HUT51137A - Process for producing pharmaceutical compositions containing antagonists of tromboxane a2 receptors, for treating skin diseases - Google Patents

Description

A találsásy tárgya eljárás - ealás fajok esetebsa előforduló - bőrbáatalaak késelésért alkalaas gyógyssorkéssitsésyok előállítására troaboxáa ág ϊ·*·Ρ*ογ aatat . ·. .· . ·. .· -:

< . ) ...........

- a (

I goaleták alkalaasáeával, as említett béxbáat álmák gyógyíthatnak aléaagltéB· és/vagy kiterjedésének oaökkeatéae érdekébe··

A troaboxáa Aj-aek as isohéaiás jellegé - osökkeat vérellátás követkestébea fellepi - asövatkároaodáaokbaa játasott cserepe jól ismert· Ssámoa, oaberekea végsett visagálat aorta klautatták, kegy as aespiria - a troaboxáatoraelés egyik gátló asero - bisoayoa botogosoportok esetébe· oeökkeatl as agyi érbetegségek - agyi iaohéaia éa a aslvlafarktua - asivlsoa iaohéaia - előfordulási gyakoriságát· Kevésbé isaerjék a troáboxáa aserepét a fcélöabösé béxbáatalaak esetébe·· állatkísérletek soré· ayert bisoayitékok asoábaa arra utalaak, hogy a troaboxaa Aj foat08 sserepet játasik a béxbáatalaak kialakulásátaa.

Irodalmi adatok utalaak arra, hogy a troaboxaa Aj megtalálható as égett bérbe· /?·>· Beggora, G.L. Loy, M.O· Robsoa, B.J. Dől Boooaroi A prosstaglaadlaok éa a tromboxáaok kiautatása égett asövetekbea, hiastológial aljárások: segítség·vei; Hiatologioal Oemoastratioa of Prostagiaadima aad Tároaboxaaes la dermed Tissue; Jourmal of Surgioal Beaearoh, 28/2/;110-117, 1980/·

Megfigyelték, hogy a asiasteaáaaa adagolt laidasol, aetil-prodaisoloa éa a lokáliaaa alkalaasott dermold áloé - a troáboxáatarsaléa aeespeoifikaa inhibitorai oaökkeateai képesek as alektroaoa égeaok követkestébea kialakuló bórkárosodásokat /M.C. Robsoa, R.C· Murphy, J.P. Haggersi As alektroaoa sérdléaeket követé progressasiv asövetpuastuláa áj elmélet·**; A Jlew Bxplaaatioa fór

- 5 tb· Progrossiv· Ti··*· Lo·· la Bl*otri««l Iajari··!

Plasti· ásd ΒιοοΜίηβίΙτ· Sargory, 75/3/(*31-437, 1984, valasiat J.P. H»gg«rs» M.C. Bob···» L«S. ZaoBsrys A békárosodások köv·tkastáb·· kialakuló, progreeasiv bériaokéal· aagolésa·· troaooxás iskibitorokkal) Tkroaboxaa· Iskibitors fór tb· Provoatioa of Progrossivo Dtnul Xsoteai· Duó to tk· Tkeraal Isjsryi bar» Qara, /6/6/»466-468, 1985/. A aollékveM-sstoroidok» as isdo»et«eis· « aaspiris ·· · aotiassol - valasassylas a trosboxás Aj ssiatósi· saaspaeifikss gátlói - olésagitik a bír a»gf«lol· vórollátásáaak swgérsóeét» és javítják a forrásé· okost· égéMk gyógyulását /M.C. Roosob, S.J. Dal ifeaoaro, J.P. Hagg·ret A prosstaglaadisok batáaa · bír aikrooirkslásiójár·, égkMkat követ···, valaaiat · tatás gátlás· apaoifiktt· faraakológiai kátóaayagokkal» Tb· Bffoot of Prostaglaadia· os tka Der»al Miaroaircalatios After Bamiag, aad tka IabAbitloa of tka Bffoot by Spoeifio Pkaraacologloal Ágast· ι Plastic •ad Boooastrsotiv· S«rg»ry, 63/6/1781-787» 19791 és

B.J. Dal Boooaro» M.O. Bobsoa» J.P. Bagger·, B. 8waBÍaatkaai Spooifik·· troaboxáa iabibitorok •lkalaas··· égóMkot követé··» · bér aikrooirkttláeiójáaak foaatartá·· érdekéb··} Tke Ua· of epaoifio Tkroaboxase Xakibitor· to Preaerve tbe Dorasl Mieroeireslatioa Aft«r l«raiBg^wi Sargory, 87/2/t 157-1*1» 1980/· Továbbá» külöabösé aasspeaifika· troáboxáa Aj asiAtéslagétlók - iaidasol, UK 58485, illetve U 65557A lokális alkalaasá·· javítja · forrásé· okost· égéMk gyógyulását /J.P. Haggar· é· ateai» bura Oar·» 6/6/(466-468» 1985/. Sáráié»·· okost· béxbáatalaak taaulsáayosására al» ·

- 4 kai*·· modell sogltségévol klmatatták· hogy as UK >848$ fokossá a ssbvetok táléléoi esélyét /Χ>·8· Kaahary· J.P. Baggors· M.C· Bobeom* B«G· harphyi As UK $848$ - egy kombiaalt proestaciklla és tromboxáa sslatotás gátló - hatása a bérlebeayok túlél·séxoi Coablaod Proataoyclla aad Throaboxaao Syathetaao lahlbltor UK $848$ la Ilap 8arvlval^Hi Aaaala of Pisátle Sorgery· 17/2/i112-11$· /1988/.

Bsoaklvál· as I* vltro vlsagálatok ersdaéayei arra atalaak, hogy a vérlemeskék folasabadaláaa - mely tromboxám Ag-függé folyamat -· sseropet játaslk a mérges barma remotopók csípését küvoté bérolhaláshos társaid térlemosko-károsodás klalakalásábaa /B. Boes· J. Kawlgor* Β·Μ· Dós Prés, I»»B. Klmgi A barma kemotopók mérgémek hatására kialakuló bérolhaláshos társuló vérlomesks-károsodás moohaalsmusat Meehamlsm of Platóiét lajury Assoelated with Oeraoaooroslo Besaltimg from árosa Beelase Spldor Voaom”i Cllaloal Besoarch $0i28$A, 1982/.

Kostáméig a troaboxáa Ag-aok a bérbámt almok klalakaláaábaa játssott ssorepéro vomatkosó vlsagálatok olyaa gátló asorok felhőssaálásával folytak· melyok aemspoolflkusak· tehát a tromboxam Ag-a kívül még ssámos aayag termelését la befolyásolják.

A találmáay ssorlat oléállltott - sérülések· illetve híokosta égések kövotkestébea kelotkosett - bérbáatalmak koselésero alkalmas gyógyssorkéssltaóayekbea hatóaayagkéat troaboxáa Ag receptor aatagoalstát alkalmasaak· sslsstémás vagy lokális edagolásl foxmábam· a bér sérü5 lés·, illetve ki okost· égése időszakába* vagy azt követé·* végzett késelést·s, amaak érdekébe*, kogy elősegítsük a gyógyulást és/vagy csökkeatsük as ilyesfajta károsodások kiterjedését.

Bse* kívül a találaáay szeriati eljárással előállított gyógy·zerkeszitméayek a ayoaás okosba bőrkárosodások megelőzésére, illetve kezelésére - példáéi a felfekvés okozta bőrkárosodásekka * is alkalmasak, A találaáay szériát troaboxáa Ag reeeptor aatagoaista szert alkalma zuak, szisztémás vagy lokális adagolási formába*, a bőr myoaás-okozta sérülésémek időszakába* vagy azt követőem.

A találaáay szeriati gyógysserkészltméaybem alkalmazott teaboxám Ag amtagoaisták a troaboxáa Ag katásaiaak specifikaa gátló szerei, és ily módom a troaboxáa Ag gátlását - azaz az elérai kiváat katást - aaélkül kozzák létre, kegy egyéb, aeaspeoifikms - adott esetbe* kedvesőtlem - tatásokat okozmáaak. A találaáay szeriati, előayös troaboxáa Ag amtagoaisták közé - mem kizárólagos jelleggel - tartozzak a 7-oxm-bioiklokeptáa- és a 7-oxa-bi•iklokeptea-vegyületek, aelyeket Saitmaa és mamkatársai ismertetmek a 4,537,981 számú amerikai szabadalmi leírásba*, előayösea aa L1S- (^/52/, 3^ /11,3R,48/,4><T] -73-/3-kidroxi-4-feail-l-pemteail/-7-oxa-biciklo 2,2.1 kept-2-113 -5-keptéasavj a 7-oxa-bieiklokeptámaal szabsztitaált amimo-prosstaglamdim amalógok, melyeket Nakaae és momkatársai ismertetmek a 4,416,89ő számú amerikai szabadalmi leírásba*, előmyösem as

- 6 Í18- Γ1<Χ,2 Λ /52/,3/^ ,4ο03 -7-C>»£^-/foail-aBÍao/kaxtoo*il3J kidrasiaoj sut113 -7-oxa-blelkié Γ2 · 2 · 13aept-2-iÖ-5-bept éssavi a 7-oxa-bieiklobeptaaaal esubsstitsált diMidprosstaglaadia aaalógok, melyeket fiakaa· és auakatáreai ismertetaek a 4,663.336 ssaaú amerikai ssabadalsl leixáeb«a, eléayösoa as C1S-U4 »2o< /52/,Jx ,4^313-7L 3- £ t Γ [/1-oxo-ko pt il/-aaiao3aeot 113 Miao] se tiŰ -7-©x«bicikloC2.2.13-iMipt-2-líI-5-luiptéasav /as 8Q 30.471 jelt vegyület/, valMiat as essek aagfelel6 tetrasol, továbbá asfl8-CLc<_t2a/2/,3(\ ,4x3j-7-í>.LELL/4-©lklokexil-loxo-butil/MÍao3aeetil3MÍao3Betil} -7-oxa-bieiklo 32.2.13 Mept-2-iX3*-5*boptéasavi a Vitte és Buakatársai által a 4,258,058 esésé maorikul ssabadalsi leirásbaa tárgyalt foaoxl-alkil-kaxboBaavakat, oléayüsea aC4-E2-AsasolssulfMido/otil^Voaoxi-omot savat /BM 13.177 - Boekrlagor Masaheia/. a Vitte és auakatársai által a 4*443.477 ásásé amerikai ssabadalsi leirásbaa tárgyalt ssulfoaaaidoíeail-kaxboaaavakat, eléaybaea a 4-C2-/4-klór-bossol8SelfoaaBÍdo/-etil3feail-eset8avat /BM 13.505» Boebriager Masakéis/, valaaiat a 4*752,676 ásásé Marikéi asabadal1 leirásbM iasertetett aril-tio-alkil-fesil-karboasavakat, eléaybsea a 4-/5-//4-klór-foail/ssiilfoail/propil/ beasolecetsavat.

További - aea korlátosó jellegű-példekést ealltketjűk a találaáay szériát alkalaaskató troaboxáa ág iakibitorok kösál as alábbiakatt /B/-5-ÍX£/piridiall/ C3-/trif luor-setil/f osiVJset iléa3Jasiacp oxljpeatáesav* sás aévea 268,070 - Jaasaea Besoarek Laborétorieaι >[l-/4-kXór-faaiX-^tiX/-5-ÍXaor-3-aotiXiadoX-2-iX3~2,2<*dlaatiX~propáasaT [1^-655240 Marck-Proaat/ Bar. J. PharaaooX· X55/2/»X93, 17 Mar. 87 » 5/Z/-7-/Í2,4_#5-el»»3 -4-/2-kldroxl-feail/-2-trUluor-Metil-l₁5-dioxAa-5-il/ hoptéaaaT /101 185272, Brit· J. PharaaooX 90 /Pro·. 8appX«/t 228 P-Abe., Mar· 87/1 5/2/-7- 2,2-diaetiX-4-toaiX-X,5-41oxáa-cisa-5-iX -heptáaaar /X0X 159995» Brit· J. PharaaeoX* 86 /Pro®. Sappl/i808 PUba., Bea· 85/» M.N’-biaa E7-7/5-kl6r-baaaoX-aaiao-saalfoaii/-l,2,3,4-tatrahidro·lsoklaoXil]dÍ8aaXfoaiX«iald /80 88046, PhaxaaeoXogiat 25/3/»116 Aba, X17 Ab·, Aag. 83/» £1^ /2/-2^ ,5<J-/♦/-7~í>-Lr/X_ll’-bif«AÍX/-4-ilJ-aatoxi\-2~/4-aorfollaU/-5-oxo-oiklopaatÍJŰ-4-haptaaBaT /AB 23848 - QXaxo, Oiroalatioa 72/6/iX208, Dao. 85» laTaXXorfáa-aXlil-broaid /GM 32,191, 8aaofi, Álfa Sói. 31 /20-21/12261, 15 Bot. 82/1 /2,2-aado-3-oxo/-P-/3-a®· tU-2-biolklo- £2.2 . !□ haptil-5-bapta-3Z-éaaaT» 4-faail-t io a aa alkarba aoa /0092 Uair. Kdiabargh, Brit. J. PharaaooX· 84/3/1595, Mar. 85/.

A featiekbaa aalitatt aaabadalai Xairaaokat aa agyéb kbalaaéayakat jalaa aaabadalai Xairáaaakoaa rafaraaoiakéat aalitjdk.

A találaáay saariati troaboxáa Ag raaaptor aatagoaiatát adagolhatjak küXöabüab oaXfa fajtákaak, például aajaokaak, kutyákaak, aaoakáknak, patkaayokaak éa aabarakaak.

Bár a troaboxáa Ag raaaptor aatagoaista aaart adagolhatjak aaiaitéaáaaa is - asas páXdáaX paroráliaaa ▼agy paraataxáliaaa -, a troaboxáa Ag raaaptor aatagoaia8 ták olíayís adagoláai módja a lokállá alkalaaaáa, aely oaotboa bistoaitható a hatóaayag felasiTódáaa a károaodott bírterületokea· Abbaa as esotboa, ka eyoaás okost* bírártaloeról - például folfokrésríl - van aaó, a troaboxáa Ag receptor aatagoaistát Bogolísí koseléskéat t· alksleaskatjak·

A találaáay csordát elíállitott lokálissá adagoik kéaaitBéayek tartaleasaak ▼alaailyea, a helyi alkalBaaáakos aeükaégoa ▼ivíaayagot, aely löket példáéi kréa, oldat, keaíoe, gél, lipofil káp, folyadék· por, aoroaaol ▼agy kaaoaló· Aa llyoa, helyileg alkalaaskató ▼iTÍaayagokra ismertet példákat a 5,892,856, a 5,892,857, a 4,082,881 éa a 4,255,295 ssámá amerikai aaabadelmi leiráa· 1 ssábadalmi leírások ismertotéaét ssábadalmi loiráaaakroferoaoiakémt tartalmasam·

A troaboxáa Ag reooptor aatagoaiaták alkalmasott adagjaival kapoaolatbaa tudaeak kell, hogy a aaor lokális alkalmasásakor a helyileg adagolaadó kéasitaéayaok körülbelül 0,01 tömegé ée 5 tömeg* kösöttl aeaayilégbe* kell tartaléksaié a troaboxáa Ag receptor aatagosiet a aaert· A koaeléaek aaáaa ettél függ, ailyoa kitér* jodésü a bír károsodása. Általába* 5 aapoa keresetül aapi 1-5 késelés asükségea. Profilaktikae célból törtéaí alkalaaeás esetés aioabaa a lokálisáé adagolaadó gyógyaserkéasitmeayt miadaddig alkalmashat jak, amig íoaeáll a bír káreaodáaaaak esély*.

A troaboxáa Ag aatagoaistát adagolhatjak TalaBilyoa kagyomáayoa adagolási formába* ia, példáéi tab- 9 lőtték, kapszulák, ellxirok vagy iajekoiós készitBéayok alakjába*· A fest említett adagolási fonák tonéssotosea a ssükséges vivőaayagokat, kötőaay egokat, keaőaayagokat, paff arakat, baktériumé Ilon s «sarakat, as oldóssor térfogatát művelő asoroket - például masaitok -, aatioxtdáasokat - például aszkorbiasavat vagy mátrlua-blszulfltot -, illetve hasonló asarakat is tartalaassák. A logelőayösobbek a pororális adagolási fonák, bár a parsat orális formák ia kielégítő módos alkalmasbatók·

A fsat említett, szisztémásam adagolaadó készitméayok dózisa körülbelül 5 és 2500 g kötött Táltoskát, egyszeri vagy több részre osztott adagok forrnájábaa, előayösoa pedig körülbelül 10-2000 ag, sápi 1-4 alkalomaal adagolva, szlsstémás adagolási fonák elekjébe* - a fest leírtának mogfololőoa -, olyas időtaxtamoa keresztül, aely ologeadő abkoz, hogy elősegítse a gyógyulást, és esökkeatse a bőrkárosodás Mértékét·

A következő példák segítségével a találmaay aébáay, elöayös kiviteli alakját, illetve fogaaetositási módját ismertetjak.

IzJBÉMö

Pororális adagolásra alkalmas, tromboxáa Ag receptor aatagoaistát tartalmasó késsltméayt iasertotüMk a következőkbe*.

1000 - ogyoakóat 400 ag troaboxáa Ag aatagoaistát tartalaasó - tablettát állitottuak elé, a~ következő összetevők felhőssaálásával.

118-0.^,2^/52/,5^,4^1^ /*1*03 aoetií) **1*«0 *··ιι “

-7-oxa-bieiklo Γ 2.2. Ϊ) hept-2-ií] -5-kopté*sav

/8q 50,741/	400 g
Kakoriaakeaéayit·	50 g
Zselati*	7,5 β
ávioel /mikrokristályos oellulós/	25 8
Magaésiaa-sstearát	2,5 β

A troxboxá* Ag aatagoaistát és * kakoricakOBéayitít össsekeverjik a kakorioakexényit· vlses oldatával, A keverék aegs sáritjak, aajd fl*o* porrá áröljük. Sst követ íaa *· ÁTlaálti h^ajd a **g*ésia*-sstaarátot hossákever*> jtk a gra*ttláta*kos· Sst a keveréket asatáa tablettákká préseljük^ s ily aódoa 1000 darab - egyeakeat 400 ag . aktív hatósayagot tartalaasó - tablettát állituak el··

2*.....

As alábbi, helyileg alkalaasható aerossolos késitBéayek folhassaálhatók kiilöabös· bíxbáatalaak késelésére.

2. példa sq 50,471

Staaol

Meaayiaég /töaeg$/

Fajlagos aeaayieég /törneg%/

0,01 - 1

5-50

0,05

Freoa 11 vagy és freoa 12

114 50»50 aráayá 50-95 keveréke

74,95 *

• · ·

2o_2élda

SQ 50,741

Felületaktív anyag /olajsav, oleil-alkohol, lecitin

Viz

Freon. és Freon vagy 114 50:50 arányú keveréke

4. példa

Troaíboxán A₂ rece törneg%

0,01-1 /szükséges mennyiségben/ /szükséges mennyiségben/ a 100#-hoz szükséges mennyiségben ? antagonistát tartalmazó injekciós oldatot az alábbiak szerint állíthatunk elő: CLS-ŰX ,2/^/5Z/,3/l ,4x33

-7-£3-CC2-/fenil-amino / karboniljhidrazinoj-metil]-7-oxa-biciklo£2.2„13 hept-2-ií]5-hepténsav /SQ 29,548/ 2500 mg Metilparabén 5 mg Propil-parabén 1 mg Nátrium-klorid 25 mg

Injekciós célra alkalmas viz szükséges mennyiségben 5 1

A tromboxán A₂ antagonistát, a tartósítószereket és a nátrium-kloridot 3 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldjuk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Az oldatot ezt követően steril szűrőn szűrjük keresztül, majd aszeptikus körülmények között - előzetesensterilizált-ampullákba töltjük, amelyeket azután - szintén előzetesen sterilizált - gumidugókkal zárunk le. Valamennyi ampulla mg aktív hatóanyagot tartalmaz, 150 ml oldatban.

- 12 A 4. példába* leirtakmak megfelelte* eltállit· jak a btxbámtalmak kesoléaére alkalmas iajekoióa késeit· aemyt, aszal a kíilöabBéggel, kogy tromboxá* A₂ amtagomia· takémt - a 4_t25tt,058 aaámá amerikai asábadalmi lairáaba* tárgyaik · faaoxl-alkU-kaxboaaaT-4- 2~/bo*sol-8sulfamldo/ akii tomoxi-aeetaavat áaasaálaak fal.

A 4« ptldábaa leirtakmak megfelelte* eltállit· jak a btrbamtálmák keseléaere alkalmas lmjekcióa késeit· mé*yt, ássál a kftlöabaéggel, begy frromboxá* A^ a*tago*ia· takémt Ü18-£l< ,2^ /Z/,3A ,*<□□ -7-C>LCLE/4-ciklobexil•l<-oxo-batil/amimo3aootií3aminél*etil3-7-oxa-bialklo^2.2.Jjbept*2-l]3-5-beté*aavat baaamálamk fel·

Zs-JálÉ* dtxbáatalmok kesoléaére alkalmas pereralis, i*jakciós, illetve lokálisa* alkalaazkató oldatot allituak elé, as alábbiak aserimt, mg/ml komoeatráeiójú BQ 30,741 oldatot oly nódom allituak elé, hogy megfelelt meanyiaégd SQ 30,741-ot asMSpeadáltataak deaatilláit visbea, majd as oldat pH-ját 12,0-ra állítják be, IN NaÜH aegitsegavel, és ily módom feltlastolt - tiasta · oldatot nyerünk· Est követte* as oldatot pH«Ö,O-ra tikróljak vissza óig íossforaav segítség· val, a térfogatot deaatilláit via kozzáadáaával egéasit· juk ki, majd as oldatot egy 0,45 yut-es asárt* juttatják keroastdl· As ily módom átasürt, $0 ag/al konoeatráeiójá oldat aorosatkigitáaaval olya* oldatokat állítunk elé, me·

- 13 lyek töséaysége a 0,1 - 10,0 sg/al-es koasestráclótartosáayba eaik.

StjaÉiái.

Hérbamtalmak kezelésére alkalmas peroralis, imjakciós, illetve lokálisam alkalaaiható oldatot állituak el·, as alábbiak szériát.

1%-oa karboxi-metil-cellulós oldatbaa /GMO oldat/ as SQ 3O,7#l sausspemsiót állítottak al·. ás 1%-os OMC oldatot desatilláit viszel készítettük, majd aátrluabikarboaát segítségere1 a pH-ját 8,2-re állítottak be. Xsatám az l$-oa OMC oldatot lassam hozzáadtuk a ▼olumetrikus - térfogat mérésére alkalmas - edémybe helyezett SQ 741 por megfelel· memmyisegéhes, egyenletes diszperzió előállítása «táljából. A térfogatot azt követőem 1%-os ÓM8 hozzáadásával egéasitettük ki a szükségéé meaayiségre.

A festískea kívül as alábbi, helyileg alkalmazható késsitmémyeket állítottuk el·, as alábbiak szedet.

9» példa

QfcSS.Μ 39»7^λ=·Μ,1»0·Χ—0

SQ 30,741, mikro ni zált formába».0,5 g

Dibutil-szébasát 5g

Gliseril-sstearát 4g fehér viaaz 4g

Proaulgea, O-tipus /PBG Zsiralkoholéter/-eetaril-alkohol és Oetoareth-20 /Robissoa-Wagaer/7 g

Propilem-glikol15 g

Dlmethleone 350lg — 14 ·»

Tisstitott vis, elegoadi maayioégboa atoos, hogy tolótkössék 100,0 g

As 8Q 30,741-ot 50°C irtokat mg m> kaladó ΒΛérsékletro tortáéi óvatos Melegítés kősboa baasekevortük a dibatil»asebatottal· A gliooril-astoaattot, a fehir viaast, a Oimtkiaom 350-et ia a ProMlgeat üoasotovo» ttk, 75-β0®0 Mairaéklotre tovitottkk, aaebaMairaiklotro letiltottak· aajá óaasotovart&k a feati oldattal ia propi~ lia-glikkllal. A koletkoseto keverikot éritöljea rásáa kösbea toszáadtak a tisztított vistoz, a mgfeloli oaalgoálás ia tovoria bistoaitása irdotobaa· Bst kővotioa 100 g toasitaiay elíállitáaátoi asikaigoa aoaayisigíi tisztított ▼lset adtaak a toveriktos. Isatáa lasaá ttoaboa tovább foly tattak a tovoriat a kria dexBodiaimk fáziaábaa jaiadaddig, aaig a kiasitaiay kifoka el ma irte a ssobatomraéklet értékét.

io.

0,7»-.. »ia«t

SQ 30,7*1	0,7 S
D Ibiit 11-a sobaeát	7 g
Boliosorbát 60	5 g

Bátriaa-karboxi-mtll-oollulóz 5 g

Cotil~alkotol	2 g
Motil-parabéa	0,3 B
Propil~parabéa	0,0? β
Tiastitott tíz	100 g-toz szükséges aeaayi- aégbea

As SQ 30,B41-et ia a parabiaetot iaasetoTorjílk ···

- 15 • dibatil-sstearáttal, 50*0 fölé mi emelked* óvatos hevítés kösbea, majd as alkotóréssek össsoolvadása atáa Polyooxbato 60*at és cetli-alkoholt adnak a keverékhes· á aátrliim-iarboxi-motil-oollnlós feloldása céljából a viset 80*0 hőmérsékletre melegítják, ily módos létrehozás* a vlses fáslst, amelyet ásatás erételjeoerásác kdébe* adnék kossá as olajos fáslshos, as emulzió létrehozása céljából· A rásást mindaddig folytatják, amíg a héaérseklet 48*0-ra aea süllyed· Sst követően annyi, 50*C hőmérsékletű viset adnak kossá, hogy 100 g késsitaéay keletkossék·

A keverést laasá iteábea mindaddig tovább folytatják, aaig as oldat el nos éri a asobahtaérsékletet, a keverék megfeleli megdormodéeémek bistositása céljából·

sq jo.yu	0,5 8
/a/ Dibutil-ssebesét	50 g
/b/ ásvámyi olaj	44 g
/a/ és b/ géllé alakítva poli-
etilénnel	5 g
Titán-dloxid	0,5 β

As SQ 30,741-et össsekeverjük a dibutil-ssebacát tál, és hossáadjük as ásványi olaj éa a polietilén géllé alakított - titándioxldot is tartalmasó - keverékéhes·

SQ 29,5*8 0,5 g űimetil-laosioxbid U.S.P. 45 β ·4·

Tasolla· U.S.J?.

S

Proaulgoa, D-tipuo /P8G zslralkohol-étor/-eetaril-alkohol és Cetearetk-20 /HobiasoaVagaer/ • · •··· ··

1.5 β

Metil-parebéa, U.fi.P·

0,15 S

Propil-parabéa

0,02 g

XlSStitOtt VÍS, elegeidé BSBB/l•égbe* ahhos, hogy 10° 6 oldat kelettoessék.

As SQ 29,3*8-at és a parabéaeket 50®C fölé aoa eaolkedé hfaérsékletea törtéeé évatos hevítés kösbea öss ssekeverjük a diáétil-isossorbiddal· A vasellat és a froaalgeat Ossseolvasstjuk, 75-60^β0 hbaérsékletre hevítjük, aajd ssobahéaérséklotra lehűtjük, végül össsekeverjük a festi oldattal· As ily aódoa kelotkesi keveréket as esalgeéléB bistositAsa érdekébea orételjaa réséé kösbea adjuk hőssé a tísstított vishes· A rdsAst aiadaddig folytatjuk, aaig a hAaérséklet le sas oaökkea 48°G-ra· lat követéea elegeadi aeaayiségü Balog /48-50*0-01/ kiset it ott viset adnak koszé as oldatkos aaaak érdekébea, hogy as össsaeaayiaég 100 g legyek· Bsatéa a keverést aiadaddig tovább folytatjuk lesed iitoabea, a aegderaedési fásis alatt, aaíg as oldat hlaérséklete el aea éri a 48*0-ot·

BalJi ke se lé ere alkalaaa 0.1*-oekréa

SQ 30,7410,1 g

Diáétil-isossoxbld53 g

VasoliaAS·?·16 g ·· ·

Propll-parabé*

0,15 g

0,02 g akkos, kegy

Tlsstltott vii, olegeadő aeaaylaé^oa akkos, kegy 100 g kéasltaéay keletkossék·

ÁB SQ 30,7*1-·t ée a parabéaekot 50°0 kő*éeéklatét *ag *e* keledé óvatos kerítés kösbo* össsekevorjkk a dlaetll-lsossorblddal· * vasellat és a Proawlgea 0-t öassoolvaastjak ogy*áasal· Á keverést követés* a keveréket kosakadjuk a dlaetll-lsoasoxbld oldatákoa alapos keverés kösboa, mielőtt * kŐMérsékletet 50°C alatti értéke* tartják» Mst követée* erőteljes résás kösboa vlset aduak as olajos fáslsbos, as eaalgoálás olstositáea céljából· á rásást Bladaddlg folytatják, aalg a kőaéxséklot le aea ősökké* á8°a-ra· Bsstá* 100 g kéasltaéay előállItáaákos sBkkséges aesajlségu, 50®0 kŐMárséklett vlset adeak s keverékkel · A keverést lesek etekbe* aladaddlg folytatjuk, a*ig e kéasltaéay kőaérsokleto le aoa ősökké* *2°0-ra₉ * Megfelelő *egder*edés blstosltása céljából· ^_A,aélda

Ox^&osjEeaőai

8Q 29,5*8

Olaetll-lsOBBozbld

Tltáa-dloxld

Meetlbese 50* /áeváayl olaj/ /95*/ polletlláaaol /5JŐ/ géllé alakítva olegeadő aeaaylségbe* akkos, kegy kéosltaoay keletkessék·

0,25 g g

0.5 β

100 g • ·

- 18 jellto

SQ 50,7410,5 g

Diaetll-iBOszorbld1 g

Isváayi olaj, V.S.P, 80,575 8

Parafllat RG /aagaa olvadáapoaté paraflaviaaaC Moore és Kaagor 8 g

Spaa 85 /Startltéa-triastsárét, 101/5»8 g

A Parafllat BQ-t és a Spaa 65-öt felolvasztjuk, aajd 100*0 kőaérsekletre karitjük. As olvadt keveréket esutéa forró /100*0 hősé raékletü/ éaváayl olajba helyezzük és alapossá Oaaaekeverjdk. 2st kdvetőea as olaj hőaéraékletét gyorsas osökkeatjék 50®0-ra, gél előállítása ősijéből.

Aa 8Q 50,741-ot évet08 terítés közboa ösasskevarjdk a dlaatll-liosaortlddal, aajd as olajat asobahőaésoéklotr· kátjük éa hoaogéa aódoa a gélbe juttatják.

Mi» PH·*,

8Q 50,741	0,1 g
Diaetll-lsossozbld	2.$ 8
Oaraauba-vlaas	8 g
Méhvíaas	18 g
Vaséiis	3·* 8
Ooraphyl 585, Vas Oyk /isoastearll-
soo-poataaoát/	10 g

Ab IQ J0,?*1-b« 90*0-aAX a·· aagasabb htaéMékletea törtéaő óvatos terítés kösboa Ösasekevorjtk a dl- 19 metil-izoszorbiddal. Ezt követően a többi összetevő olvasztott keverékét hozzáadjuk a fenti oldathoz, 5O°O hőmérsékleten. A keveréket ezután formába töltjük, majd lehűtjük, abból a célból, hogy a keverék kúppá szilárduljon.

17-21. példák

Lokálisan alkalmazható krémeket állítunk elő, az alábbi összetevők felhasználásával;

A. SQ 50,741

B. Gliceril-monosztearát

C. Cetil-alkohol

D. Mirisztil-sztearát

Ξ. Izopropil-palmitát

F. Tween 60

G·. Propilén-glikol

H. Viz, U.S.P.

Példa

	17	18	19	20
ö sszetevő	az	összetevők tömegaránya
A.	0,05	o,i	1	1	2
B.	120	94	94	70	94
0.	29	22	22	18	22
D.	65	56	56	44	56
E.	27	22	22	18	22
F.	33	33	33	33	33
G.	500	400	600	700	700
H.	458	375	171	116	70

Az SQ 50,741 tömeg%-ban kifejezett aránya az oldatban

59 59

58 »··· • · • · ·« · ·«« • Λ · · · · * ·· * ·· ···· ··

- 20 MlAisU /1/ A mérésstél-sstearátot, a cetli-alkoholt, a gléoerél-moaosztearatót, aa ésopropél-palmétátot és a Tweea őO-aak körülbelül as egytermádét körülbelül 90°0 hőmérsékletre hevítjük és megolvasstjua, /2/ As SQ >0,741-et óvatos melegítés kösbea öassekeverjük a proplléa-glékol körülbelül 90%-aval. /3/ A Tweea 60 megmaradt részét véssél keverjük öasse, a keveréket körülbelül 50®C kőaersekletre hevítjük, majd hozzáadjak as SQ 50,741-proplléaglékol keverékkel, melyaek hőmérséklete sséatéa körülbelül 90*0· /4/ é· /1/ lépes seréa előállított olajos fásést kosséadjak a vés·· gllkol-fáslshos, és körülbelül 90°C hőmérsékletem gyors·· össsekeverjük, A keverést méadaddlg folytatják, aaég as emalgeélás teljessé a·· válik, A krémet est követőem ssobahőmersékletr· Mitjük le, /5/ A feaaaaradó 8Q 50,741-^ből asatáa a megmaradt proplléagllkolbaa sürü ssasspeaslót késsltüak, est ssobakőmersekletea belekeverjük a krémbe mlmdaddég, amíg a keverék egyealetes eloszlásává aem válik·

SüBftSfi
SWHt.Tik
Polletélém-gllkol* 1500	10,0
Poiéetéléa-glékol 400	10,0
Polietéláa-gllkol 6000-dlsstearát	2,0
8q 50,741	0,1
lekér vaséiéa, U.3,P,	77.9
összesem	100,0

^x Poléetéléa-glikol 500 ás polletlléa-gllkol 15*0 asoaos aráayá keverék»·

A polietilém-gllkolokat éa a polietílém-glíkol SOOO-dísstearátot össsekeverjük, majd rásás kösbea ő5°0 hőmérsékletre hevítjük· A hevítést és a hűtést egy megfe lelő, rosadamemtes acéllal vagy üveggel bevomt, béléssel ellátott üstbe* végezzük· üst követőem az 8Q J0,741-et hozzáadjuk az olvadt keverékhos, majd körülbelül 20 perces keresztül folytatjuk a hevítést és a keverést· ükkor hossáadjuk as előzőleg külöm megolvaestott vaselimt· A keverést még a hozzáadás befejezését követőem is tovább folytatjuk· A hűtést abbahgyjuk, és a kéazitmésyt hagyjuk kíhülmi keverés kösoea, amit miadaddig folytatumk, míg a készituémy megdervedése el sem kezdődik /körülbelül á6°0-aál/ Az ily módos előállított kesőcsbes a vazelím a folytosos fáslst, a políetilém-glikolbaa oldott SQ 30,741 pedig a sem-folytosoa fázist alkotja·

Xlőayös késsítmésyek állíthatók elő oly módom is, hogy a festi műveletet megfordítjuk, azaz a glikolfásíat adjuk kossá as olvasatott vazelim-fásishos·

Claims (14)

1. Ssabadolal igéaypoatok

   1* kijárás - ealfta fajok oaetébea oléíordaló bfrbáatalaak aegelósosóre vagy kelőié sár·, ássál jolleaosvo , hogy ai ilyesfajta késelésre ssoraló ealósaek troaboxáa Ag reoeptor eatagoalsta hatékoay aeayaylaégét szagoljak.
2. 2. Ab 1» Igéaypoat esoriati eljárás, ássál jolloaesvo , hogy a troaboxáa Ag reoeptor aatagoalstát iatravéaásaa, pororélisaa, illetve lokálissá alkalaassak·
3. 3. Ai 1. igéaypoat sseriatl eljárás, ássál jolloaesvo, hogy a troaboxáa Ag reoeptor aatagoaiatát a ayoaás-okosta bórkárosodáat Mgolósóea, as alatt, Illetve ast kövotóea adagoljak.
4. 4. As 1. Igéaypoat aserlati eljárás, a s s a 1 jolloaesvo , hogy a troaboxéa Ag receptor aatagOBlstát a bérkárosodás alatt vagy as atáa adagoljak.
5. 5* As 1. Igéaypoat aserlati eljárás, sasai jolloaesvo , hogy a trosboxáa Ag aatagoaista ada golása lokálisaa törtélik.
6. 6. As 1. igéaypoat s sor isti eljárás, ássál jelloaesve , hogy a troaboxáa Ag astagoslsta 7***oxa<-bioiklo-heptáaaal ssebastitaált aBiao-prosstaglaadia aaalóg.
7. 7. As 1. igéaypoat ssoriati eljárás, a s s e 1 jelloaesve, hogy a troaboxás Ag eatagoaiote 7-oxa-bioiklo-heptáaaal asabestltaált diaaid-presstaglaadla aaalóg, foaoxi-alkil-karboasav, ssalfoBaaido-foail-ksrboa• · ·* · eee ♦ · · 9 Ο · · ·· · ·· ··«« ··

   - 25 sav vagy aril-tioalkil-feall-karbOBeav·
8. 8« ás 1· iglaypoat ssorlati eljárás, ássál j · 1 1 · b · s ▼ e , hogy a treaboxáa ág aatagoaista as C18-OA ,2Λ /52/,5½ /H»5B.*S/,4^3>7-0/5-hidroxi-4toail-1—peateail/—7-oxa«4>ioiklo £ 2,2,13hept-2-il3-5-heptiéB sav*
9. 9· As 1« igéaypoat asorlati eljárás, ássál jelleaesve, hogy a troaboxáa ág aatagoaista as c 18- Cl a , 2 /52/, 5<<, 4 (£J3-7- £5- /1-oxo-hept U/-aaiao3 a ©etil] aaiao£]aetil)-7-oxa-bioiklo £2<2«Ű-hept-2-iŰ-5heptéasav, liletv· as oaaok Megfelel· totrasol·
10. 10» ás 1· igéaypoat sseriati eljárás, ássál jelleaesvs , hogy a troahoxáa Ag aatagoaista as ^18-^1ρ< ,2 Q /2/,5/) ,4^33 -7-C5-CCtt/4-eiklohexil-l-oxobtttil/aaiao3ao«tiXJaBÍBo3B»tl£ -7-oxa-bieiklo £2.2.0 hept-2-lO -5-heptáaaav·
11. 11· As 1· igáaypoat ssorlati eljárás, ássál jelleaesve, hogy a troaboxáa Ag aatagoaista as C18-£K ,2^ /52/,5/^ ,4cd3 -7-C5-CC2-/íeail-aBlao/-kaxboail3hidrasiao Jeet II) -7-oxe-bielklo-£2.2 · Γ) -hept-2-ilJ -5-heptéasav·
12. 12· As 1· igtaypoat sserinti eljárás, ássál jelleaesve, hogy a troaboxáa ág aatagoaista a 4-/5-//4-klór-feail/8salfoail/propil/boasol-eeetsav·

    15· As 1. igéaypoat ssorlati eljárás, ássál jelleaesve , hogy a troaboxáa ág aatagoaista a 4-£2-/beasol-asalfaaido/etil] feaoxi-eoeteev, vagy pedig a 4-^2-/4-klór-beasol-Bsalfaaido/etil]-feall-eoetsav.

    •·0· ···· • ······« • · ·9 · ···

    Ο Ο Ο λ ο Ο · ·· · 00 000« ·«
13. 14. Gyógyosorkéssltmay omlós fajokba· aléfordaló béxbáatalaak kezelésé re, a * a a 1 j a 1 le- mosva, kegy a kéasitméhy aktív hatóamyagkémt valami/ troaboxáa Aj roeoptor aatagoalsta hatókoay momylaégét tartalmasa.
14. 15· SÍjárás omlós fajokba· alóforduló béxbámtal mák komlóméra alkalma gyógy· mrkéssitméay oléállitására, ássál jellemezve, hogy as eljárás soré· valamely troaboxáa Aj reooptor aatagoalata hatékoay moay•yieégét valamilyea lokáliaaa, pororállaa· vagy pexvatoráliaaa alkalmsható vivóaayaggal keverjük öasso.