1—6 szénatomos al— koxi-, C (0) fenil —, 0H-, CN—, 0—fenil— vagy (CH₂)_mZ—csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehet helyettesítve; Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo96453-7500-MOI/KmO

111-, benztienil-, pirimidinll-, plridll-, 1,2-metlléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és Z-, CH(OH)fenil- vagy O-fenil-csopoxt adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, i-₆ szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetll-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; m értéke 0 vagy 1.

Az 1b. reakcióvázlatban p jelentése alkilszulfonil- (így például mezil-) vagy arilszulfonll- (igy például tozil-, nozil-, brozíl-) csoport; X jelentése egymástól függetlenül Br-, Cl- vagy I-atom; n értéke 2 vagy 3; R₃ jelentése (CH₂)_yQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, indánál-, 1,2,3,4-tetrahldronaftilvagy adamantilosoport, ahol Q jelentése tienll-, fenil-, furanil-, naftái-, pirldil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metzléndloxifenil-, ciklohexenil-, IH-pirazolo[4,3-c]plridll-csoport és Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetll- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített, és y értéke 1 vagy 2· R₄ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy r₃ es R₄ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R₃ és R₄ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, l,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, pineridiml-, pirrolidiml-, azepanil-, azokanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-béta-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3,2,1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek mindegyike adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, C (0)fenil-, OH-, fenil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂)_mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy

96453-7500-MOI/KmO egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehet helyettesítve; 2 jelentése benzizoxazolil-, indazoli!-, benzlzotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridíl-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és 2-, CH(OH)fenil-, f_enilvagy O-fenll-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkll-, 1-6 szénatomos alkoxí-, hidroxll-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített; m értéke 0 vagy 1.

Az 1. reakcióvázlat A) lépésében a (2) szerkezeti képlete megfelelően helyettesített tlofént acilezhetjük a megfelelő (3) szerkezeti képletű helyettesített hallódéi, így a megfelelő (4) szerkezeti képletű ketont kapjuk.

Például a megfelelő (2) szerkezeti képletű helyettesített tiofén 5°C hőmérsékleten fémezhető például fenil-litium vagy litium-dilzopropil-amid alkalmazásával, így az aniont képezzük. Az aniont acilezhetjük egy megfelelő (3) szerkezeti képletű savhaliddal történő reagáltatással. Például a megfelelő savhalidot egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban -70°C hőmérsékletre hűtjuk. A litiumozott intermediert azután cseppenként 1-3 óra alatt a savkloridhoz adhatjuk. A keletkező (4) szerkezeti képletű ketont a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal izolálhatjuk. A (4) szerkezeti képletű keton tisztítását elvégezhetjük aluminlum-oxid oszlopkromatográfiás eljárással egy megfelelő oldószerrel, így például hexánnal vagy oldószerek elegyével, így például éter és hexán elegyével történő elúcióval. A továb96453-7500-MOI/KmO bi tisztítást végrehajthatjuk vákuum-desztillációval és/vagy átkristályosítással.

A B) lépésben a megfelelő (4) szerkezeti képletü ketont és hidroxilamin-hidrokloridot reagáltatunk, így a megfelelő (5) szerkezeti képletü oximot kapjuk.

Például a megfelelő (4) szerkezeti képletü keton és hidroxilamin-hidroklorid reagáltatható egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például piridinben. E konkrét oldószer szerepelhet a reakció bázisaként is. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük együtt, majd körülbelül 100-105 C hőmérsékleten 1-4 óráig melegítjük azokat. A keletkező (5) szerkezeti képletü oximot a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (5) szerkezeti képletü oximot azután átkristályosítással tisztíthatjuk.

A C) lépésben az (5) szerkezeti képletü oximot a megfelelő reagensekkel ciklizáljuk, így a megfelelő (6) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt kapjuk.

Például az (5) szerkezeti képletü oximot kezelhetjük egy megfelelő bázissal, így például kálium-hidroxiddal, katalizátorral, így például réz—kloriddal és egy protikus oldószerrel, így például 2-etoxi-etanollal. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 105-110 C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 2-6 óráig keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (6; szerkezeti képletü izoxazolt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (6) szerkezeti képletü fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

96453-7500-MOI/KmO

A D) lépésben a (6) szerkezeti képletű fenil-izoxazol vegyületet a megfelelő reagensekkel dealkilezzük, így a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazol vegyületet kapjuk.

Például a (6) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt kezelhetjük egy megfelelő dezalkilezőszerrel, így például bór-tribromiddal. Más alternatív reagensek körébe tartozik a piridin-hidroklorid és a bór-triklorid. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 135-140°C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 4-9 óráig keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt azután a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

Az E) lépésben a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt és a megfelelő (8) szerkezeti képletű alkil-halidot reagáltatjuk, így a megfelelő (9) szerkezeti képletű haloalkoxi-fenil-izoxazolt kapjuk.

Például a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt és a megfelelő (8) szerkezeti képletű alkil-halidot kálium-karbonát jelenlétében reagáltathatjuk. A reaktánsokat tipikusan visszafolyasi hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5 órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (9) szerkezeti képletű haloalkoxi-fenil-izoxazolt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (9) szerkezeti képletű haloalkoxi-fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

Az F) lépésben a megfelelő (9) szerkezeti képletű haloalkoxi-fenil-izoxazolt és a megfelelő (10) szerkezeti képletű

96453-750O-MOI/KmO amint reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-feni1-izoxazolt kapjuk.

Például a megfelelő (9) szerkezeti képletű haloalkoxi-feml-izoxazolt es a megfelelő (10) szerkezeti képletű amint reagálhatjuk kálium-karbonát jelenlétében egy megfelelő vízmentes, aprotikus oldószerben, így például acetonitrilben. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 65-80 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 16,5-30 óráig keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki, és tipikusabban, a keletkező (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt az oldószer eltávolításával, majd közvetlenül szilikagél oszlopra töltéssel és egy megfelelő oldószerrel vagy oldószerek elegyével történő elúcióval nyerhetjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással, sóképzéssel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.

A G) lépésben a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt és a (11) szerkezeti képletű pirrolidint reagáltatjuk, igy a megfelelő (12) szerkezeti képletű pirrolidinil-oxifenil-izoxazolt kapjuk.

Például a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt és a (11) szerkezeti képletű pirrolidint reagáltathatjuk trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében egy megfelelő vízmentes, aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuranban. A reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 4 órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük együtt. A keletkező (12) szerkezeti képletű pirrolidinil-oxi96453-7500-MOI/KmO feml izoxazolt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (12) szerkezeti kepletu pirrolidinil-oxi-fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

Alternatív eljárásként az la. reakcióvázlat H) lépésében a megfelelő (8) szerkezeti képletű alkil-halidot és a megfelelő (2) szerkezeti képletű amint reagáltatjuk, így a (9) szerkezeti képletű haloalkil-amint kapjuk.

Például a megfelelő (8) szerkezeti képletű alkil-halidot és a megfelelő (2) szerkezeti képletű amint reagáltathatjuk egy a szakember számára elfogadható bázis, így például kondenzált natrium-acetat jelenlétében. A reaktánsokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten néhány óráig keverjük együtt. A keletkező (9) szerkezeti képletű haloalkil-amint a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (9) szerkezeti képletű haloalkil-amint azután desztillációval, kromatográfiás eljárással vagy a szakterületen ismert további extrakciós eljárásokkal tisztíthatjuk.

Az I) lépésben a megfelelő (9) szerkezeti képletű haloalkil-amint és a megfelelő (10) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű amino-alkoxi-fenil-izoxazolt kapjuk.

Például a megfelelő (10) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt reagáltathatjuk nátrium-hidroxid jelenlétében egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például diklórmetánban, így a megfelelő (10) szerkezeti képletű fenil-izoxazol nátriumsóját kapjuk. A megfelelő (10) szerkezeti képletű nátriumsót azután a megfelelő (9) szerkezeti képletű haloalkil-aminnal egy megfele

96453-7500-MOI/KmO lő aprotikus oldószerben, így például toluolban reagáltatjuk. A reaktansokat tipikusan visszafolyási hőmérsékleten, körülbelül 24 óráig keverjük és melegítjük együtt. A reakcióelegyet azután hűthetjük és szűrhetjük, így _{az U}) szerkezeti képletü amlnoalkoxi-fenil-izoxazolt topjuk. A nyers (1) szerkezeti képletú alkoxi-fenil-izoxazolt azután kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy sóképzéssel tisztíthatjuk.

A J) lepesben a megfelelő (2) szerkezeti képletü amint reagáltathatjuk a megfelelő (3) szerkezeti képletü vegyülettel, így a 2. reakcióvázlat E lépésében példaszerűen ismertetett reakciókörülményekkel analóg körülmények között a megfelelő (5) szerkezeti képletü vegyületet kapjuk.

A K) lépésben a J) lépés alternatívájaként a megfelelő (4) szerkezeti képletü vegyületet és a megfelelő (2) szerkezeti képletü amint reagáltatjuk, így _a megfelelő (5) szerkezeti képletű vegyületet kapjuk.

Például a megfelelő (4) szerkezeti képletü vegyületet kapcsolhatjuk a megfelelő (2) szerkezeti képletü aminnal egy megfelelő kapcsoló reagens, így például 1,3-diciklohexil-karbodiimid és egy megfelelő aprotikus, vízmentes oldószer, így például diklórmetán jelenlétében. Egy megfelelő bázis, ía_V például 1-hidoxibenzotriazol-hidrát szükséges bizonyos kapcsolási reagensekkel történő alkalmazásra. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 2,0 óráig -35 - -30‘C hőmérsékleteken keverjük együtt. A nyers (5) szerkezeti képleté vegyületet a szakember számára ismert eljárásokkal nyerhetjük ki.

Az L) lepesben a megfelelő (5) szerkezeti képletü vegyületét reagáltathatjuk a megfelelő (6) szerkezeti képletü fenil96453-7500-MOI/Kmö izoxazollal, így a 2. reakcióvázlat F) lépésében példaszerűen ismertetett reakciókörülményekkel analóg körülmények között a megfelelő (7) szerkezeti képletü vegyületet kapjuk.

Az M) lépésben a megfelelő (7) szerkezeti képletü vegyületet egy megfelelő redukálószerrel, így például borán-tetrahidrofurán komplexszel vagy borán-dimetilszulfid komplexszel redukálhatjuk, így a 2. reakcióvázlatban G) lépésében példaszerűen ismertetett reakciókörülményekkel analóg körülmények között a megfelelő (1) szerkezeti képletü alkoxifenil-izoxazolt kapjuk.

Egy második alternatívaként az lb. reakcióvázlat N) lépésében a megfelelő (2) szerkezeti képletü amint és a megfelelő (3) szerkezeti képletü haloalkoholt reagálhatjuk, így a megfelelő (4) szerkezeti képletü hidroxi-alkil-amint kapjuk.

Például a megfelelő (2) szerkezeti képletü amin reagáltatható víz jelenlétében egy megfelelő protikus oldószerben, így például 2-klóretanolban. A reaktánsokat tipikusan körülbelül 5 óráig keverjük és melegítjük együtt. Tipikusan az elegyet hűtjük, majd nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd körülbelül 30 percig tovább melegítjük. A keletkező (4) szerkezeti képletü hidroxi-alkil-amint a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A víz eltávolítható, és a (4) szerkezeti képletü hidroxi-alkil-amint desztillációval vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

Az 0) lépésben a megfelelő (4) szerkezeti képletü hidroxi-alkil-ammt és a megfelelő (5) szerkezeti képletü szulfonát-észter halidot reagáltatjuk, így a megfelelő (6) szerkezeti kepletű szulfonát-észter-alkil-amint kapjuk. Abban az esetben, ahol R₄ jelentése H-atom, az amincsoporton egy védőcsoport al96453-7500-MOI/KmO kalmazása szükséges lehet. A megfelelő védőcsoportokra lásd Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben), 2. kiadás, Theodora W. Greene és munkatársai, John Wiley and Sons Inc. szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk.

Például a megfelelő (4) szerkezeti képletű hidroxi-alkil-amin és a megfelelő (5) szerkezeti képletű szulfonát-észter-halid reagáltatható trietil-amin jelenlétében egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például diklórmetánban. a reaktánsokat tipikusan szobahőmérsékleten keverjük együtt. A keletkező (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter-alkil-amint a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter-alkil-amint azután kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

A P) lépésben a megfelelő (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter-alkil-amint és a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenil-izoxazolt reagáltatjuk, így a megfelelő (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt kapjuk.

Például a megfelelő (6) szerkezeti képletű szulfonát-észter-alkil-amint és a megfelelő (7) szerkezeti képletű fenü-iz°^xazolt reagáltathatjuk kálium-karbonát jelenlétében egy megfelelő aprotikus oldószerben, így például acetonitrilben. A reaktánsokat tipikusan 75 C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és melegítjük együtt. A keletkező (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt a reakcióelegyből a szakterületen ismert extrakciós eljárásokkal nyerhetjük ki. A nyers (1) szerkezeti képletű aminoalkoxi-fenil-izoxazolt kromatográfiás eljárással, sóképzéssel vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.

96453-750O-MOI/KmO

Az 1., la., lb. és 2. reakcióvázlatokban ismertetett általános szintézis eljárásokban történő alkalmazásra szolgáló kiindulási anyagok - a példák fejezetben eltérő megjelölés hiányában - a szakember számára könnyen beszerezhetők.

A találmány szerinti vegyületek D₄-kötési profilja jelzi azok olyan gyógyszerkészítményekként! alkalmazhatóságát, amelyek alkalmazhatók lehetnek neuroleptikumokként különböző olyan állapotok kezelésére, amelyekben D₄-receptor serkentés történik, így például idegbetegség és skizofrénia kezelésére. Ennek megfelelően a találmány egy további tárgyát képezik D₄-gyel összefüggő orvosi állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyekben a (I) általános képletű vegyület a D₄ receptor serkentéssel szembeni antagonista hatás kifejtéséhez hatásos mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt van jelen. A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé olyan orvosi állapotok kezelésére, amelyekre egy d₄-antagonista javallott; az eljárás szerint a páciensnek a (ii) általános képletű vegyület a D₄-rece_Ptor serkentésével szembeni antagonista hatás kifejtéséhez hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt adagoljuk.

Gyógyszerben történő adagolásra a találmány szerinti veqyületek adagolhatok egy általános gyógyászati készítményben. A találmány tárgyát képezik ezért továbbá gyógyászati készítmények, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható vivóanyagot és a D₄-receptor serkentésével szembeni antagonista hatás kifejtéséhez hatásos mennyiségben a (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy hidrátját tartalmazzák.

96453-7500-MOI/KmO

Egy fentiekben ismertetett állapottal érintett páciens kezelésében a (I) általános képletü vegyület adagolható bármely formaban vagy módon, amely a vegyületet gyógyászatilag hatásos mennyiségekben biológiailag hozzáférhetővé teszi, ezen belül orális, szublinguális, bukkális (szájüregi), szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális, helyi és ezekhez hasonló adagolási módokon. A gyógyászati készítmények előállításában jártas szakember a megfelelő formát és adagolási módot a kezelendő állapot vagy betegségre kiválasztott vegyület konkrét jellemzőitől, a betegség fázisától, a paciens állapotától és más releváns körülményektől függően határozhatja meg. Lásd például: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co. (1990.) szakirodalmi helyet, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk.

A (I) általános képletü vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyászati készítmény formájában gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal, amelyek arányát és természetét a kiválasztott vegyület oldékonysága és kémiai tulajdonságai, a kiválasztott adagolási mod, az általános gyógyszerészeti gyakorlat és más releváns feltételek határozzák meg.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, például tabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, oldatok, szirupok, ostyák, rágógumik és ezekhez hasonlók formájában, és tartalmazhatnak a következő adjuvánsok közül egyet vagy többet: kötőanyagok, így például mikrokristályos cellulóz, tragakantgumi vagy zselatin; segédanyagok, így például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így például alginsav, Pnmogél, kukoricakeményítő és ezekhez hasonlók; ke

96453-7500-M01/Km0 nőanyagok, így például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztatószerek, így például kolloidális szilicium-dioxid; és édesítőszerek, így például szacharóz vagy szacharin, vagy ízanyagok, így például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítés. Amikor a dózisegység forma kapszula, az tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, így például polietilén-glikolt vagy zsíros olajat. Más dózisegység formák más különböző anyagokat, így például bevonatokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját. így a tabletták vagy pirulák cukorral, sellakkal vagy más bélben oldódó bevonatképző szerekkel vonhatók be. Egy szirup tartalmazhat a találmány szerinti vegyületeken kívül édesítőszerként szacharózt és különböző tartósítószereket, festékeket és színanyagokat és ízanyagokat.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatok helyi úton is, és amikor ezt választjuk, a vivőanyag megfelelően lehet oldat, kenőcs vagy gél bázis. A bázis például tartalmazhat egy vagy több petrolátumot, lanolint, polietilén-glikolokat, méhviaszt, ásványi olajat, hígítóanyagokat, így például vizet és alkoholt, és emulgeálószereket és stabilizálószereket .

Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak egyet vagy többet a következő adjuvánsok közül is: steril hígítóanyagok, így például injekciós felhasználásra alkalmas víz, sóoldat, rögzített olajak, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más, szintetikus oldószerek; antibakteriális anyagok, így például benzilalkohol vagy metilparaben; antioxidánsok, így például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátkép96453-7500-MOI/KmO zőszerek, így például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, és a tonicitás beállítására szolgáló szerek, így például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény tartható ampullákban, tárolható fecskendőkben vagy sokdózisos üvegekben.

Azon dózistartomány, amelynél a (I) általános képletű vegyületek képesek terápiás hatást kifejteni, a kezelt konkrét betegségtől vagy állapottól és annak súlyosságától, a pácienstől, a kiszereléstől, más olyan mögöttes betegségektől, amelyekben a beteg szenved és olyan más gyógyszerektől, amelyeket a betegnek egyidejűleg beadnak, függően változhat. Általában a (I) általános képletű vegyületek terápiás aktivitásukat körülbelül 0,001 mg/páciens testsúly kg/nap és körülbelül 100 mg/páciens testsúly kg/nap dózisok közötti mennyiségben fejtik ki.

Példák

A következő példák az 1, 1/a., 1/b. és 2. reakcióvázlatokban ismertetett tipikus szintéziseket mutatnak be. E példák pusztán szemléltető jeliegűként értendők, és nem célunk a találmány oltalmi körének bármely módon történő korlátozása. A jelen leírásban alkalmazva a következő rövidítések az itt megadott jelentésűek: g jelentése gramm; mmol jelentése millimól; ml jelentése milliliter; °C jelentése Celsius fok; TLC jelentése vékonyréteg-kromatográfia; LC/MS jelentése folyadékkromatográfia-tömegspektrometria; APCI jelentése atmoszférikus nyomású kémiai ionizáció; op jelentése olvadáspont; ppm jelentése part pro million, TMS jelentése tetrametilszilán; GC/MS jelentése gázkromatográ96453-7500-M01/Km0 fia - tömegspektrometria; Hz jelentése hertz; MHz jelentése megahertz; NMR jelentése mágneses magrezonancia; M/S jelentése tömegspektrum; IR jelentése infravörös spektrum.

példa (3-Fluor-benzil)-[2-(3-tie„o £2,3-d]izozazol-3-il-fenozi)-etil ]-amin-maleát [2. reakcióvázlat, (1) _jela vegyület] előállítása

MDL 814009 kódszámú vegyület

Általában az A, B és D lépésekre: Az NMR spektrumokat Varian XL-300 spektrométer *H-ra 300 MHz-en és ¹³c-re 75 MHz-en történő alkalmazásával vettük fel. Valamennyi kémiai eltolódást a TMS standardhoz képest ppm-ben fejezünk ki. A GC/MS méréseket Hewlett Packard Model 5972 alkalmazásával a következő paraméterek mellett hajtottuk végre: 30 meter HP 5MS oszlop, belső átmérő: 0,25 mm, filmvastagság 0,25 pm, melegítési sebesség -50°C 1 percig, majd 20’C/perc 300°C hőmérsékletig, az injektáló hőmérséklete: 250-C; a detektor hőmérséklete 280C. A tömegspektrumot Finnigan Mat TSQ 700 spektrométeren rögzítjük. Az elemi analíziseket Robertson Microlit Vállalatnál (Madison, NJ) készitették el.

A C, E, F, G és H lépésekre: az NMR spektrumokat Gemini 300 spektrométer alkalmazásával rögzítettük A- td , .

luy/iLettuK. Az. IR spektrumokat Mattson Galaxy 500 FTIR-en rögzítettük. A tömegspektrumokat Finnigan MAT4600 spektrométeren vettük fel. Az elemi analíziseket Robertson Microlit Vállalatnál (Madison, NJ) hajtották végre.

96453-7500-MOI/KmO

A) lépés

O-BrómtioMn-í-n). (3-metozlfenil)-metánon „ lat, (4) jelű vegyület] előállítása

[(E1A) képletű vegyület]

1,5 kg (9,2 mól) 3-brómtiofént és 10 1 diklórmetánt elegyítünk egy 22 literes, háromnyakú, keverővei, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és folyamatos nitrogén átöblítéssel felszerelt lombikban. A kevert oldatot folyamatos nitrogéngáz öblítés mellett -5°c hőmérsékletre hűtjük és cseppenként,

3.0 kg (15,8 mól) titán-4-kloridot adunk hozzá perc alatt gén a hőmérséklet • A hozzáadás vé5°C. A hideg (0°C hőmérsékletű)

1.73 kg (10,1 mól) 2,5 1 dlklórmetánban lévő oldathoz ^m snizoil—kloridot adunk 60 perc alatt. A reakció lefutását GC/MS alkalmazásával követjük (retenciós idők: (2) jelű vegyületre: 2,2 perc (₃₎ jelű vegyületre: 5,1 perc, (4) jelű vegyületre: 21,4 perc)'. _Egy azonos reakciót egyidejűleg külön készülékben hajtunk végre. 20 óra múlva a reakcióelegyeket gallon (1 gallon: körülbelül hastelloy reaktorba visszük jük, a fázisokat elválasztjuk kg jeges vizet tartalmazó 30 3/78 1 - _a fordító) térfogatú át. Az elegyet 30 percig keverés az alsó szerves fázist 20 1

10%-os nátrium-hldroxid-oldattal mossuk. A bázikus (pH=10) vi zes fázist 6 1 diklórmetánnal mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, 1 kg MgSO.-on szárítjuk, szűrjük és a szűrési maradékot 5 1 diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szüneteket töményítjük (35c hőmérséklet és 13332,23 Pa nyomás), így _{a 6 25} kg nyers vegyületet olaj formájában kapjuk. Egy 22 literes lábukban a nyers vegyületet 6 1 t-butil-metil-éterrel hígítjuk. Az oldatot beoltjuk és 5’c hőmérsékleten 64 óráig állni hagy96453-7500-MOI/KmO juk. Miután a termék kristályosodik, szűrjük és hideg (5°C hő mérsékletül 2 1 t-butil-metil-éterrel mossuk és 25°C hőmérsék létén szárítjuk, így 3,785 kg végső, kívánt (4) képletü vegyületet kapunk. Hozam: 69%. ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,56 (d, 1H); 7,39 (m, 3H) ; 7,15 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) . MS (Cl, CH₄) : [M+H]⁺=297.

B) lépés (3-Brómtiofén-2-il) - (3-metoxifenil)metanon-oxim [2. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület] előállítása

[(E1B) képletü vegyület]

1,77 kg (25,5 mól) hidroxilamin-hidroklozidot, 3,785 kg (12,6 mól) (4) képletü vegyületet és 12 1 plridint 22 literes haromnyakú, keverővei, hőmérővel, melegítő köpennyel és folytonos nitrogen átöblitéssel felszerelt lombikban elegyítünk. Az elegyet keverjük és melegítjük 80C hőmérséklet fenntartásával. A reakció lefutását GC/MS alkalmazásával követjük (retenciós idők: (5) képletü vegyületre: 16,4 perc, (4) képletü vegyületre: 21,4 perc). A reakciónak 7 óra alatt kell befejeződnie. A kevert elegyet egy éjszaka alatt a környezet hőmérsékletére hütjük. A reakcióelegyet 20 1 diklórmetánnal hígítjuk és 2x20 1 3N HCl-val mossuk (a második mosás kémhatása savas). A szerves fázist 3x10 1 vízzel mossuk (a második mosás kémhatása semleges), 1 kg MgS0₄-on szárítjuk, szűrjük és a szűrési maradékot 6 1 diklormetánban mossuk. A szűrletet bepároljuk (35°C hőmérséklet és 13332,23 Pa nyomás), így 4,9 kg nyers vegyületet kapunk. A nyers anyagot 4 1, forró (80°C hőmérsékletű) toluolban feloldjuk. A kevert oldatot lassan a környezet hőmérsékletére hűtjük és a hőmérsékletet 16 óráig 5C-on tartjuk. A terméket

96453-7500-MOI/KmO szűrjük, 2 1 hideg (5”C hőmérsékletű) toluollal mossuk és a l_e vegön szárítjuk, így 3,45 kg végső kívánt (5) képletű vegyűletét kapunk. Hozam: 87%. *H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,62 (széles 1H); 7,22 (m, 7H) ; 3,81 (d, 3H) . MS (Cl, CH₄) : [M+H]⁺=₃i₂.

C) lépés

3-(3-Metoxifenll)-tieno[2,3-d]izoxazol [2. raakeióvázlat, (6) jelű vegyület] előállítása

[(E1C) képletű vegyület] kg (0,16 mól) (5) képletű vegyületet, 33 g (0,24 mól) kálium-karbonátot és 2,0 g (0,011 mól) réz-jodidot 0,5 1 izopropil-alkoholban elegyítünk és 2,5 óráig visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Vízhez adott és etil-acetáttal extrahált alikvot GC/MS elemzése a reakció befejődését mutatja. Az elegyet körülbelül 40°C hőmérsékletre hűtjük és 4 1, 0,1 1 ammonium-hidroxidot tartalmazó vizet adunk hozzá. 0,5 óra múlva a szilárd anyagot összegyűjtjük és 0,2 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk és 35,9 g vegyületet sárgásbarna szilárd anyag formájában gyűjtünk össze. A szilárd anyagot feloldjuk (bizonyos oldhatatlan anyag marad) 0,3 1 etil-acetátban és aktív szénnel kezeljük. Az elegyet Celiten szűrjük és töményítjük, így 32,9 g végső kívánt (6) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 89%.

D) lépés

3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenol [2. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása

[E1D) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

139,4 g (0,6 mol) (6) képletű vegyület 3,15 1 diklór metánban képzett oldatát egy 12 l-_es háromnyakú, keverővei, digitális hőmérővel, csepegtetötölcsérrel és folytonos nitrogén öblítéssel felszerelt lombikban keverünk. Az oldatot hűtjük és a hőmérsékletet -12 - -5°C-on tartjuk.

450 g (1,8 mól) bór-tribromid

k.36 perc alatt kcióelegyet enTTpercig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet a környezet hőmérsékletén keverjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás eljárás alkalmazásával (Merck szilikagél, diklórmetán, R, a (6) képletű vegyületre: 0,71, R_f a (7) képletű vegyületre: 0,19) követjük. A reakció 1,5 óra múlva fejeződik be (az edény hőmérséklete: 15,4°C). A kevert elegyet hűtjük és a hőmérsékletet -10’C-on tartjuk, mialatt 15 perc alatt 835 ml (20,7 mól) metanolt adunk hozzá.”

Az elegyet további 15 percig keverjük, és 50 perc alatt 715 g 25%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, mialatt a hőmérsékletet -10 - 0’C-on tartjuk. A kémhatás a hozzáadás befejezésekor pH-7,25. A metanolt és a diklórmetánt 30°C hőmérsékleten és 933,25 Pa nyomáson eltávolítjuk, így egy sárgásbarna szilárd, a vizes fázisban szuszpendált anyag keletkezik. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és 35°C hőmérsékleten és 933,25 Pa nyomáson szárítjuk, így 129,1 g végső kívánt (7) képletű vegyü letet kapunk. Hozam: 99%. ‘h-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,97 _(s 1H); 8,18 (dd, 1H); 7,35 (m, 4H) ; 6,97 (d, 1H) . MS (Cl, CH₄) [M+H]⁺=218 .

E) lépés

N- (3-Pluorbenzil) -2-klóracetamid [2. reakcxóvázlat, (10) jelű vegyület] előállítása

96453-7500-MOI/KmO

[(Ε1Ξ) képletű vegyület] ml toluolban lévő 5,0 g (40 mmol) ₍₈₎ képletű _{amlnt 25} ml vízben lévő 7,0 g kálium-karbonáttal _elegyltank. _Fecskendő_ vei 5 perc alatt 5,0 g (44 „ol> (9) _jelű 3-klóracetil-kloridot adunk hozzá. A GC/MS elemzés a szerves fázisban 1 óra múlva az átalakulást befejezettnek mutatja. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, MgSO„-on szárítjuk és egy olajjá töményitjük. Néhány kristálymagot adunk a teljes kristályosodás kiváltása érdekében, és 7,8 g végső, kívánt (10) képlett! vegyületet gyűjtünk össze. Hozam: 97%. Olvadáspont: 53-55‘c. ·_Η-_{ΝΜΚ (CDCla) s} 7,37-7,23 (m, 1), 7,12-6,93 (m, 3), 4,6 _(d, 2, J._{6 Hz)}, „ ₀₉ (s, 2); NMR (COC1₃) : 8 -113,9 _{m) ; IR} (_KBrj ; MS (APCI) m/z (relatív intenzitás) 202 (M+H) (100), 109 (31).

F) lépés (3-Pluorbenzil) -(2- (3-tieno [2,3-d] xzozazol-3-il-fe_noxi) -₂-(oxo)-etil]-amin [2. reakcióvázlat, (11) jelű vegyület] előállítása

[E1F) képletű vegyület] g (74 romol) (7) képletű vegyületet, 15,5 g (77 romol) (10) képletű vegyületet, 20,3 g (147 mmol) kálium-karbonátot és 2,3 g (15,3 rmtol) nátrium-jodldot 300 ml acetonban elegyítünk és 22 óráig visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. A GC/MS elemzés szerint a reakció befejeződik. A reakeióelegyet 1 1 etll-acetát, 0,2 1 heptán és 1 1 víz elegyébe öntjük. A kát elválasztjuk és a szerves fázist 0,5 1 sóoldattal MgSO„-on szárítjuk és töményitjük. A szilárd anyagot fázisomossuk,

200 ml forró toluolban feloldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. A

96453-7500-MOI/KmO szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk, így 24 ₈ végső kívánt (11) képletü vegyületet kapunk. Hozam: _8M.

Olvadáspont: 94-₉6c. ¹h-MMR (CDCI3) δ 7,73-6,94 _(m, ₉₎ 4.63 (s, 3), 4,58 (d, 2, J»6 Hz); »F NMR (CDCI3): δ 113,9 (m) IR (_KBr) 3314, 1653, 153!, ₁₄₉7 cm-; _{MS (A}PCI) _m/z intenzitás) 383 (M+H) (100), 285 (7), 207 (10), 109 (₉₎. A C₂₀H_I5N₂O3_FS összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése: számított: C%=62,82;

talált: C%=62,70;

G) és H) lépések (3-Fluorbenzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazoi-3-il-fenoxi)-etil]-aniin-nialeát (2. reakcióvázlat, (la) J._{M TO9yii}l_et] előállítása

H%=3,95; n%=7,33;

H%=3,76; N%=7,21.

[ (E1G) képletü vegyület]

4,0 g (10,5 mmol) (11) képletü vegyület 20 ml THF-ben képzett oldatához 3,2 ml (32 mmol) 10 M-os tetrahldrofurán képzett borán-metilszulfoxid komplexet adunk, és 60°c hőmérsékleten 2 óráig melegítjük. A HPLC analízis szerint az (1) szerkezeti képletü borán komplex és az (1) szerkezeti képletü szabad amin aránya körülbelül 2:1. Az oldatot 25C hőmérsékletre hűtjük és 10 perc alatt 6 ml metanolt adunk hozzá, amely 48°c hőmérsék letre történő felmelegedést okoz. 4 ml dietilén-triamint adunk hozzá, és az elegyet 60°C hőmérsékleten 1 óráig melegítjük. A

HPLC elemzés szerint a szabad aminná történő átalakulás befejeződik. Az elegyet 45°C hőmérsékletre hűtjük, töményitjük (40’C hőmérséklet és 2666,44 Pa nyomás) és 15 1 tetrahidrofuránt 10 ml metanolt és 10 ml 3 M-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hoz

96453-7500-MOI/KmO zá. Az elegyet 1 óráig keverjük és töményítjük. 50 ml etil-acetátot, 10 ml heptánt és 15 ml sóoldatot adunk a maradékhoz. A szerves fázist elválasztjuk és 8 g szilikagélt adunk hozzá. 1 óra múlva az elegyet szűrjük és a szilikagélt 200 ml etil-acetattal mossuk. A szűrletet töményítjük, így 3,05 g nyers (1) kepletu vegyületet kapunk (hozam: 79%, 95%-os HPLC szerinti tisztaság). A nyers (1) képletű terméket forró izopropil-alkoholban feloldjuk, 10 ml izopropil-alkoholban lévő 1,0 g (8,6 mmol) maleinsavat adunk hozzá, és az elegyet hűtjük. Az előnyös só formák a mezilátsó (a tetrahidrofuránban lévő metánszulfonsavból) és a hidrokloridsó (az acetonitrilben lévő sósavból). 2 óra múlva a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuum szántóban (60°C hőmérsékleten és 1333,22 Pa nyomáson) 4 óráig szárítjuk, így 3,39 g végső kívánt (la) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 67%. HPLC tisztaság: 97,9%. Olvadáspont: 144-145°C. iH-NMR (d₆-DMSO) : δ 8,20 (d, 1, j=5 Hz), 7,63-7,20 (m, 9), 6,02 (s, 2), 4,37 (m, 2), 4,29 (s, 2), 3,4C (m, 2); ¹⁹f NMR (d₆-DMSO) : δ -113,0 (m) ; IR (KBr) 1702, 1617, 1587, 1531, 1486 cm ; MS (APCI) m/z (relatív intenzitás): 369 (M+H).

A C₂₀H₁₇N₂O₂FS·C4H4O4 összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:

számított: C%=59,50; H%=4,37; n%=5 78· talált: C%=59,46; H%=4,45; n%=5,79.

HPLC kísérleti körülmények: oszlop: Phenomenex Luna 3 mikron Phenyl Hexyl (100 x 4,6 mm); puffer: 20 mM NH₄OAc, a kémhatás pH=5,2 HOAc-tal beállítva. Eluens: izokratikus 1:1 arányú MeCN es puffer, áramlási sebesség: 1 ml/perc. UV detektálás 230 nm hullámhossznál. (1) képletű vegyület: R_t=4,2 perc; (10) kép

96453-7500-MOI/KmO letű vegyület: R_t-7,6 perc; (1) képlete boránnal komplexált ve gyület: R_t=23,3 perc.

1A. példa

Alternatív eljárás 3-(Fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin előállítására [la. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület]

H) lépés <2-Bróm-etil)-(3-fluor-benzil)-amin [la. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület]

[(Ε1ΆΑ) képletű vegyület]

5,0 g (0,0400 mól) 3-tluorbenzilamint, 3,28 g (0, 0400 mól) kondenzált nátrium-acetátot és 7,51 g (0,0400 mól) 1,2-dibrómetánt elegyítünk és néhány óráig visszafolyatjuk. Az elegyet vízbe öntjük és nátrium-karbonátot adunk hozzá, így bázlkus kémhatást biztosítunk. Az elreagálatlan 1,2-dibrómetánt desztillálással eltávolítjuk. A maradékot éterrel extraháljuk es bepároljuk, így a végső kívánt terméket kapjuk. A vegyület hidrokloridsót képezhet.

I) lépés (3-Fluoz-benzil) - [2- (3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -etil]-amin [la. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

[(E1B) képletű vegyület]

A szakterületen ismert módon diklórmetánt adunk 10 g (0,046 mól) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenolhoz vagy a megfelelően védett 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenolhoz, és 28 ml 1 _M-os natrium-hidroxiddal keverjük, így sót állítunk elő. A 3-tieno96453-7500-MOI/KmO

12,3- d]izoxazol-3-il-fenolból származó nátriumsót, 37,5 _ς (0,161 mol) (2-bróm-etil)-(3-fluor-benzil)-amint és 100 ml toluolt elegyítünk és visszafolyási hőmérsékleten 24 óráig melegítjük. Az elegyet hűlni hagyjuk, a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert bepároljuk, Így a végsó, kívánt vegyületet kapjuk. A vegyület csökkentett nyomáson történő desztillációval tisztítható.

1(B) példa (3-Fluor-benzil) - [2-tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -etil]-amin [1b. zeakcióvázlat, (1) jelű vegyület] elöállltása

N) lépés

2-(3-Fluor-benzil-amino)-etanol [lb. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület] előállítása

[(E1BA) képletü vegyület]

31,1 g (0,248 mól) 3-fluor-benzilamint, 10 g (0,124 mól) 2-klóretanolt és 30 g (1,66 mól) vizet elegyítünk és gőzfürdőben körülbelül 5 óráig melegítjük. 15 g (0,373 mól) nátrium-hidroxidot adunk a hűtött oldathoz, és a keletkező elegyet gőzfürdőn körülbelül 30 percig melegítjük. A szervetlen sók feloldása érdekében körülbelül 50 ml vizet adunk hozzá, és a kétfázisú elegyet benzol két, 25 ml és 13 ml térfogatú részletével extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és a vizet benzollal való együttes desztillációval módosított Claisen lombikon keresztül eltávolítjuk. A végső, kívánt vegyület további desztillációval tisztítható.

96453-7500-MOI/KmO

O) lépés

Toluol-4-szulfonsav-2-[texc-butoxikaxbonil-(3-fluox-benzil)-Mino]-etll-észtex [1b. reakcióvázlat, (6) jelű vegyület] előállítása

[(E1BB) képletü vegyület]

0,71 g (3,71 mmol) p-toluol-benzoil-kloridot adunk részletenként 1 g (3,71 mmol) (3-fluor-benzil) - (2-hidroxi-etil) -karbaminsav-dimetil-etil-észter (amelyet 2-(3-fluor-benzilammojetanolból a szakterületen ismert eljárásokkal állítunk elő), 0,751 g (7,4 mmol) trietil-amin és 6 ml diklórmetán elegyéhez. A keletkező szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten élénken keverjük. 10 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 5 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 5 ml (20%-os vízben oldott) citromsavval mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert bepároljuk, így _a végső, _kívánt vegyületet kapjuk. A végső vegyületet kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.

P) lépés (3-Fluox-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxl)-etil)-Min [1b. xeakcióvázlat, (1) jelű vegyület] elóállitása

[ (E1BC) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet toluol-4-szulfonsav-2-[terc-butoxikarbonil-(3-fluor-benzil)-amino]-etil-észter és 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenol elegyéből lényegében a 3. példában ismertetett, az 1. reakcióvázlat F) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a nitrogén

96453-7500-MOI/KmO védőcsoportmentesíthető savas hidrolízissel, így a végső, kívánt vegyületet kapjuk.

2. példa

3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenol [1. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása

A) lépés (3-Brómtiofén-2-il)-(3-metoxifenil) metánon [1. reakcióvázlat, (4) jelű vegyület]

[ (E2A) képletű vegyület]

Cseppenként 210 ml (0,44 mól) fenillítiumot adunk 66 g (0,40 mól) 3-brómtiofén és 400 ml éter hideg (5°C hőmérsékletű) elegyéhez 2 óra alatt, így a lítiumozott tiofén intermediert állítjuk elő. A lítiumozott tiofén intermedier elegyet 3 óra alatt THF és N—metoxi—benzoil—klorid hideg (—70°C hőmérsékletű) elegyéhez adjuk, majd a reakciót vízzel leállítjuk és éterrel az elegyet extraháljuk. Az étert 10%-os NaOH-oldattal és vízzel mossuk, MgS0₄-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így egy olajat kapunk. Az olajat oszlop (alumínium—oxid) kromatográfiás eljárással, hexán, majd legfeljebb 50% hexánban lévő éter eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket vákuumban desztilláljuk, és éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 89,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 75%. Olvadáspont: 40°C.

B) lépés (3-Brómtiofén-2-il)-(3-metoxifenil)metanon-oxim [1. reakcióvázlat, (5) jelű vegyület] előállítása

[(E2B) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

9 (0,024 mol) (3-brómtiofén-2-ll)-(3-metoxifenil)metánon, 3,09 g (0,048 mol) hidroxilamin-hldroklorid és 40 ml piridin elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 100-105’c hőmérsékleten 4 óráig melegítjük. Λ TLC (DCM) elemzés megmutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet vízzel hútjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az éter fázist 3N HCl-val és vízzel mossuk, MgSO.-on szárítjuk, szűrjük és töményitjük, így olajat kapunk, amely megszilárdul. A szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályositjuk, így 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 87%. olvadáspont: 102-103°C.

C) lépés

3-(3-Metoxifenil)tieno(2,3-d)izoxazol [1. reakcióvázlat, (6) jelű vegyület] előállítása

[ (E2C) képletű vegyület] g (0,032 mól) (3-brómtiofén-2-il)-(3-metoxifenil)-metanon-oxim, 3,6 g KOH (0,064 mól, 10 ml vízben feloldott) és 40 ml etoxi-etanol elegyét nitrogéngáz atmoszférában 1 óráig 105-110°C hőmérsékleten visszafolyatjuk. 0,16 g (0,0016 mól) réz-kloridot adunk hozzá, amelynek következtében a reakcióelegy sötétbarna színűvé válik. A reakcióelegyet további 1 óráig melegítjük. A TLC elemzés kimutatja, hogy a reakció befejeződött. Vizet adunk hozzá, és a szerves anyagokat éterbe extraháljuk. Az éter fázist vízzel mossuk, MgSO₄-on szárítjuk, szűrjük és töményitjük, így egy olajat kapunk. Az olajat oszlop (alumínium-oxid) kromatográfiás eljárással, 15% hexánban lévő eter eluens alkalmazásával tisztítjuk, így fehér kristályokat kapunk. A kristályokat éter és hexán elegyéből átkristályosít

96453-7500-MOI/KmO juk, Így 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam. 68%. Olvadáspont: 51-52 °C.

D) lépés

3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenol [1. reakcióvázlat, (7) jelű vegyület] előállítása

[(E2D) képletű vegyület] g (0,035 mól) 3-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]izoxazol és 80 g (0,69 mól) piridin-hidroklorid elegyét nitrogéngáz atmoszférában 140 °C hőmérsékleten 9 óráig keverünk. A TLC elemzés (etil-acetát - diklórmetán) megmutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A szerves anyagokat etil-acetát és éter 50:50 arányú elegyébe extraháljuk, és 3N HCl-val egyszer, vízzel háromszor extraháljuk, MgSO₄-on szárítjuk és bepároljuk, így egy olajat kapunk. Az olajat oszlop (szilika) kromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így egy szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 3 g cím szerinti vegyületet narancssárga - sárgásbarna szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 40%. Olvadáspont: 114-116°C.

3. példa (R) -(-) -3-[3-(l-Benzil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol-hidroklorid és (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin-hidroklorid előállítása

96453-7500-MOI/KmO

1. reakcióvázlat, E) lépés

3-[3-(2-Bróm-etoxi)-fenol]-tieno[2,3-d]izoxazol (1. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület]

[(E3A) képletű vegyület]

8,5 g (39 mmol) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenolt, 10,8 g (78,1 mmol) kálium-karbonátot és 65 ml (754 mmol) 1 2-dibrómetánt elegyítünk, és visszafolyási hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakára szobahőmérsékletre hűtjük. A TLC elemzés (50% heptánban lévő etil-acetát) megmutatja, hogy még maradt kiindulási anyag. A reakcióelegyet további 3 óráig visszafolyatjuk. Az 1,2-dibróm-etánt vákuum desztillációval (45°C hőmérsékleten) eltávolítjuk. A reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk és 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgS0₄-on szárítjuk és vákuumban töményítjük, így (12) képletű vegyületet fekete maradék formájában kapunk. A fekete maradékot oszlop (szilika) kromatográfiás eljárással, 30% heptánban lévő etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így egy borostyán színű olajat kapunk, amely megszilárdul, így 8,52 g cím szerinti vegyületet sárgásbarna szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 67%.

1. reakcióvázlat, E) lépés

3-[3-(3-Bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol és 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (9) jelű vegyület]

[(E3B) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/Kmö

10,0 g (46,0 mmol) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenol, 12,7 g (92,0 mmol) kálium-karbonát, 11,4 ml (115 mmol) l-bróm-3klórpropán és 70 ml N—metil—pirrolidin elegyét keverjük és nitrogéngáz alatt 18 óráig 90-95°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 500 ml vízbe öntjük és 1x200 ml és 1x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát extraktumokat egyesítjük és 3x200 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban töményítjük, így sötétbarna olajat kapunk. A nyers terméket szilikagél kromatográfiás eljárással (50:50 arányú diklórmetán - heptán elegy) tisztítjuk, így 6,5 g cím szerinti vegyületet borostyánszínű olaj formájában kapunk. Ez a borostyánszínű olaj az NMR mérések szerint 2,21 g (6,65 mmol) 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol és 3,77 g (12,8 mmol) 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol elegye.

1. reakcióvázlat, F) lépés

3-(Fluor-benzil)-[2- (3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin-hidroklorid (1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület]

[ (E3C) képletű vegyület]

8,70 g (26,8 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 15,0 g (120 mmol) 3-fluor-benzilamint, 9,30 g (67,3 mmol) kálium-karbonátot és 90 ml vízmentes acetont elegyítünk és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A TLC (DCM) elemzés megmutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és töményítjük, így az (1) képletű vegyületet (szabad bázis) viszkózus borostyánszínű olaj

96453-7500-MOI/KmO formájában kapjuk. _Az olajat _kromatográfiás eljárással (3:1 arányú etil-acetát - heptán elegy) tisztítjuk, és 200 ml etanolban és 300 ml kloroformban éteres sósavval savanyítjuk, i_gy az elegy kémhatását _PH=2-3-ra állítjuk. A keletkező zagyot szűrjük, bepároljuk és 250 ml metanollal átkrlstályositjuk, így 5,85 g cím szerinti vegyületet (hozam: 54%) fehér por formájában kapunk, amelyet 60 °C hőmérsékleten 133, 322 Pa nyomáson 6 óráig szárítunk. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek. Olvadáspont: 217-220°C.

1. reakcióvázlat, G) lépés (S)-(+)-3-[3-(l-benzil-pirrolidin-3-iloxl)-fenil)-tieno[2,3-d) izoxazol-hidroklorid [1. reakcióvázlat, (12) jelű vegyület] előállítása

[(E3D) képletű vegyület]

500 mg (2,30 mmol) 3-tleno(2,3-d)izoxazol-3-il-fenol, 417 mg (2,35 mol) R-( + )-l-benzil-3-pirrolidin, 604 mg (2,30 mmol) trifenil-foszfin és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán szobahőmérsékletű oldatához nitrogéngáz atmoszférában 409 mg (2,35 mmol) dietil-azodikarboxilátot adunk és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban egy maradékká töményétjük. A maradékot 40 ml éterben felvesszük, 20 ml 5%-os NaOH-val és 20 ml sóoldattal mossuk, MgSO.-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így egy narancssarga maradékot kapunk. A narancssárga maradékot oszlopkromatográfiás eljárással 50% heptánban lévő etrl-acetat alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményitjük, igy 597 mg narancssárga színű olajat kapunk. Hozam: 69%. A szabad bázist forró etanolban feloldjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és éteres HCl-val körülbelül pH=2-3

96453-7500-MOI/KmO kémhatásra savanyítjuk. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, így egy narancssárga olajat kapunk, etil-acetátban eldörzsöljük és metanol - etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 325 mg cím szerinti vegyületet kristályok formájában kapunk. Hozam: 34%. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek. [a]²¹=+28,9 (metanol, c=0,985).

1. reakcióvázlat, G) lépés (R)-(-)-3-[3-(l-Benzil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol—hidroklorid [1. reakcióvázlat, (12) jelű vegyület] előállítása

MDL 813809 kódszámú vegyület

[(E3E) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet S-(-)-l-benzil-3-pirrolidinonból, trifenil-foszfinból és dietil-azodikarboxilátból lényegében fent, az 1. példában ismertetett 1. reakcióvázlat B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek. [^^=-26,3 (metanol, c=0,985. Olvadáspont: 168-170°C.

4-17. példák

A 4-17. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 4. példára ismertetjük, megjegyezve az 5—17. példákra valamennyi eljárásbeli változtatást.

4. példa (2-Fluor-bezil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

96453-7500-MOI/KmO

MDL 813518-001 kódszámú vegyület [(E4) képletű vegyület]

Összesen 1 mmol 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol elegyét 0,63 g (5,0 mmol) 2-f luorbenzilaminnal, 0,41 g (3,0 mmol) kálium-karbonáttal és 80:20 arányú acetonitri1-viz elegyegyesítünk, és 80 C hőmérsékleten 30 óráig melegítjük A reakcióelegyet lehűtjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlop (szilika) kromatográfiás eljárással (etil—acetát) tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,36 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 94%. LC/MS tisztaság (APCI)=100 terület%. [M+H]⁺=383 g/mol.

4A. példa

Benzil-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin-hidroklorid [1. reakcióvázlat, (I) jelű vegyület] előállítása

[ (E4A) képletű vegyület] q (13,8 mmol) 3—(3—hidroxifenil)—tieno[2,3—d]izoxazol, 25 ml N-metil-pirrolidinon, 3,8 g (27,6 mmol, 2 ekvivalens) őrölt kálium-karbonát és 2,72 g (17,25 mmol, 1,25 ekvivalens) 1-bróm-3-klórpropán elegyét keverjük és 90°C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában melegítjük. 1 óra múlva további 1,25 ekvivalens l-bróm-3-klórpropánt adunk hozzá, és az elegye;-, további 16 óráig melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 125 ml vízbe öntjük es 125 ml etil acetáttal extraháljuk. Az etil—acetát ex— traktumot 3x50 ml vízzel mossuk és vákuumban töményítjük. A nyers terméket szilikagélen (50 g) etil-acetáttal eluáljuk, és

96453-7500-MOI/KmO a tiszta frakciókat egyesítjük. Töményítéssel 3 g borostyánszínű olajat kapunk, amely az NMR és HPLC elemzés szerint 3-[3—(3-klórpropoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol és 3-[3-(3-brómpropoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol 57:32 arányú elegye. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben. 7 g (65 mmol) benzilamint adunk szobahőmérsékleten 3 g (13 mmol) 3-[3-(3-klórpropoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol (a HPLC szerint 57%-os tisztaságú) és 5,4 g (39,0 mmol) őrölt kálium-karbonát 20 ml N-metil-pirrolidinonban képzett elegyéhez. A reakcióelegyet 110°C hőmérsékletre melegítjük. 2 óra múlva a reakcióelegyet hűtjük, vízbe öntjük és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 5% vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban töményítjük. A nyers terméket szilikagélen etil-acetáttal eluáljuk, így 2,11 g benzil—[3-(3-tieno[2,3-d]ízoxazol-3-ί1-fenoxi)-propil]-amint borostyánszínű olaj formájában kapunk. Hozam: 49%, 99%-os HPLC tisztaságú). 1,9 g (5,2 mmol) szabad bázist 20 ml etanolban feloldunk, és 37%-os HC1-val savanyítjuk. A vegyületet etil-alkoholból 5°C hőmérsékleten kristályosítjuk, majd 90°C hőmérsékleten 8 óráig szárítjuk, így 1,69 g benzil-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 81%. Olvadáspont: 195-197°C. A hidroklorid HPLC szerinti tisztasága 99,6%. Az IR (KBr), NMR (DMSO-d6) és MS (M+l=365) adatok összhangban vannak a kívánt szerkezettel.

A C21H21CIN2O2S összegképletű vegyületre számított tömegarány elemzése:

számított: C%=62,91; H%=5,28; N%=6,99;

talált: C%=62,95; H%=5,20; N%=6,83.

96453-7500-MOI/KmO

5. példa (4-Fluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d)izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület) előál lítása

MDL 813619-001 kódszámú vegyület [(E5) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tien°[2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 4-fluorbenzilamin és kálium-karbonát elegyéből lényegeben fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így ₀,36 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 94%. LC/MS (APCI) tisztaság=100 felület%; [M+H]⁺=383 m/e.

6. példa <4-Klór-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d)izoxazol-3-il-renoxi)-propil]-amin (1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előál látása

MDL 813520-001 kódszámú vegyület

[(E6) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-_Pro_Poxi)-fenil]-tieno [2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 4-klórbenzilamin és kálium-karbonát elegyéből lényegeben fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS (APCI) tisztaság=100 felület%; [M+H]⁺=399 m/e.

96453-7500-MOI/KmO

7. példa (4-Metoxi-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813521—001 kódszámú vegyület

[(E7) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil] -tieno[2,3-d] izoxazol, 4-metoxibenzilamin és kálium-karbonát elegyéből lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,44 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 100%. LC/MS (APCI) tisztaság=100 felület%; [M+H]⁺=395 m/e.

8. példa

[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-2-ilmetil-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813522-001 kódszámú vegyület

[(E8) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]tieno [2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 2-tiofénmetilamin és kálium-karbonát elegyéből lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,35 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 94%. LC/MS (APCI) tisztaság=100 felület%; [M+H]⁺=371 m/e.

96453-7500-MOI/KmO

9. példa

[3^-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-3-ilmetil-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813523-001 kódszámú vegyület

[(E9) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-tiofénmetilamin és kálium-karbonát elegyéből lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,32 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 86%. LC/MS (APCI) tisztaság=98%; [Μ+Η]⁺=₃γι _m/_e-

10. példa

Piridin-3-il-metil- [3- (3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -propil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813524-001 kódszámú vegyület

[ (E10) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-(aminometil)-piridin és kálium-karbonát elegyéből lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,28 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 77%. LC/MS (APCI) tisztaság=98%; [Μ+Η]⁺=₃θθ m/e.

96453-7500-MOI/KmO

11. példa l-Fenil-2-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etanol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813525 kódszámú vegyület

[Eli) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-feníl]-tieno[2,3-d]izoxazol, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 2-amino-l-feniletanol és kálium-karbonát elegyéből lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 95:5 arányú diklórmetán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,62 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 100%. LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=395 m/e.

12. példa

3-{3-[3-(4-Fenil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813526-001 kódszámú vegyület

[E12) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 1-fenilpiperazinból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 98:2 arányú diklór— metán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egye

96453-7500-MOI/KmO sitjük és töményítjük, így 0,36 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 94%. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,50 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 100%) . LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=420 m/e.

13. példa

3-{3-[4-(4-Fluor-fenil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813527-001 kódszámú vegyület

[E13) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 3- [3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 1-(4-fluorfenil)-piperazinból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 99:1 arányú diklórmetán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,44 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 100%. LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=438 m/e.

14. példa

3-(3—{3—[4-(2-Fluor-fenil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813528-001 kódszámú vegyület

[(E14) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 1-(2-fluorfenil)-piperazinból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 98:2 arányú diklórmetán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,45 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 100%. LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=438 m/e.

15. példa (3-{3—[4-Pirimidin—2-il-píperazin-l—il)-propoxi]-fenil}— -tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813529-001 kódszámú vegyület

[(E15) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi) -fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 2-(pirimidil)-piperazin-dihidrokloridból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 50% etil-acetát - heptán eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,50 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 100%. LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=422 m/e.

96453-7500-MOI/KmO

ΊΟ

16. példa { [3— (3-Tieno [2,3—d] izoxazol—3^—il—fenoxi) —propilamino] —me— til-benzolszulfonamid [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813530-001 kódszámú vegyület

[ (El6) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 4-(aminometil)-benzolszulfonamidból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 95:5 arányú diklórmetán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,12 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 27%. LC/MS (APCI) tisztaság=100%; [M+H]⁺=444 m/e.

17. példa {2- [3- (3-Tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -prapi Ί ami τ»<->] -metil-benzolszulfonamid [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813531-001 kódszámú vegyület

[(E17) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2,3-d]izoxazolból, 3-[3-(3-klór-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 4-(2-aminometil)-benzolszulfonamidból és kálium-karbonátból lényegében fent, a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 90:10 arányú diklórmetán - metanol eleggyel eluáljuk. A megfelelő

96453-7500-MOI/KmO frakciókat egyesítjük és töményítjük, így 0,16 g cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 35%. LC/MS (APCI) tisztaság=96%; [M+H]⁺=458 m/e.

18-26. példák

A 18-26. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 18. példára ismertetjük, megjegyezve a 19-26. példákra valamennyi eljárásbeli változtatást.

18. példa (2-Metoxi-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813732-001 kódszámú vegyület [(E18) képletü vegyület]

0,324 g (1 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,28 g (2 mmol) kálium-karbonátot, 0,686 g (5 mmol) 2-metoxi-benzilamint és 4 ml vízmentes acetonitrilt elegyítünk és 75°C hőmérsékleten 16 óráig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és Waters Sep-Pak szilikagél tölteten (1 g) etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlop (10 g szilika) kromatográfiás eljárással, 60% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenként! gradiens alkalmazásával tisztítjuk, így 342 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 96%. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=381.

96453-7500-MOI/KmO

19. példa (4-Fluor-benzil)-2-[3-(tieno[2,3-d]izozazol-3-il-fenoxi)-etill-aaln [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előáll!tása

MDL 813728-001 kódszámú vegyület

[(El9) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-fluor-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradienssel eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=369.

20. példa (4-Klór-benzil)-2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813729-001 kódszámú vegyület

[ (E20) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-klór-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradienssel eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=385.

96453-7500-MOI/KmO

21. példa (3-Fluor-benzil)-2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813730-001 kódszámú vegyület

[(E21) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 3-fluor-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradienssel eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=369.

22. példa (4-Metil-benzil)-2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813731-001 kódszámú vegyület

[(E22) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-metil-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=365.

23. példa (3,4-Diklór-benzil)-2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi) -etil] -amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813733-001 kódszámú vegyület

96453-7500-M01/Km0

[ (E23) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3- [3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 3,4-diklór-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradienssel eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=419.

24. példa

2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofén-3-il-Tnat-i Ί amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813734-001 kódszámú vegyület

[(E24) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, tiofén-3-il-metilaminból [amelyet a Synthetic Metals, 26, 153-168. (1988.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő] és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyhez 0,40 ml vizet adunk a melegítés előtt. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=357.

25. példa

2-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofén-2-il-metilamin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813735-001 kódszámú vegyület

[(E25) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, C-tiofén-2-il-metilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradienssel eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=357.

26. példa

Piridin-3-il-metil-[2-(3-tieno-[2,3-izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 8913736-001 kódszámú vegyület

[(E26) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 3-(aminometil)-piridinből és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a Waters Sep-Pak szűrletet 10% diklórmetánban lévő metanollal eluáljuk, és az oszlopot 2% diklórmetánban lévő metanoltól 6% diklórmetánban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=352.

27. példa

2-[2-(3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

96453-7500-MOI/KmO

MDL 813841 kódszámú vegyület

[(E27) képletű vegyület]

0,400 g (1,23 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,345 g (2,50 mmol) kálium-karbonátot, 0,532 g (3,99 mmol)1,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 5,0 ml acetonitrilt elegyítünk és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük és Waters Sep-Pak 1 g szilika tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlop (10 g) kromatográfiás eljárással, 10% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 20% diklórmetánban lévő etil-acetátig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. A szabad bázist etanolban feloldjuk és éteres sósavval savanyítjuk, egy ragadós maradékká töményítjük, metanol - etil-acetát elegyében eldörzsöljük és a port összegyűjtjük. A port metanol - etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk, így 0,285 g cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapunk. Hozam: 56%. Olvadáspont: 202-204°C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső, kívánt terméknek.

28. példa

3-{3-[2-(4-Fenil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol-hidroklorid [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813930 kódszámú vegyület

[ (E28) képletű vegyület]

0, 400 g (1,23 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,345 g (0,250 mmol) kálium-karbonátot, 0,595 g (3,69 mmol) 4-fenil-piperidint és 5,0 ml acetonitrilt elegyí

96453-7500-MOI/KmO tünk és 65°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük és Waters Sep-Pak 1 g szílíka tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlop (10 g) kromatográfiás eljárással, 60% diklórmetánban lévő etil-acetát oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. A szabad bázist kloroformban feloldjuk és éteres sósavval savanyítjuk, és egy bézs habbá töményítjük. A bézs habot eldörzsöljük és metanol - etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 0,366 g cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapunk. Hozam: 67%. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek. Olvadáspont: 185-187°C.

29. példa

[2-(3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(2-trifluormetil-benzil)-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814359-001 kódszámú vegyület [(E29) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyület 0,250 g (0,771 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, 0,205 g (1,48 mmol) kálium-karbonátból, 0,676 mg (3,86 mmol) 2-(trifluormetil)-benzilaminból és 4 ml acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil—acetáttól 10% etil—acetátban lévő metanolig terjedő oldószer gradiens alkalmazásával tisztítjuk, így 0,311 g cím szerinti

96453-7500-MOI/KmO vegyületet kapunk. Hozam: 96%. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=419.

30-34. példák

A 30-34. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 18. példára ismertetjük, megjegyezve a 30-34. példákra valamennyi eljárásbeli változtatást.

30. példa

3-[3-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814356-001 kódszámú vegyület

[(E30) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyület 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 10% etil-acetátban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=329.

31. példa (2,4-Difluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814357-001 kódszámú vegyület

[(E31) képletü vegyület]

96453 -7500-MOI/KmO

A cím szerinti vegyület 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2,4-difluorbenzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 10% etil-acetátban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=387.

32. példa (2,6-Difluor-benzil)- [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814358-001 kódszámú vegyület

[ (E32) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2, 6-difluorbenzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 10% etil-acetátban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=387.

96453-7500-MOI/KmO

33. példa

Adamantán-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814355-001 kódszámú vegyület

[(E33) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület 3-[3-(2-bróm-etoxí)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 1-adamantánaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 10% etil-acetátban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=97%. [M+H]⁺=395.

34. példa

[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(4-trifluormetil-benzil)-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814360-001 kódszámú vegyület

[(E34) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-(trifluormetil)-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a reakciót egy éjszakán át folytatjuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, 5% diklórmetánban lévő etil-acetáttól

96453-7500-MOI/KmO

10% etil-acetátban lévő metanolig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=419.

35-39. példák

A 35-39. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 35. példára ismertetjük, megjegyezve az 36-39. példákra valamennyi eljárásbeli változtatást.

35. példa (2-Fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814224-001 kódszámú vegyület [(E35) képletű vegyület]

0,40 g (1,23 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,341 g (2,47 mól) kálium-karbonátot, 0,626 g (5,0 mmol) 2-fluor-benzilamint és 5,0 ml acetonitrilt elegyítünk, és 80°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és Waters Sep Pák 1 g szilikagél tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményitjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (10 g szilika) 40% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő oldószer gradiens alkalmazásával tisztítjuk, így 0,378 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=369.

96453-7500-MOI/KmO

36. példa (2-Klór-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814225-001 kódszámú vegyület

[(E36) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2-klór-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 35. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=385.

37. példa (3-Metoxi-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814226-001 kódszámú vegyület

[ (E37) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2-klór-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 35. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot 50% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő gradiens oldószer elegy alkalmazásával eluáljuk. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H] ⁺=381.

38. példa (3,4-Difluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

96453-7500-MOI/KmO

MDL 814227-001 kódszámú vegyület

[(E38) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 3,4-difluor-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 35. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=387.

39. példa

Indán-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814228-001 kódszámú vegyület

[(E39) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 1-aminoindánból és acetonitrilből lényegében fent, a 35. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=377.

40-44. példák

A 40-44. példák szerinti vegyületeket párhuzamos szintézis technikák alkalmazásával állítjuk elő. A kísérleti körülményeket részleteiben a 40. példára ismertetjük, megjegyezve az 41-44. példákra valamennyi eljárásbeli változtatást.

40. példa

3-{3-[2-(4-metil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814790-001 kódszámú vegyület

[(E40) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

0,250 g (0,77 mmol) 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,22 g (1,69 mol) kálium-karbonátot, 0,382 g (3,85 mmol) 4-metil-piperidint és 4,0 ml acetonitrilt elegyítünk, és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és Waters Sep Pák 1 g szilikagél tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (10 g szilika) diklórmetántól 10% diklórmetánban lévő metanol oldószer gradiensig terjedő eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 0,254 g cím szerinti vegyületet borostyánszínű olaj formájában kapunk. Hozam: 96%. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=343.

41. példa

3-{3-[2-(4-propil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814791-001 kódszámú vegyület

[(E41) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-N-propil-piperidinből és acetonitrilből lényegében fent, a 40. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=96%. [M+H]⁺=371.

42. példa

3-{3-[2-(2-pirrolidin-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814793-001 kódszámú vegyület

[(E42) képletü vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-trendig, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, pirrolidinből és acetonitrilből lényegében fent, a 40. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=100%. [M+H]⁺=315.

43. példa

3-{3-[2-(2-azepán-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814794-001 kódszámú vegyület

[(E43) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, hexametilén-iminből és acetonitrilből lényegében fent, a 40. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=343.

44. példa

3-{3-[2-(2-azokan-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814795-001 kódszámú vegyület

[(E44) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, heptametilén-iminből és acetonitrilből lényegében fent, a 40. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=357.

45. példa

Benzil-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813644 kódszámú vegyület

[(E45) képletű vegyület]

96453-750O-MOI/KmO

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból és benzilaminból két külön reakcióban állítjuk elő, sorrendben acetonitril és 90%-os vizes acetonitril alkalmazásával, lényegében fent, a 18. példában ismertetett eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyeket 2 g szilikagélen etil-acetát, majd diklórmetán alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopot 50% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenkénti gradienssel eluáljuk, így 0,350 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 81%. Olvadáspont: 60-63°C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek.

46. példa

3-{3-[2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenil}-uieno[2,3-d]izoxazol [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 813840 kódszámú vegyület

[(E46) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból és N-fenil-piperazinból lényegében a 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a szabad bázist szárítjuk, így 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%. Olvadáspont: 91-93°C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek.

96453-7500-MOI/KmO

47. példa

Benzil-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-ami n-hidroklorid [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814008 kódszámú vegyület

[(E47) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból és benzilaminból lényegében a 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő eltérésekkel: a reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten melegítjük és az oszlopot 75% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenként! gradienssel eluáljuk. A szabad bázist etanol - kloroform elegyében feloldjuk és savanyítjuk, így egy fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanol - etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 0,374 g cím szerinti vegyületet fehér por formájában kapunk. Hozam: 62%. Olvadáspont: 202-204 °C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek.

48. példa (4-Metil-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814229 kódszámú vegyület

[(E48) képletű vegyület]

0,400 g (1,18 mmol) 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol, 0,326 g (2,36 mmol) kálium-karbonát, 0,606 g (5,00 mmol) 4-metil-benzilamin és 5,0 ml acetonitrilt elegyítünk és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet

96453-7500-MOI/KmO hűtjük és Waters Sep-Pak 1 g szilika tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot 50% diklórmetánban lévő etil-acetátban feloldjuk és szilikán (10 g) etil-acetát alkalmazásával kromatografáljuk, így 356 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 80%. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=379.

49. példa (1-Klór-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814230 kódszámú vegyület

[(E49) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, 2-klórbenzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a nyers terméket DCM-ban oldjuk fel, és 50% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenként! gradiens alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=399.

50. példa (3-Metoxi-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814231 kódszámú vegyület [(E50) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, 3-metoxi-benzilamin

96453-7500-MOI/KmO ból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=93%. [M+H]⁺=395.

51. példa (3,4-Difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814232 kódszámú vegyület

[ (E51) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 3, 4-difluor-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=401.

52. példa

Indán-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása MDL 814233 kódszámú vegyület [(E52) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 1-aminoindánból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=97%. [M+H]⁺=391.

53. példa

Indán-2-il-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása MDL 814234 kódszámú vegyület

96453-7500-MOI/KmO

[(E53) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2-aminolndánból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=99%. [M+H]⁺=391.

54. példa

2-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814235 kódszámú vegyület

[(E54) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és acetonitrilből lényegében fent, a 48. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a nyers terméket DCM-ban oldjuk fel, és 50% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenként! gradiens alkalmazásával tisztítjuk. LC/MS tisztaság (APCI)=96%. [M+H]⁺=391.

55. példa

Indán-2-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin-hidroklorid [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814299 kódszámú vegyület

[(E55) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(2-bróm-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból és 2-aminoindánból lé

96453-7500-MOI/KmO nyegében a 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő eltérésekkel: az oszlopot 50% heptánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig terjedő lépésenként! gradienssel eluáljuk. A szabad bázist etanol és kloroform elegyében oldjuk fel és savanyítjuk, így barnássárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk, így 0,295 g cím szerinti vegyületet törtfehér por formájában kapunk. Hozam: 46%. Olvadáspont: 214-218°C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek.

56. példa

Adamantán-l-il-[3-(3-Tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814762 kódszámú vegyület [(56) képletű vegyület]

0,250 g (0,739 mmol) 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazolt, 0,205 g (1,148 mmol) kálium-karbonátot, 0,560 g (3,70 mmol) 1-adamantán-amint és 4,0 ml acetonitrilt elegyítünk és 75°C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük és Waters Sep-Pak 1 g szilika tölteten etil-acetát alkalmazásával szűrjük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (10 g szilika) 40% diklórmetánban lévő etil-acetáttól 100% etil-acetátig, majd 20% etil-acetátban lévő metanolig terjedő lépésenként! gradiens alkalmazásával tisztítjuk, így 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 44%. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=409.

96453-7500-MOI/KmO

57. példa

3-[3-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814763 kódszámú vegyület

[(E57) képletü vegyület]

A cim szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2 , 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, piperidinből és acetonitrilből lényegében fent, az 56. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=343.

58. példa (2,4-Difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814764 kódszámú vegyület

[(E58) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, 2, 4-difluor-benzilaminból és acetonitrilből lényegében fent, az 56. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=96%. [M+H]⁺=401.

59. példa (2,6-Difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin [(1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814765 kódszámú vegyület

[(E59) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, 2,6-difluor-ben

96453-7500-MOI/KmO zilaminból és acetonitrilből lényegében fent, az 56. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=97%. [M+H]⁺=401.

60. példa (3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -propil] - (2-t-r-i fluormetil-benzil)-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814766 kódszámú vegyület

[(E60) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2,3-d]izoxazolból, kálium-karbonátból, 2-(trifluormetil)-benzilamínból és acetonitrilből lényegében fent, az 56. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=433.

61. példa £3 (3—tieno[2,3—d]izoxazol-3-il—fenoxi)—propil]—(4—tri— fluormetil-benzil)-amin [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814767 kódszámú vegyület

[(E61) képletü vegyület]

A cím szerinti vegyületet 3-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil]-tieno [2, 3-d] izoxazolból, kálium-karbonátból, 4-(trifluormetil)__

-benzilamínból és acetonitrilből lényegében fent, az 56. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. LC/MS tisztaság (APCI)=98%. [M+H]⁺=433.

96453-7500-MOI/KmO

62. példa

[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofén-3-il-metil-amin-hidroklorid [1. reakcióvázlat, (1) jelű vegyület] előállítása

MDL 814223 kódszámú vegyület

[(E62) képletü vegyület]

A 24. példából származó terméket, 205 mg (0,575 mmol) [2-(3-tieno[2,3-d]iozoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofén-3-ilmetil-amint 5 ml etanolban feloldunk és éteres HCl-val savanyítjuk. Az oldatot 10 ml éterrel hígítjuk és 3 óráig szobahőmérsékleten tároljuk, így 180 mg cím szerinti vegyületet sárgásbarna por formájában kapunk. Olvadáspont: 202-204°C. Az elemi analízis (C, Η, N) megfelel a végső kívánt terméknek.

Receptorkötési vizsgálat

A vegyületek D₄-receptor kötési affinitásait úgy határoztuk meg, hogy azoknak a ³H-spiperonhoz való kötődés csökkentését előidéző képességét értékeltük a referenciavegyület clozapinhoz képest. A tesztvegyület a ³H-spiperon kötés csökkentési képessége közvetlenül összefügg annak a receptorhoz való kötési affinitásával .

D₄-receptor előállítása

HEK 298 (humán embrió vese) sejteket NUNC sejt növesztő egységekben 5 napig (75%-os konfluencia) növesztett humán D₄-receptorral (D4.2 altípus) a közeg változtatása nélkül stabilan transzfektálunk, és versennel eltávolítotunk (körülbelül 19 mg sejt/sejt növesztő tálca). A sejteket azután egy Sorval típusú centrifugában 10 percig 5000 fordulat/perc sebességgel (GS3 rotor) centrifugáljuk és a pelleteket gyorsan folyékony

96453-7500-MOI/KmO nitrogénben fagyasztjuk és -80°C-on tároljuk a kötési vizsgálatban való felhasználásáig. A vizsgálatban való felhasználásukkor a sejteket jégen 20 percre felolvasztjuk, majd 10 ml inkubációs puffért (50 mM trisz, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl₂, 5 mM KC1, 1,5 mM CaCl₂, 120 mM NaCl, pH=7,4) adunk hozzá. A sejteket azután örvénykeverjük (Vortex), így _a pelletet újból szuszpendáljuk és egy Kinematica, CH-6010 Kriens-LU homogenizátorban 15 percig 7-es fokozaton homogenizáljuk. A receptor proteinkoncentrációját Pirce BCA vizsgálat alkalmazásával határozzuk meg.

Össz-spiperon kötési vizsgálat

Az inkubáció 100 μΐ (50 pg protein) membrán homogenizátum 300 μΐ inkubációs puffer és 100 μΐ (0,25 nM végső koncentráció) H-siperon (3330 GBq/mmol, Amersham, boroszilikát üveg ampullában hígítva) oldatához 96-üregű polipropilén tálcákon (1 ml/üreg) történő hozzáadásával kezdődik. A tálcákat orvénykeverjuk (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig inkubáljuk. A kötési reakciót Packard Harvester alkalmazásával, szűréssel állítjuk le. A mintákat vákuumban üvegszál szűrőtálcakon (Whatman GF/B) szűrjük, amelyet 2 óráig 0,3% polietilénimin (PEI) 50 mM trisz pufferben (_ph=7,4) képzett oldatában elonedvesítettünk. A szűrőket azután 6x7 ml jéghideg 50 mM trisz pufferrel (pH=7,4) mossuk. A szűrőtálcákat egy éjszakán at szárítjuk és 35 μΐ Microscint-0 (Packard) adunk hozzá. A talcakat lezárjuk, és a Packard Top Count számlálóban számláljuk (3 perc/üreg).

Nem-specifikus kötési vizsgálat D₄-re

Az inkubációt 100 μΐ (50 μ₉ protein) membrán homogenizátumnak 200 μΐ inkubációs puffer, 100 μΐ ³H-spiperon (3330

96453-7500-MOI/KmO

GBq/mmol, Amersham, boroszillkát üveg ampullában 0,25 nM végső koncentrációra hígítva) és 100 μΐ (30 μΜ végső koncentráció) friss dopamin (Research Biochemicals Inc., fényvédett és inkubációs pufferben feloldott) 96-üregű polipropilén lapokon (1 ml/ureg) levő oldatához való hozzáadásával kezdjük. A tálcákat örvénykeverjük (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig ínkubáljuk, amely időpontban a kötési reakciót szűréssel leállítjuk. A szűrőket mossuk és számláljuk az ossz kötési vizsgálatban, fentebb ismertetettel azonos eljárás alkalmazásával, így a nemspecifikus kötési értéket (NSB) kapjuk meg.

Leszorítás! kötési vizsgálat

Az inkubációt 96-üregű polipropilén tálcákra (1 ml/üreg), 100 μΐ (50 gg protein) membrán homogenizátum 200 μΐ inkubációs puffer, 100 μΐ (0,25 nM végső koncentráció) ³H-spiperon (3330 GBq/mmol, Amersham, boroszilikát üveg ampullában hígítva) és 1000 μΐ 1 mM DMSO-ban hígított törzsoldatból előállított, és 96-üregű polipropilén tálcákon lévő inkubációs pufferben való hígításig -20°C hőmérsékleten polipropilén kriogén tároló ampullákban tárolt tesztvegyület oldatához adjuk. A tálcákat orvenykeverjuk (Vortex) és szobahőmérsékleten 90 percig Ínkubáljuk, amely időpontban a kötési reakciót szűréssel leállítjuk. A szűrőket mossuk és az ossz kötési eljárásnál, fentebb ismertetett eljárással azonos eljárással számláljuk, így a leszorítási kötési értéket (Bd) kapjuk.

Számítások

A teszt vegyületeket először 1 és 0,1 μΜ koncentrációknál, majd olyan koncentráció-tartományoknál vizsgáljuk, amelyeket úgy választunk ki, hogy a közepes dózis a ³H-spiperon-kötés kö96453-7500-MOI/KmO

- 97 rülbelül 50%-os gátlását okozza. A specifikus kötés a tesztvegyület távollétében (Bo) a teljes kötés (Βψ) és a nem specifikus kötés (NSB) különbsége, és hasonlóan a specifikus kötés (a tesztvegyület jelenlétében) (B) a leszoritási kötés (B_D) és a nem—specifikus kötés (NSB) különbsége. Az IC50—et egy gátlási válaszhatás görbéből határozzuk meg a B/B_o százalék logit-log pontsorából a teszt vegyület koncentrációja függvényében.

A Ki értéket a Cheng és Prustoff átalakítással határozzuk meg.

Ki=ic_5o/(1 + [L]/K_d) cihol [L] jelentése a vizsgálatban alkalmazott ³H—spiperon koncentrációja és K_D a ³-spiperon disszociációs állandója, amelyet ugyanazon kötési körülmények között függetlenül határozunk meg.

MK-801 sztereotip jelleg egerekben

Az Mk-801 dózisfüggően karakterisztikus sztereotípiát vált ki, amelyet helyi mozgás és esési viselkedés határoz meg. Ezen MK-801 által kiváltott magatartással szemben antagonista hatás fejthető ki új neuroleptikus anyagokkal. Ezen vizsgálat képes felmérni a hatóanyag adagolása utáni időbeli hatásokat is.

Hím CD-I vagy C57 egereket egyedileg aktivitási dobozokba helyezünk (8 egér/hatóanyag) és 60 percig engedjük azokat akklimatizálódni. Az egereknek azután a tesztvegyületeket intra— peritoneális, szubkután vagy perorális úton 15, 30 vagy 60 perccel az MK-801 (0,2 mg/kg) adagolása előtt adagoljuk. Az egereket az MK-801 adagolása után 15 perccel a helyi mozgás és az esési viselkedés jelenléte szempontjából vizsgáljuk. A ha

96453-7500-MOI/KmO tásvizsgálatok időtartama alatt a tesztvegyületeket intraperitoneális, szubkután vagy perorális úton 30, 60, 120, 180 és 240 perceknél adagoljuk az MK-801 adagolása előtt. Az ED_S0 értékeket és a 95«-os konfidencia határokat a Litchfield és Wilcoxon eljárás alkalmazásával számítjuk ki.

A következő táblázat tájékoztatást tartalmaz a találmány szerinti vegyületek előállításáról. A példa sorszáma (3. oszlop) azon pontos vagy analóg eljárásra utal, amely alkalmazható az adott számú (1. oszlop) vegyület előállítására.

D₄ antagonistákként alkalmazható tienoizoxazol-fenoxi helyettesítetlen etil- és propil-származékok [ (IA) képletű vegyület]

96453-7500-MOI/KmO

I

CD <T>

I

In vivo ED50 érték (mg/kg)	14.61
«Η । . । 1 1 rH ° o m d 1 -ΡΟ'ίβ ®S>®21-c m'2> e,F « S 2 έ « m '«j mo> M \rí N 5 ® 0 *W 9 S J S «> H H 0> *N M Or H			SI£
In vivo eljárás	o 0-,		PO
d4 RBA%-os gátlás (1 μΜ-nél)
Q § * 1	0.012	0.062	o o	0.045	0.092
Az oxigén helyettesítés pozíciójának sorszáma	Fn	Fn	Fn	Fn	rn
...............- - ......-................... 1 »(Η)ε(Η)Ν		U.--	u.	Ö	3? O \ o
<
A példa száma	4A	V		Ό	Γ-
MDL sorszám	813221 —:____	□O n DO	O\ Ό m oo	O X Ή DO	813521
A vegyület sorszáma 1		ΓΜ	m	rr	ΙΛ

100

	75
	PO
			m	95	O\
R o Ö	oo O Ö	0.076
tn	tn	rn	rn	?n	e*%
P Z.	CO o z.	Z--K // z J	X Z	o	U_ P
00		o w·*		CM	cn
813522	813523	813524	Ώ m »	O CM 00	813527
Ό		oo	O\	o

96453-7500-MOI/KmO

101

Λ
m
cu			o 1
			GU I
<>	09	s
			\o I
V>
O			o 1
o			ο 1
			o I
rn		rn
	O x W 2	o x \\ yz.	1
y=^ O Q	's*° o ÜN		I
J J	< X	''t’ \
		• X
>
Tf V-»	o
«*«
00 O\ (N <S οί rn_________________________________	o kA □	•n r> *>	1 s 1 Ή I
00 00	»	io	30 I
Γ4 <*> *· ·-*	—	n	© I

96453-7500-MOI/KmO

102

					1
62.5	η		Wl *n
PO	PO	o Pm	PO
					99
Ζ10Ό	3; o Ö	0.015	0.0052 7	0.0142
rn	Fn	?n	cn	cn	rn
IX ^Z—X	Ö Z—X		r> z o Z—X	/^'0 UkAy f	Ö Z—X
61	20		22	18	23
oo C4 OO	813729	813730	813731	813732	813733
LI	18	19	20	21

96453-7500-MOI/KmO

103

1
	o	m O\	CM C\	O> 00
CM 00 o o Ó
rn	rn	?n	rn	rn
Z—X	P Z—X	jL- X	1 1	1 1
			)|Μ··Κ J
CM	w> CM	Ό ΓΊ	<*>	m
813734	813735	813736	813808 Í	813809
cn CM	’ζΓ CM	(N	Ό CM	CM

96453-7500-MOI/KmO

104

_			37.5	62.5
			PO	O CL,
co	O SO	oo SO	100*
				0.0105 *	0.015*
cn	cn	Fn	?h	cn	Fn I
				Z-X V	P /Z—I 1
					I
50		•M	«*·		1 o I
813840	r ; » < 2 ' © C	=> £ o c	S tr » <	§ 2 » Í	n I N 1 1 1 ° 1
CO c (N f	η c m r	5 r n r	n Í	N r *> r	1 o 1

96453-7500-MOI/KmO

105

93	oo oo			95
		0.013	0.032		ΟΖΟΌ
	rn	?n	en	rn	r^.
a y£-x	R /H-1	/ X Z—X		H o	r> X o ^Z—X
35	36	37	38	39	48
814224	814225	814226	814227	814228	814229
cn	35	36	37	38	। 39

96453-7500-MOI/KmO

106

Os 00			S	V0 σ\	CM KH
	O o	5 O o
rn		rn	?n	rn	rn
R Z—X	x” o / o Z—X	u. u_ y2“X	rs
o	o		CM *n	tn	•n
o CM CO	814231	814232	814233	814234	814235
O	Tf	CM	rn	5

96453-7500-MOI/KmO

107

					1
		en oo	4Λ		oo
0.0361	0.023 1-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
	Fn	Fn	Fn	Fn	Fn
X	*	p	u. Z—X	L z—r
	ín	o		CM m	O\ CN
814299	814355	814356	814357	814358	814359
Ό		OO	O\	o

96453-7500-MOI/KmO

108

					1
I
Ό Q\	Ch	Ch	es ο»	3	<o
ín	?n	rn	rn	r*i	rn
LL U.		p	rt Z—X	U-—y \ Z—X	U- r.—λ p-O u. \=/ z—x
	JO	νζ	oo	Os w->	o SO
814360	814762	.814763	814764	814765	814766
«η	m «r>	νζ	U-ϊ	SO */“>	!n

96453-7500-MOI/KmO

Claims (109)

1. A (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei - a képletben

A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(RJ (R₂)- vagy l-(fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport;

Rí jelentése (CH₂)_nQ~, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rx és R₂ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azokanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-3-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,

96453-7500-MOI/KmO

- Ill 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂)_mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy ezek közül függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve, Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és

Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, piperazinilcsoportot képeznek.

3. A 2. igénypont szerinti 3-{3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

4. A 2. igénypont szerinti 3-{3-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület .

5. A 2. igénypont szerinti 3-(3-{3-[4-(4-fluor-fenil) -piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

96453-7500-MOI/KmO

- 112 -

6. A 2. igénypont szerinti 3-(3-{3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

7. A 2. igénypont szerinti 3-{3-[2-(4-fenil)-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület .

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí jelentése indanilcsoport.

9. A 8. igénypont szerinti indan-2-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

10. A 8. igénypont szerinti indan-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

11. A 8. igénypont szerinti indan-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

12. A 8. igénypont szerinti indan-2-il-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil-csoportot képeznek.

14. A 13. igénypont szerinti 2-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin kémiai nevű vegyület.

15. A 13. igénypont szerinti 2-[3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin kémiai nevű vegyület.

96453-7500-MOI/KmO

- 113 -

16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, azepanilcsoportot képeznek.

17. A 16. igénypont szerinti 3-[3-(2-azepan-l-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

18. Az 12. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Rí jelentése adamantilcsoport.

19. A 18. igénypont szerinti adamantán-l-il-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület .

20. A 18. igénypont szerinti adamantán-l-il-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület .

21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Q jelentése tienil-, fenil- vagy piridilcsoport, vagy Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinilvagy azokanilcsoportot képeznek.

22. A 21. igénypont szerinti l-fenil-2-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etanol kémiai nevű vegyület .

23. A 21. igénypont szerinti 4-{2-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etil}-benzolszulfonamid kémiai nevű vegyület.

24. Az 1. igénypont szerinti vegyület - a képletben A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(Rí) (R₂)-csoport, Rí jelentése (CH₂) _nQ-csoport, n értéke 1,

96453-7500-MOI/KmO

- 114 R₂ jelentése H-atom,

Q jelentése tienil-, fenil- vagy piridilcsoport; vagy

Ri és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinilvagy azokanilcsoportot képeznek.

25. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése tienilcsoport.

26. A 25. igénypont szerinti [3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-2-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület .

27. A 25. igénypont szerinti [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-2-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület .

28. A 25. igénypont szerinti [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-3-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület .

29. A 25. igénypont szerinti [3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofén-3-ilmetil-amin kémiai nevű vegyület .

30. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Q jelentése fenilcsoport.

31. A 30. igénypont szerinti benzil-[3-(3-tieno[2,3-

-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

32. A 30. igénypont szerinti benzil-[2-(3-tieno[2,3-

-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

33. A 30. igénypont szerinti (2-metoxi-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

96453-7500-MOI/KmO

- 115 -

34. A 30. igénypont szerinti (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület .

35. A 30. igénypont szerinti (2,6-difluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

36. A 30. igénypont szerinti (2,6-difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

37. A 30. igénypont szerinti (2-fluor-benzil)-[3-(3-tieno[2, 3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület .

38. A 30. igénypont szerinti (4-fluor-benzil)-[3-(3-tieno[2, 3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület .

39. A 30. igénypont szerinti (4-klór-benzil)-[3-(3-tieno[2, 3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület .

40. A 30. igénypont szerinti (4-metoxi-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

41. A 30. igénypont szerinti 4-{[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-metil}-benzolszulfonamid kémiai nevű vegyület.

42. A 30. igénypont szerinti (4-klór-benzil)-[2-(3-tieno [2, 3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -etil] -amin kémiai nevű vegyület .

96453-7500-MOI/KmO

- 116 -

43. A 30. igénypont szerinti (4-metil-benzil) -[2-(3-tieno [2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület .

44. A 30. igénypont szerinti (3,4-diklór-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

45. A 30. igénypont szerinti (2,4-difluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

46. A 30. igénypont szerinti [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(4-trifluormetil-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.

47. A 30. igénypont szerinti (2-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület .

48. A 30. igénypont szerinti (2-klór-benzil)-[2-(3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -etil] -amin kémiai nevű vegyület .

49. A 30. igénypont szerinti (3-metoxi-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

50. A 30. igénypont szerinti (3,4-difluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

51. A 30. igénypont szerinti (4-metil-benzil)-[3-(3-tieno [2, 3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -propil] -amin kémiai nevű vegyület .

96453-7500-MOI/KmO

- 117 -

52. A 30. igénypont szerinti (2-klór-benzil)-[3-(3-tieno [2, 3-d] izoxazol-3-il-fenoxi) -propil] -amin kémiai nevű vegyület .

53. A 30. igénypont szerinti (3-metoxi-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

54. A 30. igénypont szerinti (3,4-difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

55. A 30. igénypont szerinti (2,4-difluor-benzil)-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

56. A 30. igénypont szerinti [3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-(2-trifluormetil-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.

57. A 30. igénypont szerinti [3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-(4-trifluormetil-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.

58. A 30. igénypont szerinti (4-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület .

59. A 30. igénypont szerinti [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(2-trifluormetil-benzil)-amin kémiai nevű vegyület.

60. A 30. igénypont szerinti benzil-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

61. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Q jelentése piridilcsoport.

96453-7500-MOI/KmO

- 118 -

62. A 61. igénypont szerinti piridin-3-il-metil-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

63. A 61. igénypont szerinti piridin-3-il-metil-[3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amin kémiai nevű vegyület.

64. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, piperidinil-csoportot képeznek.

65. A 64. igénypont szerinti 3-[3-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

66. A 64. igénypont szerinti 3-{3-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület .

67. A 64. igénypont szerinti 3-[3-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

68. A 64. igénypont szerinti 3-{3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület .

69. A 64. igénypont szerinti 3-{3-[2-(4-propil-piperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület .

70. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, pirrolidinil-csoportot képeznek.

71. A 70. igénypont szerinti 3-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

96453-7500-MOI/KmO

- 119 -

72. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, azokanilcsoportot képeznek.

73. A 72. igénypont szerinti 3-[3-(2-azokan-l-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

74. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj. és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, morfolinilcsoportot képeznek.

75. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport.

76. A 75. igénypont szerinti (S)-(+)-3-[3-(1-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

77. A 75. igénypont szerinti (R)-(-)-3-[3-(1-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]izoxazol kémiai nevű vegyület.

78. Az 1. igénypont szerinti vegyület a Dí-receptornál a dopamin hatásaival szembeni antagonista hatás kifejtésére történő alkalmazásra.

79. A 78. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

80. Az 1. igénypont szerinti vegyületet egy közömbös vivőanyaggal együtt tartalmazó készítmény.

81. A 80. igénypont szerinti készítmény, ahol a közömbös vivőanyag egy gyógyászati vivőanyag.

82. Az 1. igénypont szerinti vegyület pszichózisok kezelésében történő alkalmazásra.

96453-7500-MOI/KmO

- 120 -

83. A 82. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

84. Az 1. igénypont szerinti vegyület figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra .

85. A 84. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

86. Az 1. igénypont szerinti vegyület rögeszmés-kényszeres rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra.

87. A 86. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

88. Az 1. igénypont szerinti vegyületek droggal való visszaélés kezelésében történő alkalmazásra.

89. A 88. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

90. Az 1. igénypont szerinti vegyületek drogfüggőség kezelésében történő alkalmazásra.

91. A 90. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

92. Az 1. igénypont szerinti vegyületek Parkinson-kór kezelésében történő alkalmazásra.

93. A 92. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

96453-750O-MOI/KmO

- 121 -

94. Az 1. igénypont szerinti vegyületek parkinsonizmus kezelésében történő alkalmazásra.

95. A 94. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3—fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

96. Az 1. igénypont szerinti vegyületek retardált dyskinesia kezelésében történő alkalmazásra.

97. A 96. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

98. Az 1. igénypont szerinti vegyületek Gilles de la Tourette szindróma kezelésében történő alkalmazásra.

99. A 98. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)- [2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

100. Az 1. igénypont szerinti vegyületek viselkedészavar kezelésében történő alkalmazásra.

101. A 100. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2, 3-d] izoxazol-3-il-

-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

102. Az 1. igénypont szerinti vegyületek ellenszegülőkihívó rendellenesség kezelésében történő alkalmazásra.

103. A 102. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület (3-fluor-benzil)-[2-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amin kémiai nevű vegyület.

104. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben

A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N (R_x) (R₂)-csoport;

96453-7500-MOI/KmO

- 122 Rí jelentése (CH₂)_nQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két cscporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]píridinil, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azokanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂) _mZ-csoport közül kiválasztott csoport egyszeresen vagy ezek közül egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve,

96453-7500-MOI/KmO

- 123 Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo111-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és

Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű reagenst - a képletben X jelentése Br-, Cl- vagy I-atom és p értéke 2 vagy 3 a (III) általános képletű reagenssel - a képletben Rí és R₂ jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott - kapcsoljuk, így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.

105. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben A jelentése 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-il-csoport; azzal jellemezve, hogy a (IIA) általános képletű reagenst a (IIIA) általános képletű reagenssel kapcsoljuk, így a (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

106. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(Rí) (R₂)-csoport;

96453-7500-MOI/KmO

- 124 Rí jelentése (CH₂)_nQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, IH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H—atom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c] piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azokanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, 0-fenil- vagy (CH₂)_mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy ezek közül egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve,

96453-7500-MOI/KmO

- 125 Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és

Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy a (IIB) általános képletű reagenst a (IIIB) általános képletű reagenssel - a képletben Rí és R₂ jelentése a (I) általános képletű vegyületre meghatározott ;

p értéke 2 vagy 3; és

Y jelentése Br-, Cl-, I-atom, aril-szulfonát- vagy alkil-szulfonát-csoport kapcsoljuk, így a (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

107. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereoizomerjei előállítására - a képletben A jelentése 2-3 szénatomos alkilén-N(Rí) (R₂)-csoport; Rí jelentése (CH₂)_nQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, IH-pirazolo[4,3-c]pirídil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, tri

96453-7500-MOI/KmO

- 126 fluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rí és R₂ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azokanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolínil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂)_mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy ezek közül egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve,

Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazolil-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és

Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy 0-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1 96453-7500-MOI/KmO

- 127 azzal jellemezve, hogy a (IIC) általános képletű vegyületet - a képletben p értéke 1 vagy 2 és

Rí és R₂ jelentése a (I) általános képletű vegyületekre meghatározott redukáljuk, így a (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

108. A (IV) általános képletű vegyület - a képletben p értéke 1 vagy 2; és

Rí jelentése (CH₂)_nQ-, CH₂CH(OH)Q-, CH(CH₃)Q-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, indanil- vagy adamantil-csoport, ahol Q jelentése tienil-, fenil-, furanil-, naftil-, piridil-, indolil-, indazolil-, ciklohexil-, 1,2-metiléndioxifenil-, ciklohexenil-, lH-pirazolo[4,3-c]piridil-csoport és

Q adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, S(O)₂NH₂-, trifluormetil- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két csoporttal van helyettesítve; és n értéke 1 vagy 2;

R₂ jelentése H-atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez R_x és R₂ kapcsolódnak, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-, 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanil-, piperazinil-, morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, azocanil-, azepanil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-lH-p-karbolinil- vagy 8-aza-biciklo[3.2.1]oktanil-csoportot képeznek, amelyek közül valamennyi halo96453-7500-MOI/KmO

- 128 génatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoximetil-, C(0)fenil-, hidroxil-, CN-, O-fenil- vagy (CH₂)mZ-csoport közül kiválasztott csoporttal egyszeresen vagy ezek közül egymástól függetlenül kiválasztott két csoporttal kétszeresen lehetnek helyettesítve,

Z jelentése benzizoxazolil-, indazolil-, benzizotiazo111-, benztienil-, pirimidinil-, piridil-, 1,2-metiléndioxifenil- vagy fenilcsoport, és

Z-, CH(OH)fenil-, fenil- vagy O-fenil-csoport adott esetben halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluormetil-, S(O)₂NH₂- vagy cianocsoport közül egymástól függetlenül egy vagy két csoporttal helyettesített és m értéke 0 vagy 1.

109. A (V) általános képletű vegyületek, ahol

X jelentése Br-, Cl- vagy I-atom; és p értéke 2 vagy 3.

A meghatalmazott:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

dr. Molíía^István szabadalmi ügyvivőjelölt