HUT57739A - Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57739A HUT57739A HU911768A HU176891A HUT57739A HU T57739 A HUT57739 A HU T57739A HU 911768 A HU911768 A HU 911768A HU 176891 A HU176891 A HU 176891A HU T57739 A HUT57739 A HU T57739A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- ethyl
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 27
- -1 sulpho, N-phenylsulphonylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 210
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 7
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims description 7
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical group [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical group CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 claims 1
- 241001299696 Azara Species 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150004094 PRO2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 57
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 235000011950 custard Nutrition 0.000 description 3
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLGNTIVCWQYTGI-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound CCOC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F FLGNTIVCWQYTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 QHERSCUZBKDVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001167018 Aroa Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241001574948 Sereda Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DPUXQWOMYBMHRN-UHFFFAOYSA-N hexa-2,3-diene Chemical group CCC=C=CC DPUXQWOMYBMHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical group [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBPWWQCZJZDEZ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-amino-3,3-diethylpentanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CC)[C@H](N)C(O)=O BTBPWWQCZJZDEZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WACNXHCZHTVBJM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F WACNXHCZHTVBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHUPYSUKYAIBW-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)N1CCCC1=O YLHUPYSUKYAIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical group CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTSVKFTRQABNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F MPTSVKFTRQABNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMWFYZHRFYDPA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[1-(2,4-diaminopteridin-6-yl)ethylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1C(C)NC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 STMWFYZHRFYDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKQRASXZMLQRJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSC1=CC=CC=C1 UBKQRASXZMLQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLVNEALRNQEPMS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ylbenzene Chemical compound CCC(CC)(CC)C1=CC=CC=C1 WLVNEALRNQEPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound CC1=CSC(O)=N1 ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001455214 Acinonyx jubatus Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100202589 Drosophila melanogaster scrib gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000132179 Eurotium medium Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000845077 Iare Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000000968 Parkia biglobosa Species 0.000 description 1
- 235000015754 Parkia biglobosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- 241000272195 Vultur Species 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N [1-(carbamoylamino)-2-methylpropyl]urea Chemical group NC(=O)NC(C(C)C)NC(N)=O QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOMXXVCZQOOMT-UHFFFAOYSA-N [phenoxy(phenyl)phosphoryl]oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(C=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 CDOMXXVCZQOOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUXCLKRSRDYPV-UHFFFAOYSA-N acetylene hydrochloride Chemical compound Cl.C#C OTUXCLKRSRDYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005082 alkoxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UIKXDGMKDFQFEF-UHFFFAOYSA-N chloro 2,2-dichloro-2-fluoroacetate Chemical compound ClOC(C(F)(Cl)Cl)=O UIKXDGMKDFQFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCWGXGMXAVKJU-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OC1CCCCC1 VJCWGXGMXAVKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229910001751 gemstone Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIWSNQLOOLXOH-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC.OC(=O)C(F)(F)F HKIWSNQLOOLXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNGWBDIVIGISM-UHFFFAOYSA-N methylidynechromium Chemical compound [Cr]#[C] FXNGWBDIVIGISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- BXPMSCIMLUKPOO-UHFFFAOYSA-N n-(nitromethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C[N+]([O-])=O BXPMSCIMLUKPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001107 pteroylglutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000005374 siloxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- KGBPIIYKHSGTAJ-UHFFFAOYSA-M sodium;8-ethoxyquinoline-5-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CN=C2C(OCC)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 KGBPIIYKHSGTAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052572 stoneware Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N tiocarlide Chemical group C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002171 tiocarlide Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- JCMLRUNDSXARRW-UHFFFAOYSA-N trioxouranium Chemical compound O=[U](=O)=O JCMLRUNDSXARRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052845 zircon Inorganic materials 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* A találaány tárgya eljárás ej kinasoliu-ssáraasékok ée gyégyássetUsg alkelaoshotő eóák» valsaint ·* esőket ható* onyogként tartalmsó gyágyássotl késsltaények olóállitásáre · A találaány sserint «leállított aj vegyületek tsmrgátló bétáméi rendelte snak·
A teaorgátló vegyületek egyik eaopertját as antiaatobo· Ittak - köstük as minopterin és ® netotrexát - alkotják» anelyek a fólaav^asáraasékokat hassnoeltő onsinok aükMését gátolják. ás ontimtabolitok ««sportjába tartósé njabb vegytlet · 2 065 ej} ss· nagy-bri tanaiéi asabadslal leírásban tenort·tett CBJ717 kódjain anyag* amly a klinikai kieérlatek alapján rendkívül igéreteeask tűnt· Soha es e vegyület Ígéretes hatást fajt ki es enbori aallrák» potefésseb*rák ée aájrák koselésé· bon» hátrányt jelent» hogy a koséit oseaélyokon toxikus tünete· kot ie kivált» és elsősorban a Báját ée a vesét károsítja £T. Clin· Omol· &» 1245 (1986); Cenoer Sreotnent Reporta 1555 (1986)| J. Bepótol# & 59 (19S7)| lur. J· Canoer Clin· Onool. 201 (1983), gj, 735 (1988) « g$, 769 (193817.
A jelenlegi lemretek ssarint a CB5717-tipueu vegyületek e tlBidilát^ssintotás ensia gátlása révén fejtik ki te· aorgátló hatásukat* Bs os onsis a desoxi-uridin-aonofossfát aotilesddését katalisálj·» eselynek során a DWS-esintésishes szükséges tinidin-mnofossfát képsődik. A CBJ717 tuaorgátló hatása in vitro körülBényok kSsött a tiaidilát-ssintotás onsis aüködéeére gyakorolt gátié hatás aéréaévol határosható aag* sejttenyéesetokban pedig a rákos sejtvonalakon» igy es L1210 agár leakóaia sajtvonalon» as L5W egér liafóaa aejt vonalon» és ss Mcy·? honán aellrák sajtvonaim oldldésett gátló hatás riasgáUtával értékelhette
Bűnek mgfalelően as egyéb CB5717 tipusu vegyületek • 5· tsnorgátló hatásé le es onlitott ιηιίκ·» illetve rákos sejtvonala ta?a gyakorolt kákái néréséval vissgálható és hasonlítható beeső s C35717 tunorgátló aktivitásával·
A fólsa^-exármsékokat hassnosikó enainsk működését gátló antine tökölitek» így as aninopterln és s nototrexát» különféle allergiás megbetegedések» például allergiás orrnyálkahártya^oullsdás* etopiás bőrgyulisdás ás psorissis keselésében is Ígéretes he tás t sutét tsk· a találmány oserint előállítható vegyületek ősinkén antiMkebolitok» igy a gyógyáesekbán várhatóan aa allergiás állapotok» például a pooriesis kese lésére is elkelneshatók·
A 316 657 ss· európai kössótételi irat olyan kinasolin-as árassá kokat ismertet» amelyekből hiányaik a CB>717-tipasu vegyül* kekken lévő asinosav-oarsdék. ás ott ismerte kekk vegytU leteknek a feltalálók timidilát asintetás-gátló hatást talaj* donitsaak· ás ott isaertetett vegyületek egyes képviselői olyan kinasolin-sxármesékok» amelyekben ® CB>717*tipusu vegyületekben lévő aminoaav^soredékot 5«esino*to tréséiből leveset* he tő naredék helyettesi ti·
A 365 763 SS· európai köszétételi iratból ss is is* mert» hogy as aminoaav-mrsdék helyén például halogéné tőnek» eianocfioportet vagy fenil-osulfenil-esoportot kertelnesó CB3717étipueu kinasolin-osármesékok mgtartják a tisidilát-ae intek ással éa as U210 sejtvonalUl esősben kifejtett aktivitásukat·
Ast tapasstaltak» hogy a találnám oserint előállítható ej vegyületek CB57X7«tÍpueu aktivitással rendeHősnek·
A találmány tárgya eljárás as (X) általános kőplató, kinasolin-ssáraesókok és gyógyáosstilsg alkolmsshetó sóik előállítására - e képletben ·· ·« ···· ·· ♦· ····· · ·· • « ··· ··· · · • · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ·· • 4» «»
R1 Jelenté·* hidrogénatoa, anlnooeoiort, 1-4 ssénstonos alkilosoport, 1-4 esénetonoe olkoxlcsöpört, egy hidroxito ©porttal vegy 1-5 fluor®tornai ssubsstltuélt 1-3 ssénstonoe alkilcaoport, legföljebb 3 ssénatoaoa hidroxi-slkcxl-csoport vegy legföljebb 4 aaénatonos alkoxi-elkoxi-osoport, s klössolin-gyürdhöa adott esetben egy további balogén*, 1-3 ••énatonos elkil- vagy 1*3 oiénato»©· elkoxi-ssubBstituane kapcsolódhat,
R2 hidrogén·tonct vegy legföljebb 4 szénatonoe alkil-, elkeni!*, elkinll-, hidroxi-alkil-, hslogin-elkil- vegy ciano-elkil-oeoportot Jelent^
R^ hidrogénatomot vagy 1-3 ssénstonos cl ki lesöpörtök Jelent,
Ar fentién- vagy heterociklén-ceoportot Jelent, anelyh·· adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxi-, anino-, nitro-, 1-3 eséwtonoe alkil-, 1-3 aaúnatonos elkoxi- és/vagy halogéné »ett 1-3 ssénetonos elkil-ezubestltuene kapcsolódhat,
L -Có-KB·, -«Η-CO», -UWÍR**, -SR*-CO-, -CH· C fi - vagy
-C?—0- képletű csoportot Jelent, és a felsorolt képletekben R* 1-4 ssónetonos alkilCBoportOt Jelent» és i (·) áltsl JQoe képletű csoportot Jelent, emelyben hidrogénatomot vagy 1-3 sséustonos elkilesöpörtót Jelent, vegyértékkötést vagy 1-4 ssénetonos elkiléncsoportot Jelent,
A2 vegyértékkötést vagy 1-4 ssénetono· aIkiléncsoportot Jelent, A-* vegyértékkötést vagy 1-4 asénetottos el kilőne söpörtök Jelent, amelynek egyik metiléncűo ortje helyén adott esetben ősi-, tio-, szulfinil-, eaulfonil-, inlno- vegy hidroxi-netilén-csoport áll, ϊ2 halogéné tonot, hldroxíl-, βαίηο-, ele no- vsgy trtíluor-eoetll-ceoportot, legföljebb 4 ssénatonos elkoxi-, al···«· · · · • · ··* · · · · · f * ······· ···· ···· ··· ·· ··
- 5 · ν
ϋΐ-βηίηο-, dialkil-anino-, halogén-elkil-, alkil-tlo-, slkil-szulfinil-, alkil-eeulfonil-, alkanoil-oxi-, «1hanoii-· vagy hidroxi-elkenoll-csoportot, legföljebb 10 ssénatoaos aril-, sril-tio-, aril-szulfinil- vagy aril-aaulfonil-cs opor tót, vagy heteroeril-, heteroeril-tio-, heteroaril-szulfinil- vagy hat?roaril-8Sulfonil-« söpörtót jelenti 4« x* as '£% jelentésénél felsorolt csoportokét Jelenti, továbbá ssulfo-, S-hldrox t-karbasoil-, JUc leuo-ksrba»oll-t kerbasoll- vagy szulfönoilcsoportot, legföljebb 4 ezénatonoe N»81kil-ssulf«HiQll-| MtMÍelkll-esttlfanoÍl-| Γί-acil-eaulfsffioil-i H-slkil-karbaaoil , K»^-dialkil-karbsaoll~9 N-elkil-ksrbanoil-oxi-, HtE-dialkil*karbaaoil-<ai- vagy S-al· kil-esulfonll-ksrbaaoll-csoportot· N-feni1-asulfonll-karbsaoil-csoportot vagy 5-5etr®solil-csopartot Jelenti és a fölsorolt aril*, erll-tlo*, srll-ssulflnil-, ar11-szulfonil-, heteroaril-t heteroaril-tio-, heteroaril-ssulfinil- ée het-roaril-szulfonil-csoportokhoz adott esetben egy vegy két azonos vagy eltérő ssubEatituans, éspedig halogénétón» hidroxil-i oxo-i tioxo-i anino-, nitro-, ciano- vagy karbaaoilesöpör t| legföljebb 4 eaónstonos elkil-i ΐ-elkil-karbeaoil-, h',N-dielkll-kBrbanoil-, elkll-tlo-, slkil-szulf inil-, alkil-sxulfonil-, elkoxi- vsgy halogén-alkll-ccoport, vagy legföljebb 10 ssénstoaos fenll-alkil-esopert vagy fenilcsoport kapcsolód* het9
4a s fenil- és fenil-elkil-ssubsztitueoshas vagy sz H-fenil-szulfonil-karbcműil-cfioporthos adott esetben egy nitro-, ciano-, halogén-, 1-3 asónotoaoa alkil- vagy 1*3 seénetoaos slkoxi-ssubestitaane kapcsolódhat, etcal a feltétellelt hogy es -I*X csoportban egy «etilén- vagy • · — 6 * mtincsoport sas kapcsolódik egynél több olyan hetcroatoahos, amely nem egy heteroarll-gyürü réssé*
A leírásban és as igénypontsorozstban as általános **alkllcsöpört* megjelölémn az egyenes és elágésó lánca elkilceoportokét egyaránt értjük· As egyedi alkilcsoportok sagnewsásakor esónban külön utalunk ez esetleges láncelágesásotret igy például e propilcsoport* negjelSlős esek as egyenesláncú csoportot jelenti* Hasonlóan értelmesük as egyéb általános megjelöléseket is· ás (I) általános képletű klnezolln-szármszékok egy vzgy több ess lnne tri kosán szubsztituált széuetomot tarts Imibe tnak, ennek nrgfelelfen racenátok és optikelleg ektlv Izomerek for©ájábon létezhetnek. Oltalmi igényünk ez (I) általános képlett! klnezolln-sz rí®zékok reoemátjelnek, valamint as összes olyen optikailag ektlv módosul© tán® k előállít is áré kiterjedt enelyek s kívánt tumorgátló hatáss©! rendelkeznek· ' recédátokból lenért m-idzz erekkel különíthetjük el ss egyedi optikailag ©ktiv izomereket.
as L helyén -0Η«0Η- csoportot tartalmad (I) általános képletű v^g; Hetek két geoaetrUi izomer formájában léteshetnek» Cltelml igényünk ez (I) által nos képletű vegyületek ösases ilyen geonetrUi izomerjének elŐHlltáeare kiterjedt a· melyek β kívánt tumorgátló hatással rendelkeznek· z egyedi geometriai izomereket ismert módsserekkal különíthetjük el·
Az (I) általános képletű vegyületek esetenként teatomr módosulatok formájában 1?teshetnek. Noha a képleteken esek as egyik lehetséges teutomor formát t intettük fel, e képletek 6 további lehetséges teutomr formákat le képviselik. Ölte Imi igényünk ez (I) általános képletű vegyületek összes tumorgát* ló hatása tautaoerjénak előállítására kiterjed* as (I) általános képletű kina»olin*eaármesékok egy·· képviselői esetenként szolwtált torsában kéyiődhe fenek. Oltói* %1 igényünk es (I) áluUnoe képlefeü vegyületek oessoa olyan asolvetált formájának előállítási® kiterjedt amelyek tusorgátló hatással rendelkeznek.
Aa b\ It2 vagy R* helyén állót vagy as aril-» ®ril*tio*t eril-ezulfinil*» arU-ssulfonil-, be tero&ril-, hatiosril-tiw-, heteroeril-ezulfiuil* vagy heterooril-szulfonil-csoporthoz adott esetben saubestituetteként kapcsolódó 1*4 esénetoása alkil* csoport például eetil*, etil*» propil-» izopropli-, butil*, isobutil-» ezek-butil* vagy t®rc-butil*c söpört lehet·
;.z v&gy helyén állót vagy a kínosolingyürühbat ez Ar csoporthoz vagy a fedi* vagy lentidIkll*ssubsztituena* hsa vagy as h-fenil-szulfonll-kerbanoil-csoporthi adott esetben szabsztituensként kapcsolódó 1-5 ez natosoa sitilesöpört például aetil*t etil-, propil- vagy isopropilcsoport lehet·
2^ alkenilcooportként például prop-2-enil-» but-2* -enil*» but-5-onil- vagy 2-netil*prop-2-«nil-cst>portct| alkinilcsoportkónt pedig például iop-2*lnil- vagy but-5Anil*csoportofc jelenthet·
As R.\ I2 vagy helyén álló, vagy az ©rll-t aril-tla-» aril*ezulfinil*t sril-ezulfoníl-» hetercaril*, heterosril-tio*, hetioerll-esulfinll* vegy hetero&ril-ezulfonil-ceopithos adott esetben szubastituensként kapcsolódó 1*4 aznatoeos alk* oxlcsoport például aetoxi*# «taxi-» propori-, isopropaxi-» bút* oxi*» izobutoxi* vagy feerc-butoxi-csöpört lehet·
A kinazolingyüríihös» aa i csoporthoz, a fenti* vagy fenil-alkil-caubsztituenehez vagy @s n-fonil-ssulfonil-karb®Boil-csoporthoz adott esetben ezubsztltucneként kapcsolódó 1*5 ssénetoaos elkoxicscport például netoxi-, etoxi-» propoxi• « · · ♦ · · · • · ··· ··· · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· vagy izopropoxi-cso^ort lehet· áe vagy helyén álló, vágj az srll-, aril-tlo-, aril-eiülfinll-, arll-azulfonil-, heteroeril-, hetsroeril-tio-, hét r aril-ezulfinil- wgy hetaroerll-szulfonil-ceuorthoz edott esetben ezubastitnenaként kapcsolódó 1-4 azénstonon alkil-tio-oaoport például netil-tlo-, etil-tlo-, propil-tio-, izopropil-tio-, butál-tio- vagy izobutil-tio-csoport lehet· i? vagy $ helyón álló, vegy a kinasolingyürűhóz, az ár csoporthoz, ez eril-, aril-tlo-, eril-esalfinil-, arll*zzulfönil-, hét roaril-, httroöril-tio-, hetsrcaril-azulflnil* vegy hctorosril-fizulfonil-csot orthoz, e fenil- vagy fenil* -alkil-eaubsztl tuenshez vegy ez H-fenil-ezulfonll-karbaBioil-csoporthoz adott esetben szabsztituensként kapcsolódó halogén* a tora péld-ul fluor-, álor- vagy trushtoa lőhet.
2^ szubsztituált elkilcsuportk..nt például fluor-natil-, diflucr-aetíl-, triíluor-ssetil-, 2-fluar-ctil-, p-fluor-propil-, hidroxi-Getil-, 2-hldroxi-etil- vagy 3-hidroxi*propÍl-cso^ortot jelenthet.
..ζ a* helyén álló szubsztUuxlt slksxicsoport például 2-hidruxl—atoái-, 2-.3Ctoxi*etoxi-, J-aetoxi-propoxi- vagy
2-atoxÍ-etoxl-csoyort lehet.
a hldroái-alkil-, hslogón-alkil- vagy oiano-alkll-csoportkint például 2*hidroxi-ctil-, 3~bídroxi*propll-, 2-flu* or-etil-, 2-klur-etil-, 2-bróa-etil-, ><tluor-propil-, J-klór-rrozll*> cianu-aeti*-, 2-ciano-etil- vegy 3-clano-propil-caoportot jelenthet.
hz ár helyén álló feniláncaopűrt például 1,3- vagy
1,4-fenilén-csöpört lehet· «r batsroclkléu-caoportkéat például öttagú vagy hattagú arosus (azaz tőijasec telítetlen), legföljebb báron alt* ····« · ·· • · ··· ··· · · • · · · ♦ · · ···· ···· ♦ ·· ·♦ ·· rögén- és/vagy kin-hetáróébanőt tartalmazó csoportot» például tleni lén-» pírtúlién-, piriaidinilén- vagy feiazolilén-caoportot jeUnthet· az αγ csoporthoz halogénezett alkil-szubaztibuenaként például fluor-aebll-» difluor-aetil- vagy trifluor-aetil-csopork képcsőiódbat· 2 és '<? árucsoportként például fenti- vagy naftilcoopcrtot jelentheti az 3 ée helyén álló aril-tio-» eril-eiuUlnil- vagy arll-szulfonll-csoportokban szereplő arilcaoport például fonti- vagy n&ftilctíoport lehet» ás λ2 és helyén allé heteroerll-csöpört» valsnint as i2 éa helyén álló hetercuril-tlo-, bateroaril-azulfinilvagy hetárosril-szulfonil-csoport részét képeső haterooril-csopCrt például 1-3 oxigén-» nitrogén- és/vagy kén-beteroatonot tartalmazó, öt- vagy hattagú, ádott esetben benső Így ürüvnl kondenzált heteroclklueoe csoport» igy furll-» tienll-, piridll-, kinolil-» Izoklnolll*» pírazinll-, pirimidlnil-, piridasinll-, klnoxílinll-, kinézel nil-, cinnolinll-, indolll-, iatdesolll-, benziaidoolll-, pirezelíl-» oxezolil-, lsoxeaolll-, felezőül-»
1,2,3-triazolil- vagy 1,2,4-triözolil-csöpört lehet. A felsorolt heterociklusos csoportok bármely szuboztltuálhetó ebonjuk kel kapcsolódhatnak a molekula többi részéhez (e azubeztituálható nitro génét ős» kefe ia beleértve)» 6s a gyűrűhöz - adott esetben ® szabsz titualha tó nitrogónobonhoz - egy vagy két szubsztituens kapcsolódhat·
M
Az - és y helyén álló hét roartl-csoport» valeainb »z i2 és helyén álló heteroeril-bio-, heteroaril-ezulfinllvagy heterosril-saulfouti-csoport résiét képez heteroaril-csoport elsősen például furll-, tienll-, piridll-, lnidazo111-, ox’zolil-, izoxezolil-, felezőül-, 1,2,3-trlszolil• ·♦ vagy 1,2,4-triazolil-ceoport lehet;» fiaelyak báraely saubaatituálható stopjukkal kapcsolódhatnak a aolskule többi résedhez· ϊ y&gy í? agy vagy két oxo- vagy tlcxo-azubsztituenst hordozó beteroeril-csoportkaat például & kővetzaaő csoportokat jelentheti (ugyanssek a csoportok képezhetik as oáo- vagy blozö-caoparttal azubaztitualt totoroaril-tio-, hötaroerll-ssuli’inll- vagy neteroar ll-szulfonil-csoport heteroaril-részét)ι l,2-dihidrí>2-oxo*kiaolinil-GaQpQrt (alényöasa l,2-dluldro-2-oxo-kiaolia-5-il- vagy l,2-dinxúro-2-oxo-kinuliü-6-il«Cöoport), J,4-dibidro-4-oxo-kÍQa2olíuil-Cáoport (eljnydeaa 3,4-dihidro-4-oxo-k.utaolin-5-il-, 3,4-dlbidrc>*4-oxo**kiaasolix>-6-il-, 5,4· -dihidro-4-oxo-klnozolin-7-il- Vugy 5,4-dihidro-4~oxo-kiufiιοί in-3-il-csopőrt , >-axo-lt2t4-trite3olil-asopürt (előnyösen 5-oxa-l,2,4-triaaol-5-il-caoport; , l,2-dibldx'a—2-cxo-piridil— -csoport (el u„üsea lt2-didxdro«*2-oxö-plrid-3-il-cöoporö, 1,2-diliidro-2-oxo-pirld-4-ll-csöport vagy' le2-diiildro-2-oxo-»pirid· -G-il-csöpört)» l,4-dihidrc-4-oxo-piridil-G8opürt (előnyösen
1.4- dlb.idro-4—oxo-pirid-2-il- vagy l,4-dihlaro-4-oxo-pirid-5-il-caoport), 3,4-dihldro-4-oxo-pirlsidinll-caoport (előnyösen
3.4- dihidro-4—oxo-pirialdln-2-il- vegy pt^dihldro-á-oxo-pirioldln-5-ll-CöOpart), l,2»3|4-tetx'fihidro2,4-dioxo-ipiriaidiiul« —csoport (előnyösen lt2»^»6-t6trshiaro*-^,G«dioxo-piriBidin-4* il- vagy' 1,1,3,4-Utröhidro-2,4-dioxo-pirlsldin->-il-csoport), éa o ne^Xelelo tioxo-azúT8®sékok·
A·, Λ2 éa *A a lkiléoG sodort ként például netilén-, etilén-, at Ilidén-, triaotllm-, propHídon-, isopropilidén-, propilén-, 1-eti1-®bilin-, te trése bilin- vagy izobutilidln· csoportot jelenthet· oz eglik netiléncsoport helyén oxl-, tio-, eaulXinil-, S3ul£onll~, isino- vagy hidroxi-oetilén-ceoportot tar·
V · ι ······· ··«······«· ·· · ·
Λ
- 11 * balosé 1-4 esénobonoe alkilénoaoportkónt például a követkeid oaoportoket Jelentheti! 2-o»-trimetilén-, 2»exaM»tranetilén~t >oxe-tetr eseti lén·, 2-tie*trinetllén-, 2-tie-tetranetiléD·, >>tle-te trónét lián-* 2«oxido-2-tia-trinotilén-t 2>2-41οι14ο•2-bie-brinetilén*· 2-esa-trinebiléa-, hldrexi-eebilén-
2-hldroxi-etilé&· éa 2-hidroxi-trine6ilé&-e8oport·
As ϊ2 én helyén élló, illetve er. eril~, eril-tio-, eril-aiulflnil-, aril-eeulfonil-, heteroeril», heteroaríl-tto·, heteroeril-aealfinil- vagy beteroarll-eeulfonil-ceoportokbos adott oeethen ewubsztltueneként képcsőlódó alkil~enino~, dlalkil-ealno-, balogéη-alkll-, elkil-ssulflnll-, elkil-e*ulfcnll-» elkanofl.-oxi-, olkenoll· éa hidroxi-elkenőil-ceoportok példáéi a kdvetkoeók lehetnek* etll-aslno-» «etil-aelno-, proll-aelno-, lsepro pil-e®lno-, butil-eaino-, dinetil-aslno», M-etil-M-eetil· -sslno-, dle til-emiao-, ^*®etll-N-nropil~«elno-t N.aatll-N-izo·. propil-ealno·, fluor-netil-, diriuor-setil·, trlfluor-©etil-,
2-fluor-etil, 5-fluor-propil-, pentafluor-ebil-, he pteflaor-propil-, klór-netil-, diklórMMtil», netil»esulfinil-9 otll«eeul* flnil-, propil-ssulflnil», ieoproll-esulfinil-, butll-esulfinil-, netll-osulfonll-, etll-eaulfoail-, propilénéalfonll», izooropil-eeulfonil-, bútfl-esulfonil-, aeetoxi-, pro;lonil-oxl~, butlrll-oxi-, ecetil-, propionll-, butiril-, 2-hidroxi-ecetll-, ée 3-hidroxi-propÍonll-osoport·
Y^ fUelkll-exulfenoil-, N, N-d lelki 1-exulfeao 11-, N-eeil^Mulfenoil», K-alkll-korbenell*, Ν,Η-dieikil-kerbenoll», N-elkll-kerbaaoil-oxl-, Β,Β-dielkil-kerbenolUosi- ée N’-elkll-aealfonll-kerbanoil*eaoportokként például ϋ-Mtll-axalfencll-, £-ebil~esalfanoil-, K,!Udinetil-oxulíMoil<», N-oeotil*asalfe« no11-, K-prcpionll-eeulXanoil-, N-aetll-karbanoll-, N-etll-ker- hanoii-, á,a-di«etil-ksrbsn&il-, a-aetil-karbaaoil-oxi-, h-etilkarbanoil-txi-, l<,b-dia»til-karbanoil-oxi·, H-eetil-esalfunil-karoenoil-, h-efeil-ezulfonil-karbanoil-, i^-propiL-szolf onil-kerhanoii- vagy ά-iBOpropii-szulfonil-kai^anoil-cso^űrtot jele üthet· ab aril—, ári1-610-, áril-s»ulfinil-, sril-ssulfonil-, üe&oroaril-, uat«rearil-6io-, hateroaril-esulfinil- és heteroaril-esulfonil-csoportokhos adott esetben ssubastituensként kapcsolódó á-alkil-kwbaaoil-ceoport például h-oetil-karbamoii-, b-otil-karbonoil- vagy w-propil-Karbaaoii-cao^urt, as l*,^-dialkil-karbsmoll-esopprfc például ü,h-dl me ti 1-karbaBoil-c söpört, mig a feail-elkil-csopurt például bensil-, feni!-etil-, fenil—propil- vagy Xenil-butil-csoport lehet*
4. megfelelően basifcus (1) ulti ionos képletü kinasolin-SBuraLBökoK gyógyász* ti lag alkaInasbató sói «ser vet leu vagy sservus savakkal, igy sósavval, niorogeu-brooiddal, k^nsavval, foösiorsavval, trlxluor-ecet savval, citrcmsawal és neleineavval képezett sut iehutuek* a megfelelően savas (1) ulti-Ionos képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói hasisokkal képess61 sók, igy slkulif asaaók (például nátrium- vagy káliumsúg), alsuliioidiemsék (igy kalcium- vegy magnósiumsók), eessóuiumsók, tetrs-(2-hioroxi-etil)-smauniunsók éa gyógyásza 6 ilag altéInasbate kationt szolgáltató szerves hasisokkal, igy netil-aniunal, srinetil-eBinnsl vagy trlBz(l-hidroxi-etii)-«ainnal képezett sok lehetnek* «ζ (1) altalunoe képletü kinezolin«esársasékok és gyógyászatiIsg a lse lassú-tó sóik kólón csoportját alkotják ások e vegyületek, amelyekben
Rx hidrogénatomét vagy amino-, 1-4 sznatumoe alkil- vagy 1-4 szénatomot» alsusiosoportot jexent, vagy R3, egy hidroxilcso- 15 porttal vagy 1-5 fluorétornai asubextituált 1-5 eaénatonos Alkilcaoportot* 1-4 ssénstoaos hidroxi-elküxl-csoportot vagy legföljebb 4 ssénatoaos alkaxi-alkoxi-ceoportot képvisel» e kin»zoling.?úru.hóe adott esetben további ssubastitnensként iMlogéneton vagy 1-5 aaenatoaoa fiúik11- vagy alkoxi-csoport kapcsolódhst* a2 iiidrobeaetonot vagy legföljebb 4 ssénatonos alkil-· alkenil-» •lkinil-· hidroxi-elkil-· halcgin-elkil- vagy Gisno-olkll-cw portot jelenti· ír hidrogö na tűnőt vagy 1-5 ssenetonos aixilesöpör tót jelent* *r fenileu- vagy naterooiklén-αsöpörtök jelent* snelyekhes adott esetben egy vág. két asonos vagy eltérő saubsstituens* éspedig balogénatoa* hidroxilGuoport* aainocsoport* nitrooaoport vagy legföljebb 5 osénakanos alkil-* alkoxi- vagy httlegeu-alKii-csoporfe KSpGsolédbst*
-w —w-wrii—* —im-HíU— * —CU—* — nR^Qú— * —vagy -U'J—U— 980* portot jelent* esélyekben H4 1-4 saenatonos alkilceoportot képvisel* és i (a) általános képletű csoportot jelent* aeelyben tT hidrogéné tűnőt vagy 1-5 esénetonos alkilcaoportot jelent*
A1 **&yertékkötéat vagy 1-4 ssénatonos elfcilénosoportot jelent*
A vegyértékkotéat vagy 1-4 ssonakanos alkilencsöpörtök jelent* a* vegyértékkötést vagy 1-4 ssénstonos elkilencsoportot jelent* p
í halogéné konok* hidroxil-* enino-* ciano- vagy trifluor* —acatil—csoportot* legföljebb 4 ssénetosoo alkoxi-* alkil-» a ina-* áialxil-aaino-* helogon-elkil-* slkil-tia-* » · ♦
-14alkil-ssulfiail-, alkil-asulfonil-, alkanoil-oxi-, altanoil- vagy hidroxi-alkanoil-ceoportot, logTöljobb lú ásón* atonos aril-, eril-tio-, aril-ssulfinil- vagy eril-asnlfonil-osoportot vagy hateroaril-caoportot jelent, éa fi as fi jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, továbbá ssulfo-, A-hidroxl-karbsaoil-, ü-cioao-karbaBoil-, kari»· atoll- vagy asslfanoiloaoportot, legföljebb 4 asénetoaoa R-elkil-ssulfaaoil·, ^,éí-dialkll-8selfaaoil-, N-aoil-asulfeaoii-, R-alkil-kerbanoil-, fi,N-dialkil-karbaaoil-· N-alkil-kerbaaoil-oxi-, ϋ,Α-dielídLl-ksrbeaoil-oxi- vagy X4-olkil-asulfonil-karboaoil-caoportot, Wenll-ssulf onil-karbaaoil-csoportot vagy 5-tetrasolil-oaoportot jelent, ée a ieleorolt aril-, «ril-tio-, erll-szalfinil-, art1-szulfoxul- és hwGeroi.>ril-caoportükhos adott esetben agy vagy kút * ionos vagy eltérő asubaztitcens, éspedig helogénetoa, hidroxil-, αχό-, tioxo-, ealuo-, uitro-, ciano- vegy karbanoilcsoport, legföljebb 4 ssónotoaos alkil-, Á-olkil-ksrbaaoil-, ϋ,ϋ-dialkll-ksrb&aoil-, alkil-tlo-, alkil-azolfinil-, alkll-ssulfoQilalkoxi- vagy telogén-elkil-ceoport, fenilcsoport vagy legföljebb 10 saenetoaoa f’enil-elkil-csoport kapcsolódhat, és & íeiűl- és fenil-elkil-szuböstituenshez vagy as k-fenil-asulfonil-kerbanoil-caoparthoa adott esetben sscbastitaenakénb halogeuatOKt vagy uitro-, ciano-, 1-5 as^natonua alkil- vagy 1-5 szenetoaoe alkoxiceoport kapcsolódhat, aszal e feltétellel, hogy as b-χ csoportban agy eetil>n- vagy se tincse port són aapcsolódik egynél több olyan hoteroaboahos, enely nos neteroaril-gyürü réssé·
Α» (1) általános képletü vegyületek és gyógyássatilag altalffissható sóik további külön csoportjait alkotják ások a ss&raaséxok, esélyekben X (a) általános képletü esopgr· • · • 15— tot jelent· és esélyekben
e) R1 hidrogénékosét vagy snino-· «etil-· etil-· setoxlvagy fLuor-setll-ceoportot jelent, ét a kinasolingyürühöe adott esetben egy további fluor-, Klór-, br6®-> netil- vagy setoxl-eeubsstituene kapoeolcdik, mig R2, R^, Ar, L, a1, a2, i2 ée jelentése a fenti| vagy
b) R2 hidrogénékosok vagy Betti-, etil-· propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 2-hidroxi-eti1-, 5-hidroxi-propÍl-,
2-íluar-etil-, i-brón-etil- vagy oleno-swtil-esoportot jelent· és a kinasolingyürüMs adott atétben kapcsolódó ssubsztituens, továbbá í?, Art L, a1· a2, A', R^, x2 ée jelentése a fenti! vagy
c) hidrogéné tosot, nekilo söpörtök vagy etilcsoportot jelent· és s kinasolingyürüböe adott esetben kapcsolódó ssnbsatituons, továbbá κ2, αγ, L, a2, Ρ, í?-\ í* és jelentése e fenti| vagy
d) Ar Mubsstituálatlen vagy egy vagy két fluor-, klór-, brón-, nlaroxil-, anino-· nitro-, metil-, ne taxi- és/vagy trlfluor-netil-SBUbsatituenst hordósé 1,4-fenilén-ceoportot vagy tlenilén-, piridilén-, pirinidinilén- vagy tiesolinén-csoportot jelent, ee e kinasolingyürühbs adott esetben kapcsolódó további ssabestitueBS, továbbá R2· R'', L, a^, a2, a·^, x2 ée jelentése a fentí| vagy
o) X» -CO-atí-, -gcm®4- vagy -Gu-ü- csoportot jelent, oselyekben R4 ©etil- vagy stilcsopcrtót képvisel· ée a kinősélingyüruhöa adott esetben tspCsolódó további ssubeatituens, wlasint ti2, i^» ár, á\ a2, a', x2 és x^ jelentése a fenti! vagy
£) a1 vegyérkékkőtest vagy setílén-, etilén-· etílídén-.
• · • · · · · · ·
- 16 triaetilon-, propilidén-, propilén-, öefersmafeilu-n- vagy laobutilidén-casportot jalant, k2 vegyértékkötesfe vagy metilon-, •felién*, etIliden*, feriaetllón-, propIlidén*,' propilén-, kefe* resmfelién* vagy isobut 11 idéa-csoportot jelent, éa vegyértélc» totóst vegy sitiién-, etillén*, etilidén-, trinefelién-, propl* üdén*, propilén», tetraaetilón-, iaobiitilidén-, 2-ox®-tri®etilán», 2-tis-trimetilón-, x*oxid.o«2-tia*triae fe lián-, 2,2-dioxi* do-2-feia-ferisetil.m*, 2-ese-trinetileu-, hldrexi-eetil^xin·,
2-hiaroxi-etilűö- vagy 2-öiuroxi-fer Inat lléo»osoportot jelent, éa & kineaolingyürühöa edofec esetben .ia£<caclódó további ssub«aöituens, ós .*3, ói2, Ar, ü, x2 és j? jelentés· a fenti! vagy
g) ti ée jelentése egymástól függetlenül klóra boa vagy hidroxi1-, amino-, ele no-, trifluor-acefell-, metoxi», -ropoxi-, butoxi-, terc-butoxi», matil-amino-, etxl*amino-, dim·til-enino-, diefeU-agino-, trifluor»setll·, matll»tio*, etll-610-, necil-szuLíinil-, afeil-azaiflnil-, nefell-ssalfonil-, acil-szulíonil-, acetoxí·, propionll-oxl-, scetil-, 2-hidroxi-acatll-, fenil*, íenil-tio*, feail-ezulfinll-, fenil-eaulfonll-, tienil-, piridil-, kinolil-, ,/lrinidinil-, kinazolil-, inidaxolil-i benziáidaxolil*, izoxozoliL-, tiezolil-, 1,2,5-triezolll·, 1,2,4-triazolil-, l,2,4*triezo>il-tlo-, 1,2,4-triazo* lil-szulíinil- vagy 1,2,4-triezoiil-szulfonil-csoport, ahol « sogedofet aril* vagy net-roaril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két hidroxil*, oxo*, tloxo-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, fluor*, klór-, brós-, aefcil-, etil-, ií-netil-kerbamoil-, X<, ó -diné til-xar benő 11-, ne ti 1-t Ια-, oefeil-ezulfinti*, aotil-suulfonil-, metoxi- vagy trifluor-mebil-ssubeztltoens kapcsolódhat, és a Klnszolingyürühöz edott esetben kapcsolódó további asubsBcituens, valamint 9 Ar, b, a , a ,
···· ·· • · · ··· · ·· « · • · · · · · • · • · · · · · ·
-17*
éa R* jelentése β fenti* vagy
h) 1 hidroxil-, aaíno-, ciano-, setoxl-, ecoxi-, propoxi—, terc-butoxi-, setil-seino-, βtil-βαίηο-, disetll-esino-, dietil-snino-, ©etil-tlo-, etil-tio-, aetil-szulfinil-, etil-szalfinil-, setil-ezulfonil-, etil-szultáni1-, ecetoxi-, proplonil-oxi-, LCöfcil- vagy proyiuni lesöpör tót, iclvratooot, továbbá fenil-, feniltio-, fenil-ssulfinil-, fenll-ezulfonil-, tienil-, tiüzulil-, piridil-, 1,2,4-trisaalil-, 1,2,4-triazolll—tio—, lt2t4-trissolil-axulfinil- vagy 1,2,4-triezolil-szulfoull-csoportot jelent, az utóbbi 11 cooport bármelyikéhez odott esetben egy vagy k«t hidroxil-, aalnu-, altro-, ciano-, fluor-, álur-, bróa-, notil-, etil-, metoxi- V£g2 trif luor-c.a#* til-szubsstiGuens kapcsolódból* ve la aint as i4- jelentésében felsorolt utolsó Öt csoport bármelyikéhez adott esetben oxo7.
v&fcj ticxo-saabfcZtifcaens kapouol^dóot, utt S fanil-, tieail-, piridil-, inidosáli 1-, uxazolil-, izoxazolil-, tUzolil- v&gy l,2t4-tri®zűlil-csópürt»ot jelent, amelyeichez adott eseten egy vagy két hidroxiX-, anlao*· ultro-, ciano-, fluor-, ;.:lór-, bróa-, fttil-, setil-tio-, mátil-szulfinil-, aetil-azulfonil-, aetxxi- vagy trifluur-metii-ssubostltucus tapcsolódbat, és h piridil- vagy 1,2,4-triazolíl-csoporthoz adott estben oxo- vagy tioxo-azubastituens is fö^coolodhatt és a klmzolingyürühöz adott esetben áapcaoíódü további szuboztitusas, velanint C?% * *»r* a, i?, és jelentése a fenti* vagy
1) x adott esetben egy vagy kát hidroxil-, εκina-, öltre-, ciano-, fluor-, χ1~·γ-, bróa-, asetll-, setoxi- vagy trifluor-aetil-ezuosztituena« hordusó fenllcsoportot jelent, és x5 jelt ntése szulfο-, «-hiüroxi-xarbaaoil* A-ciano-karix aoil—, karbaZolii-» szulfaaoll-, h-astil-szulfanoil*, l«-stil-áarbeao• · · · · • ··· · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ··
- lö .
il-» iM-metil-kerbamoil-, N-eetil-szulf onil-körbamoil-» N-fenil-szuLfonil-karbamoil- vagy í?-totrazolil-cőoport» «hol aa a-£e~ nil-asulíonil-karbfcBoil-csoportho» adott esetben egy nitro-» ciano-, fluor-» klór-* metil- vegy aetoxl-βzabáit!tuens kapcsolódhat, é· » kinazolingyürühöz adott esetben kapcsolódó további ssubsstitaene, valamint a1» Η2» Π^» Ar» ο» a1» a2» $e #5 jelentése * fenti#
MM1 a feltétellel» hogy aa -0-1 csoportben egy metilán- vagy metineaeport^Bim kapcsolódik egynél több olyan he tarost om, amely nem héterősril-gyürü része·
A találmány ezer lat előállítható vegyületek egy további csoportját alkotják ások az (I) általános képlett! kinesolín-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik» amelyekben hidrogénatomot vagy amino-, etil-» etil-, oetoxi- vagy x’luor-mati i-csopor bot jelent» • kinazolingyúrühóz adott esetben egy további fluor-» klór-» metil- vagy aetoxi-asubaetituens kapcsolódik,
ΓΓ hidrogénatomot vagy emtil-» etil-» propil-, prop-2-enil-, prop-3-inil-, 2-aidroxi-etil-» í-hiaroxi-pro,xil-t 2-Xluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy oiano-metil-csoportot jelent» >P hidrogénatomot» as ti leső portot vagy etilcsoportot jelent, Ar adott esetben egy vegy két fluor-» klór-» bróm-» hidroxil-, amino-» ultro-», metil-» eetoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsstikosait hordozó l»á-fenilén-, tienilén-, piridilén-» pirimidllén- vágj· ti© a öli Ión-csoportot jelent»
L -C -üii-» -Cu-ο» vagy -Cu-KK*- csoportot jelent» amelyben R* metil- vagy etilcsoportot képvisel» és (a) általános képletű csoportot jelent» amelyben
Π*’ hidroöuxtótomot» metilcsoport07. vagy etilcaoportot jelent» • ·
- 19 * «Λ vegyértokkötéet vogy «etilén-, etilén-» éti üdén-, trinetilén-» propilid-n-, propilén-, tetrsaetilén rag; izobutllidón-ceoportot jelent» a2 vegyértéteköt^et vagy «etilén-, etilién·, etIlidén-» triastilén-, ^.ropilidén-, propilén-» tetrsaetilén- vagy iaobutilid.n-csoportot jeleat, vegyérték ötöst vogy «etilén-, etilén-, etűidén-, triaatilcn-, propilidén-, propilén-, tetreaetilén- vegy izobuciliüén-űsüportot jelent, klórétoaot vxgy hidroxil-, eaina-, cieno-, trifluor-ecetil-, xcíCaí-, otoxi-, □·. til-amiüo-, etiloaino-, aetil-szulfinii-, etil-szulxiuil-, aetil-szulfoaii-, «tll-eaulf obía-, acetoáí-, pru.i-ail-oxi-, ecstil-, 2-sidroxi-ecetil-, feni!-, febii-tiu-, fonil-aaulíinii-, fenil-exulfonll-, tienil-, piridil-, kinolil-, pirialdinix-, xinasolinil-, iaideeolil-, boaziaiduzolil-, tiszolŰ-, 1,2,5-triazolil- vagy 1,2,4— -triszcl^l-cáoportot jelant, és a- sz >' csoport jslssutée^nél felsorolt csoportokat jelenti, vagy’ eaulío-, í.-hiuroxi-karbaaoil-, ö-cieno-karbaaoil-, ksrbezolű-, szulfsnuii-, u-eo til-szulfeajil-» h-etil-szulfíBuil-, .—tcötil-szulfenoii-, x.-«etil-xarbaaoxl-, A-etii-Urbüaoil-, --ostil-kérosaoil-uxi-, «-Qötil-asulíonil-k&rbéncll-, ö-stil-szulfoijil-kerbaaull-, ö-lzopropil-azulfonil-kerbtaoil-, ü-fenil-azalfonil-karbaBoil- vagy 5-tetrazolil-cscportot jelent, ahol a felsorolt fenil-, fenil-tio-, fanil-ezulfini.1-, fenil-szulí onil- va^ üo tér oaril-cso por tokhoz adott esetben egy vagy két hiáx'oxll-, οχο-, eioxo-, saioo-, nitro-, cieno-, ksrbaaoil-, fluL^r-, bróm-, oot·.ι-, etil-, nitro-, ciano-, l-xctil-kciX'boa-M.il-, ü,..-uiaötil-ksrbsaOAl-, B«til-tio-, aatll20
-asulfinil-, setil-asulfonil-, setoxl-, trifluor-notil-, feuilés/vagy becsil-ssubsstituens kapcsolódhat, és a fenil- vagy benall-ssubsatltaeashea vagy as Á-feníl-szulfonil-kerbaaoil-osoporthos adott esetben egy nitro-, ciano-, fluor-, klór*, setil- vagy netoxi-eaubeatituens kapcsolódhat, aaaal a feltétellel, hogy as -L-x csoportban agy setilón- vagy nekiscsoporthoz sas kapcsolódik egynél több olyan határesten, ssely nos hett^roaril-gyüro réséé· a találnuny sserint előállítható vegyületek további csoportját alkotják saok as (1) általános képletű kinsaolin-ssárnasékok és gyógyásaetílag elksisaeastó sóik, aaelyekben Betűcsoportot jelent, setil-, etil*, prop-2-inil- vagy S-íluor-etil-caoportot jelent, a kinssolingjarühös ^dott esetben egy további fluor- vagy Boti l-Eiunaztituaun kapcsolódik a 7-es hel.ysetben,
R^ hidrogéntt . aot jelent, (,r aa -k-ι csoportot s 2-es hslyastbee hordozó 1,4-fenű η-, tien-2,5-dűl-, pirld-2,5-diil- v-gy ti&2ol-2,3-dill-cuoportot jelent, vagy «3 -o-i cso^orthos sz 1-es helyzetisan kapcsolódó 2-fluor-l,^*fenil.n-cöoportot jelent,
1» -Gb-idi- csoportot jelent, öa i (a) általános képletű csoportot jelent, éneidben hidrogunatonot vagy aetűcsoportot jelent, vsgyértékkotést, aetiláncsoportot vagy atilóncsoportot jelent, a vegyértékuötóet v&gy aetilsncsoportot vagy etiléncsoportot jelent, x
<» vegyértékkötést, aötilencsoportot vagy etiléncnoportot jelent, ·· 21 r klcr&tomot vagy hlároxil-, amino-, ciano-, oetoxi-, metil-amino-, atíl-aaino-, dissfU-emino-, dietil-emlnc-, aetil-tl,-, etii-tio-, acotoxl-, fenil-, feuil-ti2-tieni.1-, ϋ-piridil-, 3-piridil-, 4-plridil-, o-tlrióil-, >»kinolil-, 4-kinolil-, a-piri-sidl&ll-, 4-pirixidinil-, 6-ÁÍMZoliiiil-, 2-íeíuözoIU-, 2-t 4özo111-, 5-tiazülil-, l,c,4-tri’ ώθΙ-1-ix- vagy 1,2,4-triszvl->-il-C8oportot Jelent, ez ic Jelent-óénál felsorolt csoportokat Jelenti, vagy ú-se tix-k£röamo 11-, ;.-aetil-szulí unil-kerbemuii-, λ-1'snil-szulxouix-L.örbtmwil- vagy' >-tetr«zoli 1-cssportot .jelent, és a felsorolt χ'οοιι-, feml-tlu- vagy neo^roaril-caoportokhoz adott esetoen <?&y vagy kot aidroxil-, uxc-, amino-, nitro-, ciano-, k^rosnuil-, fluor-, klór-, -etil-, aetoxi-, trifluor-a«til- :,.e/vagy oeuzil-szuosztitueas kapcsolódhat, ée e benzil-szubsztituenabas vagy a» ^-lefiil-szulfonil-kerbaauii•cocporthoz odotv esetben nitro-, fluor-, klór-, metil- vagy matoxi-aiuosztitaens k&pceolóóh&t, ezzol c? feltétellel, ho^y az -w-~ csoportban egy aetilón- vegy »ti ne söpör thoz sem zepcsolódik egynél több olyan hét <4 rostom, emely ne.t het^roaril-gyüru része· n tsl^lstány szerint elbáilitható vegyületek további csoportját «.-pezlk azok, sz (u) al-vl^nuo képletű kinazolin•azoreazósvk ón gyógyászatilag alkaimaznató sóik, amelyekben / ae ti leső portot jal^nt, /* metil-, etil- vagy- proρ-2-xni 1-csoportót jelent, s kin&xoliiigyáruhoz adott e«ο eben ·.> 7-ea helyzetben egy fluorv&g; zietil-oaootltuena kapcsolódik, hidrogénétomot jelfát, ·· ···· *·**·* ··* ··· · ζ • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·» 22 · *r 1,4-íenilöK- v^gy tieu-2,>-diil-cscpurtot, vagy as »a-í Ccporbhug t 2-ea helyserben k&pceclódó tleao1-2,5-diil-csoportot, vagy as -l-a csoporthoz ez L-es helyzetben kapcsolódó 2-ílu^r-l,4-fenilén-caoportot jelent, xj .1-v^.t. cs portot jelent, és x (b? oIc&IaHos képletü csoportot jelent, esélyben vegjértékköt^st vagy setilőneeoportót jelent, vegyértékkötést vegy se t népcsoportot jelent,
P vegyérUkkctést v«gy eetiléncsoportot jelent,
P hioroxll-, cián·.-, acetoxi- vagy l,2-dihidro-2-oxo-pirid-fe-il-csoportot vagy adott esetben nitro-, klór-, -etil-, si-toxl- vogy tritlu r-eetil-cxopvrttol ssnbsstltuo.lt feni!- vagy Xtail-tlo-ceopcrtot jelent, és y &z P jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, v&gy l-setil-ssulfonll-iterbösoil-cöo^ortöt, 5-tetr®>8öli 1-cso* portot vs^y enott esetben nitro-, klór-, aatil- vagy aet· oxi-ssuUstltuenü-1 aurdusó L-lenil-sxulíonil-korbcnoii—Cfc’Oρor tót J€ Ut, ássál a feltétellel., uogy aa - caoy^rtbsa egy setil.-c- vogy aatinceoporthos teo kopc adódik ogynói több olyan he tarostoa, feaely ues Letéroari.-gyür^ része· á tí> 1.x.1αxny sserint előállítható vegyületek előnyös csoportját alkotjuk azok aa (li altsIonos képletü kínozoliu—ssáras oó ko» ό s gy ágy áss® 11 iag a1ka fae z ha tó sóik, s aely ekbe a Γ;1 asino- rogy ne ti le no por tót jelent,
Á s<. til-, ‘til-, prop-2-lni 1- vagy 2-í'luor-etil-csoportot jelént, s kinesolingyüruhös s 7-es helysetbon rdott esetben egy további fluor-, kl.r-t trón- vsgy nebil-ssubsztltaéus kapcsolódik,
- 25 hiarotén*cómat Jelent, z<r ss -ú-x csopirthoz a 2-es helyzetben kcpceolódó 1,4~ί<η11ύη-, tieu-2,>-4111-, plrld-2|p-diil- vsgy tUzo1-2,5-4111-csc.·autót Jelet.t, vagy as -i—.. csoporthoz az 1-es helyzetben kepCiíolódo 2-fluGr-lf4-f®nil,n-oso^;.-rtoo jelent, ; — i<4- ex-partot jelent, és ϊ (ej álxalanos kúplecd csoportot jelent, amelyben hidrogénttömet vagy metllccoportoc jelent, v^gyórtour.öbóst vagy mecilónceopurtot jelent, if vegy éruekkoc..at, se ti Ivocaopcrtot vagy etiléncsoporcov Jelest, >3 vegyéx’tvki.öc-.ot vagy «etilén-, etilén-, triaetilon-, 2-tie-triaetil-.n- vagy iixúrox l-lö uxl-n-cxoportot veÍ<-nt, . ’ IXUX'öX ϊ **“, íi liv — , CXvtlv— , ií2£? · \j »> ί — , etúXX—, t‘re—out ^.·»—, aeöli-*stno-t uia··· tll-aaiiK·-, α·: til-tio-, met 11-szulfinil-, metil-szulXuail-, ecetoxi- vugy «cetllcsoportot, vagy adott es· aben nldroxll-, aitru-, fluor-, klór-, caetil-, a®toxi- voi:.y trUlucr-metil-szubaztituenss hordozó fenil-, feni 1-ti..-, tiesolxl-, 1,2, >-trixzolil-, l,2,4-trie301xl— -tiv-, 1,2,4-triszolil-szu fiulx- vagy l,2,4-triezolil-azulfonii-ςsportot ^olvnt, ús
A
S adott eeotbeu egy vegj kút hluroxil-, nitro-» fluor-, klór-, aetil-, ufecoxi- és/vagy triiluür-üietil-szubsztituenst hordozó foíiil-, tlanil-, yiridil-, izoxesolil- vég., tiazoillceoportot julent, ©hol e pinldllceox’orthoz oxo-szubeztítuene is kapcsolódhat, í tci^launy sarint eloállxthoté vegyületek további el nyes csoportját képezik azok. «8 (ij .dtelanos képletű klnazoliu-sz^raozek-j*; vs gyógyuezotilsg i-lzslaczbotó sóik, <helyekben ·« ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ·· • · ··· · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 24 γΛ Betűcsoportot Jelent,
K2 aetil-, etil-, yrop-2-lnii- vagy 2-Xluor-etil-cs portot jelent, β kin® soliB£j'ürüböa adott esetben s 7-es üejyz«tbeu egy további iluor-,klór-, bró®- vagy metll-szubsztituens kapcsolódik,
3.^ hlorogaDt toaot jelent, ár ez csoporthoz a 2-ea UoljZetbeu so* p cső lódó 1,4-Xenil..a-, tien-2,5-di.il-, t irld-2,5-diil- vsgy tiezcl-<,5-d iil-ce sportot vagy az -„-X csoporthoz az l-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-£enilwn-ceoportot Jelent,
-ύι-μϋ- csoportot Jelent, és x (c) űtaluws képletü csoportot weleut, antlyben íP hiurogónetonot vágj- a*>tilecoportot Jelent, i> wgyértékkötést vagy notil-ncooportüt jelent, x2 adott esetben nitro-, kl^r-, aetil-, eetoxi- vogy trixluor-evtiÁ-sauusitltuönct hordozó i'etúleső*.ortót Jelent, <.« ű L-netil-kí-rbeiaoíl-, u-?-ebil-szulXonil-/erbeiauil- vagy
5-utriSolil-csoportöt vagy ültre-, iluor-, klór-, aotilvegy nstoxl-ssubsstituísüot nordoao ^-Xenix-szuU’onll-kerbunoil-coopvx'toi jelent.
tűálauny szerint előállítható vegyületek további előnyös ceopcrtjat alkotják a-s^k ss (1) -Itslonve képletü kinszolin-szuraezckox oo gyógyász®tiIsg sxkelnasnstó Sóik, amelyekben n1 ί-minő- vagy öetilctíopurtot Jelent,
..fi metil-, etil- v<gy ,/Γoρ-2-ini 1 -csokortót Jelent, s kinéz ni in^y áruhoz adott esetben a 7-ea helyzetben egy további 11a r-, klór-, brón- vagy ®etil-szubsztltuen® kapcsolódik, S? hiürogér^tosaot jól·, nt, ·· ·· ··.· ·· ·· ····· · :: , , ... ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· <r 1,4-Ieuiléu- vöcó tie o-2,5*dlil-c söpör tót, ez -L-í csoporthoz e 2-es ^l^zetbon kapcsolódó ti®zol-2,5-diil-csoportot, vagy ez -h»x csoporthoz sz 1-ea r^l^zetben kapcsolódé 2-fluor-1,4-1eniluo-csopcrtot 40leat, — —’·' —..xi— csoportot jelent, és . (d. ..általános csoportot jeleat, ©melyben <ta vegyórtukkút.st, aMilencsoportot vagy etllZncsoportot jeljut,
Z' ve&/értók-.uta«t vsgy metilóncsoportot jelent,
Z uiuruxll-, clonu-, aetoM-, osoxl·», terc-butoxi-, áimctil-οΜαο-, fenil , 1,2,4-triazöi-p-il-tio- vagy 1,2,4-triazűl*5~ll-saulfiuli-osoportct ual-ut, és sZ fenil- 5-altrö-fenil-cc·..portot jelent* xi tsluLiuhj szerint el-ali linotc vegyietek további 0 lányos csoportját «Ikotjua ezek & kiuvZulin-szarmszékok u gyógyasZ’-.'tila^ elüt Imsz xató sóik, ahol &z (ij általános képletben Rx aetilcsopúrtot yelvnt, .'Λ sieti!-, Mii- vagy prop-2-inii-csoportot jelent, e kinaaollngy áruház edor.t esettan a z-es helyzetben egy további fluor-, ki r—, bróm- vegy metil-szubsztltuens kepcsolíuik, Morogó nMusot jelent, «•r l,á-feuil·.r.- vsgy tiea-2,5-dtil-csopcrtot, vagy ez -χ.-ϊ csoporthoz s 2-es hol^zotcen ^^.cawlódó tiazo.l-2,5-diii-csorvrtot, vagy ez cscporthuz ez 1-es helyzetben kapcsolódó 2-iluor-l,4-fenilen-c.portot jelent, *» -Cu-hli- csoportot jelent, és ~ (e) áltelunós képletű ceovortot jelent, emelyben ./ fenil- vág,. ntro-£cnll«*c-xo^ortot jelent, és
1' u-űetll-szulfonil-tarbomuil- v©g^ 5-t^tr©zolil-c»Oportct vegy nitro-, klór-, wtil- vagy raetoxi-szubsztituenst hordozó -h-fGnil-az.ulfonil-karbacoil-eeoportot Jelent· λ találaány essrint előálltthetó vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják ások es (i) áltsl-noe képletű kinezolln szárasa sékok es gyógy ássa ti 1« g a lkaim aha tó sóik, e hlyekben
R1 aetiloeoportot jelent,
R cetli- vagy prop-2-inil-csoportet jelent, s klnszol ingvarához a 7-es helyzetben adott esetben egy további fluor-, bró®- vagy netil-eeabszbitueua kapcsolódik,
R·** hidrogénatomot Jelent, ír 1,4-fenilén-Cőopojytot vagy »» -L-ί csoporthoz si l-ee helyzetben kapcsol -dó 2-flüör-l,4-£entl«*n-csö portot jel»nt, ó -Gú—*»n- csoportot jelent, ’*s ‘ (£) altel/ιηοβ képletű csoportot jelent, actalyben >* «etilen- vagy etiléncsoportot jelent, a c hiaroxilc. o; ortot Jelent, és ϊ? 3*nitrö-íenil-osoportot jelent· *> tfilálsiany szrint el/állítható vegyületek további killi nősen előnyös csoport jut alkotjuk esők as (1) általános képletű xir^eolin-azaraseaékuiit a gyógyászétileg alkalmazható sóik, acalyekben xji Betűcsoportot jelent, R^ prop-2—inil-csoportot jelent, a kin® zölin&r íirdhöz aüutc esetben a 7-es hely zabben egy további fluor- vagy netil-szubsatituens keucsolódik, R'' hidrog-natoaot jelent,
-r 1,4-feniloü-aeopQrtot vagy aa -L-; csoporthoz es 1-ee helyzetben Moce-oládó 2-fluar-i,4-íeniién-oeoaortát jelent, · ·« · · · * • a ·♦· ··· · « · · · · · ·«·· ···· ··· ·· ** x> -Cu-toü- csoportot jelent* ée i (e) álwölaüüö. keletű cüűpvxtct. excl^boa leáll- vogy aitro-leail-caoportut yslant* és h a-eaecil-szulXonil*karbaeoil-t b*£eaXl-s»ulXonil-korbőaüil-t χά(4-ΰα&οχχ-χ«ηίΐ)-ozuixoaix-Xsrbeno.il- vagy 5-tetrezoliX-csoportot jelent· « telalauxny szerint el--éllitüstó vagy ült tok kienelkedötn előnyős képviselői e kővetkező (x) xltaIonos képletű kíné* zoliii-saamözáaok ás gy’Cgyóazatllag aikeinstüatu sóik: ii«*^?«4xidruxx*l-(5-altro-Xeuil) -e 6ΐΧΓ*ρ-£ύ-(2-ηα t il-4*oxo->*4-dihióro-k 1 u íj , 11 η-6-il-ss t χ 1) -x- (pro ρ-2-iai 1) -a® x u£-bű azesil* P“Z?* (2 t 7~ő. in® til-4*oxo-5»4*dihi uro-k ino z öli u-6-i l-ae t i 1) -h·( prop-2-i.uil) -a s .·,υ^7-ο-^Σ-ίχ1αχΰχ x-1- ( 5*ul tro-Xeni 1) -e t ij/-banzxsid* p*£jU (2 *7-ói x« 11 Χ-4-οζο·3» 4-diaiúro*kina zol i u-6-ll-&e 111) <·;»-(prop-2-iaiXí -feaxE.^T-o-xluur-ft-x^-hiax’axi-l-Cd-aicro-xeaii) t i j7-bs nzx xxu * p—^>—(2 *7—cxi-üé t il—4— oxo—5*4*daiara-kínoz olin*6* il—a»· til j — x— -ne 611-e iái <-£<c-ixiár c.xi-1 - (5-ux trc -le ni 1) -e ül^Z-bsuze a id* jS
7-bró©-2-netil-4*öxo-5t4-uiuxdro-kiaszclia-6*il-i.etil} -ft- (prop-2 -ixxi 1) -e slngZ-“-Z^shi uxx-xi-i- (5-ni t ro-fe all) -e t i j/-benzsnid·
4. sc. lulaony szerint elűalli&ható vegyületek további kieselkadban előnyös képviselői a következő (1> általános képit tű kinfczulin-az^ayaLz^kuk és gyógyásza tilag elkelnezható sóikt o-íluor-p-4?-(2-ae til-4-oxa-5»4-oiuiuro-kinezoliu-6-il-«e til) -> - (proρ-2-iai i) -®a lu^/-h-^J-ni sro-o-í 5-t c tre z öli 1) -όθηζίχΓ-bőnzoaid* p-^-ík» '7-niifti. til-^-oxu-pf^-úihAuro-kiuszvlia-G-il-uetil) -ú44 ···« ··
- 2Ö ·
-(prop*2«inll) -®ain^-ií-/J-ni tro-α—(y-te tre zolil) -banzii7-b«nzamid» ^•^•('/•fluür-g-natil-á-oxö-^t^-dihidro-kinaa olin-6-il-metil )-4*-(prüp-2-inil)-effiin^-h-^J-nitro-cv-(5-t©tiazolÍl)-benzli7-benzaaid, í'-Zp-( Wi-m> til~4-oxo->,4-dibiüro-kinogoliu-6-ll-se til/-h-/prop-2-ini 1/ -amino) -benső il-( >-ni tr o-fenil) -glic in-d-Vh-eiét» uxi-fenilZ-szulfűnil·-&midt ás ί<«τ£ρ»(&-/2, 7-d lse til-4-αχ -»Jt4-dihi ^ro-kinBZoliü-O-il-isetil/-. -/prop-2-iaii/-4Eiixiw)-bönzoii-(>-nxtru-feuil)-glieln-xx-(®Btil-ssuifüt.i1)-&mid· üs (1) ultaIonos képletű kintzolin-stármazákokst és szók gyógyászatllxg alkfeimazuetó sóit * rokonszerkezctü vegyü· letsfc előállításra alkalmit® bármely· ismert módszerrel elóál· ütne.· tjük. -4 (X) üital^nc-o képletű vegyületeket például e kővetkező uoasz reknel slakitjuk uit
e) (a) aIícIauoo kópia tu. vegyületeket előnyösen úgy ullityuú ő.Ö, hogy a (il) uitől^nos képletű vegyületabet - a képletben cs jelsncuse a fonti őzzel a feltételiéit hogy «ζ I1 uolyén álló emluu-, hioru^i-alkil- vagy u*drüxi-elkoxi-cjoyortb>.u u ts.nu- vt,JV hi'AroxiiCöOporthoa ismert védőcsöpört kspcsGlódik» üidrogóa&tuaot vagy védócsoportot je· lent oá kilopő csoportot jeleut - liúú^-ár·-·* általános kép· let-χ vegyült· bekkel re agai tt- tjük - -» körletben ίί% -rt és i jelmuee a fent; özzöI ö feltétellel, hogy az «S «r vagy i csoportban 1-vő smiao- vág, alkil-amiao-csoportok szokásos védácsoportat norá/znek, os ez ugyanezen csoportokban ló vő hidj> oxiltiooportok v.dett vagy szabad állapotban lekötnex jelen ·, majd az c\ fa* -.x’ és * ceopurtou cdott esetben l«vö nemklvant • · ·· ··· • · • ·
védócsoporto(k®)t lsht-citjuk.
. reakciót előnyösen bázis, .élduil alkálifém- wgy εΐ-
| káli* oldf -2>:.srt | ícaut vagy | -hiárcóid (igy k'iliuta-kerbonát, nát- |
| riüQ-; ;t rboL Λ-, ; | ·.;· LCiUn-:':·' | rbon-it, nátr *us-hidroxid vtgy kaliua- |
| -hisroxis; v | kínbazé (ty ;iridin, 2,6-lutidin, | |
| <t 311 iáin, 4~Aili | .Mié v L X**v*· Ul i· Π | i;/-pirióin, trietil-aain, aurfolin |
vftgy ói»·· za—v*cx -· Ι^Ά*.4·»^y^un..oc*·/**“-... j··.xfi .aí.-'jt bsn νό,'ΈΚΖ ifc.· recíkOiot oldószerben vegy higitószsrben, Lg, . ’í.-G i. X X **X vi'' ? Ul a, U i3 ·:’ Ii 9 ► ' g .\-0i'3-;t il-oceteai·. ocn, c*l-t-.rr/11.*''. -L-anbsn vy áag^ 11 A-4ZUll’0AÍ2^n
| végr<‘. ,·. retjei | A A 'w · * | .sórsé.uot·.; pé' | id.s. 25-1>···°ν, előnyösen Ju°'d |
| vagy ahhoz zuse | *1 | ortóii ie:;*t· | |
| ‘ Α·Λ ·ν V» ’ | -í -W »% M | 1C; OpúriIX VCU | c.. >.>·xüért éxxul os érési· |
| Cu c.oyertot, í. | ccctll- vagy m· | r.u»ik.sóporcot vihetünk Z-: r. | |
| ...uti x. W*, d L· ~ Λ. u ' . | U X* Í* .U ± V Á ·.· Ϊ td· ’ | ..1, lyy n itrluo-nérox iü | |
| iGnl.tóc^n v é | w ü | hidrolízissé 1 | fíxVuxl r<tlt jjUtí. 61» .14? , U í? * |
| Η* νΜ £» X 4? .J? ’,/' £·..’· ti | J | z -. Q «y ΐ» X ·· V v / x.' | kié Lcooportot, védőcső..őrt- |
...cí.t például -A-j.-rij-öli·, ii-ceop^rűuix· t, igy benzílesopertot i.s íXísísm;*tuu.., oadt ételi ti^us hiév/.Dozéíxel tóvo · it hsaink
z ., duó- 1/dL-iiaiüb-Ci^portr·. védí-csoportként péld..iul d· v,;i~sxrbönil~csopűrtót, tcrc-butodi-érbonil-cíor-Ttot viüstünk fel, amit szerve;·? savval, igy trifiuor-ccetííovval végz··. te : . zv.1--esel hasithetaé le, 7éJ ·οοο,-őrt ként benzil-O2Í-i •-•i’bonil-cöopúrtot ie a í kt .uzezhatunk, amit u»«i8 ssvvöl, j uIdául bór-triL~2(trlflusr-ecetát)-tel végzett kezelései CsvoXéU tünk el.
oiiüsc juporúrs vé >c·. opuntként f tHoiicsupur·· ·« ···· ·· ·· • · · < < · ·· • · «·♦ ··· ♦ X • · ·#·· · ···· ···· ··· ·· ··
tót íl· íalvixu tüna» eait slkil-eeinnal (igy dit»tll-8ffiino-propil-eainnel) vogy bldraz innal végzete cezeléasel iaríthetünk le · védőcső port kint például pivtloil-oxi-metil-CBopertót ^U’htü.at· .zt é csoportot bázis (igy natrium-;.idx*oxlí) jeieulétébeu végzett hidrolizisael, vsgy bázieeel (igy sasénie,gázzal) küZömb...* oldószer (így ma fenol vagy etanol) jei-nlétébeu végzett kezeléssel tüvclithetjuk el· » (11) i.ltLlú.nos kl.lf-t.; vo fületekben A például helogéiu*Ceaut L«;ulfonii-ωι i-ct·. ^crtot, i»,y kl vrfctüffik't» brómveg, •.tán-szuli'onil-OÁí* vrt'y y-tuluoi-aouLConi 1-ox —c νú ρ ’. r to a - x ·j al*- L ·
| i? .-.í r > '. | - | .; <t ' t | ·. · ’ | Lété iíiirKUl.· | C’ í -«*·’’ y s. .. «\/ ·-·’ | ||
| yÜK. 0 | | L- A ;. J, », ' i* Í.4 ••'•'.w | V· f. | - | á | • CL-.d.ortot | isid ve | |
| • V· *« | Ύ t ..-úti, ux | X 1 X V j ί d | t v -A- | ; <dd- | 9 i.C>s7 < £- >· . - | -. r-.. ·· u | |
| .-.. ; ·.1... | Hs);. lí.. . á.í-1 . 1· | 1 V | d?t V | •L / | d: | rö· •cioKö.-eF | ’f7 . V· «· |
| 2 - .·'. . 1? | í - · ' . · *4· | Μ» | d ?. 1 - | .írd- | ... . ' 4. | tftd áaltolítídl | re '^ál- |
| /i | |||||||
| .·· . t. <·! í . | - ; · , :.k· t> b-.<i · | . » • > | 7 N | d? | '·; r- *“ «. A»· V | d/β ε le ja ti ? | d.d 1 n |
| 1 ' ! t ' | .'dk.., r | ύ s | C ut | v Ü Ϊ | η 1 | évó | lt- íd-'-’Tii- |
| íjC.:** V 7' | 11 .í. . - .· · ··. .* v. · 1 *7 '·. i? tf w · | V | <v b 7 | d. A. d _ | í. vdiAtd-k Jí V | » il- | |
| ie ivó | ΐ ma <: a..1 e- >_ «r , | 1. V: | b 1 | au | > Yo | sn is j«L-n 1 | .«· iiü tnek· |
| Id·.' | ka _ v g ’. v : y.j -.'.let.· ű | ni | tx*oc 0 | öl* ’ | i«n«rt siódon | valö<- |
V* — V- * '· ' A L D -v J.· · — · . '' · ,J Á ' | ' ,j V l
képlet be i. Ά k η)? k ..'let . v··. £,·-letokKel. ro^g-l v>?t jur: -
/•ili-l .n-js’ ·. vftu cL-rbonsa’r- x re ekeié— <Qí!
e-
•óv , :-· Ár í - t ’ -Á Λ /. J.‘ áoni&v Ύ szerv·? tlen sevklórid (például tionil-kloχ·ΐα) sísclMg ...;’. L -> id:-H .· tort ου v ?ri y c, vegyes ?nh idrilr ϊ, igy s szóU'Ú karbonsav us agy iü ürítenie sav-ész tar (^jIdául
- 51 klórhsngyaaav-isobutil-ésster) reakciójával kialakított anhid* ridek, reakcióképes észterek, igy például a eaebed karbonsav és egy fenol (például pentafluor-fenol) vagy alkohol (például 1-hidroxl-benzotriazol) reakciójával kialakított vegyült tok, savasIdők, például s stábod karbonsav és egy ssid, Így dife* nil-fossforil-asid reakciójával képezett származékok, savnltrilek, például a szabad karbonsav és egy cianid, igy dietil* -foazioril-cianid reakciójával kialakított nitrilek, vagy a szabad karbonsav és agy karbodilmid, igy dUíklohaxil-karbodiinid reakciójával kialakított származékok lehetnek·
Az előzőekben leirt eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált HSR2-Ar-L-Y általános képletű vegyületeket * a képletben L -NH-C. - vagy -KR4«CO- csoportot jelent, és H* jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy a HNR^-Ar-Mig vsgy HSR^^Ar-NHR* általános képletű vegyületeket HOX-Y általános képletű karbonsavakkal vagy azok reákelóképás száraazékalval reagáltatjuk - s képletekben R4, ár és Y jelentése a fenti, aszal a feltétellel, hogy ez ár és ΐ csoportban lévő amino-, alkil-aaino- és hidroxilcsoportokhoz szokásos védicsoport kapcsolódik, vagy a hidroxllcsoportok szabad állapotban lehetnek jelen·
Azokat a HáR2-Ar-L-'i általános képletű kiindulási snyagoket, amelyekben L -CH®CH- csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy s líSG^Ar-CHO általános képletű aldehideket (fh) ji^-CHg-ϊ z* általános képletű trifenil-fossfóniunsókkal reagáltatjuk - a képletekben G1 amino-védőceoportot, péld ái elkaxi-karbonll-csoportot és Z~ aniont, például broaldlont jelent, Ar és Y jelentése pedig » fenti aszal a feltétellel, hogy ss Ar és ϊ csoportban lévő amino*, olkil-anino- és hidroxi le söpör tokhos szokásos védőcsoport ka csolódik, vagy a hldr>2 oxilcsoortok szabad állapotban vannak jelen.
.··. reá ciót disetil-ssulfoxidos oldatba, dlMtil-ezilil-nátriun jelenlétében nejthetjük végre. Seután a G* védőcsőportot lesért sódon lehseitjuk, sejd a kapott HgU-Ar-CHCH-x általános képletü aslnt R2-Z általános képletü vegyülettel reegáltatjuk - a képletben R2 és Z jelentése a fenti. A G1 csoportot célszerűen úgy válasstjuk seg, hogy lehasitásakor agy* úttal as Ar és ϊ csoportban lévő esino-, alkil-osino- vagy iainocsoportra felvitt védőcsoportok a vagyületen maradjanak.
A fenti reakcióban kiindulási anyagokként felhassnált (PhJy^-áHg· Z** általános képletü trifenil-foszfóniussókat úgy állíthatjuk elő, hogy as l-CHj-Z általános képletü vegyületeket - a képletben ϊ és Z jelentése a fenti - trifenil-foszfinnal reagáltatjuk.
ásókat e I»HR2~Ar-L-X általános képletü kiindulási anyagokat, esélyekben L *Gfi»CH- csoportot jelent, úgy is előállít* hatjuk, hogy az o^M-Ar-CHü általános képletü aldehideket (Ph)5x’*-CH2-i Z* általános képletü trifenll-foa zfóniuasókk®! reagáltatjuk * e képletekben Ζ*, X és Ar jelentése a fenti aszal a feltétellel, hogy as Ar és í csoportban lévő amino-, alkil-esino- és hídroxilcsoportokhos szokásos védőcsoport kapcsolódik, vagy a hldroxilcsoportok szabad állapotban vannak jelen.
A reakciót diaetil-ezulfcxidos oldatban, disetil-ssilil-nátrium jelenlétében hajtjuk végre, azután a kapott vegyület nitrocaoportját isaert sódon aminoceoporttá redukáljuk, majd & képződött aminovegyült tét R2*Z általános képletü vegyület® tokéi reagáltatjuk - a képletben R2 és Z jelentése a fenti.
Ásókét a W^-Ar-á-Y általános képletü kiindulási anya* gokét, esélyekben L -Cv-O- csoportot jelent, úgy állíthatjuk .« ···. ·· •,··.· ·«· ·..
• · · ·..
ι«·* ···· ··· ·· «· ·
elő, hogy os OglWr-COOH általános képletű karbonsavé kot vagy esők re® kei óképe a esárma sétáit Hó*I általános kópletü alkoholokkal reagálhatjuk - a képletekben Ar éa í jelentése a fenti őssel a feltétellel, hogy α Ar és ϊ csoportban lévő amino-, el* kil-emino- és hidroxilcsoportokhos asokáaos védőcsoport kapcsolódik· A kapott vegyület nitroeaoportját ismert módon redukáljuk, majd a kopott aminovegyűletet R2-^ általánoe képletű ve* gyűlő tökkel reagáltak juk - a képletben R2 és 2 jelentése a fenti·
b) Ásókat as (I) általános képletű vegyületeket, ama* lyékben L -CG-ΐΐΗ* vagy -CCWLR4- csoportot jelent, egy további elinyöe módszer sserint úgy is előállíthatjuk, hogy a (Hl) általános képietil karbonsavakat vagy ások reakcióképes esáraetékáit HgH-ϊ vagy R4HH—Y általános képletű vegyi! letekkel reagálhatjuk - o képletekben RX, R2, R5, R4, Ar és í és R6 jelentése a fenti őssel a feltétellel, hogy as Ar és ϊ csoportban lévő sain—, alkil-amino- és hidroxilcsoportokhos ssokásos védőcsoport kapcsolódik, vagy o hidroxilcsöpörtök eseted állapotban vonnak jelen·
A (XII) általános képletű kerbonssvak roekclóképee ssáxmasékoi például o megfelelő eavtelogonidek, így a szabad karbonsav és sservetlan savklorid (például tionil-klorid) reakciójával előállított savkloridok, vegyes onhidridek, igy e esobad karbonsav ée egy klórhengyasov-ésster (például klórhangyasav-isobutil-ésster) reakciójával kialakított snhidridek, reekclókápes éssterek, igy a stábod karbonsav és egy fenol (például pentafluor-fenol) vagy alkohol (például 1-hidrox 1-bensotriasol) reakciójával kialakított vegyületek, sav®zidok, például a oabad karbonsav és egy asid, Így difenil-fossfcril-asid reakciójával képesett ssáraasótok, sovn. trilek, például
a szebed kerbonsav és egy cianid, igy diotilfoszforil-ciauid reakciójával kialakított nitrllak, vagy a sz@bad karbonsav én egy kerbodiisid, igy díciklűhexil-fcsrbodilaid reakciójával kialakított származékok lehetnek· a reakciót előnyösen bázis - például a korábbiakban enlitstt bázisok - jelenlétében, megfelelő oldószerben, igy neti lén-kloridbsu, H,a-d iae ti 1-f oraem idban, ü9á-dinetil-ace6enidban, H-aetil-pirralldin-2-onban vagy di®etil-3zulfox idban hajtjuk végre· A reakció h.mérséolotc például 10-1'.>j°c9 rendszerint szobahőmérséklet vagy ahhoz közeli érték lehat· ί kiindulási anyagként felhasznált (1X1) általános képletü. karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü vegyületeket HÍíR2-ár-G-UR^ általános képletü vegyületekkel reagálhatjuk - a képletekben 2, 4& Ar jelentése a fenti és 9? védőcsoportot jelent asjd ez 9? védocaoportot lahesitjuk·
3? például metil- vagy* otilcaoport lehet, amit lúgos (így nátriua-hidrozld jelenlétiben végzett) hidrolízissel hasíthatunk le· terc-butil-csoport is lehet, amit szerves savval, igy trifluor-ecatsavval hasíthatunk le· az R? védőcsoport például olyan ószteresltő csoport lehet, amelynek eltávolít ise során ez ίί\ R2, ár és ϊ csoportban lévő smino-i alkil-anino- és bidroxilcaoportokhos kapcsolódó véddcsöpörtök a molekulán ©erődnek·
c) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, Keselyekben L -co-ο- csoportot jelent, egy további előnyös sódszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy s (III) általános képletü karbonsavakét vegy azok reakcióképes származékait bázis jelenlétében Hu—I általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk
- a képletekben 21, H2, r\ R^, ár és 1 jelentése a fenti, az• · • · ·
- 55 ι ?
ζ«1 ® feltétellel, hogy az R , i?e f Ar és 5 csoportban lévő anino·, elkil-amino- ·„·£ hidroxUcsoportokhoz szokásos védőcső· port kapcsolódik nejd a védőcsőportokét ismert módon lehasi tjük*
- reakciót előnyösen megfelelő oldósser vegy hígítószer, például Μ,Λ-disetil-fornsnid, N/á-d leetll-sceteáid, N-^aetil-pirrolldin-2-on vagy ditretil-szulfoxid jelenlétében végezzük. a reakció hiaórséklete például 1%1OO0G, előnyösen szoba· hinérséxlet vagy ahhoz közeli érték lehet·
d) az helyén alkoxi-, nidroxi-slkoxl- vagy alkoxi· -alkoxi-ceoportot t&rtalmasó (I) általános képletü vagyíilete· két úgy ie előállíthatjuk, hogy e (.V) által mos képletü ve· gyületeket · e képletben $ éa Z jelentése a fenti és 3*“ Jelentése & d) pontban megadott azzal a feltétellel, hogy a hidroxi leseperthez szokásos véd Lesöpört kapcsolódik - SSR^-Ar-L-ϊ általános képletü vegyülttekkel reagált®tjük · a képletben
R , Ar, és i jelentése a fenti azzal e feltétellel, hogy as
Ar és x csoportban lévő aminο-, alkiI-a®ina- ée hidroxil· csoportokhoz szokásos védőcsopcrt kapcsolódik, vagy ® hidroxilcsoportok szebsd állapotban venne< Jelen -, majd s védőcső· portokat isnert nődön le bt sí tjük, és e kinazclingyürü 4-ee helysetét»z kapcsolódó csoportot bázis, igy nátriun-hidr· oxid jelenlétében végzett hidrolízissel eltávolítjuk·
e) áz χ csoportban elkil-síulfinil-, sril-szulfinil-, heterocril-szulfiuil-, elkil-szulfenil-, sril-szulfonil- vegy heterosril-saulfonil-cso portot tertslsazó (I) általános képletü vegyületeket úgy is elíállíthatjuk, hogy az ϊ csoportban alkil-tio-, sril-tio- vsgy heteroeril-tio-csoportot tartó lsasó (1) által mos képletü vegyületeket oxidáljak·
Oxidálászárakként a tiocaoport szulfInil- vagy szulfo• · · · · · · · · · · · ····· · ·· • · ··· · · · · · • · · · · · · ········«·· ·· ··
- J6 · nilccoportta oxidálására el boltos homály ismert reagenst, például hidrog n-peroxidot, perssvat (igy 3-klór-perbenzoes®vet X^gy /croxi-ecatsavst) vagy króffi-trioxidot elkel asz hatunk. H.® szulíinil-wgyületeket kívánunk előállítani, ®« oxidálóezert fistöchiosK’trlkus nan yiséghcn használjuk annak érdekében, hogy CtíJkú-.ntsük o szulfonil-száraszókok ké^sdéaéae; lehetőségét· Ez-Ifin11-vagy illetek előállításához ez előzőeknél enyhébb oxidálószereke t, például n.xtriun- v®gy killun-aetepörjodátot lg felhasználhatunk· a szulf onilcsoportokat tartalmazó (I) ál telin© a képletű vegyületeket a tiocsoportokét, Illetve aaulfinl1asoportokát tartalaszó (I) általános képletű vegyületek oxidálásávsl egyaránt előállíthatjuk·
f) áz '£ csoportban elnanoil-oxi-cooportoö tartalmazó (1) általános képlet! vegyületeket a megfelelő, az Y csoportban hidroxilcsc portot tértelászó (I) általános képletű vegyül®· tak scllezéaéwl la előállíthatjuk·
Az soilczva sorún e hidroxíl-vagyöleteket e megfelelő ©Ikánksrbcnsövektel wgy azok r«ekclóképes szára®zékaivsl .reagált stjük· úz (I) általános képletű vegyületek gyógyászat 11© g alkölaezartó sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy sz (I) ált©· lános képletű vegyületeket szokásos körülaények között e reg· felel’’ savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag ektiv kiindulási anyagok felhasználásával vagy e recemútok ismert módon végzett rezolv-álásúval állíthatjuk elő·
Miként »ár korábban közöltük, az (I) általános kópletü vegyületek tunorgátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletii vegyületek tunárgétló hatását például a követke· ző farmakológia! módszerekkel vizsgálhatjuk!
····· · ·· • · «·· ··· · · « · · · · · ·
..········· ·· · ·
- 37 s) In vitro körülmények között végzett vizo^álst, amelynek sorún o vegyületek t midilát-szintetáz enzimre gyakorolt gátló hntarát vizsgáljuk. «·. timidiiát-®sint®tást részlegesen tisztítóδ formabsn bl216 egér leukétsie sejtekből különíthetjük el· A vissgulatot Jackcsn és munkatárséi (Ceucer He®. & 231v. /1966/) és likőre ée munkatárséi (biochem· herma col. 3Z, 4C47 /1983/) módszerével végezzük.
b) Vizsgáljuk, hogy a hatóanyag hogyan gátolja as *>1210 eajtvonel (leukéaiv-s- jtvonel) növekedését sejt tenyészetekben. L vizsgalatot Jom@ és munkatársai módszerével (J. ded. Chem, 146ö /1935/) végezzüki &z eljárás hasonló e
065 653 se* nagy-britanaiéi szabadalmi leírásban ismertetett dúcszerhez.
c) Vizsgáljuk, hogy s hatóanyag hogyan gátolja sz ?Cl-7 humán mellrák sejtvonal növekedését sejttenyéesetekben. .· vizrgalBt-t . ippmen ée munkatárséi módszeréhez (Cancer >es. 16. 4594 /1976/) hasonlóén végezzük.
d) In vitro körülmények között klónozással vizsgáljuk t· hatóanyag L51731 TE lymphcms sejtvon®lre kifejtett citotoxieitását. Az L51731 TE -/· sejtvonalból hiányzik a timidin-kina<· enzim, amely a t midint foszíorilezi, és igy timidilat-f orrát11 képez akkor, amikor t· timí dl lát friss szintézisét hatásos mennyiségű timidilát-szintetáz-inhibitorrel gátoljuk. Lnnék megfeleljen ra L5173> lí. -/· sejtvonel klónozás! viza— gáU tokban igen érzékeny e tírnidilát-szintetás -inhibitorokra.
kz L51731 111 -/- sejtvomlet mutációval alakítjuk ki sz *>5178; alep sejt vonalból (ez alap aejt vonalat Eiacber ée munkatársai ismertetik| .-‘etheds ín ’íeöicel íetearch, 10. 247 /1964/). vizsgálatot Lourten&y és munkatárs 1 módszeréhez (british J. Csncer 39 /1976/) hasonlóan, kettős rétegű lágy
« • · · · egeros klónozisl technikával végezzük. vizsgálandó vegyületeket előre meghatározott k o ncen tráció-ln 6^ rw Iliimben edjak ez exponenciális növekedési fázist elért, L5173: TK -/- sejtek t tsrtelmezó eejttenyész>thez, s sejteket 13 órán át inkabáljuk, nejd elkülönítjük, friss tápoldettsl mossuk, és klónozás-értékelés céljából lágy egerbs ültetjük át· Körülbelül 12 nép elteltével e sejttelepeket megfestjük és megszámláljuk.
Noho ez egyedi (I) iltelános képletü kimsdln-szármozókok fermrkológlsi ektlvitáes e vegyületek szerkéz . tétöl függően változik, sz (I) általános képletü kiessol in-származakók e fenti vizsgál®tokben általában e következő dózis-tért — r nyben bizonyultak h*tásosekuek:
(s) vizsgáiéti icu^i 0,005-V ^umól (b) vizsgáiét: 0,1-1 3 ^umól (c) vizsgáiét! IC^q! 0,1-10:> yumól (d) vizsgáiét! ® túlélő sejtfrakció 10 0— re csökkentéséhez szüksí' .ges dózis 1-100 ^umól.
k kiemelkedően előnyös hetásu (I) általános képletü ktnsr.olir—szirmezékok s fenti vizsgálatokban általában s következő dózis-tartöményben bizonyultak hstásoseknek!
(e) vizsg ilstt IC-Gi 0,XJ-2 yumól (b) vizsgáiét! 0,1-10 yumól (c) vizsgáiét: IC^ji ο^χ^ΐο ^umól (d) vizsgáiét: e túlél sejtfrekcló 11 .—re csökkentéséhez szükséges dózis 1-50 yumól.
Példaként közöljük, hogy ez K-(dlfen11-met11)-p-£l-(2-aeti1-4-oxo-J,#-di hld ro-kínézc11n-6-1l-®eti1)-K-(prop-2-ini1)-emlnsT’-benzsBld 1C^Ö értéke ez (e) viz egál ebben 2 ^umól, e (b) vlzegáletben 7 ^umól és e (c) víz®, életben 1,5 yUaólj az H-/2-S®tll-4-oxo-3,4-dihldro-klnszolln-G-il-meti 1/- ···· ···· ··· * 39 »2-i-/prop-2-ini l/-amino) -beazo -á7-( 3-ni cro-feu íl) -gl 1c in-á-(4-/matoxl-feníl/-szallonil)-amid 1C^O értéke öz (e) viaagálfötben ótJl /umól, u (b) viaügulöbböa 25 ^uaól, ée ® (o) vizsgálóban 1 /Uaól| aig a p-^^(2,7-dlmetll-4-oxo-3,4-dihidro-kiuozolin-ó-í l-.-et11) -&-( prop-2-iuil)-amín^7-i»-^J-hidroxi-l-(3-nitxO-£eníl)-etii7-beazaBid 1G^O értéke es (a) vizsgaletben v,J2 /umól, a (b) vizsgálómon 3,4 yumól, és & (o) vizsgálatban u,l yOiaól (a közölt értékek közelítő adópk).
ha (1) általános képletű ki uóolín-e zárasa ékok onsagukben aktivek lehetnek, vagy in vivő körulaóá/Ok kősóit alakulnak ut ha tus oa vegyülő tté* <.z (1) alLulu.E.us képletű kínozol in-szame zékokat ős esők gyógyásza tilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájúban használjak fel «legvérüek, köztük emberek kezelésére. * gyógyászati késsUaényék e hatóanyag aellett gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalma znak.
a gyógyaszóti késsitfif~Qjek orálisén adagolható gyógysa^riorsók (Így tabletták vagy kapszulák), pareuterálisan adagolható injekciós taszíts.nyék (így latravénás, szubkután, intrsmuaakuláris, Introvsszkulária vagy iuluziós adagolásra alkslsas steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg felhasználható készitmunyek (igy kenÓcsok és krémek), továbbá rektálisőu adagolható készítmények (igy kúpok) lehetnek* ά gyógyászati készítmények. a találmány szerint előállított klnazalln-szirmaaökokon ulvul adott esetben egy vagy tobo egyéb tunorgátló anyagot is tartalmazhatnak, amelyek például & következők leástneki sitózisgólők, igy vinblasztín| alkile sósa erek, igy ciaz-pla tin, karboplatln éa oi klofoazfsaídi aáa entlmetubulitok, így y-fluor-ursoll, citozin-arabinoaid ·· ···· ·· ·· • · · · · · • ··· ··· · · • t · · · · ······· ·· ·· • · · · és h id rox i -karba al d| be ágy .a a ódó antibiotikumok, így adrle síiéin éö bleouioini enzimek, igy oszprraginá»| topoizoseráz inhibitorok, igy etoposfdi és e biológiai regeiét módosító enyagok, igy interferonok· gyógyászati kóez itaénye kát ismert gyógy ezer technológiái módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felbe sználáaávei állíthatjuk elő·
A kinazolin-sz.’lrtaez '?kota»t rendszerint 50-5030 mg/s testfelületnek, sasa körülbelül 1-1 oo tag/k^-nak uegfsleló dózisegyeógak formájában adjuk be «3légvárdeknek* A dózisegységek, például tabletták rendszerint 1-25'' ag hatóanyagot tartalasznek· A hf tósny gok ne. i dózisa előnyben például 1-50 ag/kg lehet· Nyilv nveló szánban, hogy e napi dózis a kezelendő «gyedtől, sz sdagolas módjától és s kezelend'· betegség súlyosságától függően változik, igy «a optimális dózist ezek figyelésbevételével eg ónileg kell meghatározni·
A;; (I) általános k'platü vegyületek várhatóan azéles területen fejtenek ki tuaorgátló hatást· ’> 033717 Ígéretes tunorgátló szerbek bizonyult az emberi mellrák, petefészekrák és zájrák kez»lésében| így várh-tóen ez (I) általános képletű vegyülitek ezekkel a ráktípusokkal szénben hatásosak lesznek· Várhatóan az (I) általános képletű vegyületek a leukéal® különbőzé válfaja ível, a rosszindulata nyirokdsgenatokkel és » szilárd tumorokkal (Így a köretnónával és ezsrkóaával) szeaben is hatásosak lesznek· Az Ilyen tipusu tusorok a sejt ”?íC ««intéztedhez esszenciális nukleotiáként tiaidin-annofessfátot igényelnek· Hatásos mennyiségű tlaidilit-szintetáz inhibitor, például hatásos mennyiségű (I) általános képletű klnazolin-v*g’ület jelenlétében a fenti tanárok növekedése várhatóan visszaszorul·
Miként a úr közöltük, es (I) áltslános képletü kineao· lio-szaraszókok éa gyógyászét Heg ylolssshatc sóik &llergíás botegsógék és állapotok, püdaol pseriesis k»r.élésére is felhátíinüháték· -rre s célrc U) élte Ionos képletü vegyülő te· ί» két roudsaerint ő ‘J.· **^3 o/X/V ag/a testfelület daliéban használjuk f-.l, úz allergián rendellenességek, például peoriesie keselé· lére rendsaerint helyileg fdhasinúlh-tó késsitnlnyeket alksl· aszunk· a készíts·: nyakét rendszerint l~5 sg/kg-os napi dózisban hóéináljuk.fel· te1álaúny ez or inti eljárást sí eltelni kör korláté· sása nélkül ti alábbi példákban részletesen isscrtetjük· ?.n*ny· npiben a példákban cúst nea közlünk, (I) o bepárloat forgó bopárlókészdiákben, csökkentett nyoaáson vőytíztük, ée földéig-zás előtt a szilárd aeredékoket szűréssel elt.„volitottuk| (II) o leveleteket szobahőmérsékleten, »s»s 13-20°'·•on, köiönbds gáz (póldúul argon) stauaaféráben végeztükj (ill) tz oszlopkroeetejre fúl Árhoz (gyorskromiíteíjr-'fáΙ-Λ-ho») y e. közepes nyomású folysőckkr -artogr? fái whcs Kerek kieseIgei Art· >335 tipusu szülte gélt vagy derek üchroprep Ö..V13 reverz fázisú, .'rt· 9><J tipusu szilikegélt használtunk (pyártj' as ·.· derek cég, Mbrao’tedt, á.'aeterezág)| (Ív) ® közölt hozex-adatek cssk tájékoztató jellegűek, és nex jelentik szükségképpen íz α-értető anxiauaotj (v) áz (1) általános kó^lstü vegyületek oikroeteozési Fdotel és spektruE-r-drtcl slüte.aEí?ztették a várt ss«-rkeseteket| ez &2&H spektrumokat Jeol i ·. 90·.. vagy burter AK2C0 szektoromé te· ren, 2GC MHz frekvencián vettük fel, és ® késiéi eltolódás-értékeket tetreaetil-szüán belső atendardre van» tkoz tetve delte akálaii, m egyrégt’kteu ed tűk aeg| ε tösegepelctrunoket • · · · ···· · · ·
- 42 VG i«nalytical /u/J tipusu spektrométeren, gyors atoa-bojibazusai»i {iü.n), xenon gaz feihásznalúsav^l vettük félj (vi) a kuzbcns termékeket eső teaként neta azonos itattuk, ás tisztaságukat vékonyrétegkroa&t ograf ulásssl, infre vörös spektrum alepján vagy -»áR spektrum alapján vizsgáltuk!
(vii) as olvödaup ont- ártó kék áettler Ü262 automatikus olvadáspont-mérő készüléken, Koffler készüléken vagy olajfürdős készüléken meghatározott, korrigálaklen értékek.
1. uéfcfo,
0,504 g p-^J»-(2-metil-4-oxv-2-/piveloil->3xi-aetil/•5 ,4-»dlh iur o-«cina a c lic-6-il-xe t il) -A* (pro p-2- ini 1) -ea i ag/-be nzoesav 13 al aetilén-klóriddal készített, 4 csepp dimetil-főrsöm idol tartalmazó oldatába u-5°G-on, keverés közben, 2 perc alatt 0,214 g oxelll-kloridut csepegtetünk. «- halványsárga «legyet 2 órán át u-5öu-on keverjük, majd ez oldószert csökkentett nyomáson lep róljuk. maradékot 15 al vízmentes aetilén-kloridbsn szuszpsndaljuk, és a szusz penzióhoz u,154 g (-)-(2á‘)-2-amlno-2-fenil-etanol és t,>4 g trietil*eain elegyét adjuk. Aa oldotot 16 órun át 20°c-ou keverjük, az el ügyet 4v mi metilen-kloriddsl hígítjuk, k taser 20 ml vízzel mossuk, uegnaziun-szulfat fölött szárítjuk, bepereljük. maradékot tisztítás céljából szilikagélen kroantografaljuk, eluálószerként növekvő polaritása etil-acetát - hexán elegyeket használunk.
0,46 g igy kapott termék, 4 al etunol és 2 ml 2 ü vizes nátrium-hidroxid oldat «legyét 2 árun ut szobahőmérsékle ten, argon atmossférában keverjük, /.»z βtanult leporoljuk, a maradékként kapott vizes oldatot 15 ml viszel hígítjuk, éa 1 K Vizes sósavoldattál pii 3 értékre ásványit juk. az eitgyet szűr jük. m szilára anyagot háromszor 1- ml vízzel mossuk, és csuk ····· · ·· • « ··· · · · · · • · · · · · ·
.... ···· ··· ·· *· kenteit nyomáson 60°C—on szárítjuk. űt5& g p-£l£-42-ae tii-4-oxo-5,4—di bidro-kina aolin-6-ί1-ae 611) -M (pr ορ-2-ini 1) -asínja/-4^riK)-2-hiaroxi-l-JC®cil-e6ij/-benzeaidot (1 ekvivalens vizet tartelnesó anyag) kapunk* op.i 159-157%·
MR spektrum adatai (i.hc-d^)t 2,56 (a, 5u, GHj), 5,16 (t, in, GSUO, 5,59-5,75 (η, 5H, GH^OH), 4,52 (széles s, küfGjj^G^vH), 4,77 (a, 2H, CíL^R), 4,95—5,Cd (η, 1H, GUMiíGÜ), G,O4 (d, 2H, aronaa), 7,15-7 ,4u (s, 5H, árosán), 7,55 (d, 1Η, aronas), 7,65-7,61 (a, ph, aronaa), 7,97 (d, Ili, árosáé), o,27 (d, lh , áH), 12,2 (széles a, lü, Rh)« iösegapektrua adatai (+«Αϋ)ιη/ο (141) 467 visszás a képlet a lapján» asánitotti Cl 69,4 %, Hl 5,3 iC, Hl 11,6 ;.* talált> Cl 69,6 Hí 5,7 %, ál 11,9 %·
A kiindulási anyagként leibe áznál t p-^-(2-n»6il-4-oxo-5-/pi valoil-ox i-ne t il/-5,4-d ibldr o-kina zolin-6-i 1-ae 111) -**-(prop-2-inil)-asiöíj7*6enzoefl8VBt a következőképpen állítjuk alöi g p-tprop-ő-iniD-enino-bansoseav-terc-but11-észtsr (a 259 az· európai közzétété11 iratban ismertetett vegyület), öu g 6—(bróa-ne6il)-2-Gecil-4-oxo-5-(pivsloll—oxi-ne6il)-5,4-dibidro-kínazolin (a 259 && as· európai közzétételi iratban ismertetett vegyület), lú sl 2,6-lutidin és 4>u ni á9á-dinetil-acatenid elegyét éjszakán át argon atnoszférában 55°C-on tartjuk, as elegyet 40U ni vizbe öntjük, én kétezer jJUü ni setilén-kloriddsl extraUáljax· a szerves extrektunoket egyesitjük, viszel noeauk, megnézius-asalXát fölött szárítják, zajd bepereljük. *» mer®dákot szilikagél oszlopon végzett kronatograXál&ssal tisztítjuk, eluálószerként kezdőt····· * · · • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ben 70 térfogú caránya, majd 111 térfogéteranyu hexán - atil
-acetat βίαgyet höasualunk· a» igyjtepott térnék éö 4.,ü al triíluor-ecct-aav elogyót 4' percig ««oböhőmáreóHeten keverjük· <»a o'idóascrt leporoljuk, ée e BBrédákot szilikonéi osslopon krosotografálva tisstitjak· ^lu álósserként kezdetben 9»1 tóríaga taranyu, majd 4»1 térfo gstaranyu hexán - ecetem elegyed hssanulunk, végül as eluálast netilón-kloriddel íajessük be· 26,3 g p-£*«(2-a®til-4-οχο->-/pivsloil-vxi*a4« ti l/*3,4-űihidro-kinazöl ln-6-Íl—ae til) -(proρ-2-ini 1) -aaln^-benzoe sa vú t ké púnk.
2· oá.laa «ζ 1· példában l-~irtúk es^iat járunk el, ózonban (-)-(2ií)*2-enino-2-{í0nll-etanol helyett nos asinokot használunk· ... felhassnalt aninoa rácén elegyek· .-Sénnyiten nüst nea kös* lünk, az aain-rcsgensek here eke de lesbe a kapható vagy hegyunáεφοβ sódaserekeel elMllithotó anyagok· I· táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk, anelyek elemzési «matat ée és tŐa#öSp6Ktruű-edötei a Iá tasees tettük & vart sserkez< Uket·
leVsor- R2 R x Op. °G ^éíg^''
SZ.xOB ’
| 1. | prop-2-inil- | fenil-. | 2,5 | 153-161 | |
| 2· | prop-2-inil- | 4-klór-fenil- | 2,75 | 2-Λ?—2·.>6 | |
| 3· | prop-2-inil- | >-( trixluor-iaotil)-fenil- | o,5 | 1C3-1ŰÖ | (fe} |
| 4. | prop-2-inil- | 4-tolil- | < ,75 230-255 | (b) |
• « • ··· *·· · · • · · · · · · • ··· ···· ··· ·♦ ·· — 45 * (s) μ reagensként felbe·szabit 2-üi^ré.xi-2-(5~/trll'luor—ae til/-f«mii) —< 6il-ö©int 5-( trifluor-ae til) -benzeldebidből ullitjuk slu ö <i« .Μκ5· uhaa· &, 266 (1965) kosleaéayban leírt eljár cxbssI· (ο) * raé^enskoot i’slhsözaalt 2-hlúroxi-2-(4-túlii)-stil—eamt 4—«etil-beasaldebloből állítjuk slu & 4« ásd. -ae^· 266 (1965) kosleaenyben leírthoz nesonió «1 jar,-£s»l· *s 1. példában leírtak sxeriut járunk el, azuuben (-)-(2n)-2-aaiüu-2-főail-esanoi helyett aninvkat iussnáluak· a íela&szöult &alno<. recón eh^H. ivaemjiben u-ast nos köslünk, es eaiu-reegenok !.«·%*<eu®lécben kapható vegy ü®&joca~ nyos aódcserekkel eióáXlíthetó anyagok. a 11. táblásakban felborult vegyületeket állítjuk elő, aminek ele&zósl adatai éa *»feü éa toaegspektraa««<iatai a látaaa as tették a várt a ser ke sete két· ááiUbUimí
| -' a- let sor- r* SZ-lffiS | .,2 A | Op. °c | Megjegyzés | ||
| 1. prvp-2-inil- | - | ciano- | fenil- c,5 | 145-146- | (s) |
| 2. prop-2-inil- | wti2 | fenll-ti. | >- fenil- G,5 | 137-139 | (b) |
(a) ’ plv?lell-oxi-aatil-vél·*·csoportot e következőképpen tivolitjak éli
G,4J g X-(a-cisno)-veDzll-p-^F-(2-i®atll-3-/piveloil-ozi-sa til/ -4-OKO*3>4-dlhldro*klna Zölll-C-il-’a· til) -H*(prop-2-lnil)-sm!n^7-b?nzr;aid 10 ml set-nolle' készített oldatát»» • · · β · · · • ··· ··· · · • · · · · · • ···· ··· ·· ·· al 1 λ vizes nátrium-karbonát oldatot és annyi (kb. 5 ml) t ;trahidroi.'uránt aduiu, bőgj- homogóu oldat képződjön* Az elegyet 72 őrλ át ergon atmoszférában keverjük, aejd az oldószert leporoljuk· - mértékűt háromszor Ív sl forró metanolul extraháltjuk· á metanolon estre*kunokét egyesítjük, bepárolja*» és a mer«dókból :til-ececátos aldorzeölissel eltávolítjuk a kiindulási enyv-g maradékát· a kapott sziUfd'anyagot esillkegvl oszlopon kr 08½ togr áfáivá tisztítjuk, eluulislerként növekvő ^ularitásu wtii-acetát - metanol elegyeset használunk· G,u63 g fehér, szilárd h-(a-cianw-beEAZil)-p—4^-(2-Bí5til-4-oxo-5,4-dlhidro-kin«zolin-6-ix-ms til)-i»-(prop-2-inil)-offlÍi^7-benzsmídot kapunk| o^·: 14>-1460t· (b) az amin-resgensként felhasznált (?0-l-fenil-2« -(fenil-tioj-etil-amint a következeképpen állítjuk elöl
5,0 g (-)-(2d)-2-feaino-2-fenil-etsnol >u ml dimetil-foríaeaiddsl készített oldatához 36,4 ml l h vizes íutrlum-hicroxid oldatot, majd d,75 g di-terc-outil-ditorbonutot ®dunk, ée az elegyet azobah'mérsékleten 72 ór^n át erélyesen k£verjük· az elegyet bepereljük, éa a aaredékot 2ι·0 tál etil-ecetet és 2νλ αΐ víz között negoezlatjuk· *. vizes fázist kétszer >0 al etil-acetáttal extriháljuk· a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 2üu ml 10 tömeg ,--oa vizes citromsav oldattal, 200 ml vízzel, majd 200 al vizes natrium-kloríd oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás bepároljuk· 5,76 g fehér, szilárd 2-(terc-butoxi-ksrbonll-amino)-2-fenil-etanolt k#punk| ο,·: 137°0· l,v 6 ifcü kapott vegyület, u,6> ml trietil-amin és
2> al metilúu-kl&rid eltgyébe 5°o-on G,3> ml aettn-szulfonil-klorídot csepegtetünk· Az elegyet percig 0-5°G-on ke• · · · · · · ·,·· ···· ··« ·· ·* * 47 verjük, ezután oopuroljuk, és a meradékot 5<; al etil-acatut és 50 al víz között aegoazletju>.» a szerves fúziót elválasztjuk, kétszer 5u ai teliteké vizes nutrixa-hi.rogón-kerbonat oldottál és yu al viszel mossuk, abgnésiua-ezulfnk fölött szárítjuk és beporoljuk· asradókot lo al diám til-f óriásidban oldjuk, és as oldathos u,5>U g nutriua-kiofenolut 10 al diwti'l-f urasaiddal készítőtt oldatát adjuk· áz elegyet 2 órán ut 2ü%-oo keverjük, oajd beparoljuk, és a aasedékot etil-ecetét és víz között Mgoszlatjuk· a szerves fázist kútssar ló al vizes nátriua-klorid oldattal aossuk, magúézluSMisulfát fölött száritjük .o beparoljuk· » köpött ,5v g fahór szilárd aayagot 5 al triiluvr-eceusavba» oldjuk, az oldatot 15 percig 2ü°v-pn keverjük, majd be pároljuk· 0,52 g (lá)-l-fsull-2-(feuil-tiv)-etil-smia-triX’luör-ecat®avöe sót kopunk·
4· példa
0,lu5 g p-4ó-(2-Mtll-4-okO->,4-dihldro-kínözolia-6-11-m til)-h-( prop-2-lQil)-e aiuiT-h-(2-hidrokl-2-f enil-e t il)-benzemidot 5 al dlaetil-foraaaXaben oldunk, és as oldathoz 54 og ecetsev-«uhidridet,sejd 27 ag piridlnt adunk· úz elegyek 24 órán ak 2ü°C-on keverjük, ezután be pároljuk, .8 a ®sredékot 5 ®1 vízzel eldörzsöljük· & szilárd auyegot kiszűrjük, viszel mossuk, as levegőn szárítjuk* ö,ü$5 g h-(2-»eetoxi-2-i«nil-etil)-p-XJT-(2-íStí tíl-4-oxo-5,4-dihidro-kiasaolib-6-il-aietil)*h-(proi>-2*lnil)*eain^ -beasemidot kepunkf ορ·ι 205· -2uö%· a kezesek 1 ekvivalens vizet tertelasz· spektrum adatai 2,04 (a, 5H, ta.x.
2.55 («, 5H » CU3), 5,ld (t, 1H, (taxi), 5,4*5,65 <»· 2d, MX^g),
4,5ö (széles e, 2xi, GMgósv), 4,75 («» 2ü, 5,02-5,55 (a, 111, Chx.j), 6,öl (d, 2h, aromás), 7,2d-7,4O (κ, 5M, oroaái),
7.55 (d, hí erőműn), 7,65*7,75 (a, M, eroaas), 7,56 (d, lu, * 9
- 4sroads), 3,3- (szálas t, lü, ϋ··..·ΜΙ), 12,1 (szeles s, 14, 44) · loaegspektrua csuosértóíss (fl'.-4)i a/β G>1) >G9. ..leuzus o t elapjani száaitotci út 68,4 ,.t Hí 5,7 $, B: 13,6 , ;
t®Iáitι vi 63,5 <*, **i p,4 . , γ»· lv,> z9
5> oéldütr .- 4. példában leírtak szerint járunk el, de p-^J#-(2-ne ti 1-4—ox o-5,4-d i hl dz*o -ki ne ?> öli η-ύ-i l -se til) -H- (pro ρ-2-ini 1) -οκίη^-ΐ—(2-bldroxi-2-Xenil-etil)-beutald helyett s aegfels-
1.7 alkoholokét neeználjuk.· 7. III. tublroHtben felsorolt vspyületeket .Állítjuk 81·., e«lyek elemzési s de te i ée KZfí ée töaegspektrua-sdetsl aegfeleltek e vart sz· rkes tűknek·
ÍAs-J,
| : vegy | ilet 2 | ··.. oP | |
| sorssá | Λ 4.-'· w | ||
| 1* | nrop-2-inil- | 5-(trifluor-»8?tll)- -feiiil- | 0,5 185-188 |
| 2· | prop-2-inil- | 4—tőül- | ‘3,5 13’4—2 C\j |
L,3u 6 p-£~-(2-a»tíl-4-ÜAv-pt4-uiüűrG-kÍnrí5;;..lÍí;--6-11-cí ti 1)-4-(yrop-2-inil j-saiö^-4-£T24)-2-( tere-butoxi-kf-rb<»nil-eaLuc)-2-fímil-eti^-beiizaaid 1 al trifluor-ecetsewsl kíesitetc old.tát perci,< sswbsb .sorsékle te n keverj^· elsavhee 1- al dia tll-é tért adunk· .··. kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, biiroasz^r 5 al diatil-éterrel soesuk és szárítjuk· v,2p g ΐί-^Γά·<:-2-β«ίού-.-1·^ nil-etil/r-p-^>~-(2-oe tll-4-oxo-5,4-d i h idr o-kios z öli n-6- i 1-so til) -4- (pro ρ-2-ini 1) -e e i n^7-beuzsaiúot (1,5 ekvivalens viaeb .4 2,5 ekvivalens trifluor* * • 49 —-ce tőevet tartalmazó oayag) keponx! up.s 12.j-1>vóv> «ό» spektrum ad&cal (^ó»j-d^)3 2,57 (a, G'hj),
5,-ö (szólás s, lu, C^-6), 3,50-3,50 (e, 3H, *»52 (ezé·
Xea 2ϊί, viigv3-^), 4,40—4,55 (széles a, lh, Gjj^íáig), 4,7$ (s, 25, GHgiO, 6,$2 (4, 2H, eroaáj, 7,36*7,50 (a, Sií, aroaae),
7,56 (d, Li, eroaus), 7,66 (d, 25, aromás), 7,72 (da, la, aroukiö), 7,96 (4, la, árosáé), 6,31 (t, hí, GÜgl^), 6,4 (széles s, >1, áHj), 12,2 (szálé· S, Cvíiu),
Tósegspektrus csúcsértéke (+y.w) i (*41) 466« elemzés a ^2^27^5^¾·2»> Cx^ósXM · 1,5 MgU képlet alapjánt smásított 1 Ví 51»^ '*> üt 4,2 y, iú 5,4 í*| tal-álfei ui >1, υ ,., «ίs 4,u /,i>, I»t 5,4 >v« a kllnáulasl anyagk«nt Xeliw sínéit p-^-(2-aetil-4-oxo-p, 4-ai h íd r o- ki no ζ ο 1i u-6-i 1-- etil) -<*- (pro ρ-2-ini 1) -aa ic^/-U-4J21.Í; -2-( t ero-butoxl-k.arbuuil-©a ino) -2-£eiill~e tijpT-beuzsaisiot az 1« psloaben leírtak szerint állítjuk elő azzal a különb* eéggel, hogy (*)*(2^)-2-e&lQű-2-Xanll-etenol helyett (2R)· -2*( te ?c-butoz i-ksrboni 1-eaino) -2-fenil-eti 1-caint hesználunk· -..-,5 ekvivalens vizet tertclaezo urnákét kapunk! op»i 222-224°G ·
i. (2a; -2-(terc-öutoxi-Atrbonli-aaiuo) -2-fen 11-etil-osint a következőképpen állítjuk elöl u,> g (210-2-( tero-butüxi-karbönil-asiiüu)-2-Xenil-etísnol (/-/-/2R/-2-é3ino-2-íaail-etinóiból e II· táblázathoz 1 ázott (b) ae&jegyzésben leírtakhoz nasnlóen előállított vegyület) 25 al metil-íloriddal kíasitett oldatához M-5°c-on -,32 al trietil-eeiut, ®«jd ->,16 al asűzil-kloridot adunk· Az elegyet 30 percig u-5°t-on xeverjok· az elegyet bepároljui, és • · * • · · · · · · · • · · · « · · · · · • « · · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· & m&rr dákot al átii-acetát ás -1 viz között magossletjük· a szervim fázist kétszer j. ml telített vizes wátrium-bi mogén-ra.arboii^t oidattal is 5u ml vizes nátriua-klcrid ol· jattéi mossak, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és be párol· juk. « íeredékot V ml dimetil-fórásaidban oldjak, -is ^,21g n*eriaa-azidő. adunk sózza. az oldatot argon atmoszférában 16 órán át 5Λ-on tartjuk, majd lehűtjük, és sí oldószert le· pároljak· - maradó kot 5- ml etil-aoet&b és 5* »1 viz kozott atíjícuzití.χ szerves fázist 25 ml vizes nutriua-klorid oldattal mossuÁ, magnézium-szulfát fölött szeritjuk és be pároljak· -· kapott x.,55 & maradékot 1- ml otil-scetatban oldjuk, ás az oldathoz -,6 g 10 tömeg pallMius/osontuzén totolizátort adunk· áz elegyet 16 órán át hidrogén atmoszférában átverjük· λ katalizátort kiszárjuk, ás a szurletet beparoljuk· x>,5 g kívánt vegyületöt topunk·
Zt .rálüa u,5 g p-^-(2-metil-4-GXü-3,4-dihidro-kinszölla-6·!!-mütil)-ú-(pr^-2-inil)-£mln^-űűa:.-oso'v (a 259 562 sz· európai tozzötwteli iratban ismertetett vegyület) 2ó ml diáét11-saulfoziddal készített oldatához -,55 ml trietií-emint, majd ,55 ml difenil-foszforii-azidot adunk. Az elegyet 1,5 -ran at 2‘ú°g-öu keverjük· Az elegyhez o,5G ml difenil-aetil-aulnt adunk, «β a topott elegyet 4o άτ^η at 2<A,-on keverjük· áz e Ügyet luo mi vízbe öntjük, z'X'-xti hütjük, és 15 percig se varjúk· A kivált szilárd anyagot le ősijük, háromszor ló al viszel mussuk, os cdötoentebt nyomoson szorítjuk· u,21 g ú-(di£eni 1-me t i 1) -p-^JT- (2-ue 111-4-ox o-5,4-dihídr o-kina z öli α~6·ϋ-«βti 1)--..(prop-2-inil =-aaxu^-btDZSíaidot (ó,'Z ekvivcleno vizet tartalmazó anyag) topunk* op·: 22?-251°G· spektrum adatai 2,55 (s, 5-u, Cd-),
- 5Χ *
3,19 (ss'íiefl s, 1x1, U—u i), 4,pk (sztioea a, 2*1, wxsgv—vj, 4,77 (s, 2íi, GÜgh) · C’,37 (d, lu, Gviúáó^f 6,84 (d, 21i, aroSU&S;, 7,lp— -7,45 (·» Xüü, erosafi), 7,53 Cd» Ui, aromás), 7,68 (lil, dd, aroa^s), 7,80 (d, 2H, aromás)t 7,96 (d, la, aromás), 8,33 (d, X-·, v Ji«^x#4Í) ,
Tomegspektruia osuc^ártéKe m/a (-1) 511· mlernaviS a c 53^28^4^2*'^·^ ágd képlet alapjánt száalt-tvi Gi /3,6 H, Hl ;5,6 Lt *<: lu,c n tál tltl . í 7p>P — > ál 5f6 r-, El ló,4 ,··»· áa-x-Üáa
1· t;jááOöo leírtak szerint járunk el, aszal a &álonbaóga®!, .iogy (-)-(2rU-2-óuÍÍio-2-íúall-etouol helyett (h-)-á-aiBlno^-aatil-^-fenil-pro^lonitrilt (sz 4«r· J. ·+βο· ohem* ^lla· Tber· j^, 117 /1975/ kőelemé ívben le irt vegyület) hessnálunk* az igy pótt x<-(2-«lsnu-l-fenll-prop-2-il)-p-^JT-(2· -a® til-4-oxo-5-/p ivó lol 1-oxl-as 111/-3»4-dlü I dro-kl nos űlin-6-Ll-aetil)-. -(prvi -2-iz;ll)-£iainí/-bcxiZ 'imÍdot sas ón Ugarai telített metenolöan oldjuk, és az elvgyet 24 árun át ssobahőaér· sékletan keverjük, Az elegyet bitoroljuk. á-(2-visno-l-fenil-pro y-2-il; -4 -£7-(2-qqt il-4-oxo-5,4-úxhldro-kinozolin-6-il-metilj-ft-tprop-s-inlD-eeingT’-benzeBidot keronk| op. 1 2u8-2j9°V· v,3ol g s-j^-(2-®etil-4-oxü-3-/pÍvaloil“űxi*metll/* -3,4-dihidro-kUa coli η-6-i 1- et i 1) -'-( pryp-2- xnil) -aalng7-beuzoeaav-ípsnuíluor-fenil)-észter, ,13 β a-(l,2-dihldro-2-oxo-plrid-6-il)-banzeiaid, 0,51 ml tri« til-emin, ,<> g á-hidroxi-benzotriezol és 2c- sl dlmetil-form&aid elegyét 16 órán at szobehímérzekletcn keverjük. Az elegyet beparoljuk, ás a mars« * — 52 ·» dákot dietll-ét«rrel eldörseöljük· 0,22 g p-£W-(2-aetil-4-oxo-3-/plvelőil-oxi-a« ti 1/-5,4-0 ihidro-kinazol ln-6-il-ae ti 1) -N-(prop-2-ini 1) -eaing7-«-£aá( l,2-dihldro-2-oxo-pirid—6-il) -beáss iZ-benzemido c keotmk · /s Így kapott termék, ló al telített vizes effisönium-hidroxid oldat és 2ü al e^tsnd «legyét 16 órán át azobahő— ®éreékieten Keverjük· A metanolt lepároljak· λ k vált csapadékot kiszűrjük >e ssarltjok, < ,11 g (61 %) p-£lT-(2-astll-4-oxo-3,4—dihidro-kln® 8olin-6-il-®e 111) -á-( prop-2-lai 1) -amingZ-H-/£-( 1,2-d lhidro-2-oxo-pirid-6-il) -benn ij^-banzani dót kspunkg op.s 1β5-19Ο°6 (boakas)·
A kiindulási anyagként ft’Lhasenált p-£Í-(2»aetil-4-oxo-3*/pívaloil-oxi-®etll/-5,4-dihldro-kíns»olin-6-ll-astll)-h—(prop—2-inil) -eaino7-benzoesBv-( pentaf luor-f enil) -észtert a következőképpen állítjuk elől
13,03 g p-^B-(2-aetil-4-oxo-5-/pivaloil—oxl-aetll/— -3,4-dlhldre-klnezolln-6-i 1-ae 111 )-·)-( prop-2-ini 1 )-esln^7-benzosaav és 5,52 g pentafluor-fenol 450 »1 etil-acetáttsl készített szüooenzlójához 6,lö g diel ki ohexil-ksrbodi iáidét adunk, és az elegyet lo órán át szobebönérséklstea keverjük· / z elegyet azúrjuk, és a szúrletet bsparoljuk· A asredékot szilikagél oszlopon végzett krpaatogrsfálasesl tisztítjuk, eluá— lőszerként l«i térfogéterányu hexán - etil-acetát elegyet használunk· 15,9 8 kívánt kiindulási anyagot kapunki op.i 143-144 °C.
Az o-(1,2-dihidro-2-oxo-plrid-6-ilJ-benail-aaint a kővetkezőkéepén állítjuk siót <o,96 g bróa-bemol, o,146 g aegnéaiua, 1>> al dietil-éter és > al toluol elegyónok ®elégikésé vei Grigzard reagenst • » • · · · · ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· · ·
- 5ρ * készítünk· rz elegybe v,ö2 g 6-cUuo-e-met&x..-yiridiu lu al ltl tériögfctaranyu tuxuol - dletil-éter eleggyel készített oldatát e^K-gtetyÜk, ős e oputt «uagyst 2 őrun at vls^ZA-folyetus köztér X’arx'eljuk. dz elegyet >-* al telített vizes eisaéniue-klorid oldatba untjuk, ás harcakor el aletil-éterrel est· rsüáljuki· «2 extrtktuaakst egyeaitjaü, sifcgBézlua-ezulXét fölött szárítjuk óa bepároljuk. a ®©reáékot oszlopkruiaetogrbfúlussel ti^ii^uk, elualvezérként növekvő polorltasu toluol - stil-ocetát ©legyeket sssnúluuk. olaj furaüjote»n c,71 g (55 7 2-oetőx.<-plrid-6-il-fenil-ketont képünk· bili e^eatru® β de tel (dia^-d^i 5»35 (»> , 7,1 (d,
Iii), 7,ö (m, Te , 7,V? (t, 1*3, d,*../ (d, 1.,.) ·
6,25 öl vizes eGaóniua-bidroÁíd oldat (auráéégéi o,91 g/ol) és y,l> Bl usngyaeav ylv-í£éfc lCuöo-r£ melegítjük, ts ez elegy bői alúeestillúljuk α vu-.et· .. csredékboz -.-,71 g d-Betoxl-;4rid-6-il-4>nil-Áetont edutk, As ez elegyet 22 órit út l£y%-©c Úrijuk. ír «legyet szobád...mérsékletre hagyjuk iulni, 25 *1 visee sós*voldatót oduuk busza, és o upott «legyet S őr^u -^t virsz»-f clystae közben forralja.· · az -? legyet óepuroljul. ·. záradé kot 1- ml vlzbua oldjam, ·.'© ez oldatot 1 h vizet? nátrlus-hiúroxid ülA.&Vel seglugoaltjuk· elsgyet ez arjuk, ős a sz-rletet Mew 2u sí etii-ecetáttal ex trónoljuk. «ζ extr*·ktumotet egyesítjük, ^gnézius-szulfát fölött szárítjuk, sejd bcyároxjak· g (2u . ) kivént vegyületet kapunk guslezerd anyagként· bob spoxtrus a dotál 4,91 (s, l.->), 6,2 (a, 2h), 7>4 (®, 6-Ό · • ·· V
- ρ4 ·
.....xatiM g l-4-UX0->-/viVA10ÍÍ-QXÍ-CötÍl/-5 ,4«di hidr o—kinő a u 11 u-6- i 1-ac t í λ ) -A- (pro ,,-2-10 i 1) -ea fagj- baazoeeav 15 mi aetilúo-kloriddol k.-szitott» 2 oaepp dizetil-fora· amidot tartalmazó oldatába υ-5°ύ·οα, keverés kózbea, 2 perc alatt u»12> g ox^lil-kljrisQö csepegtetünk· a halvunyourga aló· gyet 2 órán ug u-5°<^oa t-av-rjúk, sojd az ollósáért csökkente ib nyoiaaáou leporolja*. <* sara dó kot o-5oo»cs 15 ml ae t Hón•klóridban szuaz^ísdolju*, és fafaZ g (.M-(>-uitrü-fenil)· •gliciu»xi~(/4«-<moxi»lenll/-azulA’onil; -amid ás g,2C6 g trietil· -amin elegyét adjuk hozta· az oldatot 16 órán ut 20°ü-on keverjük· <a oloLtot 4o ml oetiIvu-kloriddal hígítjuk, kétszer 2v al vizzei.,moeőuk, SAgnuziua-sualfát i’ulütt osurit juk,^ jd bapároljuá· .» söradókat oilixególea Végzett krj-aotugrokdlusecl tiezbitjut, exuulószerként úóvekvo ^oúritasu etil-^cetut • hexán elegy eke t használunk· »,5^2 g 1*·^·(ά»/1*·-ο til-4-οχύ•5-(pivsluil«öxl-aetil)-5,4-dihidro-kinezolin-bwil-setil/-ó·/ prop-2-inil/-®aiQo j •baazoij/·(5-alcro-f ani 1) -glic in-a-l/h-oetoxi-feuil/-azalfunilj -csid 0 t ÜL unk· .* fenti lopást aogieau teljük, najd a,4ú g ke patt termők, 5 etanol és 1 sl 1 £ vises mtriua-hldroxid elegyét eaobahdméraékloton, argon a tmoBZférdboa 2 ór.ui ut keverjük·
| .-s iicsault | leporolja®, a síap^tc viza a oldatot 15 »1 vízzel hl |
| gitjuk, és | 1 x- vizes sásavoldattál pu 5 értékre savanyítjuk· V' |
| ΑΆ eii'gyet | szűrjük, a szilárd aaysgöi. uuroaszor 1·.·· alvizzel |
| mossuk, és | csökkentett nyásáson ύν%·οη szerit jak· -.,1/5 g |
| x.—£j*—(l»-/2- | •a.. 111-4-0x0-5,4-dihidro-kináZvllö-6-il--..ti l/~ >- |
-/ pr u ρ-2-iax 1/-as ino)-be r.z o (5-ui tro-f eni l.>-glici li--(/4-öotoxi-£enil/*szulfonil)-emidot kamunk (a termék 2,5 ekvivalens vizet tartól® z| op·:
epekcru* a de tel (Vkjx—KL·) t 2,55 (». 5H, CH^), 5,14 (a« ';les s, la, C=Cs), 5,CÍ4 (ö, 5H, CH^), 4,52 (szélöv &, 2H, Ui2), 4,?6 (axéUs e, 26, υΗ^), 5,21 (d, lti, CHc .), 6,62 (d, Xa, &rosds;, 7,m5 (d, 2n, eroaaai, 7,5-7,64 (a, 9H, sroaáa», 7,96 (széles s, 16, sromáa), 6,12-6,20 (a, 2H, aroaás), 6,70 (d, In, arí), lj,2 (szí·» a, 16, tó) · íónegspektrum coucsértéko (+rOi a/e (r*l) 695.
Olaszos a 655^50^6^3^· *·-* d^o képlet e lopjam tfZdnitottl 61 56,d 4, Hí 4,7 .*>, Ml 11,4 %| tálaltl vi 56,5 v, üí 4,2 o, M 14,9 %.
n kiiouul&ai suyagktnt ielüeaznalt (tó)-(5-nitro-fenil)*gliclb-iw»(/4HMto*l-£oniV-ssulíoniD-emiaot a kowtkezőtoppén allitjuz elöl
5,^v g (-u-C^-nitru-xenil)-glicin (es >cta bea.vwd· 2591 /1965/ kualenenyben leírt vegyület) 50 »1 diaetil«4 or ab middel κ szított oldutiboz 25,5 ml 1 N vizes natriua-hidr oxia oldatot, aejd 6,4 al ái-terc-butil-dikarbonátot odúnk. »8 elegyet 72 órán át 2U°6-oa keverjük· Az elegyet bepereljük, es 0 maradékot 156 ml vízben oldjuk· az oldatot 20 tömeg >-o· vizes citroma v oldattal ph 5 értékre savanyítjuk, éa kétszer lvú ml etil-fecetattel extreíuiljuk. « szerves fázist 1O> ni vizáéi, hüroaazor 10u al lu tömeg .-00 vlses citroesav oldattal, sejd kuTonszor Itó ml viszel aaosauk, megn&aiua-ssuliét fölött száritjux, os es oldoasert lopároxjuk· 5»57 g helványtárgs szilára anyagot kapónk·
6,546 g karboni1-aiioids*sol 1 '· al tetrehlaroi’arannel készített oldatéba 1 g i.$y kapott vegyület ic al tetrehidrofax’ázmal kosait®tt oldatát csepegtetjük· At, «legyet 5u porcig saobabuiaéraéklet un xe verj dk, aejd p percig vissiafolyatás közben forraljuk· elegyít szobetenérsékletre hatjuk, ás v»631 g 4—setoxi-benzol-szulíon&nid lo ni t«&rehidrol’urán «1 kvtsicetw οlafet.it adjuk hozza· lu perc elteltevei az «légyhez v»?13 & l,c>«dia»»-bÍciklo^.4.i^undec-7-én lo ni tetrehidroluránnel ksezitett oldatát adjuk· * mélyvörös oldatot ló órán at 2O°ö-ou keverjük· Az elegy be z 20 ni 1 h vizaa sósevuldetot adunk, ta as elegyet 100 al etil-scatat és IvU sl víz között megoszletjua.· .· &*z&rvas fázist elválasztjuk, és a vizes iá— siet kétszer al etil-acetáttal extra ha Íja*· .·* szerves fázi< sokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárol juk· 0,96 g sarga szilárd anyagot kapunk· ó,92 g így kapott vegyület 2u al netilva-klorlddel készített oldatához 1 »1 triiluor-acetsowfc adunk, és az «legyét ^»5 órm at <ru%-ou eievarjuA. *·.& oldatot bepároljuk, ts a Barkáé kot szilikagél oszlopon krooetogrsfaljuk· mualoszerkent növekvő poxaritasu hexán - etil-scatat - aot*noi «legyeket használunk· S kívánt &iiuduLoi anyagot kapunál ορ·ι 212-213°C.
Ux-hWáL
A i·-· peiuaban le írták szerint járunk el azzal a különbséggel· uog.y nitro-xenix)>glicin-tö-(/4-aetoxl-fenil/-a»ulfonii)-aBid helyett e megfelelő saljukat használjuk· λ kiluuuxaoi anyagok - amennyiben mást nem közlünk - kereskedelmi forgalomban kapható vagy tegyonanyos módszerekkel exühllitáetó vegyületek és recés elegyek· A IV» táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuK, amelyek elenzési &dst«i, nhR és tönegspektrutae megfelelt a várt szerkeze toknak· ···* ····· · · * • · «·· · · · · « • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· j7 -
| ve 41let SOIW .> szán» | ·*% xc | n | 0 Gp· 6 | 4egJagyzós | |
| 1. 4.-, | 4-nitro-X:. nil- | 4-a« til-.<arbi:«· a síi- | 5 | 261-262 | U) |
| 2. | 5-eítro-fenil- | M e η 1 l-sz u Kohl L-kcrbamoil- | 5 | 205-206 | (b) |
| 5· | 9-r.itr·..—fenil- | Á-.-aK til-u!;íu .főni 1-ke rbs női 1- | 159-165 | (c) |
£eSá á® 1LS .JL 5.^2rX (a) A kiindulási snyagk^nt felhasznált ( űá—nitro-fenil-slsnin-N-'-a til-anidot a következőképen állítjuk elől al retanolhoz -—5Of-on, •evsrés közben 5,75 g tlonll-klcridot adunk olyan Ütésben, hozy ez elgy hönéraéklete ne haladja seg az 5°C-ot. - s «legyet 50 percig < -5a-on keverjük, rn^jd háro® részletben 5,0C g ('-á-altro-fenll-Elí’nint adunk hozzá. z elegyet 18 órn át keverjük, sajd bepároljuk. 5,22 g fehér szilird rnyegot kaunk· 0,91 g igy kapott térnék 8 al metanollal készített oldatához keverés közben, 2O°G-on 10 »1 25 tömeg 7-os vizes setil-e®in oldatot adunk. Az elegyet 4 ó— rán ?t 2O°c-on keverjük, 'nsjd bepároljuk. u,89 g kívánt kiindulási anyagot ktcunk halvány nareneeszlnü szilárd anyag fór($33 í.ib®H · (b) / kílrdulási anyagként felhaéznált (?£)-( J-nitro-feniV·-gllctn-X-(fenll-szulfcnil'1 -esiidőt a 1 · példában a kiindulási snyeg előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hocy 4-metGxi-benzol-szulfonamid helyett benzcl-ezulfom’fflidot használunk.
.··. .·*. ί·· • · · · · • · ··«· ···· ... ·· ··
- i·· piVülOki-OXÍ-Ufitíl VédŐCoOpurtüt ö kOV«t&βΖÓképpen táv-lltjuE el»
2v ml, &&móniagázael telibe.t metanolhoz v,163 g (.·.«)· -’-xi-u -/ 2-se t i 1 -4-0 xo*3-/p í va lo 11-ox i-me b 11/-3» 4—dihidro-kinazolíh-6-il-iúi. ϋ11/-ά-./ρΓθρ-2-1η11/-β®ίη^)*4)0ηζοίχ7-(3-ηί6· x'ű-f eníD-gliciu-, .-(Xanii-ezulfoniD-aaid 1 al ae tó ne· 11*1 uv.asitett o*di>tut adjuk. »z elegyek 42 .-run ut szvbahőaéreékleken keverjük, majd szűrjük, & szőrieket bepároljuk. « saradákot dletil-ó térrel eldörzsöl jük. .;,122 g térné két kapunk bólVúnysargfe azilurd enyag formájúban.
(c) ·> kilüüuiusl anyagként felbessnalt (FU) —(3-nltro-f öuíI)-κ11οίη-..-(α·.tíl-szulfoni 1 .-amióot & 1^. példában a 21isaulusl anyag ex^allit^aonxl leírtok szerinti állítjuk olt, eszel ® különbség-eL, hogy 4-aa toxi-benzo i-szüli οηε mid helyett metán-szulíotósiüot haaznulunk· f ^ivoloxi-uxl-íöetil véd^c«riportot x fenti (b) s.gjagyz ősben leírta á usxrinb távolijuk el.
12. példa ö,2 g p—^i«—(2—met*l—4—oxu—p—/piValoil—üAÍ—adCll/— -Ptá-dihidi'o-Kinbouli .•.-6-i^-i3etilj-A»-(pro£.’-2-lull/-esiü^7’—bvusuosav— (^enucxluur—xeullj — ο«ζtér, ν, 1 g (..φ)— 3—nitro—a— -(5-tebrasolÍÁ)-benzil-eadlu-hldroorasl4 úa 3 al uie»til-faraaalu «legyében v,l g trietil-eaint, majd 5 ag 1-hidroxi-benzotriözolc aduhk, és az elegyek 1- ór^u ok szobahőmérsékleten keverjük. a elegyek csóluantett nyoaaaon bepároljuk, és a maradékot etil-oGetat és víz tűzött» aegoszlatjuk. szerves fázist vízzel aossud, magnézium-szulfát fűlött szárítjuk ée bepárolja*. maradékot diátil-aterral eldörssöljük· olaj fór— mujaban u,166 g p-£a-(2-ae til-4-oxo-3-/pivaloi 1-oxl—metil/Ύ • ·*······· • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· g,4—üihldej—kin/,zx-lii.—6— il—:t. tü, —.— (prop—2— mii,·— siai Y ··—^-nitro-x-(p-á trsznlilj-benzi^-bvnzemidot ’xe.unk.
Jeti
..p'Sktrua fl ír*
| L , A. * j , 2 ( A , ..-·/, | 4,21 | f Π ·' ‘ i \ -4 f 4. — f |
| - * öj? (d , u.g , /, * i (A | | 1.3, | 79b-s,1 |
| (<S, 2..), d (-S, x | ). | |
| ~ » ·*-Α g ίς.Χ1 A5 s | •ott | vegy-lU t |
t
4,73 (ε.
| ·*.□—ίΛ. :Ύ·α y*lu ·.«. . '« d·:. öt A UT -· U t. | .-üödhlraéra. |
| · z elxf Les 3 al vu:ít dián.·:, -s | .z e Ügyet |
| s<. voldst cl . Ss,....< v: nyitja. . ,. sz’liu | .,cysget át |
| zel és dLetil-vŰrrel h-ssui; és xt rí | tj’U· ‘ ,-34 |
| 1il—4—o^o—y,·«—•alxi'.orw—zia! ..·<lin—*..—i a— | -dtil)-:.- (;: |
idec-én ;-:ever—
32ürJ<ik, viz· ;e•auinjr-.’-’ZJ-nilx’o-a-(3-tc ti-czolill-beazijT-benzemidot kapunk
i.i?lvu»y ál' g íSj.cdm edeUi (1 :.· -d^): 2,>3 (g, 3.3 , 3,19
4,»’ (d, í ·.
V. 1 j
-teti'í z j111)-be Αζϋ-^Είη-ΙιίΟΓυΐτ-.-'είάοΙ e következőképpen állít· ju.. eLf állua-hidrcgén-ksröonát 14ü ml vízzel kés
Idctahcz 3,-d - g (d.j-(3-uitrv-£eail}-glicint >»dunk, : s '-': V W * S d '- íz ! - .» / * Ο M U líÍS t }.-; * . . .·' ·. ' C ··'*'·' A · J» X * 3 Ö . ~ 1*4 légit j ék.
ól-, tre hú fej ak, 6,2 g klór*.* V
- k ·.
U t<?. o legyet lo órán gyet h4roíBszor Ύ ml
2i ..-ti 1.-6 tőrrel mossuk· - vizos Xá-zUt 2 1« vizes oóos voldrttel aeg.n vc-nyitjur·, ée etil-sc*;tattal tutr&hüljuk. .·. szerves f.'i<
u··., aarnáz lua-szulí-d fölötti ezlritjuk Is bepároljuk· -orge szilárd <-ny ágként 7,84 g ö-íberizil-oxi-ker• · • · · ·· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·» L >
bonilj-O-nitro-fsniD-gliciEt képónk. «z el járass mgise»te Ijük·
Ij g i-j- ke v ott vegyület, 4,6 g triecil-cein és :,.1 tx trahid rufuruE legyét -15°c-re tet-jük. ..2 elegy be 6,2 g klór* lx. ugpfe..avi.’.MMUti i-ét-zter po &1 tt trshidrofurünusl kóeslcett cidetat ccet.v^U t jilk, és az * legyet 2- percig -15°.·— 00 keverjük, . z elixpbt 1 ύταη at ^m^ónisguzt vezetünk, ue ez elegyet
A-ri· hatják. <:z eUgyet 16 órán :,.t t:clfcby®-?r&kleten ullni h-'wjuk, asjd beiuraljuk, .. r-t? waékot vizes Ketonul lel eldör zebijük, ér t- U,xtt ez 11-rá euyegot szilikegél oszlopon kroí3§ tögx’sfélvt ti „z ti tjük· -lunlószerx··. nt 19*1 térfog®terénye klordíuri. - -cuaol elegyet használunk, 3,12 g szilárd í..ll-ozi-Urbvull)-(3-nitrc-leail)-glicia-ealdot kenunk.
t *··· *,.· o ti v v -< x **· χ. K- aa *3 jí* - s* X í>* 3Lx* ö
.. V álcáját I -ráu
-%-oű ..everjük, szerves fuzict íixja viz híg VX ú^Criua-szulxut fölött t; £ á t J U«í f AoJ-wf b X^ U&· >1 &έ3Χ*vX^üí X0p4J?sJS$ t kJ^ITbXüX'··^**
S'- X t A-kiíZÍfi Ly -* f ii ü U'X wir. ΛΛ W1 X U jr- Lxw wirS^X X *-* X* **JQv Ul ** öti»ü»X** ••-CöwtKV ί» X · . ^.ν' ζ. ti *4—1.2 Χμ,-α Xwiüh* < X φ jf £j i >*** { Ο ΐέ *i*ü 11-űxÍ ** í M? X kp S..· nil;-(3-nitrc—fcail; “olicir.o-nitrilt cp·* >6->$°C.
1,ö ö igu ka4 ott turnékét ..,y4g xuitriua-ezlá, .,^2 g <· □rbniua-kloris _s Ív cl diss ti 1-f ürmeid t· le gyéhez adunk, és s- kepett ö Ügyet 13 ór^r üt >5να-on tértjük· «2 ílsgtt xzÍrjük, ős v sz.j?latvt csükkőntetc nyüsoun bapároljuk, 1 záradékot vízben £atuxtead-;lju»., xx s □zusxieaziót híg vizes sósa voldettsl y. 1 értékre sevxnyitjuk· íz elegyet etil*e>cebabtsl ezsrehaljuk, λ ezerves fázist vízzel uossuk, megnéziu»-saulfat fölött száritjuk ős betároljak. 1,71 g b&lvu&yeárgs • * · · t · ·· • ········ · • · · · · · · ·*·· ···· ··· ·· ·«
- 61 ssilárd anyagot kapánk·
As Így kapott terméket 5 ni 5eC-rs hűtőt* 43 térfogat %-oe ecet savas hidrogén-brcmid oldathoz adjuk· As «lágyát 1 órán át BKobahSméreékleten kavarjuk, majd 50 ml dletil-étert adunk kossá, és · keverést folytatjuk* a kivált gumlaserü anyagról leöntjük a folyadékfáztat, és a gumlaserd anyagot dletll-éterrel eldörsaőljűk· Saranoaeslnü asilárd anyagként 1,09 g (RS)-3-nitro-a-(5-tetrezolÍl)-benzil-euin-hidrobroaidót kapunk·
BMR spektrum adatai 6,47 (β, 1H), 7,82 (t,
1H), 8,0 (m, 1H), 8,35 (· 1H), 8,55 (» 1H), 9,5 (asélee a, JH)·
13· példa
A 12· példában leírt eljárással állítjuk elő as V· táblázatben felsorolt (Iá) általános képletű vegyületeket a megfelelő pentafluor-feni1-bensoátokból és eminokból· Amennyiben mást nem közlünk, e kiindulási anyagok racém elegyek· A kapott termékek elemzési adatai, NMR és tömegspektrum adatai alátámasztották e várt szerkezeteket· (IS) sltlliMl tAal«tÍi WCTülaUfc
| A vegyüli t sorszáma | r® | Rb | γ2 | X | Op· °C | Megjegyzés |
| 1. | CHj | H | 5-nitro-fenll- | 0 | 229*233 | (a) |
| 2· | F | H | 3-nl tr o-f enil- | o,3 | - | (b) |
| 3· | H | F | J-nitro-fenil- | 0 | - | (0) |
| 4. | H | H | fenil- | 0 | 210-212 | (d) |
• 4 ♦ · · • · »·· ♦ ·· · · • · · · · · · ··«· ···· ··· ·. «· • 62 (β) A pentrf luor-f eni l-benzoát vegyület előállításához kilód alási enyfgkőnt felhasznált p-/X-(2t7<^liiaetll-4-oxo-3-/piwloil-oxi-u«til/-3»<-dlhldro-ktnazolin-6-il-netil)-Mpr^-2-inil)-e»ing7-benx^osevet ε kővetkezőképpen állítják elő* 2,6,7-TrÍ!Betll-5f4-dÍhidro-kinazoliu-4-Qnt (a 284 338 sz· európai esebedslai leírásban lensrtetett vegyület) s 239 362 ez· európai sssbedalai leiráeben 2te-diaetil-3,4-dihidro-kinezolin-4-on analóg átalakítására ismertetett sódon pivellnsav-kórmefeli-észterrel reagáltatunk· 3-(x*iveloil-azi-netil)-2,6,7-trinetil-3,4-dibidro-kinsaolin-4-ont kapunk· A kapott turnékét a 284 338 az· európai asabadalni leírásban ismertetefet nódaserrel bunzoll-peroxid jelenlétében N-brón· -ezukeinisiddel reagáltatjuk· 6-(Eróe-aetÍl)-2,7-dimetll-3-(pivaloil*oxl-aet|l)-3.4-dihidro-tinasolin«>4-ont kapunk 57 £-©· hozawli op.t 144-152eC·
As igy kapott vegyületet az 1· példában a p-/JL(2-®etil-4-oxo-3-/pi valói 1-ox 1-me ti l/-3,4-dihidro-kinazoli n-6-il-®etil)—N—(prop-2-inll)-anihs7*»benzoeaov előállításánál leírtak szerint alakítjuk át a k vént benzoeeav-wgyületté· A terűé két 70 %*os hőse üsse 1 kapjukt °7·* 226°C (boáidé).
(b) A térnék 0,3 ekvivalens dletil-étert és 1,5 ekvivalens nátriunot tsrtelnas. & térnék NMR spektrunának adatai (DMSO-dg) s következők* 2,32 (a, JH), 3.16 (t, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,54 (β, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7,77-7.96 (®. 3H), 8, 7 (q. 1H), 8,28 (e, IH), 8,83 (d, 1H).
A pentefluor-fenil-benzoát kiindulási anyag előállitáeához felbe sandít p-£lU(7-£luor-2-a«til-4~QXO-3-/piveloil-oxi-me til/-3,4-dihi(iro-kin® z olin-6-ll-me feli) -&·( prop-2- ini 1) • t · 9 9 • 9 999 999 9 9 • · 9 9 9 9 9 • •·· 9999 999 99 99
- 65 -aain^-benzoeaav előállítását a 373 891 ss. európai köaaétételi irat isaertebi.
(c) a térnék hi® epektruaúnek adatéi (DMSCM^)i 2,55 (a, 5H)f 5,25 (a, 1H), 4,59 (β, 2H), 4,84 (a, 2H), 6,58 (t, 2H), 6,75 «· Wi 7,52-7,88 (a, 4M), 7f95 (d, 1H), 8,01 (a, IH), 8,2 (d, 1H), 8,42 (a, 1H), 9,19 (d, 1H).
Λ peatafluor-feníl-benseát kiindulási anyag előállításába» felhasznált o-fluor-p-^I-(2-setll-4-oxo-5-/pivsloll-oxi-ae til/-3t4«dihidm-kÍnesolin-6-il-»e til) -H-( prop-2-inll)-éaim/T-bensoessvat 6-(br6a-oetil)-2-seti1-5-(pivalóil-oxi-ee til)-3,4-diMdro-kíneaolin-4-onból állítjuk elő u 1» példában a kiindulási anyag előállitására isaertetett eljárással, sasai a különbséggel, hogy berc-butil-p-(prop-2-inil)-anino-beDSOát helyett p-amino-o-fluor-bansoosev-terc-butil-éaster (a 89312986.6 as. európai ssabadslai bejelentésben leírt vegyület) éa propergil-broeid reakciójával 56 %-os hoseasel előállított o-fluor-p-( prop-2-inil)-ettÍno-benzoosav*terc-butil-és start ha asnálunk.
(d) a témákét, sál 0,25 ekvivalens trifluor-eeetsavat tártál mos, a 12· pólus 1. bekezdésében leírt eljárással állítjuk elő, sasai a különbséggel, hogy p-^%»(2-aetil«4-*oxo-5-/piveloil-űxi-ne til/-3,4-dÍíiidro-kinasolln-6-il-a« til) *8· -(prop-2-lnil)-eaing7-benzoea8v-(pen6ofluor-f6öil)-ésster helyett p-£F-(2-»e til-4-oxc-5»4-dihídro-kinssolin-6-il-ae til) -N-(prop-2-inilJ-enia^-bensoil-asídet, (M)-5-nitro-&-(5-t e trés ölti )-bensil-e sin helyett pedig (Ró) -a-(5-tetrssoliD-bensil-ealnt hessnálunk, és s reá koióe légy hes ne a sdunk l-hidrozb-bensotriasolt ·
A kiindulási anyagként felhassnált p-£K-(2-®stil-4-ΟΧΟ-5,4-dihidro- kínéz olin-6-ll-ae til )-&-( pro p-2- 1M1) -aai64 · · · • ········ · • · « · · · · ···· ···· ··· ·· ·· bj^-benzoil-ezidoe a következőképpen állítják «löt
5,0 g p-^-(2-aetÍl-4-oxo-5,4-dihidro-kinasolia-6-il-ae til) -hí-( prop*3*inil) -e ain^Z-banz oese v-trifluor-ece tea wn aó (a 259 562 az· európai asabadalmi leírásban isnertetett vegyület) éa 55 al diaetil-foreaaid elegyéhes jeges hűtés kös|an, körülbelül 5®c-on 2,60 »1 dlfeniWosaforil-ssidot, nejd 5,59 al triótil-aaint adnak· ás elegyat 5 érán át 5°C-on kavarjuk, és éjszakán át on állni hagyjuk· A kivált szilárd aaysgot k azŰrjük, dia·ti1-forntmiddel és dietil-éterrel noasuk éa ssarltjuá. 2,10 g kívánt kiindulási anyagot kapnak· MS spektrum adatai (Dioo-d^a 2,55 (a, 5a, Ciiy, 5,24 (t, 1H, C C), 4,40 (asáles s, 2H, GHg), 4 ,6 5 (a, 2H, 0¾) 6,69 (d, 2H, árosán), 7,$4 (d, 1H, a rónát), 7,67 (dd, 111, aroaáo), 7,76 (d, 2H, aromás), 7,95 (d, 1H, aroaáa), 12,2 (méláé a, 1U, kH)· •Tömsgspektrua oanosértékos a/e (?) 572· reagensként felbsenaált (Rö)-*-(5-tetrenolil)-beeail-enint a 12· példában e (no)-5*nitro-a-(5-tetrszolil)-benzil-eain előállítmánál leírtak snérint állítják elő, sasai a különbséggel, hogy (3)-(5-nitro-fenil)-glicin helyett (RO)-fenil-glleint heesnáluak· ás 1· példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különbséggel, hogy (-)-(2H>-2-eaino-2-fenil-etanol helyett β ne gf ele lő eaint, és adott esetben po^T-(2-aetil-4-ojco-5-/pivaloíl-oxi-ne til/-5,4-dihidro-kine z olin-6-i 1-ae t i 1)-4i-( prup-2-inll)-eainj^-benzoesöv helyett a negfelelő bensőt sav*-vegyült tét használjuk· Ha az aadn eó,például trifluor-ecetsavaa tó formájában áll rendelkezésre, a reakció·légyhez további egy aólekvivelone trietil-anint adnak* amennyiben sást non • · » · · < * · • · ··· ·*· · · • · · · · · ♦ ··*· ···· ··· «· ·· — 65 — közlünk, β kiindulási anyagok rec--x elegyek· A VI· táblásak*· bán felsereit (Π') általános képletü vegyületeket állítjuk elő, •melyek elemzési adatai és W és töBegspektrww ®lát»esettette a várt szerkezeteket* ¥1. táblázat <m ait»Una· teSolata ramfftUtolí
| A vegyület sorszám | r· | Rb | X | Op· °C | Megjegyzés |
| 1* | H | H | 3-nítro-fenil- 2 | 163-167 | (·) |
| 2· | Me | H | J-ui tro-fenil- 3 | 155-150 | ?· |
| 5· | H | H | e^idroxi-4-nitro-bensll- 1*5 | 185-133 | (b) |
| 4· | H | β | 2-tienil- 1 | 122-124 | (c> |
| 5· | H | 1' | J-ni tro-f enil- C | 130-135 | U) |
| 6· | Me | í | 3-nitro-fenil- 0 | 124-127 | («) |
(a) á kiindulási anyagként felhasznált 2-e»ino-2-(3-nltro-feuiD-etsnolt e kivetkezőképpen állítjuk elöl (Hu)-(tro-fenil)-glicint a 1). példának θ kiindulási anyag előállítását ismertető réssébes leírtak ezérint di-terc-butil-dikerbonáttel reagálhatunk. (R3)-2— (terc-Butozi-kurbonil)-0-ni tro-f enil) -glicint ke púnk·
J,G7 g igy kapott vegyület 25 ml diaeti 1-forsóiddal kósEitefet oldatához 1,43 g kálium-karbonátot, nsji 1,37 ml met il-jodidot adunk* a reakcióslegye6 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát ée víz között ©eloszlatjuk. A szerves fázist viszel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, segnózius-szulfát fölött szárítjuk és bepároljus· 3,23 g ('U)-N-(terc-butoxí-karbonil)66 • 9 ·«, ··· · 9
V 9 9 9 9 9 ···» ···· ··· 99 99
-(5-nitro-fenil)-glicin-aetii-éaztert kapónk· >,2> 6 Így kapott vegyület 5 «1 tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 perc al&tt 0,89 g vizaentes litiun-klorid éa <,ÖG g natriua-bórhidrid 20 ni tetrahidrofuránnal készít·tt oldatába csepegtetjük· As elegyet 1 érán át azobahonóraeikleteű kavarjuk, aejd 60 ni e te nőit adunk hozás· ás «legyet éjszakán át ssobahőnérsékleton keverjük, azután ez oldószer főtömegét leporoljak, *8 « aaradákot 1 a viza· sóííavoldsttal pH 4 értékre savanyítják· a sevea «legyet etil-acetáttal extraháljuk.
A sserves fáslet viszel soseuk,nsgnéziun-8sulfát fölött asárltjuk és baparoljuk· >,11 g (Sb)-2-(terc-butoxi-karbonil-anino)-2- (5-nitro-feniD-etanolt kapunk, op.i 96-90°ύ·
0,66 g Így kapott vegyület 5 ml metilén-kloriddal kész italt oldalihoz > el trifluor-acetasvat adun;, ée as «legyet 1 órán át saobehönéreékleton keverjük· ás elegyet be pároljuk, és e seredékot dieti1-étérrel eldörseöljük· 0,59 S kívánt kiindulási anyagot kapunk trifluar-ecoteaW· só foraájában· (b) a kiindulási anyagként felhasznált (2Η)-2-β»ίηο-1-( 4-ni tro-f enil) -pro páu-l,3-diolt a követ későképpen állítjuk ·13ι
10,2 g r-treo-i»-(diklór-ecstil)-l-(4-nitro-feuil)-2-aoino-prúpán-l,3-diol (kloronfenikol) ée 14j ni 1 a vizes yócevoldst elegyét 4 érán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. nz elegyet körülbelül >ü ®1 végtérfogatra bepároljak, ée β kuncantrátűnőt 2 H vizes natrium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lagosltjuk. csapadékot elkülönítjük, hideg viszel mossuk és szárítjuk. 2,29 g kívánt kiindulási agyagot kapunk; op.í 156-159°C.
• · · · · · · ···· · · · · • · · · · ··· ··· · · • · · · · • · · · · · · · * 67 * (c) á kiindulási enyágként felhasznált (^)-2-sminc-2-(2-tisnil)-e tinóit s kővetkezőképpen állítjuk élőt fenti (ej megjegyzésben leírtak szerint Járunk el, eszel a különbséggel, hogy (’v)-(>-nitro-fenll)-glicin helyett ('o)-a-tlenil-glicint használunk· A kiindulási anyagot trifluor-ecetsavefl sója formájában kapjuk· ííKR spektrum adatai (DMSO-dg) t 3,7$ (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,69 (széles s, 5H), 7,07 (ád, 1H), 7,2b (dd, 1H), 7,5S (dd, líl), (d) A tersébet tisztítás céljából re ver® fázisú szili* kagélen kromabögrétálJuk, eluálószerként 45t55iO,2 térfogataránya ne tanai - viz - trifluor-ecetsav elegyet használunk· λ kapott temók 0,67 ekvivalens trifluor-ocetssvat karcaimat· (e) Λ pivE'loil-oxl-íaetil-Cvcpűrtot ez 1 1 vizes nát* rium-hidroxid oldattal végzett kéz;lés helyett úgy távolitjuk ele, hogy e megfeleli közbenső terméket emsónlegazzel telített metanollal ..csalják.
t terméket rewrz fázisa szili ke gélen végzett krómé togrefálámsal tisztítjuk, eluálószerként csökkenő polaritása metanol - víz - triíluojr-acetsav ele gye két használunk. á Kapott termék 1,3 ekvivalens triílu(:r-*cet»í?v©t tartalmaz.
A kiindulúai enyc-gként felhasznált p^S-(2,7-diwtil-4-οχο-3*/ρ ive 1 ol l-oxl -ue t i 1/-3,4-d í h idr o-klna a öli u-6-i1-metil)-K—(pror—2-inil)-amln^-o-flucr-bcn8oe.söwt * következőképpon állítjuk slőt
0,9 g 6-(bróm-gi€ til)-2,7-diaetil-5-(pivaloil-cu£i-ffietil)
-5>4-dihidro-kin8üolin-4-on, C,Sö2 g o-fluor-p-(prop-2-inil)-amlno-benzooííav^terc-batll-éaztsr, 0,691 g kálium-karbonát,
0,005 g 13-korone-6 ée 20 ml til-pirrolidin-2-on elegyét órán át 9C0g-od keverjük· ;.z elegyet bepároljuk, és £ ma* • · · ·
- 63 rsdékot etll-öcetát és víz között cegosslatjak· A Merve· fá•let viszel és vizes n trian-klorid oldattal cooseuk, magnéziun-szulfáb fölött szárítjuk éa bepároljuk· A naredékot szilikagélen végzett kronatogr®tálas»al tisztítjuk, eluálószerként növekvő polsritásu netilén-klorid - etil-ecetát «legyeket használunk.
0,y g így kapott térnék és 20 ni trlfluor-e ceteav «legyét 1 órán ab ssobahSnérséklet«n keverjük· Az elegyet bepároljuk, és ® ©eredé kot diatll-éterrel eldörzsöljük· 0,64 g kívánt kiindulási anyagot kapunk szilárd térnék formájában· i’íijOj.0,1 azánitotti C: 64,7 λ, Η» 5,6 7, találtl G: 64,7 λ, Ηχ 5*5 »» óz 1· példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különbség el, hogy (-)-(2R)*2-a®ino-2-fenil-etanol helyett · megfelelő aninokat használjuk. Amennyiben mást nec közlünk, ε kiindulási anyagok rácén elegyek, és kereskedelemben kaph&tó vegy hagyományos módszerekkel előállítható anyagok* a VII» táblázatban felsorolt vegyült?beket kapjuk, amelyek elemzői adatai és KMR és tömegspcktrum adatai alátámasztották · várt szerkezeteket*
Gk^COOH képlet alapjául hí 3,5 %|
KI 3,2 A·· ftlaczós a C27^23
| / vegyü— le t sor- RT szama | i? | X | Op· °C | V.egjegyzés | |
| 1. | 4-nitro-fenil- | hidroxil- | 4 | 264-267 | (a) |
| 2. | fenil- | me ti 1-szALf inil- | 5 | 123-155 | (bj |
| 5. | feni.- | metll-szulfonil- | 1,5 | 151-15* | (c) |
- 69 («ι A kindulásl enyégként felhasznált 2-aminc-l-(4-nitro-fenil)-etenolt a kivetkezőképpen állítjuk elől
24,4 g 4—u11 r o-f ou 1 ι-br ősid, 16 g hexametilén-tstraain és 50 > al toluol elegyét 1 órán át forrásban lóvé vízfürdőn melegítjük, ©ajd 16 órán át sz óba bőmér só kitten állni hagyjuk· A kivált csapadékot elkülönítjük, és jéghideg etenollal mossuk. /« igy kapott szilárd anyag, 120 sl tömény vizes sósavoldet és 15- al etanol elegyét átlátszó oldat képződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd az a lágyét éjszakán át állni hagyjuk· á kivált csapadékot elkülönítjük· >3 g szilárd anyagot kapunk·
;.z így kapott termék 175 al dloxánnel készített, ü°C-os oldatábe 10 g nátrium-bórhidrid 75 ml hig vizes nátriust-hidroxid oIvettel készített oloetát csepegtetjük· az elegyet 16 órán út szobi tőaéisékle Un keverjük. Áz elegyhez $0 ®1 vizet adunk, is tvc^ri; vizes sósavoldrttel segeavanyltjuk· A savas oldatot etil-acetáttal mofisuk, ísajd híg vizes uotrlun-hidrcxis előttiil reglugositjuu, át. etil-ccetáttal extrabáljuk. A szerves fúziet vízzel coeeuk, msgnézuum-szulíat fölött szárítjuk éf bepereljul· 2,7 g k vánt ίlindulási anyagot kapunk* ου.: 127-133°C· (tn A pinlGíl-oxi-cetil-cLüpürtot 1 N vizes nátriua-hidroxld oldattal végzett kezelés helyett u?;y hcoitjuk le, hogy a megfelelő közbenső terméket ammóniagáz«el telített metanollal kezeljük· é kiindulási anyagként felhasznált 2-(metil-szulfinll)-2-fenll-etÍi-e®lnt a következőképpen állitjuk elő:
1,5 g 2-(terc-butoxi-k8rbünil-seino)-l-fenll-etsnol,
2,64 al tri? tilsai η és 45 ml set iléo-klorl-d e legyébe jeges
hűtés közben, A-ο η ,54 g MSil-kloridot csepegtetünk* as elegyet 1 ór^n át o°G-on Keverjük, majd hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, megnéz1um-asuLíát flott száj? ltjuk ée be pároljuk· az igy kopott ssezilútot 0,66 g nátrium-setán-tiolát 10 ni dlmetil-for sémiddel készített oldatához adjuk, és az elegyet ló órán át szobehö· mérsékleten keverjük· az elegyet bepároljak. a maradékot szilikegélen végzett kroaetogrefálással tisztítjuk, elualószerként növekvő polerítasu hexán - etil-acetát elegyeket használunk. Olaj formájában o,y3 g h-(terc-butoxi-ksrbon! 1)-2-(setll—tlo)-2—fanil-etíl-aulnt kapunk· γ0,86 g igy kapott vegyület 20 mlmtanollal készíA tett, lO°c-os oldatába 15 elett .,65 g nátrium-metapsrjódét
2,5 »1 meleg vízzel kóazített oldatát csepegtetjük· íz elegyet 1 órau át szobahőmérsékleten owrjük· a kivált sűrű fehér csapadékot kiszűrjük, es ε szürletből leporoljuk as oldóozárt· .. maradékot >. ©1 etil-acetétben felvesszük, az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szorítjuk, majd bepároljuk· 0,84 g h-(teFC-butGxi-Ksrbonil)-2-(netil-szulfinil)-2-fenil-etil-amint kenunk·
0,J2 g igy kapott vegyület, 2 al triíluor-écstsav ée U ©1 aetil'u-klorid legyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ez elegyet bepároljuk· 0,27 g kivont kiindulási snyogot ta/unk gumiszerű térnélek tat· .<A*.í apestrum adatai (ó·..3—dg) ι c,15 es 2,41 (2a, 5h), 5,0-5»? (a, 20), 4,17 ée 4,22 (m, lü), 7,35-7,50 (m, pta, 8, -ü,? (széles s, 3*3.
(c) a kilnduláui anyagként falú.?ősnélt 2-(aetil-szulfonil)-2-Xenil-etil-áaint e kővetkezőképpen állítjuk elől ,62 g h-(tarc-buto&i-kíirbjail)-2-&etil-s*ulXiuil)• · • ·· • · · · · • · · ···· ···» ·
- 71 -2-fenil-etil-e©in 20 ml aetilén-kloriddal készített oIdetűbe keverés közben --,52 g 5-hlor-perbísuzo<seev (8u ,^es tisztaságú cnyígl 50 sl netiléx:-E. lóriddal készített 0lüstát csepegtetjak· az elegyet lb árán ot szobahöeéreéklcten keverjük· áz elegye t 5 tőség/térfogét .-oe vizes na triun-netebiszulflt-o lelettel, telített vize» natriu®-hidrogéη-kerbonut oldattal, végül viszel ffiossuk, ©agnézlum-szulfát fölött szárítjuk, aejd bepároljak·
0,S6 g így kapott vegyület, 2 ml trlíluor-ecetsev ée 20 ni oetllén-klorid ilegyét 2 órán Át oobahőaéreéklétén keverj ük «Az elegyet bepároljuk. 0,69 g kívánt kiindulási anyagot képünk trifluor-ecetsevse sója faraidéban·
K-^-81droxi-l-( >ni tro-faail) -a tij7*P*ZF- U-ne 611-4-oxo-3,é-díhldro-klnaz οΐίη-β-11-as txl)-ü-(prop-2-lnll)-a*ii^7-banzealdot a 4. példában leírtak szdriut acataav-anhidriddel reagáltatank. >-z?- ,ce t ox i-L-í 3-ai 6ra-f e níl) -e t i j^-p-£T-(2-s·111 -4- ox 0-3,4-d l'ii dr o-k 1 na z 011 u-6 -i 1-a-111) -4- (pr ορ-2-iai 1j —aniz^F-benzaaldot (2 ekvivalens viza·' tar-elaozö anyag) kapunk 56 3-os Ua3®aa®l> op.: 155-155ÖO·
Ut.......
^^-Hidro.xi-2- (4-nl tro-f an 11) -e tij^-p-^-(2-ae t11-4-OXO-3,4-di bi dro-ki aa z olin-6-i1- ae-11)-d-(pro p-2-iui1/-eain^-benzoMdot ? 4* péld .bán leírtok szerint e cet se v-ennidr iádéi reagálta tünk· cctoxi-2-(4-nltro-íeni l)-e tlj^-p-£i£·
- (2-vw 111-4-0 '£ 0 -5»4-d i hí dr o-kiue z 01 in-6-i 1-ne til) -2i- (prop-2— —ínll)-0®in^-benzvnidot (2,3 ekvivalens vizet tcrtslmaeó snyeg) kapunk 83 ’í-cs hozanualf cp.t 190-205¾).
t.4.Ua t,-^-(2~f* t i l-4-oxo-5-/pi ve Icil-ox i-α® til/-5,4-4.1- 72 hidro-kine«olin-6-ll-m·tll)-N-(prop-2-inil)--onina7-benzoeβ®v-(pentsfluor-feniD-ésBtert e 12· .éldaben leírtak sserint (?)-(-)-2-aaino-3-£tnll-propanollal reagáltetank. N-^X-Kldroxi—3—f ení 1—prop—2—lj7—P—aetil—4—oxo—3,4—dlhldro—kinazolln— -6-il-®etÍl)*H-(prop-2-inil)-eBinp7-bensaBldot (1 ekvivalens nátrius-kloridot tertalnesó anyag) kapónk 42 %-oa hosonaoll cp«i 165-167¾.
14· né Ida
0,49 8 p-^JM2-aotll-4-oxo->-/plveloll-oxÍ-aetil/— -5,4-dihidro-kine zolln-6-ll-ae til) -N-( pro ρ-2-inil) -ea 1027-ben* soeee>$*nt«flUQr-fonil)-éB8ter, 0,2 g 2-eaino-2-(4-fluor-fenlD-et^nol-trlfluorecetaaves só, 0,54 *1 triotll-enin, 0,04 g N-hidrox1-bensotrUsol ée 10 al etil-esatát elegyét 24 órán át szobahöséraéleten keverjük· As elegyet bepároljak, ée a mer®dákot ssillkegélen végsett kroaatogrerálássál tisztítjuk, hluálósserként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elegyaket hess nálunk.
0,19 g Így kapott vegyület, 5 «1 eaaónlegászal telített netsnol ée 2 al metanol elegyét 43 órán át sBObshőeérsékleten keverjük· as elegyet bepároljak, és e kapott ssilárd enyagot 3 órán át csökkentett nyomáson 6O°C-on száritjak· 0,15 g Mj-(4-nuor-fenil)-2-hldroxl-atij7-P-ZJE-(2-aetil-4-oxo-J, 4-41 hl dro-kin© a ol in-6-11-me til) -N-( prop-2-lnll) -aaín^T-benza midot (1,5 ekvlw lene? vizet tért elme zó any^g) kapunk! op.i 1)-13¾ ·
B® spektrum adatai (CDCl^t 2,33 («, 3H, GH^), 317 (t, 1H, C CH), 3,55-3,75 («· 2H, (¾ H), 4,30 (d, 2H, CggAr) ,
4,70-4,90 (a, 3H, cjyi + OH), 4,95-5,07 (a, 1H, NHCft), 6,83-7,74 (a, 4H, aromás), 7,09 (t, 2H, aronáa), 7,35-7,45 (a,
- 75 2n, srosae), 7, >2 (d, Ui, sruaás), 7,63 (dd, 1H, áresés),
7,96 (d, la, arcmás), o,27 (d, In, GChH), 12,15 (széles 8, 1H, iUx) · oöaegöpaktrua csúcsértéke (♦IáB)» m/e (M.) 465· ulóBiés a ^28^25^4^5^ 1 »5 Bgü képlet alapján» asuBltott* ν» 6p,7 -t Β» 5,5 >, hí 11,0 telkit» Cl 65,5 -, Η» 5,2 %, Bl 11,0 λ.
a kiindulási anyagként felhasznált 2-attino-2*(4-fluor* -íeniD-etsnül-trixluar-ececssvas sót Wluor-fenll-gliclnböl állítják aló a vi, tablónkhoz fűzött (a) megjegyzésben leirttal analóg eljárással, íj^kmjStíUátaL
A 19, példában leírtak sserlnt jaruní al, de 2-aaino* -2-(4-íluor-fenil)-etanol helyett a megfelel aminotat használ* juu» AiwQuyiben mst nem közlünk, a kiindulási anyagok racém elegyek, a Vili. táblázatban feltüntetett vegyületeket kapjuk, amelyek előszón! adatai, sül spektruma és törnegspakbrusa alá* támasztóess & vart w«r«eseteket,
U^,a, „Süfeimt
Uüi-Aiy^m.....íwfláffM
| x wgyület sor* s z .íme | í> | X | cp· °c | «íeg* jegy zés | ||
| 1« | - | fsull—- ^u2 | meail- | 1.5 | 2>4-256 | (a) |
| 2, | «· | 5-nitro-ldnxA -ohga | i,2.4*bri.azoi—5—11— | u | 14/-157 | (b) |
| 5. | ch2 | dlaetil-e* * minő* | 5-nltro* -leáll- | 255-257 | (c) | |
| 4. | - | fanlx- - | 4-eetil-ti· »01-2-11- | 225-255 | (d) | |
| 5. | ch2 | t*rc-butoxl- - | 4-eetil-tls»ol*2*il* | * | 174-175 | (e) |
• · · · «··· ··· • ·
- -
| ;» vegyelek eorszáffi© | A2 | x2 P | ϊ5 | X | Meg- Op. ®C |
| 6« | Ólig | bidroxíl- - | 4-aetíl-blazol* -2-il- | 254-250 (f) | |
| 7. CHgCH^ | bldroxíl·* - | 3-n itro-fenil- | 0,75 | 208-213 (g) |
(a) A kiindulási enyegk nt felhasznált (17)-2-!aezlll-fenll-etil-e?:lnt e kővetkezőképpen állítjuk elől
1,5 g C'0-(-)-2-(t^rc-butcxi-ksrbcnil-esino)-2-fenll-etettől, 2,64 al trietll-toln és 5 ml aetílén-kloríd «legyébe Jeges hűtés közben, ?°C-on ,54 al sezil-kloridot csepegtetünk· rt elegyet 2 órán át 5° -on keverjük, áz elegyet ναιroljuk, és e m^rsdékot etn-»c©tlt és híg vizes nátriaav -hidrogén-karbonát oldat k zött «eposziétjuk· a azerves fázist vízzel és vizes nátríus-klorld oldettel woeeuk, «sgnézlua-ezulfit fölött szárítjuk és kepérőljuk· ?« Így topott mezilátót C,66 g ndtriun-aetán-tíolát
Γ’ al diaeti 1 -formaiddal készített oldatához adjuk, és sz elegyek 1# órán át szobahőoéreékleten keverjük. λ« elegyet bepároljuk, ée e mredékot szllik&gélen végzett kromstogrefél.wl tisztítjuk· eluálószerként növekvő polaritása hex&n - etil-ecetét «legyek**t használunk· 1,72 g szilárd :-(terc-butoxí-kr.rb?ni 1)-2-(mttl-ti '-1 -fenil-et11-eraint ke unk.
λr. így kapott termék 40 al netllén-kloridU1 készített, 0° —os oldatéba 1,92 g 3-kl6r-perben’oee»v (80 -os tiszteeágu sny^g) 15 al a«tílén-klóriddal készített oldatát csepegtetjük· áz «Hegyet l órán «t u°c-on keverjük, aajd szobit iaéreé Rio tre hagyjuk •'•elégedni. «legyet 13 órán át szó75 • · · · · ··· · · • « · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· bahőmérsákletsn keverjük, aajd 5 tomeg/téríogaU-os vizes nátrium-ae töbiazuli'it-OAÜ&ttel, telített vize· n&ferlum-hidrogén—karbonát oldat tel, végül vizes nátrium-klorid old éttel mossuk· Az eleget megnézlua-eaulfát fölött szárítjuk ée betároljuk· a meredeket szilikagélen végzett trumatogrefálaesel tisztítjuk, olualóssorként növekvő polaritása nsx&n - etil-oeetát elegye·» kot használunk· 1,27 g szilárd h-(terc-butoxi-karbonil)-2-iBOsil-l-fenil-etil-smint kapunk· x»z igy kapott anyag, 2 ml trif luor-ooetsav és 20 ml nstilén-aloriü elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük· M elegyet bepuroljuk, os a seredétől dietil-étőrrel oldörsaöljdk· o,71 g kívánt kiindulási anyagot kapunk trtfluor-eoetsavas sója forsa&jaban· (b; » reakcióban olaizerUot otil-ecetát helyett diné lil-f ormom íaot hassnalunk· á terméket szIlikegélen végzett krómétogrefal iSeel tisztítjuk, elualuszerként növekvő poleritusu metil u-klorid - izopropanol - trifluor-ecetesv «legyeket heszimlunk· λ termők «,2 ekvivalens trifluor-ecetseval ée ό,α ekvivalens izopropanoxt tartalmaz· & kiindulási enyagtunt felhasznált l-(5-nitro-f®nil)-2-(1,2,d-triaaul-p-ii-tioí-etii-amint a következőképpen állítjuk elöl ( hó ) -2—( terc-outoxi-ksrbunil-amino) -2-( 5-ni tro-f enil s -fe benőit a fenti (aj magjag^ztaoeu le irtax szerint mezil-kloridd&l reagalGotuxu·
1,14 g igy kapott mozilat, l,2,4-triazol-5-tlol, ,4c g trit t il-amiu ®s l'v tál dimolíl-f orma síd. elegyét 13 órán at 60°C-cu Úrijuk· j»z elegyet bopareljux, és a se re dákot azilikagélen kromatograxnlva tisztítjuk· Aluáloszortént 7»5 térfogat• · · ··· ·
- 76 srunyu motil'-n-klorid - etil-ecetát elegyít hsaználunk. 0,5 g h-f 6 oro-but ox i-ks rbonil) -1· (3-ni tro-f e ni 1) -2- (1,2,4- tr is zol-3-il-tio)-etíl-eaint kapunk·
0,4 g l-jy kapott vagyaiét és trifluor-ecatsav a Ügyét 2 órán át szabshőtórsékleten keverjük, majd az e hegyet b a pároljuk· A kívánt kiindulási anyagot trifluor-ecetsavss sója formájában kapjuk· (c) 1 kiindulási anyagként felhasznált 2-(dimtil-emino)·1-(5-ο1tro-fenil)-atil-emint a következőképpen állítjuk elit g (fío)-S-(terc-butoxi-karboníl)-(3-nitro-fenil)-glicin-saetil-ésstor 2u ml diaatil-íoraisgiiddal k.szított oldatába 10 percig dimetil-amin gázt vezetünk, ás az elegyet 10 na· pig azobahömérsékleten keverjük* ->z elegyet bepároljuk, és a maradékot ssilíkagélen végzett kromatográfálássál tisztítjuk· ölualósaerként növekvő polaritása petroléter (fp*< 40-6 A) - etil-acetát elegyekefe használunk· 1,31 g f-(terc-butoxi•i4ferboniL)-(3-uitro-f8Ull)-glicÍG dimetil-efflldö6 kapunk·
0,323 g igy kapott vágyóiét» 2 ml te tra hidrái uránnal készített, Λ-os oldatába 1 ml 1 imóloő tetrahidrofurános dlborán oldatot cae^agto tünk· «ζ elegyet 1 órán üt <A-on kever* jak· az elvhez ajabb 2 ml 1 mólos tatrahidroíurános diborán oldatot adunk, ca az eiegyet 1 árun at vísszofolyatns közben forraljuk· ..z elegyet szűbahöméröééletre hagyjuk halni· », redukálva ser fölözlegét 2 ml 6 h vizes sosevoIdát becsapegtetó* sével elbontjuk, ós aa elegyet 5 percig visazofolyotaa kősóén forraljuk· <·.ζ elegyet beparoljuk, kő p maradékot etil-acetát és víz között magosalstjuk· n vizes ^legyet 4 a vizes natrium-hidroxi^ oldatul m«glugosicjuk, és t til-^cetattel extraháltak. ;·. szerves fázisokat egyositjük, vízzel mossuk, megnézi • · · · · * ·· • · · · · · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ·<· ·· ·· us-ssulfát fölött ezarltjuk. éa cöp&roljuu. a seredékát révére fázisú szilikagölen végzett kroffiatogrsfalászal tisztitJuk, eluáluazerként 60»2-i0,2 tériogsteranyu viz - saet fenol - trifluor-ecetsev ©Ügyeket használunk· -,211 g aIvánt kiindulási -ayagot kapunk gumiszard termék Xorxujcban* háil spe.’.tru® adatai (üb^·. -d^j. 2,72 (a, 6H) * 5,46 (széles é, 2H), 4,>p (t, 1U),7,8-3,5 (a, 3U).
(d) a kiindulási anyagként felhasznált ( \,)-α-(4-αβ~ 111-ttezoi-2-1 D-benzil-e®int a kővetkezőképpen állítjuk elő:
g (-)-x*-(nerAil-oxi-«arbonii)-fenil-glicin 60 ni tetrshidrofuránnal készített' -15%-os oldatához 3t10 al trletil-aslnt, e&jd 2,42 »1 klárbangyasav-izobutll-észtert adunk· Az elegyít 5- percig -!O°G-on keverjük· az alagybe hűtés közben, -5°v-on 1 órán át amónUg^zt vezetünk· -z elegyet szobabösroraéKletre hagyjuk elégedni és bopuro'ljuk· « ®3rsdékot vizáéi öűaauk és csőkbentett ayonáaon szárítjuk· 4,42 g ^-(b?nzil—Mi-Karbúdii)-x’iftaiL-giiűia-amldat kt;.unk·
3>7 g igy kapott esid >w ^1 piridinael kvszitett' -5°w-os oxdataba 1,g>5 ml l'úaoivril-Aioxid 2·- ni netilén-klu— riddel koszi te te oldatát cAapágtw t j3u az e legyet 1 óráé át 0®ν·οη keverjük, majd etil-acetát és hideg viz között negoszlatjuk· szerve* l-zl«t vízzel és vizes natrius-klorid oldattel aoeauk, aognéaius-azulfát fölött szorítjuk. ée betároljuk· k maradékot azilikugelea vsgzztt «űrömet ^rafál&i'SSl tisztítjuk' elualósz«rzóct 4>1 térfogatarányu taxán - etil-acetát elegyet baazoulun·.· 3 S ~-(ö«azil-oxi-kárboail)-a-ciano-benzil-ozint kapunk·
0,5 g igy kapott btónzll-eain vagyaiét, ,78 al dietll-eain és 3 cl dimetil-XuruumUi 55°O-ös elegyébe i órán át hidrogón-ezulfiuot vezetünk· «z elegyet axobahoaérsékletre hatjuk,
és Ív sl vizet adunk, hozzá· as elegyít 16 órán át ü°C-on tartják· . kivált csapadékot elkülönítjuk és klorofőrsben oldjux. az oldatos megnézion-szalfát fölött szárítjuk éa bepároljuk. j,4 g ..-(böuZil-oxi-tórboniD-feaí 1-gliciu-tioesidot kapunk· u,5 8 i*y kapott tloanid, o,2Ö al klóraceton, 2 csepp ή vizes sóssvoldat éa ó al propánul elegyét 2 órán át visszaív. *ystda kózuen lordja^· elegyet bepároljuk, éa e ne re dákot etil-ócobát és viz közölt aegoszlatjux· *. szerves fázist mag— náziua-azulfát fölött szárítjuk éa bepároljuk· » saradétól szilikegélen végzett krumatografál&aeal tisztítjuk, eluálóezerként 5:1 tériogataránya hexán - etil-acetát elegyet használunk· ózilárd snyog formájában c,542 g (ló)-K-(becsi1-ozí-karbenil)-a-(ostil-tiasul-2-il)-bensil-enlnl kapunk*
6,55 6 így kapott vegyület és 4,2 al *5 térfogat %-os ecetsevaa hidrogén-bromid oldat «legyét 1 órán at azobahóaárséi·. latén ke verj ux· elegyet 16 órán al ú°o~oq tartjuk, aajd Gepárdjuk, &e & maradékot dietll-éterrel eldörssöljük* 6,541 g (;:.·)-o-(4-ae ti 1-t Usul-2-i.l)-bauzil-eeiü-dinidrobromidot kapunk*
IwiR upektru® «dalai (b^u-dg)! 2,45 (s, Já), 6,-..4 ( _t 1—), 7,4v (g, 1·ί), 7,47 (a, 5··), 7,6'é (m, 2χ»), 9,14 (széles, 50· (ej - kiindulási anyagként felhasznált 2-terc-butoxi-l-(4-zetil-t lasul-2-il)-etil-aeiint a következőképpen állítjuk elő:
t, v’-Görc-putil-A.-íbenall-oxi-karboniD-xj-aserin 6ü el t<«trahidroíuronuö 1 x.özitett, -15°v-cs oldatához 2,Ö4 ml trietíl-aniot, r-áj.; 2,21 al klórhangyasav-i»obu6il-észt«rt adunk* az elegyet 5G percig -lüöU-on keverjük, majd az eÜgybe ····· · ·· • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 7> · , rán át nutée közben, -5° .-on ammónUgázt vezetünk. ..z «legyet szobehomérsekletre hagyjuk melegedni, ée 1 órán &t keverjük.» »íz elegyet bepároljuk, e maradékot viszel «vseuk, ée csökkentett nyomáson szárítjuk· 4,91 k u-terc-butll-á-(benzil-ozi-kerbonil) -A-aaer in-·· mido t ka púnk* g igy kapott ve gyű let, 1,65 g óaweaeou reagens és ni ecstonitrii elegyét 16 órán ht szúbahü-iaérséklatan keverjük. az elegyet bepároljak, is s asrídókot szílikfigélen végzett kromatograXálástal tisztítja^» .lu^lósserkéut oövekvö polorltasu toluol - etil-acetát «legyeket n»aználunk· 1,45 g ü—tera-butil-i-(benzii-oxl-6.»rbonili-i-ezerin-tiöSBidot kapunk.
igy kapott ti csald, v,7u> ml klóreceton, 1,63 ml 2,6-lutidin és 22 al propanol elegyét 9u porcig visszefolyetás közben forraljuk, Az elegyet oep&ruijuk, «s s maradékot etil-acetát és viz kozott aegcezletjux. á szerves fázist vízzel mows.uk, megnézium-azulfút fölött szvitjük és bepereljük. a ezredé kot sziliiugálei^roa&togrefalvíí tisztítjuk, elualóázerk«»at növekvő polaritása hexun - cti.-acetut «Ügyeket használunk· Gumi formidubsti 1,14 g (k. j-c.-(tero-cmtoxl-orbonll)-2-t«rc-butoxi-i-(4-astii-cieaol-á-iiJ-etil-omlnt képünk.
i·. ..a ipextruís «delei ( ijü.·..). ? -ó^ü 1,13 (s, yH), 2,34 (d, >d), 5,v^ u y,72 (a, ka), 4,-yu (ü, in), 5,^3 (a, 2:.), 7,1-7,4 (m, bu).
i^y itó'pútt = Git-calu 2v< iái matiXcu-kl-rldool kéSwztztG v.Auotuba keverés éa jeges u^tos közben w,4>y g trln«til-s»ilil-joüidot csepegtetünk· «» «legyet 1^ percig ·0°υ-οη, majd 16 oran ul 5zobeh0«úred<l«ten keverjük. az elégyhez v,x2d ml metauolt odúnk, es ez élig,,, et oepiroljuk. u,41 g kívánt kiindulási nyegot kepunx olsj tormájuben,' amit további ·· ·· «·«· ·· ·· »···· · · · • · ··· · ·· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 30 tíostxtús uuxí.ai aosználunk fel.
(í; ..zt e vegyületet ekkor kapjuk, ha e leüti ez. vegyülök elJallifeaee során a kapcsolási iapés után éa as saaóolás metanollal végzett kezelés előtt kapott közbenső toráékét előszűr trifluor-ecetsavval· es ezután aaoóaiás ne tánc Hal kazaljuk· a «.öve tv-azőkáppen járuok éli v,719 g *>-4r-terc-batoxi-l-(4*®etil-tiasol-2-ix)-etiXr-p-^o- (2 -a» t 1 1-4- οχ ο -5~/ ρ ivó 1 o il-ox i-oa 111/-3 » 4—dih i dro-k 1 na zulin-6—il-aetil)-iMprop*^inil)<*euin^-benaanid és lo ©1 trifluor-ecotsav elogyét 2 érdadát ssobsh&a&rsékleten keverjük· «ζ a Ügyet bepároljuk· éa & mórt dákot szillk®gélen végzett kron«togr®fál sssl tisztítjuk, -lu..lőszerként növekvő polaritása ©etil n-kloriü - etanol ele gye két használunk· olaj formájában 0t636 g l*-^’-hÍdraxl-l-(4-aötiL-6i&zoi-2-il)-6tij7,-p-^*(2«®e* t il-4-axo->-/pi valói 1-oxi-me til/-Öté-dihidro-kinszoliu-ő-il-ne til) -o-(prop-2-xnil) -em in^7-be azon időt ke p unk .
6»159 g loo kapott anyagot s pl valói 1-oxi-se til-cuoport eltávolít űrre a 1>. ;.olda második bekezdésében leírtak szerint amónűvol telített ootauül.&l kezelünk· (g) ijkiinciulíui i.-oyágként falassznált 3-ealno*3-(>· -oitro*feoil)-p;apáuolt a követkézőkép^-en állítjuk βίοι ztl -2v°oo tae vonolhoü keverés közben 1,11 al ti»nil -kloridot, oojd .,7 g j>saioö-3-(uitro-lenlD-propicnsavot εUUÍi-f*· /;.«& t 1 .gy Z t X* pSX'C 1^, —«iv v — vu, —..... y ζ» *w orO. <it «0ΖΌO8110— űrs-klűteo >2 verj ..k· ΛιΟ az Hegyet te pároljuk. ,05 g szi1ro 3-aaino-3-(3-nitro-feni 1)-proplunssv-meti1-éoztere kafc·unk.
..3 1^ kopott észter 5 al dióstil-furasaiddal kőszitett oldathoz 2 al tri itil-aalnt, oojd 1,.';4 g di-terc-but 11-oikarbonátot adunk. <% elegyet y oapíg szobahőmérséklet·:n te·· ·· -- • ••·· · · * • · · · · ··· · · • · · · · · · ··«········ ·· ··
- αΧ verjük. c Agyat bepárol juk, úa a saradé kot szilikagélen végzett krasutogr&falasaal tisztítjuk. üLualóoserként 5»2 térfügekoránya petroléter (fp.t 40-60¾) - etil-acetát «legyet használunk· g 5*(6«rc-bu6oxi-ksrbonil-amino)-5-(5-nibro-f enil ) -propUnss v-se ti l-ée»tert ka púnk· z észtert keverés kőzuen c,61b g adtrium-bórhidrid és 0,695 £ litium-klorid 20 ®1 tetrahidroíuránnal keesitett, lMj-oa azuaspcöziójahm adjuk· ás elegyet 5 percig lö®G-on, majd 4 ncrig azübuböaoröéáletan keverjok.áz elegyet bepároljuk, ée s seredé .kot szilikagélen végzett kroaatograXáláaaal tisztítjuk· ulualóster^nt isi térfoga tar anyu petroléter - etil-acetát elegyet üssznalunk. ulaj formájában 0,195 g 5-(terc-butoxi-ksroonil-tminő)-> (5-aitro-fanil)-propeaolt kapunk·
LAu spektrum adatai (vixi^)s 1,4 (a, 9ü), l,ö (m, 2Já), 5,7/ (s, 2x0, 5,4 (s, ii·), 7,42-7,92 (©, 4í.i) · *λ igy kapott propencl-vegyálet és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 árán át szobfehösérsékleteu keverj ük,majd es «legyet taparoljak. « kívánt kiindulási anyagot kapjuk, ®mit további tisztítás nélkül használunk fel· « !>· /üxaübtn Leírtak ezerint járunk el, ezzel s eülöubvéggei, **üg4 2-amino-2-(4-fluor-ienLl)-etenol helyett a megfelelő amiuok&t heeznaljuk· a ennyiben mást nem közlünk, a &1 indulási adagok racés elegyek· « íá. táblázatban felsorolt vegyüld tekét állítjus elő· a vegyületek elemzési adatai, XiiiR spektrumuk éa tőmegepektrumuk alutácaaztotta a várt cserkezeteket· • · ··· ··· · · • 4 · 4 · · · ···· .·«· ··· ·· ··
- 32 &U. MUláoJi
| A vegyül-ó sorozása | -.2 | X | Op. °C | Megjegyzés |
| 1. | 4-soe ti 1-tia ΛθΙ-2-íl- | 0 | hab | (s) |
| 2. | 1,2,4—tr ia 550». -J-il- | 2,5 | 131-14? | (h) |
| 5. | 5-oxo-l ,2,4-trlE· zül-5-il- | 1 | 15 -165 | (c |
M®hjS£J,z^l^^^._t^bXú£&Xh£zx (a .- reakcióban oldószerként etil-acetát helyett di· u-» ti l-szulf ősidőt használunk. A >-piv®lóil-oxi—seti 1-csoportot © követ;-ozÓképpen táv Htjuk al: 0,22 / nyers termék, 5 ni 4 Ii rizse nátrius-hidroxid sídet és 5 ml 1,4-dioxán elegyét 3 órán át atobyhdaéreé életen keverjük. Az. elegyet be pároljuk, és s s»·reiékot reverz fázisú szlllksgélen végzett fcromstografálássál tisztítjuk. ..luulócsrrként 5C:J'?:0,2 térf o.;e tar anyu vi < - retanol - trifluor-ecetcev elegyet használunk. Hsb foraájábtn Ct<X2 g terméket kapunk, ami 2,6 ekvivalens trifluor-eccte vst térté lse z.
: kiindulási e?iyayhént felheczrh.lt 2-(3-bÍdxoxi-lz* o/8201-5-11-^til-tio)-l-(á-3óil-tifi?.-, 1-2-11)-e ti 1-smint í* kö
r. -trÍu»-etGzíd 1.1?·the?· C
-2-(4·?ϊι« ti 1 -t 1zo 1 -2—11)-et·* .n-tlo! t ei.-i eaobshősérséÉleten ‘«verjük. ó elégyhez 0,6 g 5-(brón-sa· ,h keverést szó-^hőméreéklóén :nég l órát: Ó folytatjuk. ? e’.<;
- 33 az ϊ&, kapott toráék é& Ív- ni 45 töneg/térfogat .ü- oe ecetsavas hidrogon-bronid oldat elegyét >0 percig azobehömérsó'.leteo keverjük, ά reakcióelegyet diatil-étarba csepegtetjük, és e kivált csapoaékot elkülönítjük. -,94 g kívánt kiindulási anyagot kapánk hiarobroffiid-BÓja formájában.
fenti eljárásban feliwsznúlt á-Cbeuzíl-oxi-tsrbonil-snino) -2-(4-bc til-tl8wl-2-il)*etun»tiolt a köve ékeséképpen állítják elöl
10/ g cisztelü-hidroklórid luűü al 2»1 térfogaterányu etanol - viz eléggyel készített oldatához 206 g trietil-auint, nsjd ö; g 4-setoxi-benzil-kloriaot Kdünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, w&jd szűrjük* 107,4 g S<*(4-met* cxi-benzilJ-ciíszUiut kapunk, a száriét»t 4b órán át -l-°0-on tartva az «lágyból további 22,3 g cieztein-szárisazék válik ki*
126 g így kapott ciezteio-ozármazék, 525 al 1 N vizes u&triua-iiidroxic oldat éa 1- uu c.1 viz elegyéhez je/ee hűtés közben 81,6 g kiorh&ngyasov-beüzil-észcert adunk. « rcngen® be— aöx-goluse előtt fez elegyet Keverjük. - reakcióé legyet 2 órán át 15°v-on avarjuk,»» jd betároljuk, l seredé kot 2 0 vizes sósávoldettel pu 4 ere taré ve uyltuuk, és e kapott elt-gyet viz és etii-acetut 4u.zbtc negojzlatjuk. a szerves fázist vízzel sorjuk, aegnoz*.u®-szalfát fölött az-ritjük v- betároljak* luö g ü^(bettZÍl-oxx-Kürbonil)-,^-(4-aetvAi-benzil)-cie«te int kapunk.
ni igü- u^-pütt 0 í SZ ti ti i í·—u Z uX' u< AJK., y g 4 ύ pövu—íü···. ré— tu £olekülfe«zxtu és Iwj^ al ffieeilái—klorid -5°ö-os öltéhez 63 g trietii-aaiut, majd 67 g kloruangyesev-etil-ósztárt adunk. az elegyet 1 or«n at uc\ — ou keverjük* rz elegybe 20 percig «»· aóniagazt vezetünk, maja az elegyet 16 órán ut U°C-on tartjuk. / i elegyet szarjuk, a szűr letet 1 a vize® natrium-aluroxiá oldattal, viszel ét vizes natriau-kloriu oldattal mossuk,magúé• ·
-84ziun-ezulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· 1Λ5 g /-(benzil—oxi-^rbonil)-s-(4-metox i-oenr ll)-ciszte in-amidot kapunk·
18,7 g így kapott eaid-vegyület 200 ml ecetonitrillái késs!tett oldatához 50,5 g 2,4~biaz(4~metoxi-fanil)~l,>>4itia· -2,4-diíoazfetán-2,4-dlszulfidőt (lawesson reagens) adunk, és az elegyet 4 órn at szoba bénára ékle tan Keverjük./.® elegyet bepároljuk, és a maradékot kroastogrefálással tisztítjuk· Sluál őszértént 2:1 térfogaterányu toluol - etil-acetát elegyet használunk· 19 g tioaaid-vegyületet kapunk· g igy kapott üioaaid-vegyület 140 al etanoll_al készített oldatához 4,82 g 2,6-lutidint, majd 5,70 g leiére cetont adunk, és az elegyet 7 «Jurán át visszefolyetés közben forraljuk· '-3 elegyet be pároljuk, és e ma re dé kot etllikegélen végtett krmeto refálaesal tisztítjuk· Oluálóesarként 9:1 térfogoterányu aetllén-klorid - etil-acetát elegyet hsssnálunk· 7 6 A;-(benzil-oxi-kerbonil)-2-(4-©otoxi*benzil-tÍ0)-l—(4-®e— til-tÍezol-2-il)-atil-aaint kapunk·
5,25 g igy kapott etü-eain 100 ©1 trifluor-ecetsavvei készített, O°C-oe oldatához 2,5 al enizolt, majd 4 g higany (II)-ece tatot adunk. Az elegyet 40 percig 0°C-on keverjük, aajd bepároljuk· * maradékot 200 ml metanolban oldjuk, az oldatot ű0C-re hütjük, és 15 el 2-merke· to-etanolt adunk hozzá· ár. elegyet 16 órán at 4öc-on beverjük. Az elegyet szűrjük, s a szúrletet beparoljuk. a taer» dákot SRilikagélen végzett kronatogreíal&soal tisztítjuk, eluálószerként növekvő pblaritábu metilen-lórid - etil-acetát el egyeket használunk· 5 g 2-(benzil-oxi-karbon!1-emino)-2-(4-meti1-tiazo1-2-1V-etán-tlolt kapunk.
, kiindulási anyagként felhasznált 5-(bróe-metil>:
• · • · ··· ··· · · • « « · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- -3—(terc-buδi l-üi®c til-szilll-oxi)-ízuxszolt e kőimtkezűképpen állítjak elő:
9,9 g 3-nidroxi-5*ísetil-i«oxiíZox (e Che$, hars, Juli* Μ» 1277 /1966/ kazleffitínyben ismertetett vegyület), 5 g 3 í pórutíjaér*tü aoleKalászit® és 2uu al metilén-klorid 3°G-os *18gyéhez 11,1 g tricbil-aalnt, majd l>,d g terc-butil-dlaatil-szilil-klorldot tdunk, ás elegy®® 5 órán át 3°G-on keverjük, -- elegyet bepároljuk, éa a seredékot szliikagélen végzett kronatografálussel tisztítjuk, alualosserként 1:1 tlrfogetsrányu petroléter (fp,5 4-gA) - metiljn-rklorid elegyet használunk, Olaj foraájabsn 16,2 g p*(terc*bűtil-dia*tll-az ilil-oxi)-5-ae ti 1* í.zoxíí z 11 képünk·
14,3 d igy wpotb vegyület, lv,l g l,3-dibróa-5,3-di&e til-hidt-utoin, -,1 g azo-bisz(izubutironitrll) és »1 szán-tvtreuiorid elegyét 16 árun xt visszafolyatás közben ίου» rcljUK. -alávet sz-irj-lk, és e szőri tét salliztgíílen végzett kromabograx’ui^üúl tisztítjuk, ^lualúszsrkunt áeauetbec jwöiIJm-Kiorluot, -;ae.ja 9:Iíü,1 téri ogss^raivu net1 lélórid - peóniául - eeetsüv elegyet h<-.sznalunü. 3,97 g 5-(bréaMMitil)-3-(terc-busi t-uiuj».: til-szíií 1-v.í 1 tusait kopunk* (ú; . reakcióban oldés^z’rkónt etil-ecetút helyett d 1 □€ c 11— 9 <· u - * u» 1 u ű t n « e z n&Xunk *
- klinuuluei éuyogiuct felhasznált 2-(3-Uidroxi-izoxi-z0l-y-1 x-ua 1-1iu; -1- (1,2,d-trι·- zoi 1) -e111-amint a f’. utí U; Aúsbcn «űzőitekhez nsöucló&n állítjuk elő azzfc-1 az cltúrúxeel, hogy 2-(b€UzlI-oxi-karboail-snlno}-2-(l,2,4-tri8Zol-5-il;-ecán-tiolt xosgultfetunk >*(bróffl-aetil)-3-( terc-butil-duLe ti1-cz xlil-oxi,-izoxtz ull&l* h ^-(benzil-oxi-kart'oníl-iítaiuo)-2-(l,2,4-crifezol-3-il)-etan-tiuit a következőképpen állítjuk elő:
X . · · · · · · · • · ··· a·· · * • · · · · · · *··· ···· ··· ·· ··
7> á h-(beusil-uxi-Maj?bonil)-K—(4—töecoxl-öemail)•cisz tel n-amld yuo mi pix'luinuel koszi tett, -lu°c-os oldatába 4q g fosai or il-klorioot csepegtetünk. elegyet 2 órán at o°C* -cn, xi'jd 4 órán at aaobahüméreé tele tan Keverjük· « piridin főtoaegét leporoljuk, os e maradékot etil-acetát és jógáidig vis között megoeziatjuu. » szervo;- fuzíet 2 A vizes sósa volánt tel éo viszel mossuk, Ktögnózium-azulfat fölött szárítjuk es bepai'oljuk. 4y,ü g olajos anyagot kapunk.·
2u g Így zapott termák, 2,6 g etanol, 2u ml aabiláu-klorid óö T ml uletil-éter u°v-os e Ügyébe 15 percig nidrogén -klorid gőzt vezetünk, «ζ elegyet percig >°c-ou, majd 2 óráu át öZvb&hőmérsókíeteα keverjük· elegyít bepároljuk, és & maradékot nídeg telített vizes kalium-terbonat oldat és Itl töxfügjceruoyu aetíléo’rllox'id * dietil-étex· elegy között megosz— latjuk· <. szerves fázist elvalesztjuk, magnézium-szulfát fölött Ezuritju^ cí bapóruijuk. 22 g ozllurdY2^(beuzil-OAÍ-kerbonil-omlno)-5-(á-me toxi-bsnail-bio)-proploalaiüátot kapunk· u,v4 g, a fentiek szerint Kapott isinoéter 40 al etanollsl x<;szitate oldatához 6,--ö g trietil-omint, majd 2,4 g f orail-hiur»· siut adunk. r elágyét 4 órán át szoba hőmérsékletei} Keverjük, ezután i6 órán ot 4c'C-on tértjük· Az elegyet be— pároljuk, ós o usrauékot szilitegéleu végsőtt krosstcgrsíál-ussel tisztítjuk.· »lualőszerként növekvő polaritása setilén-klorld - metánéi < x-gyöiu»b ηάόζο^ΐαη*· ρ,ρ g sárga, olajos enyaÓ U w l.V j, UUá· .2. iOv. kopott term-oxit 4« ml tuluoioan oldjuk, és az oldatot 2,5 urán -t vis.zofolyatos «.őzben forraljuk· oldatot 16 óru.n -»t 4uo-oa tároljuk· « xivult csapadékot e tkulönícjdk· >,dl g ;.-.{teu3Íl-oxi-.iO.rbouil)-2-(4-metoxl-benzil-tiü)··» · • · · ·· ·· < « ♦ · · • · ··· • · · ···· ···· ···
- rz -1-(1,2,4-^1»ζο1-3·ί1)*·&11·0»1η0 «apunk·
2,3ó g i& kapott termék őu ml trifluor-ece tea evei taszitett, 0%-oa oldatához 1 al aalzolt, majd 1,91 g hlgaiiy(ll)-eeetucot ©auak· ©legyet 3o percig ;üv-oű keverjük, ezután bepároljuk* r. asradékot 5o aloméba nőiben oldjuk, ae oldatot 0%-ra hütjük, és > ml 2-m«rtapto-etanolt adunk nozzu· ab elegyek 1 órán át 4űQ-on, eáután 2 órán at ssobs hőmé rabbiéban keverjük. ;.z elegyet szűrjük, é« a szűr le tét b spórol juk* & seredé kot az Ili tagé len végzett kraaato^rísfálaafial kiveti fejű*, einalo«-zárként növekvő polaritása mebilcti-klorld - metanol elegye ta t htasn&lunk* 1,5 g 2-(b€nsil-ozl-tarboiUl-emino)-2-(lt2,4-tríözai-3-ll)-etán-tlOkt kapunk· (c· ő. terméket reverz fázisú szxlitagélsn végzett krómét ujr^íui^sdöl kisütltjuk, eluulosaerkont csökkenő polaritása aetenol - vn. - trifluur-eceteav ^legyeket basználana· « termék 1 esvlvataiae vizet ée Χ,α eaviv&lons trif luur-e cet savét tartalmaz· a kilauulasi anyagtant felhasznált 2-(3-hidroxi-iz* qxíí a ui-5-ix-iaa txi-t Íz / -1- (p-odo-l ,4-tr iazoi-3-il) -et ii-smint a fenti (a,· ixgjogyzéaben leírtak szerint állítjuk elő, azzal s 8calöabaég....őX, nagy .k-(b6nzil-oxi-tarbunil-amin*j)-2-(5-<JXo-xta,H-triazoX-3-íl)-etan-tlolt reagálta kunk 5-(bróö-*etU;-3-( tar..«butll-aiatetiX-a*lXíX-óXi;-taudazoX13i· ή 2-(baní;il-oxi-tarbonil-«iaiuo;-2-(5—uxo—l,í ,4-criazoi-P-iXí-etuu-ciult a kőwttazőkeppen állítjuk el.·:
4,02 g etil-2-(beuzil-oxi-tí.ai'bonii-«atino)-3-{^taaetoxi-benzil-bio)— pro ioniiaidut 20 ml etanollal készített 0ide?tűhöz áverés kdzben 3,\j4 g trieiii.-aaius, majd 2,uo g tíCil-k.rbo— sutot adunk, ©a βλ ©lágyét 6 érán űt oobahőmérsékletan kever— «*··· · * · a · ··· ··· · · • · · · · · ·
.... «··· ··· ·· ·» — ŐS ·»
..2USóü x- z i'i, gyet 7- árun at 4°..,-cn tároljuk. Az elagyat tfároljuk, 1c c nxrodókot szilit: gélen végzett kronatogrfí'á^ !.,.*· fii tisztítjuk. ,.lual. szerként nsv~.':vő polaritáőu setil^n-klorid · a/U-nol clsgysket hesználunk. 3,9 g sarga hsbot hsta4kj * £ igv kapott terméket 2,3 úr..m at 15G°G-on tartunk. « kapott an,γget sz ill ks gélen végzett kroa&togrefalassal tisztítjuk., §iu.al-szerként nóvekv.· poxe-rituau petroléter (fc.t 4-..-C0°C) - itil-ecatat el.-.gyeket használunk. · árge hab formájúban ,34 g ..-(bt;n311-oxi-2erboniL)-2-(4-s€toxl-benzil-tio!—1—(3-oxo-1,2,4-tri* se 1-3-11) -e11 L-nxint ta?púnk.
/-,413 g ie.y ksputt t'/rnék lo ml trifluor-ecetsawel '..iezített, •oldstuhoz ,16 ni anizolt, majd S,32 g higany (11 )-?C';itátcd adunk. .-i elegyet 1 ór .n ut c ’fc-on keverjük, e&jd bepároljui. á maradékhoz 1 sl a tanolt ée l »1 2-merkap* to-etn-nAt álunk, óo t-z e1-igyct 1 ór-ji Y szobahömérséklaten kovsrjüfi. <.z vl.g^ct szúrják, ás c ezŐrletet bepur óljuk · -ar-dókot szili Regéién végzett kruadtogrefúl rsel tisztítjuk, e luó lőszer iu ut n.ivekvo flaritasu ha ti 1.-n-a lórid - metanol elegyeket hí·azt lünk · <. ,3 g k‘-(benzil-oxi-kerbonil-omÍDo)-2-(5«» -oxo-1,2 , 4- tr 1' ζ c 1-3-i 1} -c t _n-1 lóit ka p unk · ,μ/τΛ ,.In, faliig.
p-/n-(2,7--l-n. t il-4-c.x :-5-/í. iv^lüll-oxi-:r>etíl/«3,íi-c Int iro-ki: ·.. ' ·. ir.-t-l -u.t'l)- - .·ΐ1.-ο:·'.ί:^-ό€ηζοβ.·?·ν-(4·<ι:ηΐ&«· 1L·. 1;-í iu. .-.-rl c 1..» po 1 -.ι··!· ' c .·. irt’. 1 '-z rir.t l-x:/lr>.—x-(>-ui iirc-i. -r.1.1 )-öt·' η iái r<.’··^ . U-v tuu>., &..-JC s '.· ·. tt ki·ttór.bél iehs<ltwu.' .·· ; ivA A.l-cu i-setil véd c co tirtot. p-/T-.(<#7—! i. xi<? t i 1—4—. áo—'· , -r—— ili . ΓΟ’άΙχΛ'. ·.. 1 ·í.—í l—i- ' 111) — —'.0 t - 1—a &i — ^,^7-1--/^-111.02^^1-1-(3-111 ti’v-fenii) -eti^T-bonzhaidot U\ unk 7y .· —öt' háZv«isis 1 (a tartat k *,2> skvivaleiu vxZőt oa .. ,2> 'í/.vtl— • · ··· ··· · · • · · · · » · ···· ···· ··· ·· ·· * * vulciia pivöliuufcVtC tartalmaz)| ορ.ι 251-<c'4G°G· « kiindulási anyagként felnesznalt p-4?-(2,7-dimetil-4-axo-3-/pivyloxl-uxl-av tll/-3,4-dibidro-kiasaulin-6-il-aatilMwtttil-aminfiT-beuzoessv-ípentófluor-fenilí-ésstart a kövatkezóképpen állítjuk elől g G-(öroa-uetil)-2,7-di»ekil-3-(piVöloil-oxi-í«< tll)< -3,4-dihidw-kinazolin-4-on, 5,4 g pUmetil-asino)-benzoesav, 5 g 2,6-lutidln, 5 mg nátrlu»*jodid és 175 ml dimetil-f orma mid elegyét 26 órán at 6u°G-on keverjük· elegyet lehűtjük, és dietil-éter és víz kősótt megozzlutjuz. a szerves fázist viszel éo vizes nutriua-klorid oldattal mossuk,megnézlus-szulíat fölött szárítjuk és bepároljuk· 16,6 g helvunybams szilárd anyagot sspunk, amit további tisztítás nőikül használunk fal.
g igy kapott termék ®1 diaetil-fórásaiddal készített oldatához jeges hutás közben 13,6 g pentafluor-fanolt és 16,5 g üicikloüezil-karbodiimiust >dunk. az elegyek 4. órán át szobahőmérsékleten keverjük· »z elegyek bepereljük, és a maradékot •z.liksgélen végzett kro&atografúl uásal tisztítjuk· Aluulóoarkuot '^,ριί,ρ térf oga te r anyu kloroform - uahanoi ele gyet bbsznuldUk· - kapott Ulvun^ oarnt szilárd anyagot dl;til-éterrel elú^rzs-oújuk· lp,i>> £» zív-ct kiindulási snyelőt napunk·
P-/JŰ-1 z-K-róm-á-s* t il-á-uxo-p*/'pivaloil-ox 1-ae 111/->,4-a i h a uro-k i uú z u i i u-o- i 1 -ae t χ 1) (pro p-< - iuil)-feal n^/-beuuoeaav-ípeöt^ilwor-fenll)-éfcstort e !>· péluuben leírtek szerint 2-amino-2-(3-uibro-íenil)-eu-nollsl reagultotun*., ssjü e termék pivaloi 1-oxi-uetil vódoGsoportjut laheultjuk* p»£~-(/-uruK -2-me ti 1-4—ox u->, ‘+-dibiaro~kiuk suli u-6-11-me t i 1 )-.*-( pr op-2- 90 -iniD-aai ng7d 1-1-( 3-n 11 r o-í en 11) -e t 1j7-b φ ez a aid o t képünk 61 -oe hozaméi (a termák 0,25 ekvivalens vizet tartalmaz) | oj.í 221-232%.
m kiindulási enyagit nt felhasznált p-£á-(7-bróm-4— -0x0-5-./plvalo i1-o* tmetil/-3,4-dlh idro-kln® zolin-6-il-©e ti 1) ---(prop-2-inil)-nmln^Z-benzoeeev-(pentafluor-fenil) -észtert a következőképpen állítjuk elől
5,6 g 7-bróa-6-(bróffi-«setll)-2-®etÍl-5-(pivaloil-ozi-metil)-3,4-diaidro-kinazolin-4-on, 3,6 g tero-butil-p-(prop-2-inil)-a&inc-benzóát, 1,3 8 kslcium-karbonát és 266 ®1 diaetil-ecetamid «legyét >6 or>n út lU)%-on keverjük. Az elegyet beparoljuk, &e a maradékot etil-acetát ée víz között a®goszlat· juk. >·. szerves fázist vizzel acsauk, scgnézium-bzulíát fölött &i úrit jut: betároljuk. > maradékot ezilitagél oszlopon vég- zett kromet©gráful -s*-sl tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elegyeket használunk. 3,5 g szilárd anyagot kapunk.
5,5 8 Így zepott vegyület, 50 »1 trifluor-eceteav u 260 ml.Λ0tilon-klőrid elegyét 1 órán át eaobsh5®ér«i kitten keverjük. ás sl^g...et bepároljuk, és & msredékot dietil-éterrel eldorzsóljuk. uldúazer lepárl^sakor bab foraájnben 3,3 g p-/?-(7-bróm-2-iaetil-4-oxo-5-/piv«loil-oxÍ-Eetil/-3,4-dihÍdro-k. i ai z 01 i u-b-11-:;. til) (pro p-2 -i n i l) -a mi n^7-be uz oe se ve t kapunk.
Így kapott tersek 30··· al ®etil n-kloridd«l k~szit tt oiawt.-.nuz 2,0 g penuiluor-fenolt, majd 3,2 g dictklohexii-ksröodiiBiaec sduni, a® az elegyet 3 órán át ezobahé.érí édle tec|ke verjük, f z * legyet bepereljük, és a maradékot szilikagoleu végzete ér naatogra falssal tisztítjuk, .ilual ószer ként * 91
5t térfogat aránya toluol - etil-acetát «legyet használunk· 2,55 8 fehér, szilárd kiindulás1 anyagot kapunk.
as előbbi re®kelóban felhasznált ?-bróm-6-(bró«-aetll)-2-as ti 1*3- (plvslol 1-oxi-ae til) -3 ,4-dlhldro-kinaz oltn-4-ont a következőképpen állítjuk elől <5 g 3-bróe-4-setil-enÍlint 400 el eeAtsev és 400 el dietU-éter elegyébe jeges hűtés és erélyes keverés közben 3? g brónot csepegtetünk, a reagens beadagolása körülbelül 50 percet igényel· A kivált csapadékot elkülönítjük, és dtotil-éterrel aossuk· A csapadékot dletil-éter és telített vizes nátrlua-hidrogén-torbonát oldat k sött aegossletjuk. a szarvas fázist víziéi Botsuk, nagnésiua-asulfét fölött szárítjuk és bepereljük· a B8j?3dákot szilikagélen végzett kromatograf álasssl tisztítjuk, eluálószerként toluolt hessnálunk. 20 g 2,5-dibróa-4-netll-a ni Unt topunk.
Ai így topott anilin-vegyület 200 al atil-acotéttel készített oldatához 3,5 g «catsav-enhídridat, majd 6,55 8 pirldlnt adunk, éa as «legyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a ser adókhoz 200 al dietil-étert fiiunk. A topott csapadékot elkülönítjük, éa dietil-éterrel aoesuk. 16 g 2,5-dibróa-4-setll-ecetenilid«t topunk·
14,5 g így topott acetenilid-vegyület, 6,35 8 réz(l)· -cianid és 200 el B-Msatll-pirrolldln-2-on elegyét 40 percig 150°C-os keverjük· Az elegyet lehűlni hagyjuk, éa 200 al híg vizes aaaóniua-hidrozid old&t éa 600 al víz «legyébe öntjük· A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel aoaauk, éa 1 liter setllén-kloridbaa oldjuk· Az oldatot magnézium-szulfát fölött száritjük, as oldószert IspárolJuk, és a záradékot etll-acotáttsl eldörzsöljük· 9,8 g 5-bróm-2-ci8no-4-metil-ee«tanilldet topunk· • · · · az így kapott acetanílid-wgyűl·t 20ü al etanollal készített oldatához 15o al tömeg/térfogat %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot és 4 g nátrium-hidroxld 40 sl vízzel készített oldatát adjuk* az elegyet óvatosan 55®C-re «elégítjük, hxoters reakció indul bej a melegítő fürdőt rövid időre eltávolítjuk· As elegyet 4 órán át 55°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és híg vizes sósevoldatot adunk hozzá· Az stanol főtömegét lapátoljuk, ή kapott csapadékot elkülönítjük és szárítjuk, 7,9 g 7-bróm-2,6-dimetil-;,4-dihidro—kinesolin-4*cst kapunk·
1,9 g nátrius-hldrid (60 tömeg %-os ásvány olajos diszperzió) 20 al diaetll-szulfoxiddal készített esusspenziójáhos keverés közben a fentiek szerint kapott kíntzolin-4-on· -vegyület 60 al dimtil-esulfoxlddal készített oldatát adjuk, és sz elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyhez 9,4 g klórmetil-pivelát 20 el dieetil-asulfoxíddal készített oldatát adjuk, óz as elegyet 16 órán át ssobahőaéreékleten keverjük· az elegyet híg vizes sóssvoidet ée jég keverékébe öntjük, ée etil-aeetéttel extraháljuk· A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· A naredékot hexán és díetil-éter «legyével eldörssöljiik, 6,3 g 7-bróm-2,6-díaati1-3-(plv alói1-oxi-ae t il)-3,4-dihldro-kinazolin-4-ont kapunk·
As igykepatt termék, 3,2 g N-bróm-esukcinimid, 0,1 g bensőil-peroxid és 300 ml kloroform elegyét 6 órán át visasafolyatés kos en forraljuk, As elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikegélen végzett kroaetogrefálással tisztítjuk, aluálósserként 9:1 térfogatérányu toluol - etil-acetát elegyet használunk· 6,5 g 7-br6m-6-( bróm-ae til )-2-met 11-3-( pivaloil-oxi-aeti 1) -3,4-dihidro-klnaaolin-4-ont kapunk· • ·
- 93 ·
24. példa ás 1· példa 1. bekezdésében leírt eljárást ismételjük meg eszel *· kúloubség-íel, hogy (-)-(2R)-2-»nlno-2-fenil-otanol nslyett 2-(d-eaino-benzil)-2'-matil-l,3-dioxolánt használunk, és e reakcióélegyet ?□ órán át 2O®C-on keverjük·
0,9 g igy topott térnék, 7 al 1 N vizes nátriuiMiidroxid oldat és 35 al etanol elagyét 4,5 órán át szobahőmérsékleten kever jak. Az elegyet bepároljafe· A seredé kho a 30 ml vizet adunk, és az elegyet jégecettel pH 6 értékre savanyítjuk· A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk· 0,23 g igy topott termék, 2,5 al 2 N vizes eósevoldat és 35 ml acaton elegyét 3 órán át 45°C-on tartjuk· Az elegyet bepároljuk, és a asredákot vízzel eldörzeÖljük· A topott szilárd anyagot vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk· 0,12 g p-^^(2-tobil-4-ozo-3»4-dlhldro-kinazolin-6-il-eetil)-M prop-2-inil) -eaix^7-:.-( 2-oxo-l*€ enl 1-propil) -benzsaidot topunk (a termék 3,5 ekvivalens vizet tartalmaz)| op.» 164-169°0·
OR spektrum adatai (DKGO-dg)» 2,lo (a, 5H, 0Η?), 2,55 (s, 5H, CHj), 3,21 (széles a, 1H, csen), 4,33 (szálas β, 2H, CHgár), 4,82 (a, 2H, CHjK), 5,66 (d, IB, C£ffc), 6,84 és 7,78 (a, 411, aromás), 7,28-7,47 («» 5H, arcmás), 7,70-7,89 (a, 2H, sroaás), 8,05 (8, 1Η» aromás), 8,68 (d, 1H, CONji).
xdmegspaktrua coucsértéto (+iAB)» m/e (P+l) 479· elemzés a c29B26K40>· 5,5 Hgü képlet alapján» számított» Cj 64,J S, Hs 5,9 %, Ν» 1,4 4 talált» Ct 64,5 Hl 5,6 %, Si 1 ,5 h·
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(a-eaino-bentoil)-2-uetil-l,3-dioxolant a kővetkezőképpen állítjuk elől
15,1 g fenil-glicin, 100 ml eceteev-anhidríd ée 1G0 ml • · ·
- w- piridin «legyét a gázfejlődés megszűnéséig l>O°C-on tértjük· az elegyet beporoljuk, a tser«dékho3 300 al toluolt adunk, és » kapott elegyet bepároljuk· a maradékhoz 200 al 5 0 vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 érén át vissz«folyatás közben forraljuk· Az elegyet bepároljuk, és a seredákot etanolból átkristalyositjuk· 9,19 g l-aaino-l-fenil-propau-2-on-hidroklorldot kspanki op*t 204-207¾ ·
Az Így kapott vegyület, 3,4 al etilén-glikol, 12 g p-toluol-szulfonsav és 500 al tolaol elegyét 3 órán át Sean-Otark vizelválesstó feltét alatt viaszaiolyatás közben forraljuk· ás elegyet lehűtjük, és s kiválj csapadékot elkülönítjük·
11,7 g kivunt kiinduljál anyagot kapunk p-toluol-saulfonsavaa sója formájában·
NMR spektrus adstal (n.»ó-d6)t 1,09 (a, 30), 2,29 (s, 3d), 4,02 (a, 4Γ.), 4,43 (a, IB), 7,12 (d, 21% 7,4-7,6 (a, 7H), 3,33 (széles s, Jh)·
A 24« példában leírtak szerint járunk el, «zenben 2-(«-a®ino-b«nzil)-2-©etil-l,3-dÍoxölan helyett 2-(η-«η1ηο-4-klór-beu211j-2-seti )-1,3-41 xolint használunk. N-/X-(4-Klór-fenll) -2 -cxo-propil) -p-/J—(2-©e tll-4—oxo-3, 4-dibidro-ktnasolin-€—ll-xetil)-l-(prop-2-inÍl)-aaln<p7-benzanldot kapunk (a térnék 4 ekvivalens vizet tártélaaz)jop.i lÖ4-19ü°C.
A kiindulási ©cyagként felhasznált 2-(o-ealno-4-klór-benzil)-2-aetil-1,3-dloxolánt a következőképpen állítjuk elől a 23· példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy fenil«glΙοί n helyett o-anino-4-klór-feuil-ecetsevet használunk· A kívánt kiindulási anyagot p-toluol-ezulfonsevas sója forsájá• 95 bon köpjek 47 6-os hozómmal· spektrum odatol (D^-dg), l,Gö (a, 5íi), 2,29 (a, 3E), 5,95-4,06 (®, 4fi), 4,56 (a, lh), 7,10 (d, 2á),7,44-7,6υ (m, 6H), 8,55 (ezéloa s, 5H).
26, példa
1,08 g p^JU(2-®etil-4-oxo-5-/piv&loll-oxi-metll/-3;,4-dlhldro-kinazolin-6-il-ss til) -h~(prop-2-inil)-eaiqa7-benzoos8v-(ponteflaor-RÍenil)-és»ter, 0,56 g (4ű,5ü)-(O-5-omino· -2,2-diöetil-4-£enil-l,5-dioxán, 1,2 ni trió til-amin, ü,065 g N-hldroxi-benzotriazol és 50 ni etil-ocetát elegyét 72 órán át ozobshőmérsékloten keverjük· az elegyet bepároljuk, és 0 maradékot hexánnal eldöroeöljük. a kapott fehér szilárd anyagot dietil-étorral mosauk·
Az igy kopott térnék, 15 ni 2 ft vizes aósovoldat és 15 ®i 0célon elegyét 5 órán ut 65%-on tartjuk· Az elegyet bepároljuk, ée o maradékot otil-ocetát és viz között asgoszUtjuk· A szerves fázist nagnéaiun-azulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· a meradékot azilikegélen végzett kromstogrofáXássál tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritása metilén-klorid - etanol elegyekot használunk· j,54 g szilárd anyagot kapunk.
«» így kapott anyag 5 «1 otanollol Uszított oldatához 20 ml oaeóniagázzal telített etanolt odúnk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük·!* «legyet b«pároljak, és a saradétól dietil-étőrrel eldörsaöljük· 0,24 g Ü-^1S, 23)-1, ö-dihidroxi-l-fenil-pro p-2-il7-p-/X-(2-®etil-4-oxo-5,4-dilaidro—kinazolin-6—il-iaelil) -íi-(prop-2-inil) *®a Íáfi7— -benzenidot kapunk (a termék o,25 ekvivalens vizet tartalmaz)| op.l 210-212%· tí&R spektrum adatai (CÓOl^ + L^SO*d^)t 2,57 (t, IB,
C=CH), 2,57 (·, 5>h CHj), 5,/0-5,92 (m, 2H, C^'H), 4,17 (d, 2H, üHjC^), 4,55 U, 1H, ΚΕΰφ, 4,76 (s, 2H, CHgN), 5,11 (d,
Iii, Gjjütí), 6,8*7,65 (», 48, aromáé), 7,20-7,48 (m, 5&, aromás), 7,70*7,85 (a, 2H, eroaao), 8,15 (d, 1H, aromát).
’XuB6£,apektruB csúcsértéke (+?o): s/e (1+1) 497«
számított s Gt 69,5 Hí 5,7 ás 11,2 M találtt Cl 69,4 1, Hí 5,5 l, Bí 11,4 1.
27. uélda p-££- (2 , 7-0 i ®e 111-4-ox o-5*/ p i v® lo i1-cu lset! 1/-3 » 4*d i hidro-kins»olin-6*il*meti1)-1-(prop-2-inil)-amiqg7-ben o esavet ü A. példában leírtak szerint (A)-(5-nitro-í’9nil)-glicin-i·(metil-szulfonil)-®óiddal reagálta tuiu. 11-/2,7-dlaet 11-4*oxo-5»4-dihi dr o-k inas u 1 i n-6* 11-me t i 1/-H-/ pr ορ-2-ini l/-am 1no) -banz oíj/-( 5*ni tro-f enil) -gl iein-h-( se tll-szulfonll) -aa idot (4,5 ekvivalens vizet tartalmazó termék) kapunk 22 %-oa hosastmali op.· 257-242°. (dietil-óteres eldörzsvlée utun).
o,5 g p*^J?-(4-oxo-2*/pivaloil-smlnQ -5,4-dihidro-kinazolLn-6-il~®atil)-á-(prop-2-inil)-emin1^-benzoeeev’-(pent3fluor-fenil)-észter, 0,2 g 2-aoÍxxo-2-(5-nitro-f8uil)-ot®nol-trifluor-eceteaves só, 0,41 ml trietil-rnin és 10 al d i ma ti 1-szulf oxid elegyét 48 órán át szobahómérsékleten keverjük, ás elegyet beparoljuk, ée a sasrödékot ezillkagélan végzett kroemtografálassal tisztítjuk, eluálószerként etil-ecetátot haoználunk. 0,55 6 halvány sárga olajat kapunk.
hz igy kapott termék és 2 1 vizes nátriua-hidroxid oldat elegyét 16 órán ut szobahőmérsékleten keverjük, Az ©legyet bepároljuk, és a maradékot rcverz fázisú szilikagélen • · véglett kroneto^refálásaal tisztítjuk. áluálósserként csukitűnő polaritást: metanol - víz - trifluor-acetsav <. legyeket hass* nálunk, a kapott szilárd anyagot 5 ni viase ée az elegy se ve se ágát 1 á víkss n&trlum-hidroxid oldat beadagolásával p.-i 5-re csukáéntjük. ás elegyet szűrjük, és a szilárd anyegot víznél, ecetönnel és dietil-étarrel mossuk. 0,12 g p-£^-(2-aalno-4-oxo—3,4-dihidro-óiwsüliu-6-il-ae 111) -O-(pr j; -2 -IniD-eaii^-ü-^-hidroxi -l-(3-nitro-f enll) -e tlj/-be üzemidőt ( ,8 ekvivalens natrium-kloridot tartslasz) tepunk| np.i 236-240°C.
KUií; upektrun adatai (βόον-αθ)* j,io (s, 1H, csjj) , 3,65-3,75 (a, 2H, C^óH), 4,3· (széles s, 2áf chg/.r), 4,71 (s, 28, g«2IO, 5,08-5,18 (a, 18» qyui), 6,84 és 7,78 (a, 4H, aromás),7,25 (d, In, aromás), 7,55-7,67 (η» 2Π, aromás), 7,78-7*9'0 (a* 2H, aromás), 8,09 (d,XH, aromás), 8,26 (széles a, Ili, aromás), 8,52 (d. Iá, Cü^)« fönegspaktrua csúcsértéke (eí.ii): a/e (141) 513« llen/óu a ^28^24¾¾^ Saci ^plet alapján: száaitott: C: 58,C λ, Ü: 4,3 ó 15*0 ;»| talált: vi 58,2 -a, Ixi 4,1 >=·, JSi 14,6 .,á kiindulási anyagként felhasznált ρ-£Τ~(4—oxo-2-/pivaloil-anino/-5,4-dlüidro-kinssoliu-6-Íl-2ietll)-A-(prop-2-inil)-eaihfi7-benzoeeav-(pentafluor-fenil)-észtért a következőképpen állítjuk elől g 6-(brőa-»etÍl)-4-oxo-2-(pivaloÍl-aaiuo)-3,4-dÍhídro-kinasolin (a J. Hőt. Chem* 12. 128J /1975/ közleményben leirt vegyület), 12 g p-(prop-2-inil)-amiao*benzoes«v-t8rc-butil-óestér (a 239 362 sz. európai közzétételi iretbaJíeirt vegyület), 4,87 g 2,6-lutldín, 0,25 8 nátrium-jodid és dinétll-£or«aid elegyét 10 ór^n át ;5°O-od tartjuk. As oldószert
- 98 lepároljuk, é p seredé kot 10*1 térfogít^ranyu etil-ecetát <· Mtite-klorid eleggyel eldörzsöl jük· i kapott szilárd enyeíjot etil-ecetáttal é. diatil-étsrrel mcesttk· 15,18 g p-/?t-(4-oxo-2-/ pl νε 1 oí 1-en 1 no/-5,4-dl hidr o - kin® z ol in-6-i l-ae 111) -Jí-(prop-2-íuíl)-ami^j7,-benzoesav-terc-butil-észtert képünk.
3,5 g te kapott vegyület, 15 ml trifluor-ecetssv és Ipw al mefeiléa-klbrid elegyét 4 órán at szobahőmérsékleten ke— verjük. Az < legyet bepároljuk, és 5 maradékot 4*1 térfogstaráuyu dietil-éter - stil-acetát eleggyel eldörzsöljük· a topott szilárd anyagot dletll-étérrel mossuk· 7,1 g p-^-(4-oxo-2-/piveloil-8aino/*5»4-dlhÍdro-kinazolin~6-ll-me 111)-Mprop-2-1 ni 1) -a síηχ7-beuz oe sa ve t k» púnk · spektrum edatat '1^53-^) t 1,25 (·, 9H, C^), 5,21 (t, 1H, G&í 'i), 4,55 (széles ?, 2H, ÍH^C), 4,79 U, 2H, Hg), 6,8-7,3 (12, 4H, aromás?, 7,49 (1H, m, aromás), 7»7θ (1H, □, eroBís), 7,95 (1H, d, aromás)·
B -S2 kapott benzoossv-származék, 2,25 5 pentefluor-ffenol, 2,11 g trletil-sain, 48 ml etil-’cetit éo 45 el diáé til-szulfo^id elegyéhez 1,95 g diclklohexil-karbodiiald 5 »1 dimecil-üzulfoxiddsl készített oldstát adjuk. Az elegyet 2 napi^ szobshöffiórséóletea keverjük· Az elegyet bepároljuk, és e □rrodákot szilikegélen vte<5fcfe kror.?togratolással tisztítjuk, ^luilószarként növekvő polaritása hexán - etil-acetát elpgyeket használunk. 1,22 g kívánt kiindulási anyagot képünk fehér bet formájában.
0,05 g p-^T-(2-metil-4-oxG-5,4-díhldro-klnazolin—6—11—me111)—A—(pro p—2—inil)—eminj^—K—^T—(5—ni tro—fént1)—2—
-Cl,2,4»triez01-5-ilwtÍö)-e6il7’-t)enz»eid 0,5 ml dinetll-foreonidcrl készített oldatához 0,024 g a-klór-perbenzoesav (60 %• · · ···
- 99 —os tiazteaágu snysg) 0,5 al dlaatiWoroísiddsl k szítétt oldatát csepegtetjük, és sz el-ígyet 3 órin át 320beh''aór só Heten keverjük. ás elegyet bepároljuk, áa « rsaredékot oailiksgélen végzett kroastosrefáliesel tisztítjuk. HLiúlóazarként növekvő polaritáau metiljn-klorid - metanol · ecetesv olegyeket ha esni lünk. 0,046 g p-Z^(2-wetil-4-oxo-3»4-dlhidro-klu»3011n-6-il-seti 1)-4-( pro p-S-inill-esin^-M-^-l 3-nltro-f enll)-2-(l ,2,4» -trisao1-3-11-83uIXinil)-eti^7-benzamidot kapunk (e térnék ekvivalens vizet, 1,2 ekvivalens eoetervet és 0,2 ekvivolena dietil-étert tertslmes); op.i 182-193°C.
KK3 spektrum adótel (Dddd-d^)t 2,34 (a, 3H, CH^), 3,03 (a, ü, , 3,73—4,·Ό (®·, 2ΰ, C»^1-1-) , 4,>4 (e, 2Ii, H .j^gC—G) ,
4,79 (s, 2H, atCH2:0, 5,30-5,45 (a, Iii, C>H), 7,8$ (a, 26, aromás), 7,52-8,oo (a, 5H, aromás'·.,.8,01 (a, 14, sroaáa), 3,14 (a, IUS eroaua), 3,2$ (e, 1Π, srosds), 3,73 ás 3,31 (2a, 1H, eroaás), 9,0 (a, X4» ···.*
Töma^epektrum csúcsértéke (+FG.B) t e/e (?#1) 611.
Sleaaéa ® cx képlet elepjám aaánltotti Ci 55,5 Hí 5,1 g, 4s 15,6 d; totált I Cl 55,2 %, Hl 4,7 Á, 41 15,2 % ££z·. .üáláS ,1 g p-£$T-(2-aet 11-4-0X0-3,4-áihidro-ldLne»olin-6-Íl-me til) —4— (pro p-2- i n 11) ·« a i n-ZT* ( 3 -d &r c-f e ni 1) -2- (1,2,4-triezol-^-il-t'cO-etiiT-be'azeaid 2 ml dinétil-formamiddel készíts tfe olietib® ,d$7 g a-kl6r-parbonzoesev (60 d—oc tisztaságú anyag) 1 al diaetll-forwaiddsl k ssitett oldatát csepegtetjük, és ez «legyet 3 órán át szobahőmérsékleten kev:rjük. •z elegybaz ujebb 0,04 g a-ul ór-perbenzoesavt-t 'dónk, és e keverést szob®hósérbérleten ®éc 3 órán át f ly tatjuk. kz ele• · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· • luu · gyet bepároljuk, es a aartdékot revers fázisú ez illtogólen kroaötOt,rs£ulv& ttoatitjuk· hluidószerként csökkenő poi&ritÁ«u a tenol - viz - trilluor-ecetö^v elegyetot használunk. λ topott tornákét ezilitogélen krómé tograi’ál ve továbo tisztítjuk, elualósz^rtont növekvő polaritása aeüii-n-tuorid - metanol - ecetsav elegyetot használunk· «,056 g ρ-^,Γ-(2-αβ til-4-oxo-3,4-dihidro-klnazulin-6-il-®? til)—íMprop-2-ini 1) -emin^-S«^J-í5-»itJto-£ enil) -2-( 1,2,4-tri® zol-3-il-azulí onil) -et u7X
-beno^idot tojunk (« terűé * 1,2 ekvivalens ecetsavat ée 1,4 ekvivalens triíluor-ecetaevat tartblaas)| op.i 24o-251°C.
hkit spektrum adatai (DMwv-üg) j 2,32 (a, >H, Ul^),
3,17 (a, lü, C^óii) , 3,7'3 (n, Iii, · 4,06 (a,
4,31 (β, 2H, auxig), 4,77 (s, 2H, Cxig), 5,5-5,63 U, IH, 1CH), 6,65 éa 7,67 (a, 41i, aromás), 7,5—7,6? (a, 34, arozas , 7,97 (β» 14), 3,o6 (d, 14, arueto), 3,21 (a, Iii, aromás), 9,04 (d, 14, Cuitó), 12,Ív (széles 3, IH, áll) · loskgspetoram csúcsértéke (+*’^5)s m/e (· ♦!) 627· •olemzés 3 ^30^26^8^6^* ΟΉ^νΟΉ · 1,4 képlet alapjánι az ámított: vi 49,2 x, ui 3,3 Ai 13,- l talált! Cl 49,5 ~, 4« 5,0 M, in 12,9 %·
31· példa
1,28 g p-£lT-(2,7-di®«til-4-oxG-3-/plvelQil-Dxi-motil/-5,4-aihiuro-Kia& zoli u-6-il-s.e til) prvp-2-inil) -íoíás7—benzoesev-peutofluor-íenil-észter megfelelő benzoesav-származékból és tentoíluor-1'enolból a '9· példában ® kiindulási anyag előáll!toBánal leírtok szerint előállított vegwülej^, v,73 g l-O-nitro-fenil)-2-(1,2,4-triszol-3-il-ti&)-etil-emin-trifluorecectovös só, 2,02 g trietil-tain év 15 ml diáétil-azuixoxid ^legyét 10 órán üt ezubenómcrsé klet«n to• · • · · · · · ·· · · • · · · · · · ···· .... ··· ·· ··
- ιοι verjük, as elegyet bepároljuk, éa e neredékok szili ka gélen kroMtogrefálva tisztítjuk· kluálósserkénk növekvő polaritása etil-acetát - izopropanol «legyeket hasénálunk, 0,474 g olajos ®ay®got kapánk.
Az igy kapott anyag és 15 el* emnóniagázzsl telített «etanol elegyét 24 óranáát szobehőnérsékleten keverjük, ás el agyét bepároljuk, éa » maradékot die til-é Serrel eldörz ebijük. 0,382 g p-ZJ7-(2,7-diaetil-4-oxo-3,4-<iihidro-kinazolin-6-il-®etil)*á-( pro p-2-inil)-eain^-:i-£T-(3-nitr o-f onil) -2-(1,2, 4*triesol-3-Íl-tio)-otij7-benssnÍdot kapunk (a térnék 1 ekvivalens vizek tartalmai) | op.t 219-236ü8.
m spektrum adatai (DáSü-d^t 2,30 ée 2,43 (2a, 6xi), 3.16 («, lh)t 3'45-3.70 (a, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,66 (a, 2H), 5*49 (a, lri), 6,3-8,3 (n, eüi), 3,45 (azé le a s, 1H), 3,9 (a, 1H).
föaegspektrum eanesértéko (*xaB)i g/e (141) 609·
Memzés a ^51^28^8^43 · i£2ű képlet ®lapjául számítót δi Cl 59'4^, Hl 4,8 a, Üt 17,9 -4 találti Cl 59,9 A, Hl 5'3 üt 18,1 .v.
52. példa
0,14 g p«^-(2,7-dinotil-4*ox9-3«4-dihÍdro-kinazolin-6-il-me til) -íí-( prop-2-inil) -aa iqj7-H-^T-(3-«i tro-fenil) -2-(l,2,4-triaeol-3-il-tio)-etiX7-benMnidot a 29· példában leírtak eserint 0,066 g n-klór-porbeneoesavvel (6u /;í-os tisztaságú anyag) reagáltatunk· á nyers terméket rewrs fázleu szili kagé len végzett krómétogrefalassal tisztítjuk, eluálótiserként 50i50t0,2 térfogataranye netanol - viz - trixluor-ecetaav elegyet használunk.a törnétek szilikagélen végzett kromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 4tl tériogataranya metilén-klorid - izepropanol elegyek használunk· 0,074 g • · • · · · « ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 12 ρ-4&-{ 21 7-diöe6il-4-oxű-5,4-Kiluiwro-kLnsaülín-6-il-®et il )-4.-(prop-2-inil) -®min^-h-£T-(5-ni tro-fenil)-2-( 1,2,4-triasol-5-i1-saulXinilj-etij^-bensaeidot kapunk (s termék 0,75 ekvivalens vizet éa v»7 ekvivalens trii'luor-ecetoavst tartalmas)· spektrum adatai (Ιλ4Λ-α$)ι 201 és 2,45 (2e, 6h), 5*19 (a, 1K), 5,65-4,0 (m, 2H), 4,2$ (a, 2H), 4,68 (a, 2n), 50 éa 5.6 (2a, 13), 7,6-00 (m, öil), ö,€ éa 80 (2s, 13)· .ülemzés a ^51^28^8^5^ * 6,75 ^2υ * °·7 61 jCOuU képlet elepjún» számított: C: 54,2 -, 3: 4,2 fis 150 M talált: C: 54,6 %, il: 4,6 ,., h: 15,4 »·
2áa».26íMjlfi
0,15 8 p-4*-(20-dis»til-4-oxo-5,4-dibidro—kiáss Hin-6-il-metil) -í*-( pro ρ-2-inil) -eaing7*ái-^r-(5-ni tro-fenil) -2-(1,2,4-trias0I-5-H-ti cm -ettij7-ben»smidet a 50. példában la* irtás sserlnt 6 órán át u,142 g m-klór-parbansoesawal (6< >«— -os tisstasugu anyag) reagáltatünk- A nyers termákat rovara Xuzisu ssilikagélen végzett kroestografalással tisztítjuk, eluálószerkont 551.4/to,2 tériog®tsranyu metanol - viz - triíluor-ecetsav elegyet használunk· 0,065 β p-4^-(2,7-di®etil-4-oxo-5,4-dihidro-kinazolín-6-il- -me ti 1) -0-( prop-2-lnil) -aaina7* -λ-£Ϊ- (5-ni tr o-Ce n 11) -2- (1, 2,4-t r la s ol-5-i 1-sz ulf oni 1) -e t ij/-benseaidot kapunk# a termék ,75 ekvivalens vizet és ,7 ekvlvtleng triXluor-ecetsavat «értelmes· íuúk spektrum adatai (i> ^u-d^): 2,5j és 2,44 (2s, 63), 5.19 (ö, 1*0, 5.6—4,u (m, 26), 4,27 (a, 2H), 4,69 (·, 23), 5,62 (β, 1M), 6,8-00 (a, ön), 8,77 (s, 1H), o,84 (d, 16).
Tütogspektrum c^ucs TteK® (♦ixb) 1 m/e (r+1) 641· • « • · ··· · · · · * • · · · · ♦ · ···· ···♦ ··· ·· ··
Az (1) általános képletü vegyül· te ke t, illetve azok
- 1-5 gyógyászatilsg a lka leeshető eőit tartalmazó, a humán gyógyásza tben felheaznáIható gyógyszerkészítmények Összetételére a következő példákat közöljük· (e) afcJtííMí hatóanyag
..;fíkttö3 (th.-ur. Minőségű) hr oaz kérné 11 óz-n at riue
Kukoricakeményítő (5 tömeg/térf· ob pép) IZegnéz i us-sz tea rút (b> MU&líW hatóanyag hoktóz (ah« our· Minőségű)
A ro as kame 11 óa-ná tr iua
t. u tor ics ke® é ny i t ő
Ρϋ11(vinil-pirrolidoo) (> tömeg/téri· %-oa pép) &aguÓ3iua-3öte&rut hatóanyag
Lettóz (rh. .4ur« minőségű) hro s z ke r se 1 ló z-r,á tr lua kukorica kemény ItÖ (5 tömeg/térf· .-oe pép)
Megnésiua-ssteerát
Hetóeuyeg
Lektóz (rh· our. olcőeégü) hegnél iua-azte c-rat
100 mg/teblatta
182,75
12,0«
2,25“
3,0 mg/tabletta
225,75
6,0«
15,0
2,25“
3,0
1,0 ag/tabletta
93,25
4,0 *
0,75
1,0« ag/kapszula
48ö,5 *’
1»5
Hatóanyag
5,0 töaeg/terf. % • · • · ··
Ic4
I Ii vizes nutriam-nidroxid oldat >?,1 N vi.es 2 est veidet (pu 7,6 érték eléréséig) . oli(etileí.-glik l (h « 4oü)
15,- tér£./terf. %
4»> tömeg/térf· % injekciós célokra el ka Int a viz ad Ióo l&tóenysg
Nátriuo-Xüeaf üt (Bl- minőségű) o,l h vizes natriua-bidroxid oldat injekciós célokra alkalmas viz l,o tömeg/térf. %
3,6 tömeg/térf* %
15,0 téri·/térf* % ed ΙΟ. λ
U) L-BK/al ..,¾^ .......Uh injekció:
| detóeaysg | ^.1 | tó Mg/ térf· % |
| -ncrius-foszlat (3 minőségű) | 2,26 | tömeg/térf. € |
| Cltrossav | ,3o | tömeg/térf. % |
| oli-etilet-giitol (A « 4uj) | 3,5 | tömeg/térf. % |
| Injekciós c·. lókra a lka lse a víz | ed lo; 1» |
- fsntl össze tételű k?saiteonyékét iámért gyógyszert®ch: ológiai módszerekkel al.. ltjuk aló· Kívánt eescbsa a tcb lettekre ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cella Lóz-scetec-X'telút teverne tót vínotünK isi·
Claims (13)
1 o x el te Íme a bs t·? sóik elöállltAg-ara - képletben a , H'*, ay, aj, n és x jeldütése ez 1· xgenyponfeben magadott azzal
V * • · · 4 · »· • 4 444 ··· 4· • · 4 · 4 4« • ••4 ···· ♦ ♦· »444 — 114jelit· c e zva, h;gy
ö) s (il) .alctlaccs képletü vegyületeket - « káéletben ée :? jvuentcee «3 1. igénv·pontban xagedott ezzel ® feltétéllel, hogy ha .;,i soino-, hidroxi-alkil- vegy hldroxi-elkozi-ceoportot óil ®t> 82 saino- vegy hidrorilccpporthoz isaert védoci-oport 2.feczolcdik, Rb hidrogénetosot vegy védőcooportot r 2 jelent, es l h: lépő csoportot jelent - iü<Ir-í,r-i--l általános
1 (e) álulnnos k.-pletü csoportot Jelent, saalyben fenil- vagy nitTü-fenil-csoportot Jel nt, és
K-oetil-szulfonlh-torbeaoil-, h-fenil-szulfonil-:k&rbeeo11-, K-(4-detüxi-fenil-szulXuniL)-Ksrbaeioil~ v®gy p-tetrszolil-cruportot jelent*
1 U) iltalahoe kópletil csoportot Jelent, amelyben
A vegyértékkósést, setlléncsoportot vagy etiléncsoportot jelent, t? vegyértékkötést vagy ®etiléncsoportot jelent,
- 1<ό csoportot jelent, amelyekben R4 1*4 szénatomos alkilcsopcr* tót képvisel, ée
i. (b) általános képletü csoportot jelent, «melyben hidrogént bowt vagy 1*5 szénatomos a 1 ki 1c söpör tót jelent, vágyértelkötést vagy legföljebb 4 szénatomos elkiléncsoportot jelent, .>£ vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkilíncsoportot jelent, vegyértékkötést vegy legföljebb 4 szénatomos alkiléncso* portot jelent, i halogén toraot, hidroxil-, amino-, eleno- vagy trifluor•acetil-cs portot, legföljebb 4 szénatomos alkati*, alkil -amin»·, dialkil-smino-, balogén-alkll-, alkil-tio*, slkll-szulfinil*· alkil-szulfonll-, slkenoll-oxl-, alkano* 11- vegy uidroxi-alkenull-cöoportok, legföljebb 10 szén* atomos aril-, aril-tiο-, ári1-szulíinil- vagy aril-szul* fonil-csöpörtót vagy hetercaril-csoportot jelent, és ö 2
1 balogé natoaot, bidroxil-, aainc-, císno- vagy trifluor-ecetil-cyoportót, legföljebb 4 szénatoaoa alkoxí-, alkil -eaino-, dialkil-eaino-, halogén-elkil-, alkil-tio-, elkll-azulflnil-, alkil-asülfooil-, a Ikanoil-uxi-, slkanoil vagy hidroxi-alkanoil-csoportot, legföljebb 10 ssénatoaoa aril-tio-, sril-szulfinil- vagy sril-osulfonil-csoportot, vagy heteroaril-, hctaroariWtio-, heteroaril-szulfinilvagy heUroarll-szulfoníl-csöpörtök jelent, és az ϊ2 csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy azuLfo—, w-hidroxi-fcsrbaaoil*, N-ciano-kerbaaoil-, karbazoil- vagy azulíbaoilcaoportot, legföljebb 4 szén* atoaos i«-alkil-ssulf80011-, í.,λ-dialkil-asulísooil-, K-ecil-saulf^aoll-, iwikil-karbeaoll·-, b,£Udislkil-kar* baaoll-, li-alkíi-karbaaoil-oxi-, Μ,Ν-dislkil-korbaacil* -ősi- vagy -aliíil-szulf onil-karbaaoil-csoportot, vagy M-feuil-ezulfonil-ksrbsnoil- agy 5-tetxasolil-csoportot jelent, és » felsorolt aril-, ari1-tίο-, aril-szulfinil-, aril-ssulíonil-, net.»roar 11-, hetoroaril-tio-, heteroaril-ssulfinilvagy heteroaril-ssulf(mil-csoportokbos adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubastituens, éspedig halogónatoa, bidroxil-, αχό-, tioxo-, eaino-, nltro-, ciano-, karbaaoil-caoport, legföljebb 4 ezt-nstocaoa alkil-, JWlkil-k&rbeaoil-, h,á-dialkil-kerbamoil-, alkil-tio-, alkil-ssulf inil-, alkil-oulfonil-, ylkoxi- vagy halogéo-elkil-csöpört, fenilcsoport ····· · ·· • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 17 vegy Legföljebb lu oz- ju t uom e feniL-elkil-csoport kapcsolódh' t, ée t fenil- ét íenil-elkil-ezubsztituenehez vagy az b-íenil-szulfoni l-korbL xoil-ceo porthoz adott esetben egy nltro—, clsco-, halogén-, 1-3 sz. neto®oe alkil- v»g 1-5 szénatooos alkoxí-szubsztltuena kapcsolódhat, ez’el e feltétellel, hogy zz -1—- csoportban egy mefellénvagy aefeinccvport sem kapcsolódik egynél több olyan hsterfr» .Joshoz, amely nem oeteroaril-gyüru része·
1· (1) ál&ölúnoe képletű k insslin-ez érme lé kok ée gyógyáse&tileg alkalBeiható sóik — s képletben
R1 hirogénstoBoC, eainocsoportot, 1-4 eeénatoaos a Ikilceoportöt,1-4 es&netoaos alkoxicaoportot, egy hidroxilceoaorttal vagy 1-3 fluorét©·»! «subsstituélt 1-3 siónatomos elkllcsoportot, 1-3 ezt?nato«os hidroxi-elkoxi-csoportot vagy legföljebb 4 asenatomos aIkoxi-elkoxi-ceoportot jelent, a kinsaolingyürühói adott esetben egy további halogén-, 1-3 aa AQötoaoe alkil- vagy 1-5 esénatomos alkaxl-esubBstitmme kapcsolódhat,
R2 hidrogénatomot vagy legföljebb 4 esénatoeos alkil-, slkenil-, alkinil-, nidroxi-alkll-, helogén-elkil- vegy ciano-alkil-cőoportot jelent,
1P hidrogénatomot vagy 1-5 asénatomoa alkilcsöpörtót jelent,
Ar fentién- vagy teterociklén-csoportot jelent, amelyekbe· adott esetben egy vagy két esonee vagy eltérő seubeztituens, éspedig halogénetek, hidraxil-, aaino- vagy nitrocsoport vegy legföljebb 3 eiénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogón-alki1-csoport kapcsolódhat,
L —Gú—iíu— , —ÍMtt-C -·—, —Gv—, —NR^CO—, —CHaCH— vagy —(,»)—0— csoportot jelent, amelyekben R4 1-4 osenatomos alkilcsöpör tót képvisel, és x (a) általános képletű osoportot jelent, amelyben
P? hidrogénatomot vagy 1-3 síénstomos alkilcsoportot jelent, «1 vegyértékkötést vegy legföljebb 4 esénstosos elkiléncsopcartot jelent,
A2 vágyértékkőlést vegy legföljebb 4 eiónetomos a Ildiéncsoportot jelent.
• 44* »··· ···
- 106 a? vegyérték otest vagy legföljebb 4 szénatoaoa alkilén* csoportot jelent, eaelyben egy vagy több a®tiléncsöpört helyén aoottt esetben oxi.-, tio-, szulfinil*, azulfoníl-, iaino- vagy hidroxi-astilén-ceoport állhat, p
2 képletü vegyüldv-ik/el raegáltstjuk - e képletben 3 , Ar, L ás a jelentése <z i. it--nyi-antfcvu xegedott ezzel & feltétellel, hogy he ez <>.r vegy 1 csoport -«alnc—, elkll-esino- vagy hidrcÁÍlc«opúrtot tartalmaz, ez eaino-, slkil-SBino- vegy hidroxllcsoporthvA Uaert védőcsőt őrt tepcsolódik, vegy e hidroxil1 2 csoport szobád ull&pctUn lehet jelen »ejd ez ü , Γ , Ar és * c&oporthuz fdott eeetben kepe* ódó nemkívánt védőén:— port(ok)at ltiho£itjuk| vegy ü'i (1) általános ké; letü vegyületek előállttáöárx, eű.alyekben a -u—λη- vt-gy i;”- csoportot jelent, e (111) által kupiét! Aerbowseve kxt vagy ezok r«ekciókápes «Bérsezekeit vegy 1 ‘di-i általános kepletü vegyülőtek^el reagálhatjuk - a képletekben ά , '1 , /9 R , -r, Ar és * jelentése az 1· igánypontben megadott, ezxel e feltétellel, hogy as :í^, -r ee . c«u„ ortb^u lévé· ami ne- vegy alAil-enino-ceo— portokhoz védoc söpört k^-c^ólódik, ée ez R2, Ar és
.. csoportokba. osraplő hidroxilesöpör tokhoz lesért védőcsoport kapcsolódik vagy e hidroxilcfo^ortok szabad áliepotbsn vsnnek j^Uii -, a jd edott esetben a védőcsoport(okíat ismert módon lebénítjuk! vegy
c) jlysr. (I; olt«lunos ujpletü vegyületek elóállituaárft, ο-δΐ,ιSíiben L- -Cu-ö- csoportot jelent, e (111) ált®, 4 * • · • · · · · · · • ········ • · · « · · ···« ···· ··· ··
- llp lanos kapletu L&rböusúVúkút v&gy azok rt?eúcióké ,-ee szármcsókait búsis jele diétában H -x alt a 1j noe kupiétü vegyült bekkel reeg&itatjuk - « k«;pie t«kb$u .-’ , .·:% 4.χ» ét· ± jelért bégé ez 1. igénypontban megadott, szax-l a feltétellel, hozy ez --Γ, :{*, «ír ea > csapor teában lévő etaiuo-, slkil-sslno- vagy niürúAÍlcúOi ..x‘Lur.hvh ismert védőc^©porc kspcuolódik -, oejü a véducsoporto(ke) t islert a ódon lehesitjuk| v^gy
d) úlyöxx (a) ultteUinee fcpletü vegyületek előállttá1 aar«, fcuiclyekben 'i sikoxi-, aidrcxi-alkúxi— vagy elkoxi-elkoxi-caaportot jelent, a (1V> Ht&l-nts képletű vegyületeket z
- u képletben ü kilépd csoportot jelent, i4r jelentése az 1. igénypontban megadott. és £*· jelentése a j^len pontban oegadott aszal a feltétellel, .xugy ez csoportban 1 vő hidroxilcso2 porthoz ismert védőcső port k&’pcjolódik — -ár-ή-ϊ xltalaöcs ku. letü veg/ületekc-el ree<;^lt?tjak - e képletben /, ir, ú és i jeieutose az 1· iv-d/pontban megadott, azzal a faltáte'llei., hogy «λ ', at és ... csoportban lévő aniny-, alkil•eaino- vagy ίχχΰτoxilesöpörtokhoz ismert védőesoport Kapcsolódik, vagy a ularoxilcsoportak szabad állépotb^n lehetnek jelen -, majd a véaucsoparto(ke)t ismert módon lehaaltjuk, ée a kíMzollngyατά -t-e& helyzetéhez kapcsolódó csoportot lúgos hiarú.isissel lábáéitjufc| vagy
e) wly&n (i) általános képletű vegyületek előáll1« tneórfe, βκlekben az - ceopurt alkil-azulftoll-, aril-szitlfinll-, hot«rusril-«zulfinil-, tlkil-szulfonil-, rril-szulíonil- vagy netóTusril-szulfonil-cxíoportot tsrUlmez, g megfelelőt óz . cwopoxtbcü sikil-tio-, aril-tic- vezy heteroeril-tio-csoporboí tűrtelmazó (1) általános képletű vegyületeket oxidáljasj vfegy ·· · · ·* *· ·«· • 116 1) olytn (Íj dltulunoö képletű vegyületek elítallltásara, emelyekben nz . ceoport altancil-oxi-csoportot térté Ια»*, & űegfelaiu, az a c«uportbin: hidrüÁilcscportot tarteljesé (1) últ-oluüoö k-plcta vegyületek··;t sollezzükj és k.v.*nt esetben es (1) álba Ionos kupletü vegyületöket hsáért aodua gyógyássstileg idkoliaeshetó aóidtá elekitjak·
XI· Gyógyászati koszitmony, szzel jellemezv ·, hogy aa a· ig^nj-pout sor tat! (*) uiteldoo» keletű kiöeaolla-őzuraazékos vagy gyógyászatilag ^Ikelseibetó sóját tarteltasza, gyógyszerészeti hígító-, hordozó- ée/vs-gy egyéb segédanyaggal együtt·
-/2-^ ci l-óoxo-3,4-dihidro-kína.;olifi-óil-®óll/-li-/prop-2- ini 1/-öx i no) -benzoΐχΖ-(3“Qi -ro-f eni 1)-glici:.-. -(4-metoxi-fenil-szülfoní1'-enid, és
-£p-(,.-/0,7 -dise 5il-4-oxo*3t4-aihi<iro-kio»B011n-6-il->etiX/-><-/pro ρ-2-ini 1/-«·α ina) -benső ij7-(3-nlt ro-£ eni 1) -glloln-á-( aet í 1-szolí nil) -emld.
2» /z 1· igénypont szerlati (I) általános képletű kinőzolin-.zárrnazökok és gyógyászatilag alkalmazható sóik a képi»'; eben hidrogén tomot, aminocssportot, 1-4 azónstoaoe βίκίlesöpörtük, 1-4 szénatomon alkoxicsoportot, hidroxilesöpörttel vagy l-> fluor tomaal szubsztituált 1-3 szénatoaos aIkllesöpörtek, 1-3 szeuatomos íxidroxL-alkoxi-csoportob vagy legföljebb 4 üstn<= tomos a Lkoxi-oLkcxi-csoporfect jelent, ε kiásolIngyürühöz sdott esetben egy további halogén-, 1-3 szénatomom «i.k.1- vagy 1-3 szénatomos alkozl-ezabastltsens kapcsolódást, ρ
R hidrogén,tomot vagy legföljebb 4 az énatomos eláll-, alksnll-, elkini:-, hidroxi-elkll-, halogón-alkil- vagy ciano-slkil-ctopűrtot. jelent, hidrogén© tómat vegy 1-3 ezens toaos alkllcsoportot jelent, r fentién- vagy het«rociklén-ceoportot jelent, emelyhez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő ezubsztitak’pöuiíj Lwlugónetóm, hidroxi 1-, amino- vagy nltroascport, vagy legföljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csöpört kapcsolódhat,
L ..ü— , —íííí-C--, -CO—ioi^—, —xtR^-Cu—, CHáCii— Wgy —Co—0—
3. . következő kinszoliL-ezárwzékoki ís-£?-hidrox 1-1-( 5-ni tro-f enil)-c tl^7«p*^J?-(2-B® til-4-oxo->,4-aihiüro-kinazolin-6-11-111)-$-(prop-2-lnil)-eoiaö7-b^nzeold, P-£a*-(2,7-diaK til-4-cxo-p,4-diiiiuro-kiaezvlln-6-il-®etil)-K- (px’op-2-inl 1ϊ -c ízltiff-K-^-hidr oxí-1- í 3-ni tro-f enil) -.tijZ• ·
- 113 -benzeaid, ( 2,7-d1 w ¢11 -4-oxo ->, 4-d lhidro-kír.ezolin -6-11-ae t 11) -K-
- (prop-2- Inl 1) -ΓΘ ino/-o-f 1 uor-l«-Z?-hÍú roxi -l-( 3-nl tro-xe ai 1) -éti X7-b ® n z e κ1d, p-^K-(2ti l-4-oxc>.3,.4-dihl:iro-klnezalln-6-il-a« til)—K-ae ti 1—
3 íi-metil-szoifonll-kerbemoil-ceoportot, ö-betrezclil-caoportot vegy adott esetben egy nitro-, klór*, metil- vagy metoxi-33ubsxtituonet hordozó h-fenil-ezulfonil-kerbemoll— -csoportot jelent·
4. As 1. igl-ny-jzont szerinti (1) általános képletű kinezülin-szármzákok ée gyógyászatilag «lkaleeshető sóik - a képletben a* aeinocsoportot vagy matilesöpörtót Jelent, a actil-, etil- vtgy prop-2-inil-esoportot jelent, a kinazollngyürúhöz adott esőében a 7-es helyzetben egy' további fluor-, klór-, bróa- vagy sjetil-saubsstitaana Kapcsolódik, biórogénstosot Jelent, *r l,4-fenilár.-c«-oportot, tien-^,5-dlil-caoportot, as -i—x csoporthoz $ 2-ea helyzetben kapcsolódó tiözol-2,5-dill-ceoportot, vagy ez -~~x csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-llucr-l,4-fenilé -cao.ortot jelent,
L -Có-xvli- csoportot Jolánt, és
5· ás 1· igénypont szerinti (x) általános képletü kinazölin-azaraasékok és gyógy ássa ti lag alkalmazható sóik - a képletben
Betűcsoportot jelent, netil-, etil- vagy pro ρ-2-inű-c söpör tót Jelent, a kinazolingyárúhoz adott esetben s 7«es helyseiben egy további fluor- vagy aetil-Bzubsztituens kapcsolódhat, fP hidrogénétonot Jelent,
Ar 1-4-íeniléu-csöpörtót, tien-2,p-diil-csoportot, as -L-_ csoporthoz & 2-es helyzetben Kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot vagy az x csoporthoz ez 1-es helyzetben Kapcsolódó 2-£luor-l,4-íeniléu-cöo;őrlőt jelent,
-éc-.-.n- csoportot Jelent, és
I (b) általános köpletü csoportot jelent, amelyben ‘Λ vegyértékkötést vagy metiláncéoportot Jelent, λ vegyértékkötéöt vagy natiléncsöpörtet jelent, a* vegyértékkötést vagy aetilénceoportot jelent.
····· · · · • · ··· ··· · · • · ♦ · · · · ··········· · · · ·
- 114 ο
.. hiúroxil-, ci&nc-, scetoxi- vegy 1,2-dihidro-2—oxo-pirid-6-il-casportot vagy adott esetben egy nltr?*, klór-, saet.il-, aetoxi- vagy trifluor-jetil-szubsztituenat hordozó fenti- vagy fenil-tíu-csoportot jelent, és az l2 cco. crt Jelentéséről felsorolt csoportokét jelenti, vegy A-cetil-czulfonU-karbesoil-csoportot, 5—tetrezolil-CKAportot vagy adott esetben egy ultra-, klói?-, nmtilvegy cet^xi-raubfc'ztituex:st hordozó h-fenlX-ezulfonil-Ker— bsecil-osöpörtot jelent, «szel 3 feltétellel, hogy az -L-. cuopcrtban egy aetilén- vagy metlncsoport se® kapcsolódik egynél több hetaros teához·
6· Az 1* igénypont aieriuti (1) ultel>iGQS képletű kíné zolia-ezirmezekok js gyógy -^z« ti Iftg el ke Lesz ne tó sóik — fit képletben
R1 metilcsopurtoc jelent,
R2 metil- vegy prop-2-inll-csoportot Jelent, e kinezolingyórához adott esetben a 7-ea helyzetben egy további fluor-, bróua- vagy aetil-szubazbituenz kapcsolódik.
····· · ·« • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· ···· ·»· ·· ··
- 112 V? hidrogoiitífcüaot jelent, í'.r 1,4-11. ni.líu-c-.uror tűt vágj. as csoporthoz ez 1-es helyzetben kapcsolódó 2-flu-r-l,4-feniléu«csoportot Jolánt, u -Go-Mi- ccOyurtot Jelent, ée x (f) általunos képletü. csoportot jelent, esélyben o
a natiléa- vegy etiléncBoportou Jelent, a hidroxilesöpörtót jelent, és
J nitro-fenil-cfao^urtot Jelent*
7* * a 1. igwívpont szerinti (1) általános képletü. kinozolin-szora&zókQk és gyógyászétilog alkslnszhstó sóik - a képié tben
R prop-2-inil-croportot Jelent, aetilcáoportot Jelent, o kinazolingy <rühöz adott esetben & 7-es helyzetben egy további fluor- vagy zetil-szubsztituens kapcsolódik, Ar 1,4—fenilú^-csoportot vegy as -h-l csoporthoz az l-ee helyzetbon kapcsolódó 2-fluar-l»4-i'oniloa-c£oportot Jelent, hidrogénttonot jelent, h -vu-íúw cooportoc Jelent, és
7.
i fenti- vagy J-nitro-fenil-csoportot jelent, és
- Ili hidroxi1-, cianu-, aetoxi-, etoxi-, tőrc-butoxi-, dlmetil-emino-, fenil-, 1,2,4wtriezol-5-il-tio- vagy l,>,4-triaznl~A-il-szüliiuxl-csportot jelent.
>· az 1. igen.; pont szerinti (1) általános képletű klnezolin-szarrozckok és gyógyássatiUg elkeImátfestő sóik - a képle tben
TOtilcsoportot jelent, ©etil-, etil- vegy prop-2-inil-csoportot jelent, b kinszolingyáruhoz adott esetben e 7-es helyzetben egy további fluor-, klór-, bróm- vegy ssetil-ezubsatituens kapcsolódik, P hidrogénatomot jelent,
..r l,á-fenil facsoportot, tien-2,5-díil-cs sportot, ®z í-i csoporthoz & 2-es bel sebben kapcsolódó ciszol-2,5*üiil-cscportot, vegy ez h»i csoporthoz ez 1-«* helyzetben kapcsolódó 2-f luor—1,4-fenilén-csoportót jelent, b ·ο:ο-ί<Μ— csoportos jelent, és ' (e) általános ki-plató csoportot jelent, amelyben ϊ“ fenil- vsgy nitro-fenil-cccportot jelent, és
7 az ϊ csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy szulfo-, R*hidroxi*karbsmoil-, &-cleno*karb«moll-f karbazoil- vagy szulfamoilesöpörtót, legföljebb 4 szén* atomos iWlkll-eznlfsmoll-, ^,B*dislkil-6zulfaaoil*, R-acil-szuiismcil-, Κ-alkil-karbamoll-, h,ü-dislkil-karbamoil-, K-elkil*karbsmoil-oxi-, ií,v«*dialkil-kerbamoil* -oxi- vagy ^-elkíl-ssulfonil-karbamoil-csopűrtot, M·nil-szulfonil-kerbemoil-ce opor tót vegy 5»tetrasolil-cso* portot jelent, és a felsorolt aril-, aril-tio-, ári1-szulfinil-, aril-szulfonil- vegy heteroeril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két azonos vegy eltérő szabsstituens, éspedig bidroxi-, oxo-, ti *
• L.;9 οχο-, 8®ino-, nisro-, cisno- vegy karbanollcsoport, halcgénetoe, legföljebb 4 ezenatcaoa flkil-, h-öIkil-karbaaoil-, ^,9-dialkil-ksrbemoil-, altil-tio-», slkil-szulfinil-, alkil-ssulfonll-, alkcxi- vagy halogén-e Ikil-csoport, fenilcsoport vagy legföljebb
8 sin^-i.-^-hldrox 1-1- (3-nl tro-fonil) -e ti X7-bc nza Kid, és y-^K-( 7-brów~2—-se t il-4-oxo-3t4-dl bidro-kinGZclin-6-11—~et 11) prop-2-lnil) -«ninj7-£-Z2-hiaroxí~A-( 3-nitro-fenil)-eöiX7-ber.zesld.
9. kuvítkenö kioözolin-szúrsBBókoki o-£ 1 uor-ρ-χΓ- (2-se t 1 l-4-o xo-> ,4-dini dro~klu& z ol in-6-11—ke t i 1; -I?
- (pro p-2- ini 1) -f ?! i na7-Λ-ZJ-nl tro -a- (>~t« tivoli P -bon» i^7-ÖeU33«idt p-Z?-(2,7-d ise111-4-oxo->,4-dihlaro-k1naz ol1a-6-11-ωβfali)-n~(pru; -2-kr.il '-.?3in<^-h-/J-nitro-a-(5-tstrezolll) -boazlj/-b*nőseid, p-Z7- (7-f 1 uor-2 -/. etil -4-ox o-J 14-di h i dr o-k1néz υ11n-6-11-me ü 11)-. -(pro. -2-in1P-7®inig7-N-/J-nifcro-<x-(5-tecr8Solil)-beazi^7-benomid,
10 azénotoBöS íenil-alkil-cooport kapcsolódhat, éa a fenil- ée fenil-elkil-szubeztituanaeidia* vagy as 14-fenil-esulf u ni l-scarbaaoil-c söpör thoz adó te esetben egy nltro-, ele no—, halogén-, 1-5 szrktoaoa slkil- vagy 1-5 szánatoaos slkoxi-azubsztituena kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy as -l-ϊ csoportban agy ©etilén- vagy aatincsoport sara kapcsolódik egynél több olyan he téroa tokhoz, anely u«m he terse rí 1-gyüril réssé·
11·· .-. Lj -rua aa l-^· igt nylont ok baraslylka saerlntl (1) últelanor k .-piá-tü Hmdk-ssíirsmiío* gyógyász /1 Heg
12· „s (x) alteluűöű képletű kinazolin-száraezékok éö gjógyaáüs tilag ol«olaszhe tó «óik fe Xhozculósa meleg vérieken tonorgotló dobást kifejtő uw gyógyászati készít senyéit előállítás -. haz·
13· «1juráé gyógy ássa ti zássitsények ertallitáeére, eszel j c 11 erezve, hogy :' 10 · igénypont· ssérint előállított U) álui.dioü kcpletu uin£solii.-ezür«ezémcket 1 > X e képletben . , . » ta, .-r, .u és . jelente#® az 1· igénypontben segédett - vágy ©sok gyógyátastileg elkel»sható sóit a ssokásob gyógy&serósz®ti hígító-, uordozó- ée/vegy egyéb segéde nyegok löiateanüiu©avel, létért ^yógyez^rtechnológíai :taveletekkel gyógyászati kész ittasé kké ele ki tjük· böjelentő helyett β □egh&tslíaezüttt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9011989 | 1990-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT57739A true HUT57739A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=10676728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911768A HUT57739A (en) | 1990-05-30 | 1991-05-27 | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5280027A (hu) |
| EP (1) | EP0459730A3 (hu) |
| JP (1) | JPH04235173A (hu) |
| AU (1) | AU640016B2 (hu) |
| CA (1) | CA2042922A1 (hu) |
| CS (1) | CS160591A3 (hu) |
| FI (1) | FI912600A7 (hu) |
| GB (1) | GB2244708B (hu) |
| HU (1) | HUT57739A (hu) |
| IE (1) | IE64085B1 (hu) |
| IL (1) | IL98167A0 (hu) |
| NO (1) | NO912071L (hu) |
| NZ (1) | NZ238259A (hu) |
| PT (1) | PT97799A (hu) |
| ZA (1) | ZA913730B (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105771D0 (en) * | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
| GB9205320D0 (en) * | 1992-03-11 | 1992-04-22 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| GB9205907D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| GB9220571D0 (en) * | 1992-09-30 | 1992-11-11 | Ici Plc | Quinazoline derivatives |
| DE69634822T2 (de) * | 1995-08-22 | 2006-04-27 | Japan Tobacco Inc. | Amid-verbindungen und ihre anwendung |
| US5786358A (en) * | 1995-09-08 | 1998-07-28 | The Trustees Of Princeton University | Pyridopyrimidines as nonclassical antifolates |
| GB9904275D0 (en) * | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
| US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| AU2002346471A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Cytokinetics, Inc. | Process for the racemization of chiral quinazolinones |
| WO2003070701A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of quinazolinones |
| CA2485148A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidinone compounds, compositions and methods |
| US7214800B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-05-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1513820A4 (en) * | 2002-05-23 | 2006-09-13 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2003106426A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| AU2003256805A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Cytokinetics, Inc. | Compounds compositions and methods |
| US20040048853A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| WO2004034972A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| JP2007510652A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ピリミジン−４−オン化合物、組成物、および方法 |
| EP1680420A4 (en) * | 2003-11-07 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| EP1692112A4 (en) * | 2003-12-08 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS |
| AU2008268613A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Arqule, Inc. | Quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| DE102010001064A1 (de) * | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
| EP2723718A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-30 | Amgen Inc. | Trpm8 antagonists and their use in treatments |
| US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
| US10413583B2 (en) * | 2016-11-30 | 2019-09-17 | The University Of Chicago | Synthetic substrates for enzymes that catalyze reactions of modified cysteines and related methods |
| TW202448872A (zh) * | 2023-05-25 | 2024-12-16 | 美商安銳生物醫藥公司 | Egfr抑制劑及其使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069468D1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-11-22 | Nat Res Dev | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| GB8707053D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
| GB8809978D0 (en) * | 1988-04-27 | 1988-06-02 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| EP0365763A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-05-02 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative cyclic compounds |
| GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
-
1991
- 1991-05-16 IL IL98167A patent/IL98167A0/xx unknown
- 1991-05-16 AU AU77075/91A patent/AU640016B2/en not_active Ceased
- 1991-05-16 ZA ZA913730A patent/ZA913730B/xx unknown
- 1991-05-21 CA CA002042922A patent/CA2042922A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-22 IE IE175791A patent/IE64085B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 EP EP19910304757 patent/EP0459730A3/en not_active Withdrawn
- 1991-05-24 NZ NZ238259A patent/NZ238259A/en unknown
- 1991-05-27 HU HU911768A patent/HUT57739A/hu unknown
- 1991-05-29 PT PT97799A patent/PT97799A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-29 NO NO91912071A patent/NO912071L/no unknown
- 1991-05-29 CS CS911605A patent/CS160591A3/cs unknown
- 1991-05-29 JP JP3124260A patent/JPH04235173A/ja active Pending
- 1991-05-30 FI FI912600A patent/FI912600A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-30 US US07/708,046 patent/US5280027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-30 GB GB9111656A patent/GB2244708B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE64085B1 (en) | 1995-07-12 |
| FI912600A0 (fi) | 1991-05-30 |
| PT97799A (pt) | 1992-02-28 |
| CA2042922A1 (en) | 1991-12-01 |
| GB2244708B (en) | 1993-12-08 |
| FI912600A7 (fi) | 1991-12-01 |
| EP0459730A3 (en) | 1993-01-20 |
| US5280027A (en) | 1994-01-18 |
| ZA913730B (en) | 1992-02-26 |
| JPH04235173A (ja) | 1992-08-24 |
| GB9111656D0 (en) | 1991-07-24 |
| GB2244708A (en) | 1991-12-11 |
| NO912071L (no) | 1991-12-02 |
| AU640016B2 (en) | 1993-08-12 |
| NO912071D0 (no) | 1991-05-29 |
| IE911757A1 (en) | 1991-12-04 |
| CS160591A3 (en) | 1992-01-15 |
| AU7707591A (en) | 1991-12-05 |
| IL98167A0 (en) | 1992-06-21 |
| NZ238259A (en) | 1993-07-27 |
| EP0459730A2 (en) | 1991-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57739A (en) | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN107082770B (zh) | IRE-1α抑制剂 | |
| TW412512B (en) | Non-peptide tachykinin receptor antagonists | |
| ES2991028T3 (es) | Compuesto de piperidina sustituida como agonista de tipo 2 de la orexina para el tratamiento de la narcolepsia | |
| HU227885B1 (en) | Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect | |
| HUE025013T2 (hu) | Szulfonamid-származékok | |
| CN101384261B (zh) | 治疗疼痛的组合物 | |
| ES2341843T3 (es) | Inhibidores de la expresion de integrina. | |
| ES2638188T3 (es) | Ácidos nucleicos | |
| HU230030B1 (hu) | Fab I inhibitorok | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| HUE035264T2 (hu) | Pirrolo[2,3-d]pirimidinil-, pirrolo[2,3-b]pirazinil- és pirrolo[2,3-d]-piridinil- akrilamidok | |
| HUT54991A (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| ES2899726T3 (es) | Compuesto antiangiogénesis, intermediario y uso del mismo | |
| SA98190557A (ar) | مشتقات n- أرويل فينيل ألانين. | |
| EP3548480A1 (en) | Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors | |
| HUT52784A (en) | Process for producing glycine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU230384B1 (hu) | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| EA026785B1 (ru) | Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения | |
| JP2018534301A (ja) | 新規ガラクトシドによるガレクチン阻害剤 | |
| EA030182B1 (ru) | Антитела, специфические для кадгерина-17 | |
| HU229105B1 (en) | 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines | |
| HUE028602T2 (hu) | Pirazolospiroketon-származékok acetil-CoA-karboxiláz inhibitorokként történõ alkalmazásra | |
| CZ113692A3 (en) | Quinoxalines, process of their preparation and their use | |
| CN100430383C (zh) | 可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |