HUP0302567A2 - Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra - Google Patents

Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HUP0302567A2
HUP0302567A2 HU0302567A HUP0302567A HUP0302567A2 HU P0302567 A2 HUP0302567 A2 HU P0302567A2 HU 0302567 A HU0302567 A HU 0302567A HU P0302567 A HUP0302567 A HU P0302567A HU P0302567 A2 HUP0302567 A2 HU P0302567A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
heterocyclic
formula
Prior art date
Application number
HU0302567A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M. Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy S. Raghavan
Sailesh A. Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23005123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0302567(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HUP0302567A2 publication Critical patent/HUP0302567A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát epotilon analógokat tartalmazó, parenterálisalkalmazásra szolgáló készítmény formázása képezi. Az analógotlegalább 50 térfogat% terc-butil-alkoholt vízben tartalmazóoldószerelegyben oldják, majd liofilizálják, és a kapottliofilizátumot egy fiolában, vízmentes etanol és egy nemionosfelületaktív anyag elegyét tartalmazó második fiolával együttcsomagolják. Minden lépést fénytől védett körülmények között hajtanakvégre. Alkalmazáskor a második fiola tartalmát egyesítik a liofilizálttermékkel, azt így feloldva. Ezt az oldatot megfelelő hígítószerrelintravénás alkalmazásra felhasználható, az epotilon analógotkörülbelül 0,1 mg/ml és körülbelül 0,9 mg/ml közötti koncentrációrahígítják. Az előnyös felületaktív anyag a polietoxilezett ricinusolaj,az előnyös hígítószer a tejsavas Ringer-injekciós oldat. Ó

Description

S. B.G.&K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099 .··. .··. ···: ·· ?$. 990/BE • · · · · · *
P03 02 567
Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát megnövelt klinikai hatásossággal jellemzett, bizonyos epotilon analógok parenterális alkalmazása szolgáló javított formulációja képezi.
Az epotilonok a gyógyszerészet területén hasznosíthatósággal
szerkezeti képletű epotilon A- és B-ről azt találták, hogy a paclitaxelhez (TAXOL®) hasonló mikrotubulus-stabilizáló hatásokat, ennélfogva a gyorsan burjánozó sejtek, így a daganatsejtek vagy egyéb hiperproliferatív sejtbetegségek elleni citotoxikus aktivitást fejtenek ki, lásd Hofle és munkatársai cikkét [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35(13/14), 1567-1569 (1996)]; valamint az 1993. május 27-én közzétett WO 93/10121 és 1997. május 29-én közzétett WO 97/19086 számú szabadalmi iratot.
Az epotilon A és B származékai és analógjait szintetizálták és azok a rák egyes változatai és egyéb abnormális sejtburjánzásra képes betegségek kezelésére alkalmazható. Az ilyen analógokat közük Hofle és munkatársai cikkében [Angew. Chem. In. Ed. Engl., 36(19), 2097-2103 (1997)]; és Su és munkatársai cikkében
[Angew. Chern. Int. Ed. Engl.
36(19), 2093-2097 (1997)].
Az epotilonok előnyös aktivitással rendelkezőknek talált analógj ait az
ahol a
általános képlet szemlélteti különböző szimbólumok jelentése az alábbiakban meghatározott.
Bár ezek a vegyületek jelentős terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, azok a gyógyszerek összeállításában járatosak számára az az alábbiakban részletezendő bizonyos tulajdonságok eredményeként nehézségeket is jelentenek. Találmányunk értelmében találtunk olyan formulá ciót, amely által a fent leírt epotilon analógok a hatásosság jelentős mértékű vesztesége nélkül biztonságosan elkészíthetők és injekció formájában alkalmazhatók.
A találmányban leírunk egy, az
általános képletű - amely képletben a különböző szimbólumok jelentése azonos az alábbiakban leírtakkal - epotilon analógokat tartalmazó formulációt és elkészítésének módját. A találmány szerinti formulációkban az epotilon analógot előzetesen terc
-butil-alkohol és víz elegyével szolubilizáljuk, és azután opti mális körülmények között liofilizáljuk. A liofilizált gyógyszert
76.990/BE először polietoxilezett ricinusolaj felületaktív anyag és víz mentes etanol elegyével oldatba visszük, és azután tej savas
Ringer-injekciós oldattal (Lactated Ringer's Injection) az al kalmazásra megfelelő koncentrációra hígítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös formuládét bocsát rendelkezésre az
általános képletű epotilon analógok alkalmazására.
Az (I) általános képletben és az egész szabadalmi leírásban alkalmazottakban jelentése az
általános képletű csoportok közül választott csoport, amely képletekben
M jelentése az oxigénatom, kénatom, =NR8 és =CR9R10 általános képletű csoport közül választott csoport;
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport és heterociklusos csoport közül választott csoport, és amennyiben R es R jelentése alkilcsoport, akkor azok közösen cikloalkilcsoportot képezhetnek;
76.990/BE
R6 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, cikloalkilsoport, heterociklusos csoport és szubsztituált heterociklusos csoport közül választott csoport; g
R jelentese a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, R11C=O-, R12OC=O- és R13SC>2- általános képletű csoport közül választott csoport; és
Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, heterociklusos csoport, hidroxicsoport, R14C=O- és
R15OC=O- általános képletű csoport közül választott csoport. Az alábbiakban a találmány leírásában alkalmazott különböző kifejezések meghatározását adjuk. Ezek a meghatározások érvényesek az egész szabadalmi leírásban alkalmazott kifejezésekre, hacsak speciális esetekre korlátozva másként nem adjuk meg, akár egyéniben, vagy egy nagyobb csoport részeként.
Az „alkilcsoport kifejezés adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú 1 és körülbelül 20 közötti számú szénatomot, előnyösen 1 és körülbelül 7 közötti számú szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportot jelent. A „rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés adott esetben szubsztituált 1 és körülbelül 4 közötti számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
A „szubsztituált alkilcsoport kifejezés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek szubsztituálva vannak például 1-4 szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-cikloalkoxi-, heterociklo-oxi-csoporttal, oxo-, alkanoil-, aril-, aril-oxi-, aralkil-, alkanoil76.990/BE
-oxi-csoporttal, amino-, alkil-amino-, aril-amino-, aralkil-amino-csoporttal, cikloalkil-amino-, heterociklo-amino-csoporttal, diszubsztituált aminocsoporttal, ahol az aminocsoport két szubsztituense az alkil-, aril-, aralkil-, alkanoil-amino-, aroil-amino-, aralkanoil-amino-csoport, szubsztituált alkalnoil-amino, szubsztituált aril-amino-, szubsztituált aralkanoil-amino-csoport, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-, cikloalkil-tio-csoport, heterociklo-tio-csoport, alkil-tiono-, aril-tiono, aralkil-tiono-csoport, alkil-szulfonil-, arilszulfonil-, aralkil-szulfonil-csoport, szulfonamido- (így -SO2NH2) , szubsztituált szulfonamidcsoport, nitro-, ciano-, karboxicsoport, karbamoil (így -CONH2) csoport, szubsztituált karbamoilcsoport (így -CONH-alkil, -CONH-aril, -CONH-aralkil-csoport, vagy olyan esetekben, amikor a nitrogénatomon két szubsztituens van, az alkil-, aril- vagy aralkilcsoport közül választott csoport) , alkoxi-karbonil-, aril, szubsztituált aril-, guanidino-csoport és heterociklusos csoportok, így indolil-, imidazolil-, furtil-, tienil-, tiazolil-, pirrolidil-, piridil-, pirimidilcsoport és hasonlók közül választott csoporttal. Ahol, miként a fentiekben megjegyezzük, maguk a szubsztituensek is tovább lehetnek szubsztituálva; az ilyen további szubsztituensek a halogénatomok, alkil-, alkoxi-, aril- és aralkilcsoportok közül választottak. Az itt az alkil- és szubsztituált alkilcsoportra megadott definíciók úgyszintén vonatkoznak az alkoxicsoportok alkilrészeire is.
A „halogénatom vagy halo kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent.
Ί6.9Θ0/ΒΕ
Ά „gyűrűrendszer kifejezés 1-3 gyűrűt és legalább az egyik gyűrűben legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmazó, adott esetben szubsztituált gyűrűrendszert jelent. A példaként, de nem korlátozó jelleggel megemlíthető gyűrűrendszerek közé tartozik egy, adott esetben szubsztituált aril- vagy részben vagy teljesen telítetlen heterociklusos gyűrűrendszer.
Az „arilcsoport kifejezés a gyűrűrészben körülbelül 6-tól körülbelül 12-ig terjedő számú szénatomot tartalmazó monociklusos vagy biciklusos aromás szénhidrogéncsoportokat, így fenil-, naftil-, bifenilil- és difenilil-csoportokat jelent, amelyek mindegyike szubsztituálva lehet.
Az „aralkilcsoport kifejezés egy nagyobb egységhez alkilcsoporton át kapcsolódó arilcsoportot, így például benzilcsoportot jelent.
A „szubsztituált arilcsoport kifejezés például 1-4 szubsztituenssel, így alkilcsoporttal, szubsztituált alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, heterociklo-oxi-, alkanoil-, alkanoil-oxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aralkil-amino-, cikloalkil-amino-, heterociklo-amino-, alkanoil-amino-, merkapto-, alkil-tio-, cikloalkil-tio-, heterociklo-tio-, ureido-, nitro-, ciano-, karboxi-, karboxi-alkil-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-csoporttal, alkil-tiono-, aril-tiono-, alkil-szulfonil-, szulfonamido-, aril-oxi-csoporttal és hasonlókkal szubsztituált arilcsoportot jelent. A szubsztituens tovább lehet szubsztituálva a halogénatomok, hidroxicsoport, alkil-, alkoxi-, aril-, szubsztituált alkil-, szubsztituált aril- és aralkilcsoport kö76.990/BE zül választott egy vagy több taggal.
A „cikloalkilcsoport kifejezés előnyösen 1-3 gyűrűt és gyűrűnként 3-7 szénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált, olyan telített ciklusos szénhidrogén gyűrűrendszereket jelent, amelyek tovább kondenzálva lehetnek egy 3-7 szénatomos, telítetlen karbociklusos gyűrűvel. A példaként megemlíthető csoportok közé tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-, ciklododecil- és az adamantilcsoport. A példaként megemlíthető szubsztituensek közé tartozik a fentiekben leírt egy vagy több alkilcsoport, vagy a fentiekben az alkilcsoportok szubsztituenseiként leírt egy vagy több csoport.
A „heterociklusos, „heterociklusos csoport kifejezés olyan, adott esetben szubsztituált, telítetlen részlegesen telített vagy teljesen telített aromás vagy nem aromás ciklusos, például 4-7 tagú monociklusos, 7-11 tagú biciklusos, vagy 10-15 tagú triciklusos gyűrűrendszert jelöl, amely legalább egy heteroatomot tartalmaz, legalább egy szénatomot tartalmazó gyűrűben. A heterociklusos csoport heteroatomot tartalmazó minden egyes gyűrűje tartalmazhat a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választott 1,2 vagy 3 heteroatomot, ahol a nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidáltak is lehetnek, és a nitrogén heteroatomok adott esetben kvaternizáltak is lehetnek. A heterociklusos csoport kapcsolódhat bármely heteroatomhoz vagy szénatomhoz .
A monociklusos heterociklusos csoportok közül példaként megemlítjük a pirrolidinil-, pirrolil·-, indolil-, pirazolil-, 76.990/BE
4«. ·Τ oxetanil-, pirazonilil-, imidazolil-, imidazolinil·-, imidazolidinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, izoxazolinil-, izoxazolil-, tiazolil-, tia-diazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, izotiazolidinil-, furil-, tetrahidrofuril-, tienil-, oxadiazolil-, piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2-oxo-piperidil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxazepinil-, azepinil-, 4-piperidonil-, piridil-, Ν-οχο-piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil·-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotiopiranil-szulfonil-, morfolinil-, tiomorfolinil·-, tiomorfolinil-szulfoxid-, tiomorfolinil-szulfonil-, 1,3-dioxolanil-csoport és a tetrahidro-1,Ι-dioxo-tienil-, dioxanil-, izotiazolidinil-, tietanil-, tiiranil-, triazinil- és triazolilcsoportot és hasonlókat.
A biciklusos heterociklusos csoportok példáiként megemlítjük a benzo-tiazoil-, benzoxazolil-, benzo-tienil-, kinuklidinil-, kinolil-, kinolil-N-oxid-, tetrahidroizokinolil-, izokinolil-, benzimidazolil-, benzo-piranil-, indolizinil-, benzo-furanil-, kromonil-, kumarinil-, cinnolinil-, kinoxalinil-, indazolil-, pirrolo-piridil-, furo-piridil- [így a furo [2,3-c]piridil, furo[3,1-b]piridil vagy furo[2,3-b]piridil-csoportot], a dihidro-izoindolil·-, dihidrokinazolinilcsoportot, így a 3,4-dihidro-4-oxo-kinazolinil-csoportot, a benzizotiazolil-, benzizoxazolil-, benzo-diazinil-, benzo-furazanil-, benzo-tiopiranil-, benzo-triazolil-, benzpirazolil-, dihidrobenzofuranil-, dihidrobenzotienil-, dihidrobenzotiopiranil-, dihidrobenzopiranil-szulfonil-, dihidrobenzo-piranil·-, indolinil-, izokromanil-, izoindolinil-, naftiridinil-, ftalazinil, piperonil-, purinil-,
76.990/BE pirido-piridil-, kinazolinil-, tetrahidrokinolil-, tieno-furil-, tieno-piridil-, tieno-tienil-csoportot és hasonlókat.
A „gyűrűrendszer, „heterociklus, „heterociklusos csoport kifejezések számára példaként szolgáló szubsztituensek közé tartozik a szubsztituált alkilcsoportként vagy szubtituált aralkilcsoportként leírt egy vagy szubsztituens csoport, valamint a kisebb heterociklusos csoportok, így az epoxidok, aziridinek és hasonlók.
Az „alkanoilcsoport kifejezés a -C(0)-alkil-csoportot jelenti .
A „szubsztituált alkanoilcsoport kifejezés a -C(0)szubsztituált alkilcsoportot jelenti.
A „heteroatomok kifejezés körébe az oxigén-, kén- és nitrogénatom tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek sókat képeznek különböző szerves és szervetlen savakkal. Az ilyen sók közé tartoznak a sósavval, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, benzolszulfonsavval, touolszulfonsavval és különböző egyéb, a gyógyszerek előállításának területén járatosak által elismert savakkal alkotott sók. Az ilyen sókat úgy képezzük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet olyan közegben, amelyben a só kicsapódik, vagy vizes közegben és azt követően bepárlással, ekvivalens mennyiségű savval reagáltatunk.
Továbbá, zwitterionok („belső sók) is képezhetők, és azok is az itteni szóhasználatban a sók kifejezés körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű epotilon analógok közül különösen
76.990/BE előnyös a
képletü {1S[1R*, 3R*, (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-vinil]-4-aza-7-oxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion.
Az (I) általános képletü és a fenti (II) képletü vegyületeket és előállításuk módját az 1998. október 13-án iktatott és 09/170,582 sorozatszámú U.S. szabadalmi bejelentésben leírták, amelynek közzétételét itt referenciaként megemlítjük. Az (I) általános képletü és a fenti (II) képletü vegyületek létezhetnek többszörös optikai, geometriai és sztereomer formában. Bár az itt bemutatott vegyületeket itt egy optikai orientációban mutatjuk be, a találmány oltalmi körébe tartozik az összes izomer és azok keveréke.
A fenti (I) általános képletü és (II) képletü vegyületek mikrotubulus-stabilizáló ágensek. Azok így hasznosak a rák különböző fajtái és egyéb gyorsan burjánzó betegségek kezelésére, köztük - a felsoroltakra nem korlátozó módon - a következőkre:
rák (carcinoma), köztük a húgyhólyag-, mell-, vastagbél-, vese-, máj-, tüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyakrák, pajzsmirigy és bőrrák, beleértve a pikkelyes sejtrákot;
a nyirokvonal (lymphoid lineage) vérképzőszervi daganatai (hematopoietic tumors of lymphoid lineage), köztük a leukémia,
76.990/BE
... ι»| » **»4* *|r * <M * ***akut nyiroksejt leukémia (acute lymphocytic leukemia), akut lymphoblast leukemia, B-sejt lymphoma, T-sejt lymphoma, Hodgin-lymphoma, nem-Hodgin-lymphoma, szőrsejt lymphoma és Burkett-lymphoma;
a csontvelő-vonal (myeloid lineage) vérképzőszervi daganatai, köztük az akut és krónikus csontvelő leukémiák és promyelocyta leukémia;
kötőszövet-eredetű daganatok, köztük a rostos sarcoma (fibrosarcoma) és a harántcsíkolt izom sarcoméja (rhabdomyosarcoma) ;
egyéb daganatok, köztük a pigmentsejtes rák (melanoma), seminoma, teratocarcinoma, az idegrendszer rosszindulatú daganata (neuroblastoma) és agydaganat (glioma);
a központi és perifériális idegrendszer daganatai, köztük a csillagsejtes agydaganat (astrocytoma), neuroblastoma, glioma és velőshüvelydaganatok (schwannomas);
kötőszövet-eredetű daganatok, köztük a fibrosarcoma, rhabdosarcoma és csontsarcoma (osteosarcoma); és egyéb daganatok, köztük a pigmentsejtes rák (melanoma), bőrszárazság (xeroderma pigmentosum), a szaruhártya tövises sejtdaganata (keratoacanthoma), seminoma, a pajzsmirigy tüszős rákja és a teratocarcinoma.
A fenti (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek az ereződést (angiogenesis) is gátolják, ezáltal befolyásolva a tumorok növekedését, és így biztosítva a tumorok és a daganatos rendellenességek kezelését. Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek ilyen angiogenesis-ellenes tulajdonságai
76.990/BE hasznosak az angiogenesis-ellenes szerekre érzékeny egyéb állapotok, így - a felsoroltakra nem korlátozó módon - a recehártya érképződésével· kapcsolatos vakság bizonyos formái, az arthritis, különösen a gyulladásos arthritis, a sclerosis multiplex, restenosis és pikkelysömör (psoriasis) kezelésében.
Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek kiváltják vagy gátolják az apoptosist, ami a normális fejlődés és homeostasis érdekében kritikus fiziológiás sejtelhalás folyamata. Az apoptotikus pályák megváltozásai számos humán betegség kóroktanához járulnak hozzá. Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek az apoptosis modulátoraiként hasznosak az apoptosis rendellenességeit mutató különböző humán betegségek, köztük - de a felsoroltakra nem korlátozó módon - a rákos és a rákot megelőző sérülések, az immunválasszal kapcsolatos betegségek, a vírusos fertőzések, a csontváz-izomzati degeneratív betegségek és a vesebetegségek kezelésére.
Az (I) általános képletű és a (II) képletű vegyületek mindegyike formázható vagy együtt alkalmazható egyéb olyan terápiás szerekkel, amelyeket a fent említett állapotokkal kapcsolatos terápiáknál sajátságos hasznosságuk alapján választunk ki. így például az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek mindegyike formázható az émelygés, túlérzékenység és gyomorirritáció meggátlására szolgáló szerekkel, és a Hí és H2 antihisztaminokkal. A fenti terápiás szereket, amennyiben az (I) általános képletű vagy (II) képletű vegyületekkel kombináltan alkalmazzuk, a megfelelő orvosi útmutatóban (Physicians' Desk Reference = PDR) jelzett, vagy egyéb módon, a szakterületen jár
76.990/BE tasság alapján meghatározott mennyiségekben alkalmazhatjuk.
Továbbá, az (I) általános képletü és (II) képletü vegyületek alkalmazhatók egyéb rákellenes és citotoxikus szerekkel, és a rák vagy egyéb burjánzó betegségek kezelésére alkalmas eljárásokkal kombináltan. Különösen hasznosak azok a rákellenes és citotoxikus gyógy-szerkombinációk, amelyekben a választott második gyógyszer más módon, vagy a sejtciklus más fázisában hat, így az S-fázisban, mint az (I) általános képletü és (II) képletü vegyületek, amelyek hatásukat a G2-M-fázisban fejtik ki. A rákellenes és citotoxikus szerek példaként szolgáló osztályai közé tartoznak - a felsoroltakra nem korlátozó módon - az alkilezőszerek, igy a mustárnitrogének, alkilszulfonátok, nitrozokarbamidok, etilén-iminek és triazének; antimetabolitok, igy a folát-antagonisták, purin-analógok és pirimidin analógok; antibiotikumok, igy az antraciklinek, bleomicinek, mitomicin, daktinomicin, és plikamicin; enzimek, igy az L-aszparagináz; farnezil-protein transzferáz inhibitorok; hormonális ágensek, igy a glükokortikoidok, ösztrogének/antiösztrogének, androgének/antiandrogének, progesztinek és luteinező hormont kibocsátó hormon antagonisták, oktreotid-acetát; mikrotubulust szétszakító szerek, így az ekteinaszcidinek vagy azok analógjai és származékai; mikrotubulust stabilizáló szerek, így paclitaxel (Taxol®) ; növényi eredetű termékek, így a vinka-alkaloidok, epipodophyllotoxinok, taxánok; topoizomeráz inhibitorok; prenil-protein transzferáz inhibitorok; különféle szerek, így a hidroxi-karbamid, prokarbazin, mitotan, hexametil-melamin, platina koordinációs komplexek, így a ciszplatin és karboplatin; valamint rák
76.990/BE ellenes és citotoxikus szerként alkalmazott egyéb szerek, így a biológiai választ módosítók, növekedési tényezők; immun modulátorok és monoklonális antitestek. Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek sugárterápiával együtt is alkalmazhatók.
A rákellenes és citotoxikus szerek ilyen osztályainak jellegzetes példái közé tartozik - a felsoroltakra nem korlátozó módon - a meklór-etamin-hidroklorid, ciklofoszfamid, klórambucil, melfalan, ifoszfamid, buszulfán, karmusztin, lomusztin, szemusztin, sztreptozocin, tiotepa, dakarbazin, metotrexát, tioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentasztin, kladribin, citarabin, fluoruracil, doxorubicin-hidroklorid, daunorubicin, idarubicin, bleomicin-szulfát, mitomicin C, aktinomicin D, szafracinek, szaframicinek, kinokarcinek, diszkodermolidek, vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin-tartarát, etopozid, tenipozid, paklitaxel, tamoxifen, esztramusztin, esztramusztin-foszfát-nátrium, flutamid, buszerilin, leuprolid, pteridinek, diynezek, levamiszol, aflakon, interferon, interleukinek, aldeszleukin, filgasztim, szargamosztim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekán-hidroklorid, bétametazon, gemcitabin-hidroklorid, altretamin és topoteka, és ezek bármely analógja és származéka.
Ezen osztályok előnyös tagjai közé tartozik - a felsoroltakra nem korlátozó módon - a paklitaxel, ciszplatin, karboplatin, doxorubicin, karminomicin, daunorubicin, aminopterin, metotrexát, metopterin, mitomicin C, ekteinaszcidin 743, porfiromicin, 5-fluor-uracil, 6-merkapto-purin, gemcitabin, citozin arabinozid, podofillotoxin vagy podofillotoxin származékok, így
76.990/BE etopozid, etopozid-foszfát vagy tenipozid, melfalán, vinblasztin, vinkrisztin, leuroszidin, vindeszin és leurozin.
A rákellenes és egyéb citotoxikus szerek példái közé tartoznak a következők: ciklin-függő kináz inhibitorok, mint a WO 99/24416 számú szabadalmi iratban találtak; és a prenil-protein transzferár inhibitorok, miként a WO 97/30992 és WO 98/54966 számú szabadalmi iratban lévők.
A mechanizmus vagy morfológia semmilyen elméletéhez nem kötődve úgy találjuk, hogy az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek a ráktól vagy egyéb burjánzó betegségektől eltérő állapotok kezelésére is alkalmazhatók. Az ilyen állapotok közé tartoznak a - következőkre nem korlátozó módon - a vírusos fertőzések, így a herpeszvírus, poxvirus, Epstein-Barr-vírus, Sindbis-vírus és az adenovirus fertőzései; az autoimmun betegségek, így a szisztémás lupus erythematosus (SLE), az immunközvetített glomerulonephritis, reumatoid arthritis, pikkelysömör (psoriasis), gyulladásos bélbetegségek és az autoimmun diabetes mellitus; a neurodegeneratív rendellenességek, így az Alzheimer-kór, AIDS-szel kapcsolatos elmebaj, Parkinson-kór, izomsorvadásos lateralsclerosis, retinitis pigmentosa, gerincizomsorvadás és kisagyi degeneráció; AIDS; gerincfejlődési zavar-tünetek; veleszületett vérszegénység (aplastic anaemia) , helyi vértelenséget okozó sérüléssel társult szívizominfarktus; gutaütés és reperfuziós sérülés; restenosis; ritmushiány (arrhythmia); hematológiás betegségek, így krónikus vérszegénység és veleszületett vérszegénység; a csontváz-izomrendszer degeneratív betegségei, így a csontritkulás (osteoporosis) és izületi gyulladás (arthri76.990/BE tis); az aszpirinre érzékeny rhinosinusitis; a hólyag rostos elfajulása (cystic fibrosis); sclerosis multiplex; vesebetegségek és rákos fájdalmak.
Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek hatásos mennyiségét a szakterületen járatos személy megítélheti; a humán beteg esetében példaként szolgáló adagmennyiség lehet a körülbelül 0,05 mg/kg/nap és a körülbelül 200 mg/kg/nap között, amelyet alkalmazhatunk egyetlen adagban vagy egyedi osztott adagok alakjában, így naponta 1-től 4-ig terjedő alkalommal. A vegyületeket előnyösen körülbelül 100 mg/kg/napnál kisebb mennyiségben, egyetlen adagban vagy körülbelül 2-4 elosztott adagban alkalmazzuk. Érthető, hogy a speciális adag szintje és az adagolás gyakorisága minden egyes alany esetében változó lehet, és több tényezőtől, köztük az illető alkalmazott vegyület aktivitásától, a vegyület metabolikus stabilitásától és a hatás időtartamától, a beteg fajtájától, korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől és a diétától, az alkalmazás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és az illető állapot súlyosságától függ. A kezelés előnyös alanyai közé tartoznak az állatok, a legelőnyösebben az emlős fajok, így a fent említett rendellenességekben szenvedő ember és a háziállatok.
Az (I) általános képletű és (II) képletű vegyületek, különösen az utóbbiak, alkalmazásra felhasználható formuláció összeállítása tekintetében hátrányosak, amennyiben vizes közegben való oldékonyságuk nagyon csekély, vizes közeggel érintkezve gyorsan bomlanak, oldatban érzékenyek az alacsony pH-ra, fényérzékenyek,
76.9S0/BE „D-osztályú citotoxikumok és különösen gyenge nedvesedé jellemzőkkel rendelkeznek. Ezen jellemzők közül egy vagy kettő kompenzálható intravénás alkalmazásra szolgáló gyógyszertormuláció összeállításával, de valamennyinek kombinálása roppant kihívást jelent a gyógyszerészeti összeállítást végző vegyészek számára. Adva lévén a kötelezettség, hogy az intravénás formuláció összeállításában alkalmazandó anyagokat az intravénás alkalmazásra jóvá kell hagyatni, a találmány szerint rendelkezésre bocsátott formulációt váratlan módon alkalmasnak találták az epotilon analógok fent említett előnytelen tulajdonságainak legyőzésére. Először is, a tény miatt, hogy az epotilon analógok vizes közegben gyengén oldódnak, és azzal érintkezve valóban gyorsan bomlanak, elhatároztuk, hogy azokat liofilizált alakban kell formázni.
Azt találtuk, hogy az illető vegyületek liofilizációjához szolgáló oldat készítésére alkalmas közeg a terc-butil-alkohol és injekciós célokra szánt víz elegye. Ez az elegy legalább körülbelül 50 térfogat/térfogat %, előnyösen 50-től 80 térfogat/térfogat %-ig terjedő mennyiségű terc-butil-alkoholt kell, hogy tartalmazzon az illető epotilon analógok bomlásának megakadályozására. Továbbá, az illető epotilon analógok rendkívül csekély nedvesedő tulajdonságai miatt a kiindulási oldatot legalább körülbelül 60 térfogat/térfogat %, előnyösen körülbelül 60% és körülbelül 95 térfogat/térfogat % közötti terc-butil-alkohol és víz elegyének alkalmazásával kell készíteni. Amikor az oldat már elkészült, a szükséges mennyiségű víz vagy terc-butil-alkohol/víz elegy hozzáadható a liofilizálásra szolgáló fent említett végső koncentráció beállítására.
76.990/BE
Váratlan módon azt találtuk, hogy az illető epotilon analógok stabilitása jelentősen növelhető az oldat készítését szobahőmérséklet alatt, előnyösen körülbelül 5°C és körülbelül 15°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 5°C-on végezve. Továbbá, mind az oldat készítésének, mind az azt követő liofilizálásnak a folyamatát olyan edényekben kell végezni, amelyekben az epotilon analógok védve vannak a fény hatásának való kitételétől. Úgyszintén jótékony hatású az, ha a liofilizálást viszonylag kis adagokban hajtjuk végre, hogy így az epotilon analógok a vizes közegnek minimális ideig legyenek kitéve.
A leírtak szerint készült oldat liofilizálásának kezdeti beszárítási fokozatát körülbelül -10°C és körülbelül -40°C közötti, előnyösen körülbelül -25°C hőmérsékleten, magas vákuumban, vagyis körülbelül 6,65 Pa (50 millitorr) és körülbelül 39,9 Pa (300 millitorr) közötti, előnyösen körülbelül 26,6 Pa (200 millitorr) nyomáson, hosszabb idő alatt, körülbelül 24 és körülbelül 96 óra közötti, előnyösen körülbelül 48 óra alatt hajtjuk végre. Az ebben a hőmérséklet-tartományban végzett liofilizálás amorf terméket eredményez, amely intravénás készítmény számára kívánatos. A szakterületen járatosak nyilván meglátják, hogy szokásos eljárások, így röntgen pordiffrakció alkalmazható a liofilizált termék amorf természetének megerősítése céljából.
A termékben lévő maradék oldószereket egy második szárítási fokozattal távolítjuk el, amelyet viszonylag alacsony, vagyis a körülbelül 10°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25°C-on, magas vákuumban, vagyis körülbelül 6,65 Pa (50 millitorr) és körülbelül 39,9 Pa (300 millitorr) közötti,
76.990/BE előnyösen körülbelül 20 Pa (150 millitorr) nyomáson, hosszabb idő alatt, így körülbelül 24 óra és körülbelül 96 óra közötti, előnyösen körülbelül 48 óra alatt hajtjuk végre.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az itt leírt liofilizált epotilon analógok stabilitása nem növelhető az ilyen célra szokásosan alkalmazott adalékokkal, így laktózzal, mannittal, dextrózzal és hasonlókkal. Ezen adalékok közül egyesek ténylegesen negatív hatást fejthetnek ki a liofilizált termék stabilitására. A találmány szerint formázott epotilon analógokat tehát önmagukban, vagyis minden adalékanyag nélkül liofilizáljuk.
Az (I) általános képletű és (II) képletű liofilizált epotilon analógokat vízmentes etanol (USP) és egy, előnyösen a GAF Corporation (Mount Olive, New Yersey) cégtől Cremophor EL kereskedelmi néven beszerezhető nemionos felületaktív anyag azonos térfogatrészű elegyével visszük újra oldatba. A liofilizált termék és az újra oldatbavitelhez alkalmazandó hordozó fényvédett fiolákban, külön van csomagolva. Az újra oldatbavivő oldatban a felületaktív anyag mennyiségének minimalizálása céljából a hordozónak csupán az oldat képzéséhez elégséges mennyisége áll rendelkezésre, az epotilon analóg koncentrációjának körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/ml közé való beállítására. Amikor a gyógyszer feloldása végbement, a kapott oldatot megfelelő parenterális hígítószerrel injektálás előtt tovább hígítjuk. Az ilyen hígítószerek jól ismertek a szakterületen jártassággal bíró személy előtt. Ezek a hígítószerek általában rendelkezésre állnak a klinikai intézményekben. Azonban a találmány kereteibe tartozik az illető epotilon analógoknak egy harmadik, elégséges mennyisé
76.990/BE gű parenterális hígitószert tartalmazó fiola csomagolása is, az alkalmazáshoz a végső koncentráció beállítása céljából. Egy előnyös hígítószer a tejsavas Ringer-injekciós oldalt (Lactated Ringer7s Injection). Az alkalmazáshoz az epotilon analóg végső koncentrációja előnyösen körülbelül 0,1 mg/ml és körülbelül 0,9 mg/ml között van.
A találmány szerinti formuládéban lévő újra oldatba vitt epotilon analóg végső hígítása végrehajtható egyéb, hasonló típusú készítményekkel is, például 5 %-os dextróz injekciós oldattal, injekciós célokra szánt steril vízzel és hasonlókkal. Azonban 6,0 és 7,5 közötti szűk pH-tartománya miatt a tej savas Ringer injekciós oldat az előnyös. A tejsavas Ringer injekciós oldat 100 ml-e 0,6 g U.S.P.-szerinti nátrium-kloridot, 0,31 g nátrium-laktátot, 0,03 g U.S.P.-szerinti kálium-kloridot és 0,02 g U.S.P.-szerinti kalcium-klorid 2H2O-t tartalmaz. Ozmózisnyomása 275 mOsmol/L, ami nagyon közel van az izotonicitáshoz.
A találmány szerint képzett készítmény, vagyis az epotilon analóg alkohol/felületaktiv anyagos hordozóban való oldata az alkalmazáshoz történő további hígítás előtt körülbelül 24 óráig tárolható. Azt találtuk, hogy a formulációban a felületaktív anyag jelenléte miatt allergiás reakciók előfordulása minimálisra csökkenthető azáltal, hogy koncentrációját az epotilon analóg oldásához szükséges minimális értéken tartjuk. Továbbá, az ilyen reakciók előfordulása körülbelül azonos azzal, amit az azt tartalmazó egyéb parenterálisan alkalmazott gyógyszerek, így a ciklosporin esetében észleltünk. Az allergiás reakcióknak ez az észlelt szintje lényegesen alacsonyabb annál, amit egyes egyéb
76.990/BE onkológiás szerek, így a paclitaxel esetében tapasztaltunk. A végső hígítást intravénás infúziós alakjában adjuk be, tipikusan egy óráig terjedő idő alatt.
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példa a találmány gyakorlati megvalósítását szemlélteti.
Példa
9,86 g {1S-[1R*, 3R*, (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*]}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-vinil]-4-aza-17-oxabiciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-diont terc-butil-alkohol és U.S.P. szerinti injekciós célokra szolgáló víz 9:1 arányú elegyének 5°C-ra előhűtött 600 ml-ével nedvesítjük/részlegesen oldjuk. Amikor a gyógyszerpor teljesen átnedvesedett, az oldást teljessé tesszük terc-butil-alkohol és injekciós célokra szolgáló víz 1:9 arányú elegyének 600 ml-ével és terc-butil-alkohol és injekciós célokra szolgáló víz 1:1 arányú elegyének 766 ml-ével, amelyet szintén 5°C-ra előhűtöttünk, így a végső oldatot 1:1 arányú eleggyé téve. Az oldást fénytől védve hajtjuk végre.
A fentiek szerint képzett oldatot egy Virtis INOTOP liofilizálóban -16°C-on, 48 óra alatt, fénytől védve azonnal liofilizáljuk. Az így kapott liofilizált terméket azután 15°C-on, magas vákuumban, 48 óra alatt tovább szárítjuk. Ezen folyamatok alatt nem észlelhető a gyógyszer kimutatható mértékű bomlása. A liofilizált terméket steril körülmények között 10 mg gyógyszert és a fiola/tű/fecskendő miatti standard veszteséget tartalmazó 30 mles fiolákba csomagoljuk.
Ί6.990/BE
’.** ·*’· ·J· 'J' :,ί· »· · · ♦ * **
A liofilizált terméket U.S.P-szerinti vízmentes etanol és Crempohor EL® 1:1 arányú elegyének 5,5 ml-ével visszük újra oldatba, amely utóbbit tipikusan a gyógyszerrel együtt, külön fiolában mellékelünk, hogy így 2 mg/ml-es végső gyógyszerkoncentrációt valósítsunk meg. Amikor az oldás a fiola enyhe rázásával megtörtént, az így kapott oldatot az oldatbavitt gyógyszertérmék minden egyes ml-ére számított 9 ml tej savas Ringer-injekciós oldat hozzáadásával 0,2 mg/ml koncentrációra állítjuk be.
76.990/BE

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az
    általános képletű - amely képletben
    általános képletű csoportok közül választott csoport, amely képletekben
    M jelentése az oxigénatom, kénatom, =NR8 és =CR9R10 általános képletű csoport közül választott csoport;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport és heterociklusos csoport közül választott csoport, és amennyiben R1 és R2 jelentése alkilcsoport, akkor azok közösen cikloalkilcsoportot képezhetnek;
    R6 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport és szubsztituált heterocik76.990/BE lusos csoport közül választott csoport; Q
    R jelentess a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, RUC=O-, R12OC=O- és R13SO2- általános képletű csoport közül választott csoport; és
    Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, aril-csoport, heterociklusos csoport, hidroxicsoport, R14C=O- és R15OC=O- általános képletű csoport közül választott csoport — epotilon analógok vagy sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik parenterális alkalmazásra szolgáló formázására, azzal jellemezve, hogy fénytől védett körülmények között
    a) az illető epotilon analógot feloldjuk legalább körülbelül 50 térfogat % terc-butil-alkohol és víz elegyében;
    b) a kapott oldatot elsődlegesen beszárítjuk körülbelül -10°C és körülbelül -40°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 6,65 Pa (50 millitorr) és körülbelül 39,9 Pa (300 millitorr) közötti magas vákuumban, körülbelül 24 óra és körülbelül 96 óra közötti idő alatt, így liofilizált terméket képezve;
    c) az így kapott liofilizált terméket másodlagosan szárítjuk körülbelül 10°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 6,65 Pa és körülbelül 39,9 Pa közötti magas vákuumban, 24 óra és körülbelül 96 óra közötti ideig;
    d) ezt a liofilizált terméket egy első fiolába csomagoljuk, egy alkalmas nemionos felületaktív anyag és vízmentes etanol egyenlő térfogatarányú elegyének az oldáshoz elegendő menynyiségét tartalmazó második fiolával kombinálva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    76.990/BE hogy az illető epotilon analóg a
    (II) képletű vegyület.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben az illető analógot legalább körülbelül 60 % terc-butil-alkoholt tartalmazó vizes eleggyel nedvesítjük, majd elegendő vizet vagy terc-butil-alkohol és víz elegyet adunk hozzá, hogy az így kapott oldat az említett analógnak körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 30 mg/ml közötti koncentrációját tartalmazza, körülbelül 50 és körülbelül 80 térfogat % közötti terc-butil-alkohol/víz elegyben.
  4. 4. A3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben az illető analógot kezdetben körülbelül 60 és körülbelül 95 térfogat % közötti terc-butil-alkoholt tartalmazó vizes eleggyel nedvesítjük.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben az említett első szárítást körülbelül -25°C-on és körülbelül 26,6 Pa nyomáson, körülbelül 48 óra alatt hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben az említett második szárítást körülbelül 25°C-on és körülbelül 19,9 Pa nyomáson, körülbelül 48 óra alatt hajtjuk végre.
    76.990/BE
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett felületaktív anyag polietoxilezett ricinusolaj .
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett második fiola az említett elegynek ahhoz elegendő mennyiségét tartalmazza, hogy az említett analógnak körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/ml közötti koncentrációjú oldatát képezze.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely külön fiolákban egy liofilizált epotilon analógot és olyan mennyiségű oldószert tartalmaz, hogy ezen fiolák tartalmának egyesítésével keletkező oldat az említett analógnak körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/ml közötti koncentrációját tartalmazza; az említett oldószer vízmentes etanol és egy alkalmas nemionos felületaktív anyag körülbelül azonos tér- fogatrészű elegyét tartalmazza; az illető analóg egy
    általános képletü - amely képletben
    Q jelentése az
    és
    R7
    általános képletü csoportok közül választott csoport, amely képletekben
    M jelentése az oxigénatom, kénatom, =NR8 és =CR9R10 általános
    76.990/BE képletű csoport közül választott csoport;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport és heterociklusos csoport közül választott csoport, és amennyiben R1 és R2 jelentése alkilcsoport, akkor azok közösen cikloalkilcsoportot képezhetnek;
    R6 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport és szubsztituált heterociklusos csoport közül választott csoport;
    R8 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, R11C=O-, R12OC=O- és R13S02-általános képletű csoport közül választott csoport; és
    Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, heterociklusos csoport, hidroxicsoport, R14C=O- és
    R15OC=O- általános képletű csoport közül választott csoport — epotilon analóg vagy sója, szolvátja vagy hidrátja.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az említett epotilon analóg a
    képletű vegyület.
    76.990/BE
  11. 11. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az említett nemionos felületaktív anyag polietoxilezett ricinusolaj .
  12. 12. Eljárás parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény formázására, azzal jellemezve, hogy a 9., 10. és 11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény fioláinak tartalmát összekeverjük, hogy így az említett liofilizált epotilon analógot feloldjuk és a kapott oldatot alkalmas parenerális hígítószer olyan mennyiségével hígítjuk, hogy az említett analóg koncentrációja körülbelül 0,1 mg/ml és körülbelül 0,9 mg/ml között legyen.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett hígítószer tejsavas Ringer-injekciós oldat (Lactated Ringer's Injection).
  14. 14. Az
    átalános képletű - amely képletben
    Q jelentése az
    R7 R7
    általános képletű csoportok közül választott csoport, amely képletekn
    M jelentése az oxigénatom, kénatom, =NR8 és =CR9R10 általános
    76.990/BE
    képletű csoport közül választott csoport;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport és heterociklusos csoport közül választott csoport, és amennyiben R es R jelentese alkilcsoport, akkor azok közösen cikloalkilcsoportot képezhetnek;
    R6 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport és szubsztituált heterociklusos csoport közül választott csoport;
    R8 jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, R1XC=O-, R120C=0- és R13SC>2-általános képletű csoport közül választott csoport; és
    Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, heterociklusos’ csoport, hidroxicsoport, R14C=O- és R15OC=0-általános képletű csoport közül választott csoport — epotilon analógok, sóik, szolvátjaik vagy hidrátjaik alkalmazása a 9-12. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmények előállítására .
  15. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hígítószer tejsavas Ringer-injekciós oldat.
    A meghatalmazott:
    Belicz szabad az S.B.G. & K, Sz^<Mmi>Ügyvivői Iroda
    H-1062Bud;
    Ibiefon: 4
    tesy út 113. 461-1099
    76.990/BE
HU0302567A 2001-01-25 2002-01-16 Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra HUP0302567A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
PCT/US2002/001102 WO2002062338A1 (en) 2001-01-25 2002-01-16 Parenteral formulation containing epothilone analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0302567A2 true HUP0302567A2 (hu) 2003-12-29

Family

ID=23005123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302567A HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2002-01-16 Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7022330B2 (hu)
EP (1) EP1353667A1 (hu)
JP (1) JP2004521122A (hu)
KR (1) KR20030071853A (hu)
CN (2) CN1489466A (hu)
AR (2) AR032408A1 (hu)
BG (1) BG108019A (hu)
BR (1) BR0206511A (hu)
CA (2) CA2434566A1 (hu)
CZ (1) CZ20032022A3 (hu)
EE (1) EE200300323A (hu)
HU (1) HUP0302567A2 (hu)
IL (1) IL156580A0 (hu)
IS (1) IS6890A (hu)
MX (1) MXPA03006485A (hu)
NO (1) NO20033342L (hu)
PE (1) PE20020733A1 (hu)
PL (1) PL367260A1 (hu)
RU (1) RU2003126171A (hu)
SI (1) SI1353668T1 (hu)
SK (1) SK8552003A3 (hu)
UY (1) UY27134A1 (hu)
WO (1) WO2002062338A1 (hu)
ZA (3) ZA200305123B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
CA2440555A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20050136105A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Allen Marni L. Consumer customized dosage forms
ES2410587T3 (es) * 2004-01-22 2013-07-02 University Of Miami Formulaciones tópicas de coenzima Q10 y métodos de uso
KR101188691B1 (ko) * 2004-10-29 2012-10-09 파르마 마르 에스.에이. 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제
MX2007005763A (es) * 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
WO2007140299A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
CN101732310B (zh) * 2006-07-12 2011-07-20 湖南迪诺制药有限公司 埃博霉素b的用途
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
TW201021855A (en) * 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
EA023913B1 (ru) 2009-05-11 2016-07-29 БЕРГ ФАРМА ЭлЭлСи Способы лечения метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния
CN103037903A (zh) 2010-05-18 2013-04-10 天蓝制药公司 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
CN103608323B (zh) 2011-04-04 2016-08-17 博格有限责任公司 治疗中枢神经系统肿瘤的方法
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
EP2983654B1 (en) 2013-04-08 2025-11-12 BPGbio, Inc. Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
US20170189350A1 (en) 2015-11-16 2017-07-06 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
CN107041886A (zh) 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
US11332480B2 (en) 2017-04-27 2022-05-17 Pharma Mar, S.A. Antitumoral compounds
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
JP7536098B2 (ja) 2020-09-02 2024-08-19 北京華昊中天生物医薬股▲ふん▼有限公司 ウチデロンの経口固形製剤

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950432A (en) * 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
ATE218556T1 (de) 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
JP3486283B2 (ja) * 1996-01-31 2004-01-13 三菱重工業株式会社 重質油の脱水方法
US5977163A (en) 1996-03-12 1999-11-02 Pg-Txl Company, L. P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
JP4274583B2 (ja) 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP1201666A3 (de) 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
EP0975622B1 (de) 1997-04-18 2002-10-09 Studiengesellschaft Kohle mbH Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ES2184307T3 (es) 1997-07-16 2003-04-01 Schering Ag Derivados de tiazol, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
CA2299608A1 (en) 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
CA2301569A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Martin P. Redmon Dosage form for aerosol administration
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
AU1983099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Sanyo Electric Co., Ltd. Reproducing method for magneto-optic recording medium, and magneto-optic disk device
MY125921A (en) 1998-02-05 2006-08-30 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6683100B2 (en) * 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
AU2795000A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
NZ513268A (en) 1999-02-18 2004-05-28 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
WO2000050423A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modified epothilones
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
US6364749B1 (en) * 1999-09-02 2002-04-02 Micron Technology, Inc. CMP polishing pad with hydrophilic surfaces for enhanced wetting
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US20030017169A1 (en) * 2000-12-29 2003-01-23 Sidney Pestka Controlled release systems for polymers
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
CZ20032021A3 (cs) * 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0206511A (pt) 2003-10-21
NO20033342L (no) 2003-09-22
CN101112373A (zh) 2008-01-30
IL156580A0 (en) 2004-01-04
US20090069393A1 (en) 2009-03-12
MXPA03006485A (es) 2003-09-22
SI1353668T1 (sl) 2008-08-31
US7022330B2 (en) 2006-04-04
US20150218179A1 (en) 2015-08-06
EE200300323A (et) 2003-10-15
KR20030071853A (ko) 2003-09-06
US8632788B2 (en) 2014-01-21
CZ20032022A3 (cs) 2004-04-14
CA2681962C (en) 2012-06-12
PL367260A1 (en) 2005-02-21
EP1353667A1 (en) 2003-10-22
SK8552003A3 (en) 2004-06-08
US20020143038A1 (en) 2002-10-03
CN101112373B (zh) 2012-06-20
PE20020733A1 (es) 2002-08-11
RU2003126171A (ru) 2005-02-27
WO2002062338A1 (en) 2002-08-15
JP2004521122A (ja) 2004-07-15
IS6890A (is) 2003-07-24
CA2681962A1 (en) 2002-08-01
ZA200305123B (en) 2004-10-01
AR032408A1 (es) 2003-11-05
US20060013836A1 (en) 2006-01-19
ZA200305536B (en) 2004-09-06
CA2434566A1 (en) 2002-08-15
UY27134A1 (es) 2002-08-30
BG108019A (en) 2004-09-30
AR098109A2 (es) 2016-05-04
CN1489466A (zh) 2004-04-14
NO20033342D0 (no) 2003-07-24
ZA200305126B (en) 2004-10-01
US20140107169A1 (en) 2014-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7022330B2 (en) Parenteral formulation for epothilone analogs
HUP0302726A2 (hu) Eljárások rák kezelésére szolgáló epotilon analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és beadására
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2002245296B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US8871227B2 (en) Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs