CZ20032022A3 - Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga - Google Patents

Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga Download PDF

Info

Publication number
CZ20032022A3
CZ20032022A3 CZ20032022A CZ20032022A CZ20032022A3 CZ 20032022 A3 CZ20032022 A3 CZ 20032022A3 CZ 20032022 A CZ20032022 A CZ 20032022A CZ 20032022 A CZ20032022 A CZ 20032022A CZ 20032022 A3 CZ20032022 A3 CZ 20032022A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20032022A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M. Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Srinivas Raghavan
Sailesh Amilal Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23005123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032022(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032022A3 publication Critical patent/CZ20032022A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga
Křížový odkaz na související přihlášku
Tato přihláška nárokuje právo přednosti z předběžné přihlášky sériového čísla 60/264 228 podané 25. ledna 2001, která je zde jako celek zahrnuta formou odkazu.
Oblast techniky
Předložený vynález se týká zlepšeného prostředku pro parenterální podávání jistých epothilonových analogů, které jsou typické zvýšenou klinickou účinností.
Dosavadní stav techniky
Epothilony jsou makrolidové sloučeniny, které mají využití v oblasti farmacie. Například epothilon A a epothilon B vzorců:
Epothilon A R=H Epothilon. B R=Me vykazují mikrotubuly stabilizující.účinky podobné účinkům paklitaxelu (TAXOL®) a tedy cytotoxickou aktivitu vůči rychle proliferujicím buňkám, jako jsou tumorové buňky nebo jiné hyperproliferativní buněčné choroby, viz Hofle a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35(13/14), 1567 až 1569 ·· ····
·· ···♦ • · · • · · · · • · · · • · · ** ··· (1996), dokument WO 93/10121 publikovaný 27. května 1993 a dokument WO 97/19086 publikovaný 29. května 1997.
Byly synteticky připraveny deriváty a analoga epothilonu A a epothilonu B, které lze použít k léčení řady rakovin a dalších chorob s abnormální proliferací. Takováto analoga jsou popsána v Hofle a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35 (13/14), 1567 až 1569 (1996), Nicolaou a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 36(19), 2097 až 2103 (1997) a Su a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 36(19), 2093 až 2097 (1997).
Analoga epothilonu, u nichž byla nalezena výhodná aktivita, jsou představována obecným vzorcem (I)
ve kterém jsou různé symboly definovány dále. Zatímco tyto sloučeniny mají významné terapeutické vlastnosti, pro odborníka v oboru farmaceutických prostředků také představují potíže, které jsou důsledkem jistých vlastností, jak bude podrobné uvedeno dále. V souladu s předloženým vynálezem byl nalezen prostředek, jímž lze epothilonová analoga popsaná výše bezpečně podávat a aplikovat injekčně, aniž by došlo k výrazné ztrátě účinku.
·· ··»·
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje prostředek a jeho přípravu pro epothilonová analoga představovaná obecným vzorcem (I)
ve kterém mají různé symboly význam definovaný dále.
V prostředcích podle předloženého vynálezu se epothilonový analog napřed solubilizuje se směsí terc-butanolu a vody a poté se lyofilizuje za optimálních podmínek. Lyofilizované léčivo se rekonstituuje napřed směsí povrchově aktivní látky z polyethoxylovaného ricinového oleje a absolutního ethanolu a poté se naředí pomocí laktátového Ringerova roztoku pro injekci na koncentraci vhodnou pro podávání.
Detailní popis vynálezu
Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje výhodný prostředek pro podávání epothilonových analogů představovaných obecným vzorcem (I) «♦ ··«· • · • ··· ·· ·· ···· •·· ····
Při použití u obecného vzorce (I) a v celém tomto popise,
Q je zvolen ze souboru sestávajícího z
R7
M je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, Ru, R12, R13, R14 a R15 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklické skupiny, a kde R1 a R2 značící alkyl, mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylu;
• » · 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 · · · 9 9 · • 9 9 · · 9 9 9 9 • 9 999 999 9999 99 99
R6 je zvolen ze souboru sestávájíciho z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklické skupiny a substituované heterocyklické skupiny;
R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny RUC=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklické skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O.
Následují definice různých pojmů zde použitých k popisu předloženého vynálezu. Tyto definice se vztahují na tyto pojmy jak jsou používány v tomto popise, pokud nejsou ve specifických případech omezeny, buď individuálně nebo jako součást větší skupiny.
Pojem „alkyl odkazuje na případně substituované nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým řetězcem nebo rozvětvené, které mají 1 až asi 20 atomů uhlíku, výhodně od 1 do okolo 7 atomů uhlíku. Výraz „nižší alkyl odkazuje na případně substituované alkylové skupiny, které mají 1 až okolo 4 atomů uhlíku.
Pojem substituovaný alkyl odkazuje na alkylovou skupinu substituovanou například jedním až čtyřmi substituenty, jako je, atom halogenu, trífluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, ·
·
9999 ·« cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, oxoskupina, alkanoyl, aryl, aryloxyskupina, aralkyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, ve které ony dva substituenty na aminoskupině jsou zvoleny z alkylu, arylu, aralkylu, alkanoylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, aralkanoylaminoskupiny, substituované alkanoylaminoskupiny, substituované arylaminoskupiny, substituované aralkanoylaminoskupiny, thiolu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, cykloalkylthioskupiny, heterocyklothioskupiny, alkylthionoskupiny, arylthionoskupiny, aralkylthionoskupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aralkylsulfonylu, sulfonamidoskupiny (např. SO2NH2) , substituované sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamylu (např. CONH2) , substituovaného karbamoylu (např. CONH-alkylu, CONH-arylu, CONH-aralkylu nebo případů, kde jsou dva substituenty na atomu dusíku zvoleny z alkylu, arylu nebo aralkylu), alkoxykarbonylu, arylu, substituovaného arylu, guanidinoskupiny a heterocyklických skupin, jako je, indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl., pyridyl, pyrimidyl a podobně. Kde, jak je uvedeno výše, substituenty samotné jsou dále substituovány, jsou takové další substituenty. zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu a aralkylu. Definice zde uvedené pro alkyl a substituovaný alkyl se týkají také alkylové části alkoxyskupin.
Pojem atom halogenu odkazuje na fluor, chlor, brom a jod.
• · · · · · • · · * · · · · » · · · ~ · · · / · · «· ·
Pojem kruhový systém odkazuje na případně substituovaný kruhový systém, které obsahuje jeden až tři kruhy a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku v alespoň jednom kruhu. Příkladné kruhové systémy zahrnují aryl nebo částečně nebo zcela nenasycený heterocyklický kruhový systém, který může být případně substituován, výčet tím však není omezen.
Pojem aryl odkazuje na monocyklické nebo bicyklické aromatické uhlovodíkové skupiny, které mají od asi 6 do asi 12 atomů uhlíku v kruhové části, například fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, z nichž každá může být substituována.
Pojem aralkyl odkazuje na arylovou skupinu navázanou na větší jednotku prostřednictvím alkylové skupiny, například benzylové skupiny.
Pojem substituovaný aryl odkazuje na arylovou skupinu substituovanou například jedním až čtyřmi substituenty, jako je alkyl; substituovaný alkyl, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloal.kylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiol, alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkylthionoskupina, arylthionoskupina, alkysulfonyl, sulfonamidoskupina, aryloxyskupina a podobně. Substituent může být dále substituován jedním nebo více členy zvolenými ze souboru ·· ···« sestávajícího z atomu halogenu, hydroxyskupiny,alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylu a aralkylu.
Pojem cykloalkyl odkazuje na případně substituované nasycené cyklické uhlovodíkové kruhové systémy, výhodně obsahující 1 až 3 kruhy a 3 až 7 atomů uhlíku na kruh, které mohou být dále kondenzovány s nenasyceným karbocyklickým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku. Příkladné skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více alkylových skupin popsaných výše nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako substituenty alkylových skupiny.
.Pojmy heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo odkazuje na případně substituovanou, nenasycenou, částečně nasycenou nebo zcela nasycenou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou skupinu, kterou je například 4- až 7-členný monocyklický, 7- až 11-členný bicyklický nebo 10- až 15-členný tricyklický kruhový systém, který má alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu obsahujícím atom uhlíku. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, atomů kyslíku a atomů síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou případně být oxidovány a heteroatomy dusíku mohou .případně být kvarternizovány. Heterocyklická skupina může být připojena na jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku.
Příkladné monocyklické heterocyklické skupiny • » · · · · • · • · · ·
zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidyl, píperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranylsulfon, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinylsulfoxid, thiomorfolinylsulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl apod.
Příkladné bicyklické heterocyklické skupiny zahrnují benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chínolyl, chinolyl-N-oxid, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chínoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako je fůro[2,3-c]pyridinyl, fůro [3,l-b]pyridinyl] nebo fůro[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl,. ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl apod.
·» 4 4 4 4 • 9 4 · • · 4 44 • · 4 <
•4 · • 4 4*4
4· 444*
Příkladné substituenty pro pojmy kruhový systém, heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo zahrnují jeden nebo více substituentových skupin, jak jsou popsány výše pro substituovaný alkyl nebo substituovaný aryl a menší heterocykly, jako jsou epoxidy, aziridiny apod.
Pojem alkanoyl odkazuje na -C(O)-alkyl.
Pojem substituovaný alkanoyl odkazuje na -C(O)-substituovaný alkyl.
Pojem heteroatomy má zahrnovat atom kyslíku, síry a dusíku.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) tvoří soli s řadou organických a anorganických kyselin. Takové solí zahrnují soli vytvořené s chlorovodíkem, bromovodíkem, kyselinou methansulfonovou, kyselinou hydroxyethansulfonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou a různými dalšími kyselinami, které zná odborník v oboru farmaceutických prostředků. Takové soli se vytvoří reakcí sloučeniny představované obecným vzorcem (I) s ekvivalentním množstvím sloučeniny v médiu, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném médiu, načež následuje odpaření.
Navíc se mohou tvořit zwitteriony (vnitřní soli), které jsou zahrnuty do pojmu soli, jak je zde používán.
Obzvláště výhodným epothilonovým analogem • · 99 9 9 · ·
99 99 9 999 999· spadajícím mezi epothilonová analoga představovaná obecným vzorcem (I) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*] ] -7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion představovaný vzorcem (II)
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) a jejich přípravy jsou popsány v US patentové přihlášce sériového čísla 09/170, 582 podané 13. října 1998, jejíž poznatky jsou zde uvedeny formou odkazu. Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) existují jako mnohočetné optické isomery, geometrické isomery a stereoisomery. Zatímco sloučeniny zde znozorněné jsou zobrazeny pro jednu optickou orientaci, do předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny jejich isomery a směsi.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) jsou činidla stabilizující mikrotubuly. Jsou tedy užitečné pro léčení řady rakovin a jiných proliferativních chorob včetně následujících:
karcinom, včetně karcinomu močového měchýře, prsu, tračníku, ledvin, jater, plic, vaječníků, slinivky břišní, • · · · « · • · • · ·· • · ♦
žaludku, děložního krčku, štítné žlázy, a kůže, včetně skvamózního buněčného karcinomu;
hematopoetických tumorů lymfoidní řady, včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, lymfomu B-buněk, lymfomu T-buněk, Hodgkinova lymfomu, neHodgkinovo lymfomu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu;
hematopoetických tumorů myeloidní řady, včetně akutní a chronické myelogenní leukémie a promyelocytické leukémie;
tumorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu;
dalších tumorů, včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, neuroblastomu a gliomu;
tumorů centrálního a periferního nervového systému, včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomů;
tumorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu, rhabdomyosarkomu a osteosarkomu a dalších tumorů, včetně melanomu, xeroderma pigmentosum, keratoakanthomu, seminomu, folikulární rakoviny štítné žlázy a teratokarcinomu;
výčet tím není omezen.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) budou také inhibovat angiogenesi, čímž ovlivní růst tumorů a poskytnou léčení tumorů a poruch souvi• « · ·
• ·· ·· ·
sejících s tumorem. Takovéto antiangiogenetické vlastnosti sloučenin představovaných obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) budou také užitečné při léčení dalších stavů citlivých na antiangiogenetické činidla včetně jistých forem slepoty souvisejících s vaskularizaci retiny, artritidou, zvláště zánětlivou artritidou, roztroušenou sklerózou, restinózou a psoriázou, výčet tím však není omezen.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) budou indukovat nebo inhibovat apoptózu, což je fyziologický proces buněčné smrti rozhodující pro normální vývoj a homeostázu. Změny apoptotických cest připívají k patogenezi řady lidských chorob. Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II), jako modulátory apoptózy, budou užitečné při léčení řady lidských chorob s aberacemi apoptózy včetně, rakoviny a prekancerózních lézí, nemocí souvisejících s imunitní odpovědí, virových infekcí, degenerativních chorob muskuloskeletálního systému a chorob ledvin, výčet tím však není omezen.
Každá ze sloučenin představovaných obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) také může být formulována nebo podávána spolu s dalšími terapeutickými činidly zvolenými pro jejich zvláštní užitečnost při podávání terapií souvisejících s výše uvedenými stavy. Například každá ze sloučenin představovaných obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) může být formulována s činidly k prevenci nauzey, hypersenzitivity a podráždění žaludku, jako jsou antiemetika a Ηχ- a H2-antihistaminika. Výše uvedená terapeutická činidla pří použití v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce (I) nebo vzorce (II) mohou být použity * · • · · ·
v takových množstvích, jaká jsou uvedena ve Physicians'
Desk Reference (PDR) nebo jinak určena odborníkem v oboru.
Dále, sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) mohou být podávány v kombinaci s dalšími protirakovinovými a cytotoxickými činidly a léčbami užitečnými při léčení rakoviny nebo dalších proliferativních chorob. Zvláště užitečná jsou protirakovinové a cytotoxické kombinace léčiv, kde druhé zvolené léčivo působí jiným způsobem nebo v jiné fázi buněčného cyklu, např. v S fázi, než předložené sloučeniny obecného vzorce (I) nebo vzorce (II), které vykazují své účinky v G2-M fázi. Příklady tříd protirakovinových a cytotoxických činidel zahrnují alkylační činidla, jako jsou dusíkové hořčičné látky, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny, ethylenimin a triazeny; antimetabolity, jako jsou antagonisty folátu, analoga purinu a analoga pyrimidinu; antibiotika, jako jsou anthracykliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plikamycin; enzymy, jako je L-asparagináza; inhibitory farnesyl-proteintransferázy; hormonální činidla, jako jsou glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, gestageny a antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, oktreotid-acetát; činidla narušující mikrotubuly, jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analoga a deriváty; činidla stabilizující mikrotubuly, jako jsou paklitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) ; produkty odvozené od rostlin, jako jsou alkaloidy z barvínku, epipodofylotoxiny, taxany a inhibitory topoizomerázy; inhibitory prenyl-proteintransferázy; a různá činidla, jako jsou hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, platinové koordinační komplexy, jako jsou cisplatina a karboplatina; a další činidla používaná jako protirakovinové a • · to to · « to * · • ···· cytotoxická činidla, jako jsou modifikátory biologické odpovědi, růstové faktory; imunitní modulátory a monoklonální protilátky, výčet tím však není omezen.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) mohou také být použity ve spojení s ozařovací terapií.
Reprezentativní příklady těchto tříd protirakovinových a cytotoxických činidel zahrnují hydrochlorid mechlorethaminu, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepa, dakarbazin, methotrexát, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluoruracil, hydrochlorid doxorubicinu, daunorubicin, idarubicin, síran bleomycinu, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin-tartrát, etoposid, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, natriumfosfát estramustinu, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, hydrochlorid irinotekanu, betamethazon, hydrochlorid gemcitabinu, altretamin a topoteka a jakákoli jejich analoga nebo deriváty, výčet tím však není omezen.
Výhodní členové těchto tříd zahrnují paklitaxel, cisplatinu, karboplatinu, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexát, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluoruracil, β-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podofylotoxin nebo deriváty podofylotoxinu, jako jsou
0
0 0 0« • · 0 0 0 0 9 0 0 • · 0 0 0 • · 0 0 • 0 0 *· ·♦· etoposid, fosfát etoposidu nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin a leurosin, výčet tím však není omezen.
Příklady protirakovinových a dalších cytotoxických činidel zahrnují následující činidla: inhibitory kinázy závislé na cyklinu, jak se nacházejí ve WO 99/24416; a inhibitory prenyl-proteintransferázy, jak se nacházejí ve WO 97/30992 a WO 98/54966.
Bez omezení jakoukoli teorií ve vztahu k mechanismu nebo morfologii, sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) lze také použít k léčení stavů jiných než je rakovina nebo další proliferativní choroby. Takové stavy zahrnují virové infekce, jako jsou herpesvirové, poxvirové, infekce virem Epstein-Barrové, infekce virem Sindbis a adenovirové; autoimunitní choroby, jako jsou systémový lupus erythematosus, imunitně zprostředkovaná glomerulonefritida, revmatoidní artritida, psoriáza, zánětlivé choroby střev a autoimunitní diabetes mellitus; neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova choroba, demence související s AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, retinitis pigmentosa, spinální svalová atrofie a mozečková degenerace; AIDS; myelodysplastické syndromy; aplastická anémie; infarkty myokardu související s ischemickým poškozením; mrtvice a poškození z reperfuze; restenóza; arytmie; atheroskleróza; choroby jater navozené toxiny nebo alkoholem; hematologické choroby, jako jsou chronická anémie a aplastická anémie; degenerativní choroby muskuloskeletálního systému, jako jsou osteoporóza a artritida; rhinosinusitida citlivá na aspirin; cystická fibróza; roztroušená skleróza; choroby ledvin a rakovinová bolest, výčet tím však není omezen.
Účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) může určit odborník v oboru, přičemž zahrnuje příkladné dávky pro člověka od asi 0,05 mg/kg za den do asi 200 mg/kg za den, které lze podat v jediné dávce nebo ve formě jednotlivých dávek, jako od 1do 4-krát za den. Výhodně se sloučeniny podávají v dávce nižší než asi 100 mg/kg za den, v jediné dávce nebo v asi 2 až asi 4 rozdělených dávkách. Rozumí se, že specifická hladina dávky a frekvence dávkování u jakéhokoli jednotlivého subjektu se může lišit a bude záviset na řadě faktorů, včetně aktivity použité specifické sloučeniny, metabolické stability a délce působení této sloučeniny, druhu, věku, tělesné hmotnosti, celkového tělesného stavu, pohlaví a stravě subjektu, způsobu a čase podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti daného stavu. Výhodné subjekty pro léčení zahrnují zvířata, nejvýhodněji savčí druhy, jako jsou lidé a domácí zvířata, jako jsou psi a kočky apod. trpící výše uvedeným stavem.
Sloučeniny představované obecným vzorcem (I) a vzorcem (II), zvláště sloučenina vzorce (II), jsou nevýhodné z pohledu skládání vhodného prostředku pro podání, protože mají velmi nízkou solubilitu ve vodných médiích, rychle degradují v kontaktu s vodnými médii, jsou v roztoku citlivé na nízké pH, jsou citlivé na světlo, mají cytotoxickou třídu D a mají mimořádně špatné zvlhčovači charakteristiky. Kterákoli jedna nebo dvě z těchto charakteristik mohou být kompenzovány při skládání do farmaceutického prostředku pro intravenózní podání, ale kombinace jich všech představuje pro farmaceutického chemika velkou výzvu. Vezmeme-li v úvahu omezení, že materiály, které se mají použít při skládání do
4
• 9 • · • · ·· ·
intravenózního prostředku musejí být schváleny pro intravenózní podání, pak prostředky poskytnuté podle tohoto vynálezu byly nečekaně nalezeny jako vhodné pro překonání nevýhodných vlastností předmětných epothilonových analog uvedených výše. Z počátku kvůli skutečnosti, že předmětná epothilonová analoga jsou špatně rozpustná ve vodných médiích a skutečnosti, že v kontaktu s nimi rychle degradují, bylo rozhodnuto, že musejí být formulována v lyofilizované formě.
Bylo nalezeno, že vhodným médiem k vytvoření roztoku předmětných sloučenin pro lyofiliaci je směs terc-butanolu a vody pro injekce. Tato směs musí obsahovat alespoň asi 50 % objemových, výhodně asi 50 až 80 % objemových terc-butanolu, k zabránění degradaci předmětných epothilonových analog. Dále, v důsledku mimořádně špatných zvlhčovačích charakteristik předmětných epothilonových analog se počáteční roztok musí získat s využitím směsi alespoň asi 60 % objemových, výhodně od asi 60 do okolo 95 % objemových terc-butanolu a vody. Jakmile je roztok připraven, lze přidat potřebné množství vody nebo směsi terc-butanol-voda k získání konečné koncentrace pro lyofilizaci, jak je uvedeno výše.
Bylo neočekávaně nalezeno, že stabilita předmětných epothilonových analog může být významně zvýšena provedením přípravy roztoku při teplotě nižší než je teplota místnosti, výhodně od okolo 5 do okolo 15 °C, výhodněji okolo 5 °C. Dále, oba způsoby tvoření roztoku a následná lyofilizace se musí provést v nádobě, kde se epothilonová analoga chrání před světlem. Je rovněž přínosné provést lyofilizaci v relativně malých šaržích, • · φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φ φ
• · · ··
φ φ takže epothilonová analoga jsou vystavena vodnému médiu po minimální dobu.
Primární krok sušení lyofilizací roztoku vytvořeného podle výše uvedeného popisu se provádí při teplotách od okolo -10 do okolo -40 °C, výhodně okolo -25 °C, za vysokého vakua, tj. od okolo 6,7 do okolo 39,9 Pa, výhodně okolo 26,7 Pa, po delší dobu, tj. od okolo 24 do okolo 96 hodin, výhodně okolo 48 hodin. Lyofilizace v tomto teplotním rozmezí vede ke vzniku amorfního produktu, který je vhodný pro intravenózní prostředek. Odborník v oboru zjistí, že obvyklé postupy, jako je rentgenová difrakce v prášku, lze použít k potvrzení amorfní povahy lyofilizovaného produktu.
Zbytková rozpouštědla v produktu se odstraní v sekundárním kroku sušení, který se provádí při relativně nízkých teplotách, tj. od okolo 10 do okolo 30 °C, výhodně okolo 25 °C, za vysokého vakua, tj. od okolo 6,7 do okolo
39,9 Pa, výhodně okolo 33,3 Pa, po delší dobu, tj. od okolo 24 do okolo 96 hodin, výhodně okolo 48 hodin.
Bylo neočekávaně nalezeno, že stabilita lyofilizovaných epothilonových analog zde popsaných není posílena pomocnými látkami obvykle používanými k takovým účelům, jako je laktóza, mannitol, dextran apod. Jisté z těchto pomocných látek mohou skutečně mít negativní účinek na stabilitu lyofilizovaného produktu (lyofilu). Epothilonová analoga formulovaná podle předloženého vynálezu se tedy lyofilizují čistá, tj. bez pomocných látek.
• · 9 · 9 9 • 9 9 • · 999 • 9
Lyofilizovaná epothilonová analoga představovaná obecným vzorcem (I) a vzorcem (II) se rekonstituují se směsí rovných částí objemových absolutního alkoholu dle amerického lékopisu a neiontové povrchově aktivní látky, výhodně povrchové aktivní látky z polyethoxylovaného ricinového oleje dostupné od firmy GAF Corporation, Mount Olivě, New Jersey, pod ochrannou známkou Cremophor EL.
Lyofilizovaný produkt a vehikulum pro rekonstituci se balí odděleně do skleniček příhodně chráněných před světlem.
K minimalizaci množství povrchově aktivní látky v rekonstituovaném roztoku je poskytnuto pouze dostačující množství vehikula k vytvoření roztoku, který má koncentraci od okolo 2 mg/ml do okolo 4 mg/ml epothilonového analoga. Jakmile se dosáhne rozpuštění léčiva, výsledný roztok se dále naředí před injekcí pomocí vhodného parenterálního ředidla. Taková ředidla jsou odborníkovi v oboru dobře známa. Tato ředidla jsou na klinických zařízeních obecně dostupná. Spadá však do předmětu tohoto vynálezu zabalit předmětná epothilonová analoga spolu s třetí skleničkou obsahující dostatek parenterálního ředidla k přípravě konečné koncentrace pro podání. Výhodným ředidlem je laktátový Ringerův roztok pro injekci. Konečná koncentrace pro podání by měla výhodně obsahovat od okolo 0,1 do okolo 0,9 mg/ml epothilonového analoga.
Konečné ředění rekonstituovaného epothilonového analoga v prostředku podle tohoto vynálezu se může provádět pomocí jiných přípravků, které mají podobné využití, například 5% dextrózy pro injekci, laktátového Ringerova a dextrózového roztoku pro injekci, sterilní vody pro injekci apod. Kvůli svému úzkému rozmezí pH, pH 6,0 až 7,5, je však výhodný laktátový Ringerův roztok pro injekci. Na 100 ml obsahuje laktátový Ringerův roztok pro injekci chlorid ····«· · • · · ·· • ·**· · • · · · ·
-, · · · * sodný dle amerického lékopisu v množství 0,6 g, laktát sodný v množství 0,31 g, chlorid draselný dle amerického lékopisu v množství 0,03 g a dihydrát chloridu vápenatého dle amerického lékopisu v množství 0,02 g. Osmolarita je 275 mOsmol/litr, což je velmi blízko izotonicity.
Konstituovaný prostředek podle předloženého vynálezu, tj. roztok epothilonového analoga ve vehikulu povrchově aktivní látka - alkohol, lze skladovat až po dobu 24 hodin před dalším ředěním pro podání. Bylo nalezeno, že incidence alergických reakcí vzniklých v důsledku přítomnosti povrchově aktivní látky v prostředku se minimalizuje udržením její koncentrace na minimu nezbytném pro rozpuštění epothilonového analoga. Dále, incidence takových reakcí je zhruba stejná jako incidence u jiných parenterálně podávaných farmaceutik jej obsahujících, jako je cyklosporin. Tato pozorovaná úroveň alergických reakcí u předloženého prostředku je významně nižší než byla pozorována u jistých jiných onkologických činidel, jako je paklitaxel. Konečné ředění se podává intravenózní infuzí, obvykle během až jedné hodiny.
Následující příklad slouží k ilustraci provedení předloženého vynálezu, avšak vynález neomezuje.
Příklad provedení vynálezu • [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (9,86 g) se zvlhčí/částečně rozpustí pomocí 600 ml směsi terc-butanol a voda pro injekci dle amerického lékopisu v poměru 9 : 1, která se předem ochladí
• 4 444
4 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4· • · 4 4
•4 4444 na teplotu 5 °C. Jakmile se prášek léčiva zcela navlhčí, provede se rozpuštění přidáním 600 ml směsi terc-butanol a voda pro injekci v poměru 9:1a 766 ml směsi terc-butanol a voda pro injekci v poměru 1 : 1, které byla obdobně předem ochlazeny na teplotu 5 °C, čímž se vytvoří konečný roztok v poměru 1:1. Rozpouštění se provede při ochraně před světlem.
Výše vytvořený roztok se rychle lyofilizuje v lyofilizéru Virtis INOTOP při teplotě -16 °C za podmínek ochrany před světlem po dobu 48 hodin. Výsledný lyofilizovaný produkt (lyofil) se poté dále suší při teplotě 15 °C za vysokého vakua 48 hodin. Během těchto postupů se nepozoruje žádná detekovatelná degradace. Lyofil se zabalí za sterilních podmínek do 30ml skleniček, přičemž každá obsahuje 10 mg léčiva a standardní přebytek nahrazující ztrátu na cestě sklenička/jehla/stříkačka.
Lyofil se rekonstituuje pomocí 5,5 ml směsi absolutního alkoholu dle amerického lékopisu a přípravku Cremophor® v poměru 1 : 1 objemově, který se obvykle dodá s léčivem v oddělené skleničce, k dosažení konečné koncentrace léčiva 2 mg/ml. Jakmile se provede rozpuštění jemným kroužením skleničkou, naředí se výsledný roztok k dosažení koncentrace 0,2 mg/ml přidáním 9 ml laktátového Ringerova roztoku pro injekci na každý mililitr rekonstituovaného léčivého produktu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob formulování, pro parenterální podání, epothilonového analoga představovaného obecným vzorcem (I) ve kterém
    Q je zvolen ze souboru sestávajícího z
    M je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklické skupiny, a kde R1 a R2 značící alkyl, mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylu;
    R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, ·· ···· • · · • · ··· • · · * · « • · ··· • » heterocyklické skupiny a substituované heterocyklické skupiny;
    je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny RnC=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklu, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R~5OC=O, a jakýchkoli jeho solí, solvátů nebo hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky prováděné při ochraně před světlem:
    a) rozpuštění uvedeného epothilonového analoga ve směsi alespoň asi 50 % objemových terc-butanolu ve vodě k vytvoření roztoku,
    b) provedení primárního sušení uvedeného roztoku při teplotě od asi -10 do asi -40 °C za vysokého vakua od asi 6,7 do asi 39,9 Pa, po dobu od asi 24 do asi 96 hodin k vytvoření lyofilizovaného produktu,
    c) provedení sekundárního sušení výsledného lyofilizovaného produktu při teplotě od asi 10 do asi 30 °C za vysokého vakua od asi 6,7 do asi 39,9 Pa, po dobu od asi 24 do asi 96 hodin,
    d) balení uvedeného lyofilizovaného produktu do první skleničky v kombinaci s druhou skleničkou obsahující dostatečné množství rovné směsi objemově vhodné neiontové povrchově aktivní látky a bezvodého ethanolu, k provedení jeho rozpuštění.
    ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· *
    • ···♦ ·· « · · « • · • · • · • φ ·
    Φ·
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený epothilonový analog je představován vzorcem (II)
  3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v kroku a) se uvedený analog napřed navlhčí pomocí směsi alespoň asi 60% terc-butanolu ve vodě a poté se k ní přidá dostatečné množství vody nebo směsi terc-butanolu a vody tak, že výsledná roztok obsahuje od asi 2 mg/ml do asi 30 mg/ml uvedeného analogu ve směsi obsahují od asi 50 do asi 80 % objemových terc-butanolu ve vodě.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku a) se uvedený analog napřed navlhčí pomocí směsi obsahují od asi 60 do asi 95 % objemových terc-butanolu ve vodě.
  5. 5. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené primární sušení v kroku b) se provádí při teplotě okolo -25 °C a tlaku okolo 26,7 Pa po dobu asi 48 hodin.
  6. 6. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené sekundární sušení v kroku c) se provádí při teplotě okolo 25 °C a tlaku okolo 19,9 Pa po dobu asi 48 hodin.
  7. 7. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedenou povrchově aktivní látkou je polyethoxylovaný ricinový olej.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že druhá sklenička obsahuje množství uvedené směsi dostačující k vytvoření roztoku od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analogu v něm obsaženého.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje, v oddělených skleničkách, lyofilizovaný epothilonový analog a takové množství jeho rozpouštědla, že když se obsahy skleniček spojí, obsahuje výsledný roztok od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analoga, přičemž uvedené rozpouštědlo obsahuje směs přibližně rovných částí objemově absolutního ethanolu a vhodné neiontové povrchově aktivní látky, přičemž analog je představován obecným vzorcem (I) ve kterém
    Q je zvolen ze souboru sestávajícího z « . )« *··
    R7 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku, síry, skupiny NR8 a'skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklické skupiny, a kde R1 a R2 značící alkyl, mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylu;
    R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu . vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklické skupiny a substituované heterocyklické skupiny;
    R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny RnC=O, skupiny R12OC=0 a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklické skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O, a jakýchkoli jeho solí, solvátů nebo hydrátů.
  10. 10.Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u4 4 4 9 4 4 · 4 9
    4 9 4 4 9 4 4 · · 4
    - n 4 4 4 4 4 · β · 9 ·
    28 94.494999 9
    99 9 94 4 4 4 4
    99 444 494 4444 44 44 jící se tím, že uvedený epothilonový analog je představován vzorcem (II)
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedenou neiontovou povrchově aktivní látka je polyethoxylovaný ricinový olej.
  12. 12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro parenterální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení obsahů skleniček farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 9, 10 a 11 k vytvoření roztoku uvedeného lyofilizovaného epothilonového analogu a naředení výsledného roztoku pomocí množství vhodného parenterálního ředidla tak, že koncentrace uvedeného analogu v něm bude od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je laktátový Ringerův roztok pro injekci.
  14. 14. Způsob léčení pacienta, který to potřebuje, pomocí epothilonového analoga představovaného obecným vzorcem (I) ve kterém
    Q je zvolen ze souboru sestávajícího z
    M je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu kyslíku, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je, nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklické skupiny, a kde R1 a R2 značící alkyl, mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylu;
    R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklické skupiny a substituované heterocyklické skupiny;
    R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny • · 9 4 4 9 · · · * · 4 · 4 ·
    4 4 4 ·9« · 4 · ·
    7Λ ·4··· · »444
    JV 4·»44·4·«>·
    0« * 44 «4 44
    44 44« 444 4444 44 94
    RnC=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je, nezávisle, zvolen ze. souboru sestávajícího z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklické skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O, a jakýchkoli jeho solí, solvátů nebo hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému pacientovi, intravenózní injekcí, účinného množství farmaceutického prostředku podle nároku 12.
  15. 15.Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je laktátový Ringerův roztok pro injekci.
CZ20032022A 2001-01-25 2002-01-16 Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga CZ20032022A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032022A3 true CZ20032022A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=23005123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032022A CZ20032022A3 (cs) 2001-01-25 2002-01-16 Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7022330B2 (cs)
EP (1) EP1353667A1 (cs)
JP (1) JP2004521122A (cs)
KR (1) KR20030071853A (cs)
CN (2) CN1489466A (cs)
AR (2) AR032408A1 (cs)
BG (1) BG108019A (cs)
BR (1) BR0206511A (cs)
CA (2) CA2434566A1 (cs)
CZ (1) CZ20032022A3 (cs)
EE (1) EE200300323A (cs)
HU (1) HUP0302567A2 (cs)
IL (1) IL156580A0 (cs)
IS (1) IS6890A (cs)
MX (1) MXPA03006485A (cs)
NO (1) NO20033342L (cs)
PE (1) PE20020733A1 (cs)
PL (1) PL367260A1 (cs)
RU (1) RU2003126171A (cs)
SI (1) SI1353668T1 (cs)
SK (1) SK8552003A3 (cs)
UY (1) UY27134A1 (cs)
WO (1) WO2002062338A1 (cs)
ZA (3) ZA200305126B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
SK8552003A3 (en) * 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
ATE554756T1 (de) * 2001-03-14 2012-05-15 Bristol Myers Squibb Co Kombination aus epothilon-analog und chemotherapeutika zur behandlung von proliferativen erkrankungen
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
ATE350383T1 (de) 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20050136105A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Allen Marni L. Consumer customized dosage forms
HRP20130459T1 (en) * 2004-01-22 2013-06-30 University Of Miami Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use
KR101188691B1 (ko) * 2004-10-29 2012-10-09 파르마 마르 에스.에이. 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
SI1817013T1 (sl) * 2004-11-18 2008-12-31 Bristol Myers Squibb Co Peleta z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje iksabepilon
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
WO2007140299A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
CN101732310B (zh) * 2006-07-12 2011-07-20 湖南迪诺制药有限公司 埃博霉素b的用途
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
CN102481269B (zh) 2009-05-11 2015-10-07 博格有限责任公司 包含辅酶q10的药物组合物及其制备方法
CA2927832C (en) 2010-05-18 2021-03-23 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-containing polymer-therapeutic agent conjugates and their use
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
JP6092844B2 (ja) 2011-04-04 2017-03-08 バーグ エルエルシー 中枢神経系腫瘍の治療方法
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
BR112015025424A2 (pt) 2013-04-08 2017-07-18 Berg Llc tratamento de câncer usando terapias de combinação de coenzima q10
MX381399B (es) 2013-09-04 2025-03-12 Berg Llc Formulaciones de coenzima q10 y métodos de uso.
WO2017087576A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
LT3615544T (lt) 2017-04-27 2023-05-10 Pharma Mar S.A. Priešnavikiniai junginiai
EP4087545A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 R-Pharm US Operating LLC Compositions of ixabepilone
JP7536098B2 (ja) 2020-09-02 2024-08-19 北京華昊中天生物医薬股▲ふん▼有限公司 ウチデロンの経口固形製剤
EP4248951A4 (en) * 2020-12-22 2024-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS WITH A MIXED SOLVENT FREEZE-DRYING STEP

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950432A (en) * 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
JP3486283B2 (ja) * 1996-01-31 2004-01-13 三菱重工業株式会社 重質油の脱水方法
PL189698B1 (pl) 1996-03-12 2005-09-30 Pg Txl Co Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
EP0975638B1 (de) 1997-02-25 2002-08-07 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
JP2001518494A (ja) * 1997-10-08 2001-10-16 セプレイサー インコーポレイテッド エアゾル投与用の投薬形態
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
EP0984445A4 (en) 1998-01-23 2006-07-05 Sanyo Electric Co REPRODUCTION METHOD FOR MAGNETO-OPTICAL RECORDING MEDIUM, AND MAGNETO-OPTICAL DISC DEVICE
KR20080016756A (ko) 1998-02-05 2008-02-21 노파르티스 아게 유기화합물 함유 조성물
US6683100B2 (en) * 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
CN100381566C (zh) 1998-11-20 2008-04-16 科森生物科学公司 产生环氧噻酮及其衍生物的重组方法和材料
BR9916833A (pt) 1998-12-22 2001-09-25 Novartis Ag Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
EE200100431A (et) 1999-02-18 2002-12-16 Schering Aktiengesellschaft 16-halogenoepotilooni derivaadid, nende valmistamismeetod ja farmatseutiline kasutamine
EE04852B1 (et) 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US7125893B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6364749B1 (en) * 1999-09-02 2002-04-02 Micron Technology, Inc. CMP polishing pad with hydrophilic surfaces for enhanced wetting
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US20030017169A1 (en) * 2000-12-29 2003-01-23 Sidney Pestka Controlled release systems for polymers
DE60225666T2 (de) * 2001-01-25 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
SK8552003A3 (en) * 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL367260A1 (en) 2005-02-21
NO20033342D0 (no) 2003-07-24
UY27134A1 (es) 2002-08-30
CA2681962C (en) 2012-06-12
RU2003126171A (ru) 2005-02-27
JP2004521122A (ja) 2004-07-15
HUP0302567A2 (hu) 2003-12-29
PE20020733A1 (es) 2002-08-11
WO2002062338A1 (en) 2002-08-15
CA2434566A1 (en) 2002-08-15
US20020143038A1 (en) 2002-10-03
US20060013836A1 (en) 2006-01-19
EP1353667A1 (en) 2003-10-22
CN1489466A (zh) 2004-04-14
MXPA03006485A (es) 2003-09-22
US20140107169A1 (en) 2014-04-17
ZA200305536B (en) 2004-09-06
IS6890A (is) 2003-07-24
BG108019A (en) 2004-09-30
ZA200305126B (en) 2004-10-01
SI1353668T1 (sl) 2008-08-31
CN101112373A (zh) 2008-01-30
US7022330B2 (en) 2006-04-04
US8632788B2 (en) 2014-01-21
NO20033342L (no) 2003-09-22
IL156580A0 (en) 2004-01-04
BR0206511A (pt) 2003-10-21
US20090069393A1 (en) 2009-03-12
KR20030071853A (ko) 2003-09-06
AR032408A1 (es) 2003-11-05
AR098109A2 (es) 2016-05-04
SK8552003A3 (en) 2004-06-08
EE200300323A (et) 2003-10-15
CN101112373B (zh) 2012-06-20
US20150218179A1 (en) 2015-08-06
ZA200305123B (en) 2004-10-01
CA2681962A1 (en) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7022330B2 (en) Parenteral formulation for epothilone analogs
US6670384B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
RS58203B1 (sr) Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
US20040053978A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2002245296B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US8871227B2 (en) Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs
HK1116339B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer