CS160591A3 - Quinazoline derivatives, process for their manufacture and their application as medicaments - Google Patents

Description

JUDr. J. TRAPLOVÁ

Chinažolinové deriváty, způsobv,užití jako léčiva

Oblast techniky advokární kancelář , Patcnry, ochrar.nóznímkyprůmysloví vzory, licence11505 Pr aha 1, Síípániká 16

Vynález se týká nových protinádorovýitvořených chinazoiinovými deriváty nebo jejich .farmaceu-ticky přijatelnými solemi, které mají protinádorovou účin-nost. Vynález zahrnuje nové chinazolinové aeriváty a způ-soby jejich přípravy, nové farmaceutické kompozice obsahu-jící uvedené chinazolinové aeriváty a použití uvedených'chinazolinových derivátů při přípravě nových léčiv s pro-tináaorovým účinkem použitelných u teplokrevných živočichů,zejména u člověka.

Jedna ze skupin protináaorových sloučenin zahrnujeaňtimetabolity, jako například aminopterin a methotrexate,která jsou inhibitory enzymů využívajících deriváty kyseli-ny listové. Novější sloučeninou tohoto typu, která se uká-zala být při klinických testech velmi nadějnou, je' slou-čenina'známá pod "označením C33717; tato sloučenina je po-psána v* britském patentovém spisu 20656533- I když má tatosloučenina velmi slibnou účinnost při léčení rakoviny prsů, • v.áječníků' a jater,·vykazuje bohužel současně při aplikaci.! *u lidí i některé symptomy toxicity, zejména v relaci k ját-rům a ledvinám /~Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jack- man, Jones, Newell, Siddik, Whilshaw, EcSlwain, Smith a Karrap, J, Clin. Oncol., 1986, 4, 1245; Cantwell,' Eárnshaw a Harris, Cancer Treatment Report, 1986, 70, 1335; Sassen-dine, Curtir., Loose, harris a James, J. Hepatol., 1987, 4,35; Vest, Sork a Hašen, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1968,24, 201; Cantwell, Kacaulay, Harris, Kaye, Smith, Kilsteda Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 733;

Sessa, Zucchetti, C-inier, Willems, D Incalci a Cavalli,

Eur.· J. Cancer .Clin. Oncol. ,· 1968, 24., 769_7. Předpokládá se, že protinádorový účinek sloučenintypu C33717 spočívá 'v tom, že tyto sloučeniny inhibujíenzym thymidylat-syntézu, který katalyzuje methylaci deoxy- - 2 - uridinmonoíoslátu na thymidinmonofosfát, který je potřeb-ný pro syntézu DNA. Protinádorová účinnost sloučeniny C3-3717 nuže být vyhodnocena in vitro stanovením inhibičr.íhoúčinku vůči uvedenému enzymu a v buněčných kulturách stano- vením inhibičního účinku na rakovinné buňky, například nabuňky LI 210 myší leukémie, buňky L5178Y TK-/- myšího lycifo- mu a buňky 1CF-7 lidské rakoviny prsů,

Protinádorový účinek ostatních sloučenin typu CB3717 r*b ·°ι rr n*; + v v*. Λη n r*, «--> τ'χ,-ι >·. o ντο *□ νΊ η nr» + -ί v*1 Ci ,-Ί Γϊ ν» πν ·η 11 X τ w l·- utUA, 'b í j . .vu .i v o C 1 ci ioLicn. sloučeniny C33717, například v relaci k uvedenému enzymu 11 τ τ cí /A or. v *n

Antimetabolity, jako například aminopterin a metho-trexate, které jsou inhibitory ensýmů využívajících deri-váty kyseliny listové, se rovněž ukázaly slibnými při lé-čení. rozličných alergických, onemocněních,,..jakýmiujsou:..aler-gická' řiňitida,' atopičkáPdermatitidá a ; psoriás.aň."Chihažo.-/línové, deriváty podle· vynálezu,'..která, jsou rovněž antime-tabolity, představují1 tedy také .hodnotná terapeutická, či-nidla pro léčení,, například alergických, stavů, například..psoriasy.· ,

Evropská, patentová...přihláška, O31 6657..'/sve-ře jněhá·' . .24.' května. 1989/ popisuje řadu chinazolinových derivátů,které postrádají aminokyselinový zbytek sloučenin typuC33717. 0 popsaných sloučeninách se zde. uvádí, že vykazujíinhibiční účinnost vůči enzymu thymidylat-syntáze. lezi po-psanými sloučeninami jsou chinazolinové deriváty, ve kte-rých de aminokyselinový zbvtek sloučenin tvou.C33717 na- V V V V V v * — ·· hrazen zbytkem odvozeným .od 5-aminotetrazolu. Z evropské patentové přihlášky 0365783 /zveřejněné2. května 1990/ je rovněž známo, že si chinazolinové deri-váty například typu C33717, ve kterých však byl aminokyse-linový zbytek nahrazen například halogenovým zbytkem, kya-no-zbytkem nebo·'fenylsulfonylovým zbytkem,· zachovávají v účinnost vůči thymidylat-synzaze a vůči rakovinným buňkámLI 210 leukémie u myší. - 3 - 4 ►,

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově zjištěno, že chinazolinové derivátypodle vynálezu mají 'účinnost typu C33717. Předmětem vynálezu jsou chinazoliny obecného vzorce

5.1 pJ znamená atom vodíku nebo amino-skupinu ne-.·,bo alkylovou skupinu s nejvýše' 4 atomy uniíku nebo alkoxylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, nebo S- znamená alkylovou' skupinu s nejvý-še 3 atomy uhlíku, která nese hydroxylovýsubstituent nebo která nese dva nebo třif-l-uořové—sub st-ituenty, · —_— ;nebo r! znamená hyaroxyalkoxylovou skupinus nejvýše 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkoxy-lovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, přičemž chinazoiinový kruh nemusí nést. žád-ný další substituent nebo může nést jedendalší substituent zvolený z množiny zahrnu-jící atom halogenu, alkylovou skupinu snejvýše 3 atomy uhlíku a alkoxylovou sku-pinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku,' alkenylovou skupi-nu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkinylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, hydroxy-alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,

Jtj í * y í/ t - 4 - | ’ 7 j: ? .¼ halogenalkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy i uhlíku nebo kyanoalkylovou skupinu s nej- výše 4 atomy uhlíku, » í R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu i . E[ > s nejvýše 3 atomy uhlíku, ί 1 { - Ar znamená fenylen nebo heterocyklen, 'který může být· nesubstituován nebo může nést je- 1 den nebo cva substituenty zvolené z množí- í ny zahrnu jící atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, alky- - ...... ......... ... ,. _ _ .· . lovou skupinu's'nejvýše 3 atomy uhlíku,· ....... - ·'··-' ......- ' alkoxylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlí- ku a halogenalkylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, L znamená' skupinu vzorců -GO.NH-, -NH.CO-, . -CO.NR4-, -NR^.CO-, .-CH-CK- nebo -C0.0-, kde' λ znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy ď clí ku, ! a Y znamená skupinu vzorce -a’-, :-a2-y2 i 3 Y3 1 - I Λ·· I· ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, A? znamená jednoduchoz vazbu nebo alkyleno- vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku 2 2A znamená jednoduchou vazbu k Y nebo alky- lenovou skuoinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,A3 znamená jednoduchou vazbu k Y3'nebó alky-lenovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, přičemž methylenová skupina tvořící sou-část uvedené alkylenové skupiny máze být - 5 - případně nahražena oxy-skupinou, thio-skupinou, sulfinyiovou skupinou, sulfo-nylovou skupinou, iaino-skupinou nebohydroxymethylsnovou skupinou, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu, amíno-skupinu, kyano-skupinu, atom halogenu, trifluoracetylovou skupinu, alkoxylo- vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkylaminovou skupinu s nejvýše 4 atomy-uhlíku, diálkylarninovou skupinu s nejvý-še 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou sku-pinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfinylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s nej,~výše 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy-skupi-ťnu s nejvýše 4 atomy uhlíku, aikanoylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebohydroxyalkanoylovou skupinu s nejvýše4 átorny uhlíku,’ nebo arylovou skupinu ~s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylthio-sku—pinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylsulfi·nylovou-skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíkunebo arylsulfonylovou skupinu s nejvýše10 atomy uhlíku, nebo heteroaryiovou-skupinu, heteroarylthio-skupinu, hetero- arylsulfinyiovou skupinu nebo heteroaryl-sulíonylovou skupinu, a 3 Y má některý z významů definovaných pro 2 1 Y nebo kromě toho Y znamená sulfo-sku-pinu, N-hydroxykarbamoylovou skupinu,N-kyanokarbamoy.lovou skupinu, karbazoylo-vou. skupinu, sulíamoylovou. skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, K, U-^d i alkyl sulíamoylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, N-acyl-sulfamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomy '4 k k

R

I £ iti *" Ί ‘ť í, .v1 Ě' i:'. 'v /i i,’· íj 4! 6 uhlíku, N-alkylkarbamoylovo-u skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, k’,k*-dialkyl-karbamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku', N-alkylkarbamoyloxy-skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku, N, ř’-dislkylkar-bamoyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, N-aikyls.ulíonylkurbamoyiovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, N-fe- »Ί 1/-1"-. r*H - í nu nchn > * * ·ν*> Λ * >w v 5-tetrazolylovou skupinu,přičemž.uvedená/ arylové skupina, iryl thio- skupina, arylsulfinylová skupina, aryl-sulionylová skupina, heteroarylová sku-pina, heteroaryl thio-skupina, neteře-. ..arylsulfinylo.vá. skupina, nebo heteroaryl-·s u 1 f o ny 1 o v á sku p i nanůž e.. vbý t., n.e sub s t i t u o -váná nebo může nést. jeden nebo dva sub-stítuenty zvolené z množiny zahrnujícíhydroxylovou skupinu, -oxo-skupinu, thioxo-skupinu, amino-skupinu,.nitro-skupinu,kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, .atom halogenu, alkylovou· skupinu s nej-výše 4 'atomy uhlíku,. N-alkylkarbamoylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,ϊΰ,.Ν - dialkylkar.b.amo.y.i.o_v_o.u_sk_udinu s nejvý-se 4 atomy uhlíku, alkyl thi.o-skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,aikylsulfonylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s nej-výše 4 atomy uhlíku, halogenalkyiovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylo-vou skupinu a fenylalkylovou skupinu snejvýše.·. 11 atomy uhlíku, ' ' a uvedený fenylový a fenylalkylový sub-stitueňt uvedená U-fenylsuifonylkarbamoy-love skupiny může nést substituent zvo- - 7 - lený z' množiny zahrnující nitro-skupinu,kýano-skupinu, atom halogenu, alkylovouskupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku a alko-xylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu,že ve skupině vzorce -L-ϊ není žádná methvlenová nebomethihová, skupina, tvořící součást uvedené skupiny, připo- jena k více nes jednomu heteroatomu, který není v hetero-arylovém kruhu. ?og pojmem "alkylové skupina" se zde. rozumí alky-lová skupina s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem; v jsou-li však zmiňovány individuální alkylové skupiny,například "propylová skupina", potom je pod takovým ozna-čením míněna pouze skupina s přímým uhlíkovým řetězcem.Analogická konvence se vztahuje i na ostatní genericképojmy... 2 uvedené struktury je zřejmé, že chinazoliny podlevynálezu mohou mít jeden nebo několik· asymetrických uhlíko-vých-atomů, v důsledku- čehož mohou!' existovat v' racemieké ‘nebo opticky aktivní formě. Vynález tedy‘zahrnuje jak ra- "cemickou formu uvedených chinazolinů, tak i libovolnou-o-p-t-i-c-k-y— ak-t-i-vn-í— formu-Uvedených-cklTi^zOTufuT-Kfěřa' vykazuje-protinádorovou účinnost, přičemž uvedené racemieké směsimohou být rozděleny na opticky aktivní.isomery obvyklýmipostupy.

Rovněž je zřejmé, že chinazoliny podle vynálezuvýše uvedeného obecného vzorce, ve kterém L znamená sku-pinu -CH=CH-, mohou existovat ve formě dvou geometrickýchisomerů. Vynález tedy zahrnuje libovolný z těchto geomet-rických isomerů, který vykazuje protinádorovou účinnost,přičemž rozdělení uvedených geometrických isomerů se pro-vádí obvyklými postupy.

Rovněž je.zřejmé, že chinazoliny obecného, vzorce Imohou vykazovat tautomerii a že tedy zde uvedené obecnévzorce mohou znamenat pouze jednu z možných tautómerníchforem. Vynález tedy zahrnuje libovolnou z těchto tautomer- - 6 - (? ij»: if nich forem, která vykazuje protinádorovou účinnost, a nenítedy omezen na tautomerní formu zobrazenou na připojenýchobrázcích uvedených obecných vzorců. ýι'ίV.f-í

I

E

Konečně je zřejmé,.že některé chinazolihy obecnéhovzorce' I.mohou existovat v nesolvatované ale i solvatovanéformě, jakou je například hydratovaná forma. Vynález tedyzahrnuje7" všechny takové solvatované formy, které vykazujíprotinádorovou účinnost. ř i f •5· [’ i 2 4

Vhodným významem pro R , R^ nebo í\ v.případě, žetyto obecné symboly znamenají alkylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, nebo pro alkylový substituer.t s nejvýše4 atomy uhlíku, který může být přítomen jako substituentna arylové skupině, arylthio-skupině, arylsulfinylovéskupině, arylsulfonylové skupině, heteroarylové skupině,heteroarylthio.-skupině, heteroarylsulfinylové skupině nebo.,heteroarylsulfonylové skupině, je. například-methylová sku-r.pina, ethylová- skupina, isopropylová skupina, butylovaskupina, isobutylová skupina, sek.butylova skupina neboterč.butylové skupina. . "5 5

Vhodným, významem pro RJ nebo. Στ v .případe, že tytoobecné symboly znamenají-alkylovou.skupinu s nejvýše 3atomy uhlíku, nebo přo alkylový substituent s nejvýše 3atomy uhlíku, který může být přítomen jako další substi-tuent na_ďhinazolinovém kruhu, jako substituent na Ar nebojako substituent na fenylovém nebo fenylalkylovém substi-tuentu nebo.na N-fenylsulfonylkarbamoýlové skupině, je na- pr±ft.±čiU Uití uryj, UVC ů£.up±iitt) ťuijiuva srLupxiics, piuyjxvvc skupina nebo isopropylová skupina. .

Vhodným významem pro p/ v případě, kdy tento obecnýsymbol znamená alkenylovou skupinu, je například prop-2-enylová skupina, but-2-ehylová skupina, but-3-enyiová sku-pina nebo 2-methylprop-2-enylová skupina.. 2 ‘ '

Vhodným významem pro R v případě, kdy tento obec-ný symbol· znamená alkinylovou skupinu, je například prop-2-inylová skupina nebo but-3-inylová skupina. - _

Vhodným významem pro K*, Y^ nebo YJ v případe, žetyto obecné, symboly znamenají alkoxylovou skupinu s nejvý-še 4 atomy uhlíku, nebo pro .alkozylový substituent s nej-výše 4 atomy uhlíku, který muže být přítomen jako substi-tuent na arylová skupině, arylthio-skupině,, arylsulfinylo-vé skupině, arylsulfonylové skupině, heteroarylové skupi-ně, heteroarylthio-skupině, heteroarylsulfinylové. skupině,nebo na heteroarylsulfoňylové skupině, je například metho-xylová skupina, ethoxylova skupina, propoxylová skupina,isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylováskupina nebo terč.butoxylová skupina.

Vhodným významem pro alkozylový substituent s nej-výše 3.atomy uhlíku, který múze být přítomen jako další substituent na chinazolinovém kruhu, jako substituent naAr nebo jako·substituent na íenylovém nebo íenylaikyiovém děsubstituentu nebo na K-fenylsulfonylkarbamoylové skupině, *je například methoxylová skupina, ethoxylova skupina, pro-.z,poxylová skupina nebo isopropoxylová skupina.

Vhodným významem pro Y^ nebo.Y’5 v případě, kdy tyto -obecné symboly znamenají alkylthio-skupinu s nejvýše 4 ato-..my uhlíku, nebo pro alkylthio-substituent s nejvýše 4 ato- pmy uhlíku, který může být přítomen jako substit.u.e.n.t_na- arylové skupině, arylthio-skupině, arylsulfinyiové skupině,arylsulfonylové skupině, heteroarylové, skupině, heteroaryl-thio-skupině , heteroarysulfinylové skupině nebo heteroaryl-sulfonylové skupině, je například methlthio-skupina, ethyl-thio-skupina, propylthio-skupina,. isopropylthio-skupina,butylthio-skupina nebo isobutylthio-skupina.

Vhodným významem pro Y nebo YJ, v případě, že tytoobecné symboly znamenají atom halogenu, nebo pro halogenovýsubstituent, který může být přítomen jako další substituentna chinazolinovém kruhu, jako substituent na Ar, jako.sub-stituent na arylové skupině, arylthio-skupině, arylsulfi-nylové skupině, arylsulfonylové skupině, heteroarylovéskupině, heteroarylthio-skupině, heteroarylsulfinylovéskupině, nebo heteroarylsulfoňylové skupině nebo jako sub- stituent na fenylovém nebo fenylalkýlovém substituentu ne-bo na N-fehylsulfonylkarbamoylové skupině, je napříkladatom fluoru, atom chloru nebo atom bromu»

Vhodným významem pro F1 v případě, že tento obecnýsymbol znamená substituovanou alkylovou skupinu, je napří-klad fluormethylová skupina, čifluormethylová skupina, tri- fluormethylová skupina, 2-fluorethyloyá skupina, 3-fluor-propylová skupina, hydroxymethylova skupina,. 2-hydroxy-ethylové skupina nebo 3-hydroxypropylová skupina.

Vhodným významem pro R v případě, že tento obecnýsymbol znamená substituovanoualkoxylovou skupinu, je na- příklad 2-hydroxyethoxylová skupina, 2-methoxyethoxylováskupina, 3-methoxypropoxylová skupina nebo 2-ethoxyethoxy-lová skupina-

Vhodným, významem pro.R^ v případe, že. tento .obecný:symbol znamená hydr.oxyaikyiovou skupinu, 'halogenalkylovouskupinu nebo kyanoslkylovou skupinu,.je například '2-hyďro-xyethylová skupina, j-hydroxypropyiová skupina, 2-fluorethy-lovó. skupina, 2-chlorethylova skupina, 2-bromethylová sku-pina,. 3“fluorpropylovs skupina, 3-chIorpró.pylovfe skupina,kyanomethylová skupina,· 2-kysnoethylová skupina nebo 3-· ; kyanopropylová skupina. . Vhodným, významem pro Ar v případě, že tento obecnýsymbol znamená fenylenovou skupinu, je například 1 ,3-fen.y- t lenová skupina nebo 1,4-fenylenová skupina. i

Vhodným významem pro Ar v případě, že tento obecný symbol znamená heterocyklenovou·skupinu, je například 5-členný nebo 6-členný aromatický /tj. zcela nenasycený/ he-terocyklenový kruh, který obsahuje nejvýše 3 heteroatomyzvolené ze skupiny zahrnující dusík a síru, napříkladthienylenový kruh, pyridylenový kruh, pyrimidinylenový kruhnebo thiazolylenový kruh. 2 λ

Vhodným významem pro Y nebo YJ v případě, že tyto obecné symboly znamenají arylovou skupinu, nebo pro arylo-2 3 vou skupinu v případě, že Y nebo Y znamenají arylthio- skupinu, arylsulfinylovou skupinu nebo arylsulfonylovou sxupmu,pina. například fenyiová skupina nebo naftylová sku- 'Vhodným významem pro Y2 nebo YJ v případě, že tytoobecné symboly znamenají heteroarylovou skupinu, nebo proheteroarylovou skupinu v případě, že Y2 nebo Y^ znamenajíhe-t.e.ro&rylthiQ-sku?inu, heterosrylsuifinylovou skupinunebo heteroarylsulfonylovou skupinu, je například 5-čien-ný nebo ó-členný heíerocyklický kruh, který obsahuje nej-výše 3 heteroatomy svolené ze skupiny zahrnující kyslík,dusík a síru a který je nakondenzovár. k benzenovému kruhu,například furylový zbytek, thienylový zbytek, pyridylovýzbytek, chinolylový zbytek, isochinolylový zbytek, pyrazi-nylový zbytek,' pyrimidinylový zbytek,. pyridazinylový zby-tek, ' chinoxalinylový zbytek, chinazolinylový zbytek, cin-xnolinyiový zbytek, indolylový zbytek, imidazolylový zbytek;,benzimidazolylovy zbytek, pyrazolylový zbytek, oxazolylový,zbytek, isoxazoiylový zbytek, thiazolylový zbytek, 1,2,3-triazoiylový zbytek nebo ],2,4-triazolylový zbytek, kterýmůže být připojen v libovolné dostupné poloze, včetně spo-$jení přes libovolný dostupný atom dusíku, a který může néstjeden nebo dva substítuenty, včetně substituentu na libovol- -némydO's'tú'p'ném atomu dusíku., - 2 1

Obzvláště vhodným substituentem pro Y nebo YJ vpřípadě, že tyto obecné symboly znamenají heteroarylovouskupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu v případě, že Ynebo Y^ znamená heteroařylthio-skupinu, heteroarylsulfiny-lovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, je na-příklad furylova skupina, thienylová skupina, pyridylováskupina, imidazolylová skupina,.oxazolylová skupina, thiazo-lylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina nebo 1,2,4-tri-azolylová skupina, která může být připojena v libovolnédostupné poloze.

Obzvláště vhodným významem pro Y2 nebo Y^ v případě,že uvedené’ obecné symboly znamenají heteroarylovou skupinu,která nese jeden nebo dva oxo- nebo thioxo-substituenty, 12 nebo pro heteroarylovou skupinu nesoucí takové.substituen-ty v případě, že 'íd nebo znamenají heteroarylthio-sku-pinu, heteroarylsulfinylovou skupinu nebo heteroarylsulío-nylovou skupinu, je například 1,2-dihydro-2-oxochínolíny-lová skupina /zejména 1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-ylováskupina a 1 ,2-dihydro-2-oxochinolin-6-ylová skupina/, 3,4-dihydro-4-oxochina,zolinylová skupina /zejména- 3,4-dihydro- • 4-oxochinazo'lin-5~ylová skupina, 3>4-dihydro-4-oxochinazo-lin-ó-ylová - skupina·, 3,4-dihydro-4-oxochinazolin-7-ylováskupina a 3,4-dihyáro-4-oxochinazolin-t3-ylová skupina/,5-oxo-l ,2,4-triazoiylová skupina /zejména 5-oxo-l ,2,4-tria-.zol-3-ylová skupina/, 1,2-dihydro-2-oxopyridylová skupina /zejména 1 ,2-dihydro-2-oxopyrid-3-ylová skupina, 1,2-dihydro-2-oxopyrid-4~ylová skupina a 1,2-dihydro-2-oxopyrid-6-ylovsskupina/, 1,4-dihydro-4-oxopyridylov& skupina /zejména 1,4—dihydro-4-oxopyrid-2'-yiová skupina.a 1 ,4-dihydro-4-oxopyrid-3.-ylová skupina/.,.. 3,4-dihydro-4-oxopyriaiidÍnyioyá.. skupina/zejména 3,4~dihydro-4-oxopyrimidin-2-ylová skupina-a. 3,4-·dibydro-4-oxopyrimidin-5-yiová skupina/ a 1 ,2,3,4-tetrahy-dro-2,4-dioxopyrimidinylová skupina /zejména. 1,2,3,6-tetra-hydro-2,.6-di'oxopyrimidin-4-ylová skupina-.a- 1 ,2,3,4-tetra-hydro-2-,4~dioxopyrimidin-5-ylov&· skupina/ nebo. -odpovídajícíthioxo-substitované·analogy.'

Vhodným významem pro A , nebo v případě, že —t-y-to—o-be-c-né—symbol-y—znamena. j.í-alkyl.Qno.v-O.u_skup.inu.,_j.e_nar__ $ í/. í"? & příklad methylenová skupina, ethylenová skupina, ethylidenováskupina, trimethylenová skupina, propylidenová skupina, iso-propylidenová skupina, propylenová skupina, 1-ethylethyle-nová skupina, tetramethylenová skupina nebo isobutylidenováskupina.

Vhodným významem pro A^ v případě, že tento obecnýsymbol znamená alkylenovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,jejíž methylenová skupina může být nahrazena oxy-skupinou,thio-skupinou, -sulfinylovou skupinou,. sulfonylovou- skupi-nou, imino-skupinou nebo hydroxymethylenovou skupinou, jenapříklad 2-oxatrimethylenová skupina, 2-oxytetramethyleno-vá skupina, 3-oxatetramethylenová skupina, 2-thiatrimethy- *< lenová skupina, 2-thiatetramethylenová skupina, j-thiyte-tramethylenové skupina, 2-oxido-2-thiatrímethylenová sku-pina, 2,2-rdíoxido-2-thiatriir.ethylenová skupina, 2-azatri-methylenová skupina, hydroxymethylenová skupina /"-CH/JH/- 7,2-hydroxyethylenová skupina nebo 2-hydroxyti'imethylenováskupina. f“·

Vhodným význameq. pro nebo YJ něho pro substituer.t,který může být'přítomen na arylové skupině, arylthioskuci-ně, arylsuliinylové·skupině, arylsulfonylové skupině, he-teroarylove skupině, heteroaryithio-skupině, heteroaryisui-finylové skupině nebo heteroarylsulfonylové skupině v pří-padě, že že uvedené obecné symboly a substituen.t znamenajíalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, halo-en-alkylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfo-nylovou skupinu, alkanoyloxy-skupinu nebo hydroxyalkar.oylo- I i" vou skupinu, je například méthylamino-skupina, ethylamino-'·

.A skupina, propyiamino-skupina, isopropylamino-skupina, butýl-amino-skupina, dimethylamino-skupina, 1’-ethyl-E-methyla~i-no-skupina, diethylamino-skupina, X-methyl-n-propylanino-skupina, K-methyl-K-isopropylamino-akupina·, fluormethylovo*skupina, diřluormethylová skupina, triiluormethylová sku- :pina, 2-fluorethylová skupina, 3-fluorpropyiové skupina, _p.e.n.t.afluo.r.e.thyLo.vs^sku-pina-r-he-p-t-a-f-l-uo-rpro-py-l-ová—skupřnav- chlormethylová" skupina, dichlormethylová skupina, methyi-sulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, propylsul-finylová skupina, isopropylsulfinylová skupina, butylsulfi-nylová skupina, methyl sulfonylová skupina, ethylsulfomylo-vá skupina, propylsulfonylová skupina, isopropylsulfomylováskupina, butylsulfonylová skupina, acetoxy-skupina, propío-nylóxy-skupina, butyryloxy-skupina, acetylová skupina, pro-píonylová skupina, butyrylová skupina, 2-hydroxyacetylováskupina nebo 3-hydroxypropionylové skupina.

Vhodným významem pro v případě, že tento obecnýsymbol znamená N-alkylsulfamoylovou skupinu, Ν,Ν-diaÍkyl-'sulfamoylovou skupinu, N-acylsulfamoylovou skupinu, N-alkyl-karbamoylovou skupinu, H,Ν-diálkylkarbamoylovou skupinu, K,-alkylkarbamoyloxy-skupinu, K,N-dialkylkarbamoyloxy-sku- □xVěi íih fc-i·^ 14 pinu nebo K-alkylsulfonylkarba2:oylovou skupinu, je napří-klad M-methylsulfamoylová skupina, X-ethylsulfamoylováskupina, Ν,Ν-dimethylsulfamoylová skupina, X-acetyisul-famoylová skupina, N-propionylsulfamoylova skupina,methylkarbamoylová skupina, K-ethylkarbamoylova skupina, K,N-d.imethylkarbamoylová skupina, N-methylkarbamoyloxy-sku-pina, N-ethylkarbamoyl.oxy-skupina, X,X-dimeíhylkarbanoyl-oxy-skupina, K-methylsulfonylkarbamoylová skupina, X-ethyl-sulíonylkarbamoylovs skupina, N-propylsulfonylkarbamoylo-vá skupina nebo K-isopropylsulfonylkarbamoylová skupina. vhodnými významy pro substituenty, které mohou být- ;--přítomné na arylové skupině, arylthio-skupině, aryisulíi-nylové skupině, arylsulfonylové skupině, heteroaryiovéskupině/ heteroarýlthió-skupině,“ héteroarylsulfinylové''skupině nebo heteroarylsulfonyio.vé skupině, jsou napří-klad : ....... ............ . pro N-alkylkarbamoylovou skupinu: · X-methylkarbaíoylavá . . skupina, h-ethyikarba-moyiová skupina a'?:- f propylkarbamoylová sku-pina; .pro NjN-dialkylkarbamoylovcu sku-pinu: N,K-'dimethylkarbamoylo- ' va skupina; 3)rO—íenyl^aliíylTrvou—skupinu-:-benzyl-ová—s-ku-p-i-na—fen---

ethylová skupina, fenyl-jpropylová skupina a íe- X ' ' nylbutylová skupina..

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinu podle vynálezu, který je dostatečně bazický, je adičnísůl s kyselinou, například s anorganickou nebo organickoukyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinoubromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou,kyselinou trifluoroctóvou, kyselinou‘citrónovou a kyselinoumaleinovou. Kromě toho vhodnou farmaceticky přijatelnousolí chinazolinu podle vynálezu, který je.dostatečně kyse-lý, je například sodná nebo draselná sůl, sůl' s kovy alka-· lických zemin, například vápenatá nebo horečnatá sál,, amon-ná sál, tetra/2-hydrcxyethyl/amoniova. sůl nebo sul s orga-nickou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kation,například sil s methyiaminem, trimethylaminem nebo tris/2-hydroxyeťnyl/aminem. Předmětem vynalezu je zejména cbinazolin obecnéhovzorce.·: Ty ve kterém H1 znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alko-xylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,nebo R1 znamená alkylovou skupinu s nejvýše3 atomy uhlíku, která nese hydroxylový substi-tuent nebo která nese jede1] dva nebo tři fluo-rové substituenty, _ ] . b\!' nebo x\ znamená hydroxyalkoxylovou skupinu snejvýše 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkoxylovouskupinu s nejvýše 4 atomy, uhlíku, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší, substituent nebo může nést jeden dalšísubstituent zvolený z množiny zahrnující atomhalogenu, alkylovou skupinu s nejvýše 3 atom ...uhlíku a. alkoxvl.O-V-Q.u-lsku-p-i-nu--s—ne-j-v-ýše—3—atomyuhlíku, ΑΓ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s nej-výše 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s nej-výše 4 atomy uhlíku, alícinylovou skupinu s nej-výše 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenalkylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo kyano-alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu snejvýše 3 atomy uhlíku, znamená íenylenovovou nebo heterocyklénovouskupinu, která může být nesubstituovaná nebomůže nést jeden nebo dva substituenty zvolené .-16 - z množiny zahrnující atom halogenu, hyčroxylo- ' vou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, alky-.lovou skupinu s nejvýše 3 atomy·uhlíku, alko- ./ . \ xylóýóu skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku a há-zí ·. k logenálkýloVou.skupinu ,s nejvýše 3- atomy:uhlíku, ! 4

L znamená skupinu vzorců -CO.KH-, -KH.C3-, -CO.NR -KR/.CO-, -CH=CH- nebo -CO. 0- ,·' kde.,R^ znamená-alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,a Y znamená skupinu vzorce

1 2 2-A -C-A -Y A3-Y3 ve kteram znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinus nejvýše 3 atomy uhlíku,znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, 2 2ík znamená jednoduchou vazbu k Y nebo alkyle- novou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,ftí znamená jednoduchou vazbu k Y nebo alkyle- novou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, 2 _____ , I znamena hydrůxylovou skuprnu^a-mi-no-s-ku-pi-nu—kyano-skupinu, atom halogenu nebo triíluor-acetylovou skupinu, nebo alkoxylovou skupi-nu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylaminovou 'skupinu s nejvýše 4- atomy uhlíku, dialkyl-aminovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,halogenalkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy ~ uhlíku, alkylthio-skuoinu s nejvýše 4 atomyuhlíku,· alkylsulfinylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy-skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, alkanoylovcu sku-pinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, hydroxyalka- 17 v3 noylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu s nejvýše 13 atomy uhlíku, arylthio-skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu, a má některý z významů, které byly uvedeny výše2 1 pro Y , nebo kromě toho Y znamená sulfo-sku- N-kysno- pinu, N-hydroxykarbamoylovou skupinukarbamoylovou skupinu, karbazoylovou skupinu,sulfamoylovou skupinu, h-alkylsulfamoylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, n,K-dialkyl-sulfamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku, N-acylsulfamoylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku, ?í,h-čialkylkarbamoylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, n-alkyl-j,sulfonylkarbamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, u-aikylkarbamoyioxy-skupinu s nejvýše-4 atomy uhlíku, M,N-dia±kylkarbamoyloxy-skupinu's nejvýše 4 atomy uhlíku, k-fenylsulfonylkarba-moylovou skupinu nebo 5-te‘trazolylovou skupinu, -př-řč-emž-ka"ž'd"á z uveděňyčh arylových, skupin, ,'srylthio-sku-pin, arylsulfinylových skupin, arylsulfonylových skupinnebo heteroarylových skupin může být nesubstituovaná nebomůže nést jeden nebo dva substituenty zvolené z množinyzahrnující hydroxylovou skupinu,· oxo-skupinu, thioxo-skupi-nu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karbanoylo-vou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkyl sulf inylov.ou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfonylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, haloger.alkylovou skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a fenylalkylo-vou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, 16 a uvedený fenylový a fenylalkylový substituent uvedenéN-fenylsulfonylkarbamoylové skupiny siiáe nést substituent ·zvolený z množiny zahrnující nitro-skupinu, kyano-skupinu,atom halogenu, alkylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíkua alkoxylovou skupinu s nejvýše 3 sterny uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná' sůl, za předpokladu, že ve skupině·vzorce -1-Ϊ není žádná methy-lenová nebo methinová skupina, která tvoří součást uvedenéskupiny, připojena k více’než jednomu heteroatomu, kterýnení v heteroarylovém kruhu.

Jednotlivými novými sloučeninami podle vynálezu·jsou například chinazoliny obecného vzorce T, ve kterémY znamená skupinu vzorce . i 4 .* x. a. ve kterém : 1 a/ B znamená atom vodíku, amino-skupinu, methylovouskupinu, ethylovou skupinu,'methoxylovou' skupinu nebo ·fluormethylovou skupinu a chinazolinový kruh nemusí néstžádný další'substituent nebo může nést jeden další substi-· tuent z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom v bromu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a E”, 3 'Č a Y^- mají výše "uvedený význam A1 Δ2’ a3 r5 b/ I\ znamená atom vodíku, methylovou skupinu,. ethylo-vou skupinu, prooylovou skupinu, prop-2-enylovou skupinu,prop-2-inylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu,. 2-bromethylovou' skupinu nebo. kyanomethylovou skupinu, a R1 ,substituenty chinazolir.óvého kruhu, e\ Ar, L, A1, a2, A·^,E^, Y2 a Y^ mají výše uvedený význam; C/ mámená ston; vodíku, methylovou skupinu nebo-,1 ethylovou skupinu a rí , substituenty chinazolinového kru-hu, Ft, Ar, L, A1, A2, a\ r\ Y2 a YJ nají výše uvedený vyznán; d/ Ar znamená 1 ,4-fenylenovou skupinu, která je nesub-stituovaná nebo která nese jeden nebo dva substituentyzvolené·· z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, . .atom bromu, hydroxýlovou skupinu·, amino-skupinu, nitro-skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a tri-fluormethylovou skupinu, nebo Ar znamená thienylovou sku-pinu, pyridylenovou skupinu, pyrimidinylenovou skupinu ne-bo thiazolyenovou skupinu, a R^, substituenty chinazolino- váho kruhu, R2, r\ L, A1, , uvedený význam; AJ, R7, a Y* mají vyse e/ L znamená skupinu vzorců -CO.NH-, -CO,NRr- nebo_ £ -C0.0-, kde n' znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a..1 2 o * 1 R , substituenty chinazolinového kruhu, R , R , Ar, A1, . 2 , 3 „5 ,,2 v3 ·, . „ - A , Λ , n , í a Y ma^l· vyse uvedeny vyznám; f/ 'A znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou sku-pinu, ethylenovou skupinu, ethilidenovou skupinu, trimety-plenovou skupinu, propylidenovou skupinu, propylenovou sku-pinu—ťeťram^ťhýlenovou·· skupinu' nebo .i-sobutylidenovou sku- 'pinu, Ad znamená jednoduchou vazbu k Y2 nebo znamená methy-lenovou skupinu, ethylenovou skupinu, ethylitíenovou skupi-nu, trimethylenovou skupinu, propylidenovou skupinu, pro.r-pylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu nebo isobuty-lidenovou skupinu á A znamená jednoduchou vazbu k YJ nebomethylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, ethylidenovouskupinu, trimethylenovou skupinu, propylidenovou skupinu,propylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu nebo iso-butylidenovou skupinu nebo znamená 2-0xatrimethylenovouskupinu, 2-thiatrimethylenovou skupinu, 2-oxido-2-thiatri-methylenovou' skupinu,.' 2,2-dioxido-2-thiatrimethylenovouskupinu, 2-azatrimethylenovou skupinu, hydroxymethyleno.vouskupinu, 2-hydroxyethylenovou skupinu nebo 2-hydrůxytrime-thylenovou skupinu a pJ , substituenty chinazolinového kruhu - 20 - 3 R"

Ar, L, p5 \’kΛ , Λ mají výše uvedený význam; g/ Ϊ" a Ϊ amino-skupinu, každý nezávisle znamená hydroxylovou skupinu,kyano-skupinu, atom chloru, trifluoracety-lovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu,propoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, terč.butoxylo-vou skupinu, methylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, di-me.thylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, trifluorrnetny-· lovou skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, me-thylsulf inylovou skupinu·, ethylsuiíinylovou skupinu, me- ‘ i thylsulíonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, aceto-xy-skupinu, propionyioxy-skupinu, acetylovou. skupinu, 2-hydroxyacetyiovou skupinu, íenylovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou sku-pinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolyio-vou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinazolinylovou..skupinu, imidazolylovou· skupinu, benzimidazolylovou skupinu,isóxazolylovou skupinu, thiazolyiovou skupinu^ 1,2,3-tri-azoiylovou skupinu, 1,2,4-třiazolylovou skupinu, 1,2,4-tri- azolvlthio-skupinu, 1,2,4-triazolylsuiíinyiovou skupinu í nebo 1 ,2,4-triazolylsulfonylovou skupinu, přičemž libovolnátakto definované arylová nebo heteroarylová skupina může y být.nesubstituováná nebo může· nést jeden nebo dva substi-tuenty zvolené z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu,oxo-skupinu, thioxo-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu,"kyah"O“s'ku'pi'nu7-karbambyl-ovou—sk-u-pi-n-u—a-t-om-f-l-uo-ru-,—a-tom—..- chloru,jatom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,N-methylkarb.amoylovou skupinu, M.,N-dimethylkarba;moylovouskupinu, methylthio-skupinu, methylsulfinylovou skupinu,methylsulfonylovou skupinu, methoxylovou skupinu a trifluor-methylovou skupinu, a .R1, substituenty chinazolinováho kru-hu, R2, R^, Ar, L, A5, A2,..A^ a R^ mají výše uvedený význam; o h/ ϊ znamená hydroxylovou skupinu, amino-skupinu, kyano-sku-pinu,. atom chloru, methoxylov.ou skupinu, ethoxylovou sku- pinu, propoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu, me-thylamino-skupinu, ethylan.ino^skupinu, dimethylamin.o-sku-pinu, diethylamino-skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-

V

skupinu, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfinylovouskupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovouskupinu, acetoxy-skupinu, propionyloxy-skupinu, acetylovouskupinu nebo propionylovou skupinu nebo Y znamená fenylo-vou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu,fenylsulfonylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazoly-lovou. skupinu, .pyridylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovouskupinu, 1,2,4-triazolylthio-skupinu, 1,2,4-triazolyl-sulfinylovou skupinu nebo 1 ,2,4-triazolylsulfonylovou sku-pinu, přičemž některá z uvedených jedenácti posledně jme- ' * 2 1novabých skupin pro Y může být nesubstituovaná nebo mů-že nést jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny za-hrnující hydroxylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupi-nu, kyano-skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,methylovou skupinu., ethylovou skupinu, methoxylovou skupi--^ nu a trifluormethylovou skupinu, přičemž kromě toho některá? 2 z uvedených 5 posledně jmenovaných skupin pro Y může nést jíoxo-substituent nebo thioxo-substituent, a Y^ znamená fe-nylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu,imid.azolylovoú skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylo-vou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo 1,2,4-triazolylo- 1vou skupinu a každá z uvedených skupin může být nesubsti- 'tuoyaná_ne.b.o_můž.e_nés-t—jeden^-ne-bo-dva—'su-bstituenty-z'volěne~*z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, amino-skupinu,nitro-skupinu, kyano-skupinu, atom fluoru, atom chloru,atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methyl-thio-skupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylo-vou skupinu, methoxylovou skupinu a trifluormethylovou sku-pinu, přičemž kromě toho uvedená pyridylová skupina nebo1,2,4-triazolylová skupina může nést oxo-substituent nebothioxo-substituent, a R1, substituenty chinazolinovéhokruhu, R^, r\ Ar, L, a\ A^, A^ a R^ mají výše uvedenývýznam; a i/ Y znamená fenylovou skupinu, která může být nesub-stituovaná nebo může nést jeden nebo dva substituenty zvo-lené ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, atom fluoru, atom

·ί>?ί?55ν*Ψ ·*+···«ίζ7*χΆ*>ί.· . ΐ· >’'·.·<· ’ -» " Λ <ζ * · - 22 chloru, atom bromu, methylovou skupinu, methoxylovou sku-·> pinu a trifluormethylovou skupinu, a Y znamená sulfo-sku-pinu, N-hydroxykarbamoylovou skupinu, K-kyanokarbamoylovouskupinu, karbazolylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu,N-methylsulfamoylovou skupinu, N-ethylsulfamoylovou sku-pinu, N-acetyl sulfamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylo-vou'' skupinu,., N-ethylkarbamoylovou skupinu, N-methylkarba-moyloxy-skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu,N-ethvlsulfonylkarbamoylovou skupinu,· N-isopropylsulfonyl-karbamoylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupi-nu nebo 5~tetrazol.ylovou skupinu, přičemž uvedená N-fenyl-sulfonylkarbamoylová skupina může nést substituent zvolený'•z množiny zahrnující nitro-skupinu, kyano-skupinu, atomfluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxylovou' skupinu, a R , substituenty chinazolinového kruhu, R , R ,12 3 6

Ar, .L, A , A , A a k. mají výše’ uvedený význam; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že ve skupině vzorce -L-Y není žádná methy-lenová nebo. methinová skupina, která tvoří součást uvedené .skupiny, připojená k více než jednomu heteroatomu, kterýnení v heteroarylovém kruhu.. Výhodný· chinazoíin podle vynálezu má obecný vzorec I, ve kterém

Ř’"' znamená-atom vodíku, amino-skupinu“tiěťhyl"o'vou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou sku-pinu nebo' fluormethylovou skupinu, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést jeden další,substituent zvolený z množiny zahrnující atomfluoru, atom chloru, methylovou skupinu a me-thoxylovou skupinu, o R znamená atom vodíku, methylovou skupinu,, ethy-lovou skupinu, propylovou skupinu, prop-2-eny-lovou skupinu, prop-2-inylovou skupinu, 2-hy-droxyethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou. - 23 skupinulovou s 2-

Pi luore tnvl v u nebo ky ovou skupinu, 2-brometby-anomethylovou skupinu, znamená atom vodíku, methylovou skupinu neboethylovou skupinu, znamená 1 ,4-fer.yler.ovou skupinu, thienyleno-vou skupinu, pyridylenovou skupinu,' pyrimidiny-lenovouskupinu nebo thiazolyienovóu skupinu,která je nesubstituovaná nebo která nese jedennebo dva substituenty svolené z množiny zahrnu-jící atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hy-droxylovou skupinu, anino-skupinu, nitrc-sku-pinu, methylovou skupinu, methoxylovcu skupi-nu a trifluormethylovou skupinu, znamená skupinu vzorců -CO,RH-,-CO.KR^-· nebo ....*_4 -CO.O-, kde λ zmámenu met pylovou skupinu nebo··ethylovou skupinu, a zn

..rA >mu

v2 A^-Y^ ' ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou skupinu ne-bo ethylovou skupinu, A1 znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovouskupinu, ethylenovou skupinu, ethylidenovouskupinu, trimethylenovou skupinu, propylide-novou skupinu,.tetramethylenovou skupinu nebo isobutylidenovou skupinu,. 2 . ' A znamena jednoduchou vazbu k ϊ1" nebo methy-lenovou skupinu, ethylenovou skupinu, ethy-lidenovou skupinu, trimethylenovou skupinu,propylidenovou skupinu, propylenovou skupinutetramethylenovou skupinu nebo isobutylide-novou skupinu, - 24 -

ti znamená jednoduchou vazbu k nebo methy-lenovou skupinu, ethylenovou skupinu, ethy-lidenovou skupinu, trimethylenovou skupinu,propylidenovou skupinu, propylenovou skupinu,tetramethylenovou skupinu nebo isobutylide- novou skupinu, V : Y1* znamená hydroxylovou skupinu, amino-skupinu,kyano-skupinu, atom chloru, trifiuoracetylo-vou skupinu, methoxylovcu skupinu, ethoxylo-vou skupinu, methylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, dimethyiamino-skupinu, diethylamino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, methyl-thio-skupinu, ethylthio-skupinu, methylsul-finylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu,methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovouskupinu, acetóxy-skupinu, propionyloxy-sku-pinu, acetyiovou skupinu, 2-hydroxyacstyio-vou skupinu, fenylovou skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsul-fonylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyri-dylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyri- ·. mióinylovou skupinu, chinasolinylovou skupi-nu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylo-vou skupinu, thiazolylovou skupinu, 1,3,2-tri- azolylovou skupinu nebo 1 ,2, 4-tTl7fzO’l’ylOvou·· skupinu, a ; YJ Liá některý z významů, které byly bezprostřed- ně výše definovány pro Y^, nebo kromě tohoznamená sulfo-skupinu, N-hydroxykarbamoy- lovou skupinu, N-kyanokarbainoylovou skupinu,karbazolylovou skupinu, sulfamoylovou sku-pinu, N-methylsjlfamoylovou skupinu, h-ethyl-sulfamoylovou skupinu, I.h-acetylsulfamoylo- .vou skupinu, N-methylkarbamoylovou skupinu,N-ethylkarbamoylovou skupinu, N-methylkarba-moyloxy-skupinu, K-methylsulfonylkarbamoylΟ-νον skupinu, N-ethylsulfonylkarbamoylovou

I - 25 - skupinu, K-isopropylsulfonylkarbamoylovouskupinu, K-fenylsulfonylkarbamoylovou skupi-nu nebo 5-tstrazolylóvou skupinu, a každá uvedená fenylová skupina, fenylthio-skupina/ íenyl-sulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina nebo hetero-arylovs skupina může být nesubstituovaná nebo může néstjeden··,.nebo dva substituenty zvolené z. množiny zahrnujícíhydroxylovou skupinu, oxo-skupinu, thioxo-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupi-nu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou sku-pinu, ethylovou skupinu, K-methylkarbamoylovou skupinu,Κ,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, methylthio-skupinu, me-thyl sulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, me-thoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovouskupinu a benzylovou skupinu, a uvedený fenylový nebo ben-^·zylový substitueňt uvedené N-fenyl sulfonylkarbamoylové'skupiny může nést substitueňt svolený ze skupiny zahrnujícínitro-skupinu, kyar.o-skupinu, atom fluoru, atom chloru,methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a zahrnuje i jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, za předpokladu, že ve- skupině vzorce -L-Y není žádná methy-lenová skupina_ne.b.o_tae-thino-vá— s-k-u-p-i-na—která-^tvofí^šbuČáTťuvedené skupiny, připojena k více než jednomu heteroatomu,který není v heteroarylovém kruhu.

Další výhodný chinazolin podle vynálezu má obecnývzorec I, ve kterém iJ znamená methylovou skupinu, 2 R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu,prop-2-inylovou skupinu nebo 2-fluorethylovouskupinu,' přičemž chinazolinový kruh nemusí nést Žádný dalšá substitueňt nebo může-nést 7-fluor- nebo 7-methyl-substituent, 5 R znamená atom vodíku,

Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo thien-2,5- - 26 -

L Y, diylovou skupinu nebo pyrid-2,ó-diylov:pinu nebo .thiazol-2,5—diylovou skupinu, které nají skupinu -L-Y v poloze 2, .nebo 2-fluo:fenylenovou skupinu, která má skupinu -L-Y vpoloze 1, znamená skupinu vzorce -CO.NH-, a .znamená skupinu vzorce' R5· Ϊ.! -Α'-ύ-Α^-Υ

AJ-YJ ve... 1 A" .kterém znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, ' ' ' '·' *· - - - - znamená jednoduchou vazbu k Y“ nebo methy-lenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu,znamená jednoduchou vazbu k Y3 nebo methy-lenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu,znamená hydroxylovou skupinu, amino-skupinu,atom chloru, ciethoxylovou skupinu, methyl-amino-skupinu,. ethylamino-skupinu, dimethyl-amino-skupinu, diethylsmino-skupinu, methyl-thio-skupinu, ethylthio-skupinu, acetoxy- skupinu, fenylovou skupinu, fenylthio-skupi-nu, 2-thienylovou skupinu, 2-pyridylovouskupinu, 3“Pyridylovou skupinu,4-pyrživlo-vou skupinu, 6-pyridylovou skupinu, 3-chino-lylovou skupinu, 4-chinolyiovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovouskupinu, 6-chinazol'inylovou skupinu, 2-imi-dazolylovou skupinu, 2-thiszolylovou skupinu,5-thiazolylovou skupinu, ·1 ,2,4-triazol-í-ylo-vou skupinu nebo 1,2,4-triazol-3-ylovou sku-pinu, a má některý z výše definovaných významu pro2 1 Y nebo kromě toho YJ znamená l-methylxarba-

moylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamo-ylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylo-vou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, přičemž každá uvedená fenylová skupina, fenylthio-skupinanebo heteroarylová skupina může být nesubstituované nebomůže nést jeden nebo dva substituenty zvolené z množinyzahrnující hydroxylovou skupinu, oxo-skupinu, amino-skupi-nu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu,atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, methoxylovouskupinu, trifluormethylovou skupinu a benzylovou skupinu,a uvedený benzylový substituent nebo uvedená K-fenylsulfo-nylkarbamoylová skupina může nést substituent zvolený zmnožiny zahrnující nitro-skupinu, atom chloru, atom fluoru,methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a'zahrnuje i jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, za předpokladu, že ve skupině vzorce -L-Y není' žádná methy-lenová nebo methinová skupina, která tvoří součást uvede-né- skupiny, vázána k více než jednomu heteroatomu, kterýnení v heteroaryloyém kruhu. *

Další výhodný chinazolin podle vynálezu má obecný «u vzorec I, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu, 2 R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinunebo prop-2-inylovou skupinu,přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor- nebo7-methyl-substituent, R znamená atom vodíku

Ar znamená 1,4-fenylenový zbytek nebo thien-2,5- diylovou skupinu, nebo znamená thiazol-2,5-di-ylovou skupinu, která má skupinu -L-Y v poloze2, nebo znamená 2-fluor-1,4-fenylenovou.skupinu,která má skupinu -L-Y v poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Y znamená skupinu vzorce ve kterém znamená jednoduchou vazbu k methinové sku-pině nebo znamená methylenovou skupinu,znamená jednoduchou vazbu k Y4- nebo znamenámethylenovou skupinu, znamená jednoduchou vazbu k iJnebo' znamená methylenovou skupinu, znamená hydxOxylovou skupinu, kyano-skupinu,acetoxy-skupinu nebo 1,2-dihydro-2-oxopyrid-č-ylovou~’.skupinu nebo Y4- znamená -fenylovou skupinu nebo fenylthio-skupinu, která můžebýt nesubstituovaná nebo může nést substi-tuent zvolený z množiny zahrnující nitro-skupinu, atom chloru, methylovou skupinu,methoxylovoú skupinu a t-rií'luormethylovouskupinu a ná některý z významů, které byly uvedeny vý- ' "í še oro Y~ nebo kromě toho Y3 znamená K-methjd-sulfonylkarbamoylovou skupinu, N-tenylsuito-nylkarbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylo-,vou skupinu, přičemž uvedená K-íenylsulřonylkarbatnoylová skupina můženést substituent zvolený z množiny zahrnující nitro-skupinu,atom chloru, methylovou skupinu a methoxylovoú skupinu,a zahrnuje i jeho farmaceticky přijatelnou sůl, i za předpokladu, že've'"skupině -L-Y není žádná methylenovánebo methinové skupina, která tvoří součást uvedené skupiny,vázána k více než jednomu heteroatomu. k-alší výhodný chinazolin podle vynálezu má obecnývzorec I, ve kterém .E1 znamená amiho-skupinu nebo methylovou skupinu, o E znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu,prop-2-inylovou skupinu nebo 2-íluorethylovouskupinu, - 29 - přičeši chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor-, 7-chlor, 7-brom-nebo 7-methyl-substituent,znamená atom vodíku, znamená .1 ,4-fenylenovou skupinu nebo thien-2,5-diylový zbytek nebo znamená pyrid-2,5-di-yl.ovou skupinu nebo thiazol-2,p-diylovou sku-pinu, které mají skupinu -L-Y v’poloze·2, neboznamená 2-í'luor-1 ,4-fenylenovou skupinu, kterámá skupinu -L-Y v poloze 1 , L·

V znamena skupinu vzorceznamená skupinu vzorce r-5 -CO.KH-

-A-C-Ad-YZ -Y’ ve E5 A* 1 2 kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu·,-znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou' skupinu, .2 A z namená jednoduchou v_a.z.b.u-k—Yk—neb o—z-namená—- methylenovou skupinu nebo ethylenovou sku- pinu.

AJ r2 znamená jednoduchou vazbu k Y^ nebo znamenámethylenovou skupinu·, ethylenovou skupinu, l trimethylenovou skupinu, 2-thiatrimethyleno- vou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu, znamená hydroxylovou skupinu, amino-skupinu, kyano-skupinu, methoxy-skupinu, ethoxy-sku- pinu, terč.butoxy-skupinu, methylamino-sku- pinu, dimethylamino-skupinu, methylthio-sku- pinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsul- fonylovou skupinu, acetoxy-skupinu nebo ace- 2 tylovou skupinu nebo Y znamená fenylovouskupinu, fenylthio-skupinu, thiázolylovouskupinu, 1 ,2,4-triazolylovou skupinu,. 1,2,4- - 30 - triazolylthio-skupinu, 1,2,4-triazolylsul-finylovou skupinu nebo 1,2,4-triazolylsulfo-nylovou skupinu, přičemž libovolná z uvede-ných sedmi posledně jmenovaných skupin mužebýt nesubstituovaná nebo může nést jedensubstituent zvolený z množiny zahrnujícíhydroxylovou skupinu, nitro-skupinu, atomfluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ne-thoxylovou skupinu a trifluormethylovou sku-pinu, a znamená fenylovou skupinu, thienylovou sku-pinu, pyridylovou skupinu, isoxazolylovouskupinu nebo thiázolylovou skupinu, přičemžkaždá z uvedených skupin.může být nesubsti-tuována nebo může nést jeden nebo dva substi-tuenty zvolené ze. skupiny zahrnující hydro-xylovou skupinu, nitro-skupinu, fluor-sku- .pinu, chlor-skupinu, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu a trifluormethylovouskupinu, nebo.navíc může uvedená skupinanést oxo-substituent, a zahrnuje i.jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. .

Další výhodný chinazolin podle vynálezu má obecnývzorec I, ve kterém 2

skupinu, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádný

RJ

Ar

diylovou skupinu nebo znamená pyrid-2,5-diylo-vou skupinu nebo thiazol-2,5-diylovou skupinu,které mají skupinu -L-Y v poloze 2, nebo 2-fluor- - 31 1,4-fenylenovou skupinu, která má skupinu -L-Yv poloze 1 , L znamená skupinu, vzorce -Ό,ΐϊΗ-, a Y znamená skupinu vzorce Y3 ve kterém ’ 5 R znamená atom· vodíku nebo methylovou skupinu, 2 , . . 2A znamena oednoduchou vazbu k Y nebo znamená methylenovou skupinu, 2 Y znamena fenylovou skupinu, která muže býtnesubstituovaná nebo může nést substituent "zvolený z množiny zahrnující nitro-skupinu,atom chloru,, methylovou skupinu, methoxylo-vou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a Y^ znamená N-methylkarbamoylovou skupinu, λτ-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu, K-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu nebo 5-tetra-.t ý zolylovou skupinu, přičemž uvedená M-feny.lj=_ -- '' '7 ' sulfonylkarbamoylová skupina může nést sub- stituent zvolený z množiny zahrnující nitro-skupinu, atom fluoru, atom chloru, methylo-vou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a zahrnuje i jeho farmaceuticky- přijatelnou sůl.

Další výhodný chinazolin podle vynálezu má obecnývzorec I, ve kterém ' znamená amino-skupinu nebo methylovou skuoinu, 2 , R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo prop-2-inylovou skupinu, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádný další substituent nebo může nést 7-fluory 7- chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent, 3 R znamena atom vodíku, 32 -

Ar znamená 1 ,4-í'enylenovou skupinu nebo thien-2,5-čiylovou skupinu nebo znamená thiazol-2,5-di-ylovou skupinu, která má skupinu -L-Y v poloze2, nebo znamená 2-fluor-l,4-fenylenovou skupinu,která má skupinu -L-Y v poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a . Y 'znamená skupinu vzorce -ch/a3-y3/-a* 2-y2 ,

I ve kterém AJ znamená jednoduchou vazbu k Y nebo znamena methylenovou skupinu,,p Y znamená hydroxylovou skupinu, kyano-skupmu,methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu,terc.butoxylovou skupinu, diir.ethylamino-sku-pinu, fenylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-yl-thio-skupinu nebo 1,3,4-triazol-3-ylsulfiny-lovou skupinu, a Y3 znamená fenylovou skupinu nebo 3-nitrofeny-lovou skupinu, . a zahrnuje i jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Další výhodný chinazolin-podle vynálezumá obecnývzorec I, ve kterém I? -znamená methylovou skupinu, 5 ~ - -— .1. .....— R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinunebo prop-2-inylovou skupinu,přičemž chinazolinový-kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo muže nést 7-chlor-, 7-fluor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent, R3 znamená atom vodíku,

Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo thien-2,5- diylovou skupinu nebo znamená thiazol-2,5-di-ylovou- skupinu, která má skupinu -L-Y v poloze . 2, nebo znamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu,která má skupinu -L-Y v poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Ϋ znamená skupinu vzorce - 33 - -ch/y3/-y2, ve kterém, 2 Y znamená fenylovou skupinu, která může býtnesubstituovaná nebo může nést nitro-substituent, a Y3 znamená N-methylsulfonylkarbamoylovou sku-pinu,. K-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinunebo p-tetrazolylovou skupinu, přičemž N-fenylsulfonylkarbamoylová skupina může nést substituent zvolený z množiny zahrnujícínitro-skupinu, atom chloru, methylovou sku-pinu a methoxylóvou skupinu, a zahrnuje i jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. mimořádně výhodný chinazolin podle vynálezu má obec.ný vzorec I, ve kterém znamená methylovou skupinu, 2 E znamená methylovou skupinu nebo prop-2-inylo-vou skupinu, ' přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent, __ ———— R3 '"žhamená vodík,

Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo znamená 2-fluór-1,4-fenylenovou skupinu, která má sku-pinu -L-Y v poloze 1 , L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Y znamená skupinu vzorce -CH/Y3/-A2-Y2 , ve kterém2 A znamená methylenovou nebo ethylenovou sku-pinu, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu a Y3 znamená 3-nitrofenylovou skupinu,a zahrnuje i jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Další mimořádně výhodný chinazolin podle vynálezu - 34 - R3

Ar má obecný vzorec I, ve kterém F? znamená methylovou skupinu, R znamená prop-2-inylovou skupinu, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší subštituent nebo muže nést 7-fluor- nebo7-methyl-substituent, znamená atom. vodíku, .. znamená 1 , 4-fenyler.ovou skupinu nebe znamená2-fluor-l , 4 -fenylenovou skupinu, která má sku-pinu -L-Y v poloze 1 , znamená skupinu vzorce -CO.NH- oznamená skupinu vzorce-CH/Y3/-Y2 ve kterem Y znamená fenylovou skupinu, která muže oyt ’ nesubstituovaná nebo muže nést nitro-suosti-"tuent, a Y znamená N-methylsulfonylkaroamoyicvou suu-pinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu,N-/4'-nethoxyfenylsulřonyl/kercamoyi nebo 5-tetrazolylovou skupinu, a '' zahrnuje'i jeho. farmaceuticky "přijatelnou sál. .

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynalezu jsou"ňapr'íltl'a'd“n'á_s'l''e'd"u'j'í-c'í—chi-na-z-o-l-i-ny—©be-c-né-ho—v-zor-ce—í-ne.b.o- jejich farmaceuticky přijatelné soli : N-/”2~hydroxy-1-/3-nitrof enyl/ethyl_/-p-/ N-/2-me-thyl~4-oxo-3,4-óihydrochinazolin-6-yÍmethyl/-M-’/prop·2-inyl/amino_7benzamid, p-/“K - /2,7 -d i me t hyl -4 -ox o -3,4 -d ihydrochinazolin -6 -ýlmethyl/-N-/'prop-2-inyl/amino_7-M-/ 2-hydroxy-1 -/3-nitrof er.yl/ethyl_7benzamid, p-/~r<-/2,7-dimethyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolir.-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-o-fluor-N-/ 2-hy-droxy-1 -/3-nitrofenyl/ethyl_/benzamid, - 35 - p-/ K-/2 ,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-methylamino_7-N-/“2-hydroxy-1-/3-nitro-fenyl/ethyl__7benzamid a p-/~N-/7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-díhydΓOchinazolin- 6-ylmethyl/-^’-/pΓop-2-inyl/amino_7-N-/“2-hydroxy-l -/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid.

Další skupinu obzvláště výhodných sloučenin obecné-ho vzorce I představují následující chinazoliny nebo jejichfarmaceuticky přijatelné soli : o-fluor-p-/ K-/2-methyl-4-oxo-3»4-dihydrochinazolin- 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/'’3-nitro-alfa- /5-tetrazolyl/benzyl_7benzamid, p-/~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3i4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/~3-nitro-alfa-/5-tetrazolyl/benzyl_7benzamid, p-Z~K-/7-fluor-2-aethyl-4-oxo-3,4-di6 -ylme thyl/-N-/pr op-2 -inyl/ar;:ino_7-N/5-tetrazólyl/benzyl-/benzamid,' hydrochinazolín--/~3-nitro-alfa- N-/”p-/ N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinr6-ylmethyl/.-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoyl-/3-nitrofe- j. “nyl/glyčlň^N^Í-měthoxyfenylšulf onýl/amid a . ‘ N-/~~p-/"-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoIin- í 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoyl-/3-nitro- fenyl/glycin-N-/methylsulfonyl/amid. <ΐ

Chinazoliny podle vynálezu nebo jejich farmaceutic-ky přijatelné soli mohou být připraveny libovolným známýmpostupem použitelným k přípravě chemicky obdobných slouče-nin. Tyto postupy spadají rovněž do rozsahu vynálezu a jsouilustrovány následujícími způsoby a/ až f/: a/ Výhodný způsob přípravy chinazolinů podle vynálezuzahrnuje: reakci sloučeniny obecného vzorce II . 11/ 36

$ ti b f'? -.1

-U :ají výše uvedený význam, přičemž v pří-padě, že ?J-’ znamená amino-skupinu, hydroxyalkylovou skupi-nu nebo hydroxyalkoxylovou skupinu, potům je amino-skupina

nebo hydroxyiová skupina chx^uěna konvenční ochrannou sku-G plnou, κ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu a Zznamená súbstituovatelnou skupinu/ sHNrT-Ar-L-ϊ loučéninou vzorce: ve kterém E ,· Ar,· L a Y mají výše uvedený význam,. přičemž_ znamená-li S^, Ar nebo Y amino-skupinu, alkylsmino-skupinu nebo hydroxylovou skupinu, potom, je amino-skupina nebo alkylamino-skupina chráněna konvenční ochrannou skupinu a hydroxyiová skupina múze být chráněna konvenční ochrannou skupinou nebo alternativně hydroxyiová skupina nemusí být chráněna, načež se všechny nežádoucí ochranné skupiny na2 ϊ , Ar a Y odstraní. ,1

Uvedená, reakce se výhodně provádí v. přítomnosti vhod-né'báze, jakou je například uhličitan nebo hydroxid alkalic-kého kovu nebo kovu. alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhlTcYtan drase"l"ný~u'h'l-i-č-i-tan—vápena-tý-,—hydr.Oxid_s.o.dr_ný nebo hydroxid draselný, nebo například .bazický organickýamin, jako například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-di-methylaminopyridin, triethylamin, morfoli.n nebo diazabicyklo-/“5.4.0_7undec-7-en. Feakce se s výhodou provádí ve vhodnéminertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například K,K-dimethylformanid, ?:,K-dimethylacetarnid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě například 25 až150 °C, výhodně, při teplotě blízké 60 °C.

Vhodnou ochrannou skupinou pro hydroxylovou skupinumůže být například esterifikující skupina, například acety-lová skupina nebo benzoylová skupina, která může být odstra-něna hydrolytičky působením báze, jakou je například hydro- - 37 - 2 xid sočný, nebo za předpokladu, že E , L a Y neobsahujíalkenylovou nebo alkinylovou skupinu, může být touto ochran-nou skupinou například alfa-arylalkylová skupina, napříkladbenzylová skupina, která může být odstraněna hydrogenacív přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je napří-klad paladium na uhlí.

Vhodnou, ochrannou skupinou pro,amino-skupinu neboalkylamino-skupinu může být například alkoxykarbonylováskupina, například terč.butoxykarbonylová skupina, kterámůže být odstraněna působením organické kyseliny, napříkladpůsobením kyseliny trifluoroctové; touto skupinou může. býtnapříklad také benzyloxykarbonylová skupina, která můžebýt odstraněna působením Lewisovy kyseliny, například půso-bením tris/trifluoracetátu/ boritého.

Vhodnou alternativní’ochrannou skupinou pro primárníaminovou skupinu je například ftaloylová skupina, která mů-že být odstraněna působením alkylaminu, například dimethyl-aminopropylaminu, nebo hydrazinu.

Vhodným významem pro R^ v případě, že tento obecnýsymbol znamená ochrannou skupinu, je například pivaloyloxy-methylové skupina, která může být odstraněna hydrolytickypůsobením báze, jakou je například hydroxid"sodný, nebo·. reakcí s bází, jakou je plynný amoniak, ve vhodném inertnímrozpouštědle nebo ředidle, jakým je například methanol neboethanol.

Obecný symbol Z může například znamenat atom halo-genu nebo sulfonyloxy-skupinu, například atom chloru, atombromu, methánsulfonyloxy-skupinu nebo toluen-p-sulfonyloxy-skupinu.

Sloučenina obecného vzorce : .HNR2-Ar-L-Y , ve kterém'L-znamená· skupinu vzorce -CO.NH- nebo -CO.NR^-,kde mé výše uvedený význam, která byla použita jako vý-chozí materiál při výše uvedeném způsobu, může být získánareakcí kyseliny obecného vzorce : O2K-Ar-CO2H , 38 - ve kterém Ar má výše uvedený význam,, nebo reaktivního de-rivátu uvedené kyseliny s aminem obecného vzorce.: h2n-y nebo

R4-NH-Y kde R a Y mají výše uvedený význam a amino-skupina neboalkylamino-skupina v obecných symbolech Ar a Y je chráněnavýše uvedenou konvenční.ochrannou skupinou a hydroxylováskupina v obecných symbolech Ar a Y může být chráněna výšeuvedenou konvenčni ochrannou skupinou nebo alternativně ta-to hydroxylová skupina nemusí být chráněna. Potom může býtnitroskupina konvenčním postupem na aminovou skupinu, kte-rá může být zase alkylována sloučeninou obecného vzorce 2 2 R -Z, ve kterém R a Z mají výše uvedený význam.

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny výše uvedené-ho vzorce může být například acylhalogenid, například acyl-chlořid, vytvořený reakcí uvedené kyseliny a chloridu Orga-nické kyseliny, například thionylchloridu, nebo směsnýanhydrid, například anhydrid vytvořený reakcí uvedené ky-seliny s chlormravenčanem, jakým je například chlormraven-čan isobutylnatý, nebo aktivní ester, jako například estervytvořený reakcí uvedené kyseliny s fenolem, například pen-tafluorfenolem, nebo alkoholem, jakým je například 1-hydro-xybenzotriazol, nebo acylazid, například azid vytvořenýreakcí uvedené kyseliny s azidem, jakým je například dife-nylfosforylázid, nebo acýlkyanid, napřikl"a"d~kyanrd_vytvo-řený reakcí uvedené kyseliny s kyanidem, jakým je napříkladdiethylfosforylkyanid, nebo reakční produkt uvedené kyselinys karbodiimidem, například s dicyklohexylkarbodiimidem.

Sloučenina obecného vzorce : HNR2-Ar-L-Y , ve kterém L znamená’ skupinu vzorce -NH.CO- nebo -YR .C0-,kde R4 má výše uvedený'význam,’která je použita jako výcho-zí produkt při výše uvedeném postupu, může být získána re-akcí aminu obecného vzorce : í**. HNR-Ar-NH, nebo HNR2-Ar-NHR4 , hÍAÍ·-*,' ve kterém Ar má výše uvedený význam, s kyselinou obecného j vzorce : j íí

V

ho2c-y I ír nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž Y má výše uve-děný význam a amino-skupina nebo alkylamino-skupina v obec- . | ných symbolech Ar a Y je, chráněna, výše uvedenou konvenční ' ochrannou skupinu a hydroxylová skupina v obecných symbo- i? h' lech Ar a Y může být chráněna výše uvedenou konvenční ochran- j nou skupinou neby hydroxylová skupina alternativně nemusí být chráněna. . í

V

Sloučenina obecného vzorce : ; 2 í HNR -Ar-L-Y , í » ' v ve kterém L znamená skupinu vzorce -CH=CH-, která byla po- í h užita při výše uvedeném postupu jako výchozí produkt, může být získána reakcí aldehydu obecného vzorce : ?, HNG1-Ar-CHO í 1 ‘ ve kterém Ar má výše uvedený vyznám a G znamená konvenční £ * s ochrannou skupinu pro amino-skupinu, například alkoxykarbo- ; nylovou skupinu, s trifenylfosfoniovou solí obecného vzorce: ? -í ve kterém Y má výše uvedený význam a Z znamená aniont, na- ji příklad bromidový iont, přičemž amino-skupina nebo alkyl- j amino-skupina v obecných symbolech Ar a Y je chráněna výše d 1 uvedenou konvenční ochrannou skupinou a hydroxylová7skupina j v obecných symbolech Ar a Y může být chráněna výše uvedenou i konvenční ochrannou skupinou nebo hydroxylová skupina němu- ; sí být alternativně chráněna. ;

Reakce může být provedena v roztoku v dimethylsulfo- ;

xidu v přítomnosti dimsylu sodného. Ochranná skupina G^ mů- .J že být potom odstraněna1konvenčním postupem, načež může být < amin obecného vzorce : :j

H2N-Ar-CH=CH-Y 2 -2 alkylovén sloučeninou vzorce R -Z, ve kterém R a Z mají 40 vy se význam, Ochranná skupina G může být zvolenatak, aby mohla být odstraněna, zatímco konvenční ochrannáskupina arino-skupiny, uikylamino-skupiny o imino-skupinyv obecných symbolech Ar a Y zůstane nedotčena.

Trifenylfosfor.ipvá sůl obecného vzorce : //řh^//r + -<'í-p y 2"i έ která sepři výše uvedeném .postupu používá jako výchozíprodukt, může být získána reakcí trifenylfosfinu se slou-čeninou obecného vzorce : ve které?;. "Y" a Z mají’ výše -uvedený význam.

Alternativně může být sloučenina obecného vzorce : H?h/-Ar-L-Y , ve kterém L,znamená .skupinu vzorce -Cn=CH-, která byla po- užita při výše u postupu páko výchozí -produkt, získá- na .enyau ooacneno vzorce duh-Ar-CHO , ve kterém A; uvedený význam, s trifenylfosíor.i.ovou solí obecného vzorce : /Pb/. ? -cw -v z- . , -^--2 - - > ve ítígreu Y a Z mají výše uvedený význam a amino-skupinanebo alkyl.amino - rA π» obecných symbolech Ar a Y je chrá- něna výše uvedenou konvenční ochrannou skupinou a hydroxy-lová skupina v obecných symbolech Ar a Y může být chráněnavýše uvedenou konvenční ochrannou skupinou nebo alternativ-ně hydroxylová skupina nemusí být chráněna.

Reakce může být provedena v roztoku v dimethylsulfo-xidu v přítomnosti dimsylu sodného. Nitro-skupina může býtpotom redukována konvenčním postupem na umino-skupinu, kte-rá může být zase alkylována sloučeninou obecného vzorceR^-Z, ve kterém Pr a Z mají výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce : HNR^-Ar-L-Y . - 4Ί ve kterém L znamená skupinu vzorce -ŮŮ.Ů-, která byla přivýše uvedeném postupu poulila jako výchozí produkt, múzebýt získána reakcí kyseliny obecného vzorce : υ— ·ι-Ar—C 0- π , d d ’ ve kterém Ar mé výše uvedený význam, nebo jejího konvenč-ního reaktivního derivátu, s alkoholem obecného vzorce. · 1 * kx X j ve kterém Ϊ má výše uvedený význam a amino-skupina, alkyl-amino-skupina' nebo hydroxylová skupina v obecných symbolechAr a Y je chráněna konvenční ochrannou skupinou. Nitro-sku-pina může být potom redukována konvenčním postupem na amino-skupinu, která může být zase olkylována sloučeninou vzorce;e kterém S4 a Z mají výše uvedený význam. .2 .r* — y, Λ. b/ Další výhodný způsob přípravy chinazolinů podle vy- ,λ* nálezu obecného vzorce Σ, ve kterém L znamená skupinu vzor-.,ce -CO.kH- nebo -CO.EE4-, zahrnuje reakci kyseliny ohecné- .r-t'

nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecnéhovzorce : H2N-Y nebo E4KH-Y , přičemž v uvedených obecných vzorcích E1, R2, R^,-R4, E^,

Ar a Y mají výše uvedený význam a amino-skupina nebo alkyl-amino-skupina v obecných symbolech R1 , Ar a Y je chráněnavýše uvedenou konvenční ochrannou skupinou a hydroxylováskupina v obecných symbolech E , R , Ar a Y může být chrá-něna výše uvedenou konvenční ochrannou skupinou nebo hydro-xylová skupina alternativně nemusí být chráněna, načež se - 42 ochranné skupiny odstraní konvenčními' postupy.

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny výše uvedené-ho obecného vzorce múze být například acylhalogenid, napří-klad acylchlorid získaný reakcí uvedené kyseliny s chlo-ridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem,nebo směsný anhydrid, například anhydrid vytvořený reakcíuvedené' kyseliny s chlormravenčanem, jakým je napříkladchlormravenčan isobutylnatý, nebo aktivní ester, napříkladester vytvořený reakcí uvedené kyseliny s fenolem, jakýmje například pentafluorfenol, nebo alkoholem, jakým je na-příklad =1 -hvdroxybenzotriazol, nebo acylazid, napříkladazid vytvořený reakcí uvedené kyseliny s azidem, jakým jenapříklad diřenylfosforylazid, nebo acylkyanid, napříkladkyanid vytvořený reak.cí uvedené kyseliny s kyanidem, jakýmje například diethylfosforylkyanid, nebo produkt reakce uveděné kyseliny s karbodiimidem, jakým je například.dicyklo-hexylkarbodiimid.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné výše-uvedené báze a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakýmje methylenchlorid, N,N-dimethylformamid, Κ,Ν-dimethylacet-amid, Nymethylpyrrolidin-2-on. nebo dimethylsulfoxid, při. . teplotě, například 1 0 až 100 °C, výhodně při laboratorníteplotě nebo při teplotě, která je blízká laboratorní teplotě. -Karbox-y-l-o-vá-k-y-se-l-irna—použitá—j.ako_vý.c.ho.zí_p.r_o.d.uk.t_ může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce II, vekterém R1 , R^ a Z mají výše uvedený význam, se sloučeninouobecného vzorce : HNR2 * * * *-Ar-C02R7 , 2 7 ve kterém R a Ar mají výše uvedený význam a R znamená ochrannou skupinu, která může být odstraněna za vzniku kar-boxylové kyseliny. Obecný symbol R může například znamenat methylovou, nebo ethylovou skupinu, která-může být hydroly-'.. ticky odstraně působením báze, jakou je například hydroxid 7 sodný, nebo R může například znamenat terč.butylovou sku-pinu, která může být odstraněna odštěpením organickou kyše- - 43 - linou, například kyselinou trifluoroctovou.

Ochrannou skupinou pro karboxylovou skupinu v obec- nem symbolu R může být například esterifikující skupina, která může být odstraněna, zatímco ochranná skupina pro. amino-skupinu, alkylamino-skupinu a hyaroxylovou skupinu12 v obecných symbolech R , R , Ar a Y zůstane zachována. c/ Další výhodný způsob přípravy chinazolinů podle vy-nálezu obecného vzorce I, ve kterém L znamená skupinu vzor-ce, -C0.0-, spočívá v reakci kyseliny obecného vzorce III,nebojejího reaktivního derivátu se-sloučeninou obecnéhovzorce : KO-Y , v přítomnosti vhodné výše uvedené baze, přičemž v uvedených 2 3 u vzorcích R1, R , R , Rv, Ar a Y mají výše uvedený význam y a amino-skupina, alkylamino-skupina nebo hydroxylová sku-.,-2 pina v obecných symbolech

Ji e chráněna výše uvedenou konvenční ochrannou skupinou, načež se ochranné skupiny odstraní konvenčním postupem. í*

Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle ·nebo ředidle, jakým je K,N-dimethylformamid, Μ,Ν-dimethyl-- ac-e-t a-m-i-d-, —N -me-t-hy-l-py-rr ol--i-ďi-n--2-o η-ne b o - d ime· t-hýl~s ul’f ox řd-j~při teplotě 1 0 až 100 °C, výhodně při laboratorní teplotěnebo při teplotě, která je blízká laboratorní teplotě.

d/ Další výhodný způsob přípravy chinazolinů podle vy-nálezu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylsulfiny-lovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfi-nylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu^ arylsulfonylo-vou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, spočíváv oxidaci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y zname-ná alkylthio-skupinu, arylthio-skupinu nebo heteroarylthio-skupinu, vhodným oxidačním Činidlem.

Vhodným oxidačním činidlem je například libovolnéčinidlo, o kterém je známo, ze oxiduje thio-skupinu na':.·sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu, napříkladperoxid vodíku, peroxokyselina, jakou je například kyselina ί - 44 3-chlorperoxobenzoová nebo kyselina peroxooctová, nebooxid chromový. V případě, že je' žádoucí získat sloučeninuobsahující sulfinylovou skupinu, potom může být použitopříslušné stechiometrické množství některého z výše uvede-ných oxidačních činidel za účelem omezení tvorby sloučeni-ny obsahující sulfonylovou skupinu. Alternativně může být.použito mírnější oxidační činidlo, jakým je například meta-jodistan sodný nebo draselný. V případě, že je žádoucí při-pravit sloučeninu obecného vzorce I obsahující uvedenou-sulfonylovou skupinu, potom může být taková sloučenina zís-kána oxidací odpovídající sulfinylové sloučeniny nebo oxi-dací odpovídající thio-slóučeniny. f/ Další výhodný způsob přípravy chinazolinu podle vy-nálezu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkanoyloxy-skupinu,. spočívá v acylaci sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu.

Vhodné podmínky pro uvedenou acylační reakci zahrnu-jí například reakci h^droxylové skupiny s alkanovou kyseli-nou nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, jak to bylouvedeno výše. V případě, že je žádoucí - připravit farmaceutickypřijatelnou sůl nové sloučeniny obecného vzorce I, můžetoho být dosaženo například reakcí uvedené sloučeniny svhodnou kyselinou nebo vhodnou bází za konvenčních podmínek.V případe, že je žádoucí připravit opticky aktivní isomersloučeniny obecného vzorce I, může toho být dosaženo pro-vedením některého z výše- popsaných způsobů za použití optic-ky aktivního výchozího produktu nebo rozštěpením racemickésměsi'uvedené sloučeniny za použití některého z konvenč-ních postupů.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují chinazolinové.deriváty podle vynálezu protinádorovou účinnost. Tato účin-nost· může být vyhodnocena například použitím..alespoň, jed-noho z následujících testů. a/ Test in vitro stanovující schopnost testované slou-

v- s * - 45 ceniny ir.hibovat enzym thymidylat-syntázu. Thymidylat-syn-táza byla získána v částečné vyčištěné formě z buněk'11 21 0myší leukémie a použita postupy popsanými Jackman-em a kol./Cancer Kes.,’ I9c:ó, 46, 2ήι 0/ a Sikorou a kol. /Biochem·.řharmscol. 15£S, 37, 4047/. b/ , .Test stanovující schopnost testované sloučeniny inhi- 'X ’ ν»'Λ f · Τ'Λ'η'/ΛΓ.η Vv r.b ’ κι Λ λ*· T 1 ; 1 ' υ V*,» η ri X, X η Λ 7ίί ! + Ό · «Ί λ U «' V Ci υ . X Q L ' ±c Λ j1 * i ϋ X- I í— <. ' · V <A. . <f i - C Λ'ΧΛ 01λχ O · '“'V J_ použito stejného testu, jako byl popsán vbritském patento- vém soisu 23ooo53h a opsán usnes—em a seci. oněm 56p, 28, 1406, c/ Test.stanovující schopnost testované sloučeniny inhi-bovat růst bun&amp;k KCF-7 lidské rakoviny prsů v buněčné kul-tuře. 3ylo použito testu, který byl schodný s testem popsa-ným Lippman-em a kol. v Cancer Ees., 1976, 36; 4595· c/

Klonující test stanovující schopnost testované slou- •v_ /_ zrn:omu/ Čeninv bvt toxickou vůči buněčné řa· v *- in vitro. Lymfomová buněčná řada L5176Y TK-/- vykazuje de-ficit enzymu thymidin-kinázy, který fosforyluje thimidin a. *takto aktivuje generační mechanismus thymidylátu v případě,že nová syntéza thymidylátu je inhibována přítomností účin-_n.ého^.mnp.ž.s.tjíí_in.hib.ibo.ru.j/hym idy_i a _frn.sy.nt.á,z.y_,_J5un.ěč.ná_řada. _.Jj5178Y TK-/- je' takto citlivější na přítomnost· inhibitoruthymidylat^syntásy při klonujících testech / buněčná řadaL5173Y·TK-/- byla získána mutací p&amp;rentní buněčné řady Lpi78Y, která byla popsána například Fischer-em a kol. v Methodsin ííedical Research, 1964, 1 O, 247_/. ?ři testu bylo použi-to klonující techniky dvojité vrstvy měkkého agaru, kterábyla popsána Courtenay-em a kol. v British J. Cancer, 1976, 34, 39. Každá z testovaných sloučenin byla přidána v růz- V ř . r ných koncentracích k buňkám L-5178Y ’ΤΚ-z-,. které byly ve v stádiu exponenciální růstové fáze v buněčné,kultuře a buň-ky byly' ir.kubovány .po dobu 16· hodin, potom izolovány, pro-myty čerstvým živným prostředím a naneseny na měkký agarza účelem kolonogenního vyhodnocení. To asi 12 dnech jsoubuněčné kolonie vybarveny a-potom je zjištěn jejich počet. - 46 - I když se farmakologické- vlastnosti chinazolinú po-dle vynálezu mění v závislosti na jejich struktuře, obecnělze uvést, že chinazoliny obecného vzorce I vykazují účin-nost při jednom nebo několika z výše uvedených testů a/ ažd/ :

Test a/ IC^ v rozmezí například 0,005-10

Test b/ IC^q v rozmezí například 0,1-100 yulhj

Test c/ IC5Q v r0ZEezí například 0,1-100 /Uk;

Test d/ požadovaná dávka ke snížení frakce buněk, kte- ré přežily, na 10 % z výchozího stavu leží vrozmezí například l-lOO^uik. ..........

Chinazoliny podle vynálezu, které byly v předcháze-jící části-popisu označeny jako obzvláště výhodné, vykazujínásledující účinnost při jednom nebo několika z testů a/až d/ :

Test a/Test b/Test c/Test d/ v rozmezí například 0,005-2^ukj IC5Q v rozmezí například 0,1-1 O^uk; v rozmezí například 0,1-10/Uk; dávka potřebná ke snížení frakce pře.žiších bu- něk n a 10 &amp; výchozího s^vu leží v rozmezí na-příklad 1-50/uM. . Tak například.N-difenylmethyl-p-/_Ň-/2-methyl-4-oxo-3,4-d.ihydrochinazolin-6-ylmet'nyl/-K-/prop-2-inyl/amino_7-benzamid má IC^ rovnou asi 2/UM vůči thymidylat-sr/ntáze / test a/_7, rovnou asi 7/Uk vůči buněčné řadě L1213 /""test b/_7 a asi 1,5/uM vůči buněčné řadě iíCF-7 /”test c/_7: K-/”p-/_N-/2 -me thyl-4-oxo-3,4~dihydrochinaz methyl/-K-/prop-2-inyl/amino_7benzoyl_7-/3-nitrof enyl/gly-cin-K-/4~methoxyfenylsulfonyl/amid má IC^q rovnou asi 3,31/Ul.í při testu a/, rovnou asi 25yUw pří testu b/ a rovnou asi 1^uM při testu c/; a p-/ N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro.chinažolin-6-ylmethyl/-K-/prop-2-inyl/amino_7-N-/”2-hydroxy-1-/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid má IC^ rovnouasi 3,02/uM při testu a/, IC^ rovnou asi 3,4/u’.í při testub a ICc^ rovnou asi 0,1 /uM při testu c/.

Chinazolin podle vynálezu může být sám účinný anebo 47 může být prekurzoreir. fai'maceutick;z účinné látky, který mů-že být in vivo konvertován na uvedenou farmaceuticky účin-nou látku.

Chinazoliny podle vynálezu nebo jejich farmaceutic-ky přijatelné soli mohou být podávány teplokrevným živoči-chům, včetně člověka, ve formě farmaceutických kompozic,které obsahují-chinazolin podle vynálezu nebo jeho.farma-ceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přija-telným ředidlem nebo nosičem.

Uvedená farmaceutická kompozice může být ve forměvhodné pro perorální podání, .například ve formě tablet ne-bo kapslí, nebo zejména ve formě pro parenterálnf injekci/včetně intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intra-vascularní aplikace nebo aplikace infuzí/, například veformě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, anebo veformě pro topickou aplikaci, například ve formě masti nebokrému, anebo konečně ve formě pro rektální aplikaci, na-příklad ve formě Čípku.

Uvedená farmaceutická kompozice může kromě chinazo-linu podle vynálezu obsahovat ještě alespoň jednu dalšíprotinádorově účinnou látku, například účinné látky zvolené í-např-í.k-lad“Ze--s-ku-p-iny--zahrnuj-í-e-í—m-i-to-t-i-cké—i-nh-i-bi-t-ory-y—příklad vinblastine, alkylační činidla, například cis-pla-tinu, karboplatinu a cyklofosfamidy, další antimetabolity,například 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočo-vinu, pomocná antibiotika, například adriamycin a bleomycin,enzymy, například asparaginázu, topoisomerázové inhibitory,například etoposide, a modifikátory biologické odezvy, na-příklad interferon.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou být připrave-ny konvenčními postupy za použití obvyklých farmaceutickýchpomocných látek.

Ghinazolin bude obvykle podáván teplokrevnému živo-čichovi v jednotkové dávce v rozmezí 50 až 5000 mg na čtve-reční metr tělesné plochy živočicha, t.j. přibližně 1 až100 mg/kg tělesná hmotnosti, což obvykle představuje tera- -46- peuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jakou jenapříklad tableta nebo kapsle, bude obvykle například obsa-hovat 1-253 mg farmaceuticky účinné látky. 5 výhodou se po-užívá denní dávka v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Je však samozřej-mé, že tato denní dávka se bude měnit v závislosti na stavuléčeného pacienta, druhu podání a stupni závažnosti léčené-ho onemocnění konkrétní, denní dávku proto stanoví - ošetřu-jící lékař. falším znakem vynálezu je způsob vyvolání protinádo-rového účinku v teplokrevném živočichu, jakým je zejména..Člověk, ..v případě potřeby tohoto ,účinku, jehož podstata spo-čívá v tom, že se uvedenému živočichovi podá účinné množstvíchinazolinu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatel-né soli. Vynález rovněž zahrnuje použití chinazolinu podlevynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výroběnového léčiva pro po.užití při vyvolání uvedeného protinádo- .rového účinku u teplokrevných živočichů, mezi které patříi člověk. Očekává sei že chinazoliny podle vynálezu budou mítširoké spektrum. protinádcrové účinnosti. Sloučenina vykazu-je slibnou účinnost při léčení rakoviny prsů, vaječníků ajater a v důsledku toho se očekává, že i chinazoliny podlevynálezu budou vykazovat protinárorový účinek.v případětěchto typů rakovin. Kromě toho se očekává, že chinazolinypodle vynálezu budou vykazovat protináďorový účinek vůči__ leukémiím, limfoidním malignitám a tvrdým nádorům, jakýmijsou karcinomy a sarkomy. Takové nádory potřebují thymidin-monofosfát jako jeden ze základních nukleotidů pro syntézubuněčné DNA. Očekává se, se v přítomnosti účinného množstvíinhibitoru thymidylat-syntázy, jakým je účinné množstvíchinazolinů podle vynálezu, bude růst nádoru inhibovún.

Jak již bylo uvedeno, jsou chinazoliny podle vyná-lezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli rovněž tera-peuticky účinné při léčení například alergických stavů,například při léčení psoriasy. V případě použití chinazo-linů podle vynálezu pro tento účel budou tyto sloučeninypodávány v dávce 5'3 až 5.330 mg na čtvereční metr tělesné plochy léčeného živočicha. Obecně se při léčení uvedenýchalergických stavů, mezi které patří i psoriasa dává před-nost topické aplikaci chinazolinu podle vynálezu. Pro tutotopickou aplikaci může být například použita denní dávkaúčinné látky 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. V následující Části popisu bude vynález blíže objas-něn' formou konkrétních příkladů provedení, které mají -pouzeilustrační charakter a které tedy vlastní rozsah vynálezu,vymezený formulací patentových nároků, nikterak neomezují. V těchto příkladech, pokud není .výslovně uvedeno jinak: a/ odpařování.se provádí za vakua v rotační vakuovéodparce a následné zpracující operace sé provádípo odstranění zbytkového pevného podílu filtrací; b/ operace se provádí při laboratorní teplotě, tj.při teplotě 1c až 20 °C, pod atmosférou inertníhoplynu, jakým je argon; c/ sloupcová- chromatógrafie’·/prováděná mžikovým re-žimem pod tlakem/ a středotlaká kapalinová chro-matografie /mťLC/ se provádí na silikagelu Merck.Kieselgel /Art.93b5/ nebo silikagelové reverzní . fázi Merck Lichroprep RP-16, které jsou dostupné” u firmy É. Merck, Darmstadt, SRN; ' " d/ výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a tytovýsledky nezbytně nemusí být maximálně dosažitel-[nými výtěžky; e/ výsledky elementárních analýz koncových produktů____ _ ra _ ..... ----obec-naho^vzorce-^I— o-sOururspOkojívé a struktu těch-to. produktů byla potvrzena nukleární magneticko-rezonanční spektrometrií a hmotovou spektrometrií/ protonová magnetickorezonanční nukleární spektra byla.stanovena za použití spektrometru Jeol FX ne-bo Sruker AM200 při 200 MHz; chemické posuny jsou .uvedeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, kte-rý byl použit jako vnitřní stanadard /delta-stupni-ce/ a množiny píků jsou označeny následujícím způ-sobem: s - singlet, d -dublet, d d - dublet dubletu - 53 - t - triplet, m - multiplet; údaje hmotových spek- | ter bombardování rychlými atomy byly získány za Ř použití spektrometru VG Analytical MS9 a plynné- | ho xenonu, přičemž byly stanoveny podle vhodnosti § bud pozitivní iontové údaje nebo negativní ionto- i- vé údaje_7; £ «·. {· f/ meziprodukty obecně nejsou zcela charakťerizová- £ ny a čistota byla stanovena chromatografií na £ tenké vrstvě, .infračervenou spektrometrií a nu- '/ kleární magnetickorezonanční spektrometrií; ϊ ή g/ teploty taní nejsou korigované a byly stanoveny " ?r za použití zařízení pro automatické stanovení te- ; ploty tání typu Mettler SP62, Kofflerova bloku - a zařízení s olejovou lázní; a i; h/ bylo použito následujících .zkratek-: . THF tetrahydrofuran,. ΐ DMF Ν,Μ-dimethylformamid, í DMA Ν,Κ-dimethylacetamid, DMSO' dimethylsulfoxid.· ... .· - 51 - - í

I Příklady provedení vynálezu Příklad 1 í » 'í K chladnému /0 až 5 °C/ míchanému roztoku kyselinyp-/~'N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochi-nazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoové /0,504 g/v methylenchloridu /13 ml/ obsahujícímu 4 kapky dimethyl-formamidu se po kapkách a v průběhu dvou minut přidá oxalyl-chlorid. Světležlutá směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C podobu dvou hodin/ načež se rozpouštědlo odpaří za vakua.

Zbytek se suspenduje v bezvodém methylenchloridu /15 ml/ a i il k rezultující suspensi se potom přidá směs /-/-/2R/-2-ami-no-2-fenylethanolu /0,154 g/ a triethylaminu /0,34 g/. Roz-tok se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Roztok se;potom zředí methylenchloridem /40 ml/, promyje vodou /2 x - · , H.|· 20 ml/, vysuší nad síranem hořečnatým·a odpaří. Zbytek se ’ ' \...... přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs octanu ethylnatého a hexanuse stoupající polaritou. "" '·

Směs takto získaného produktu /0,46 g/, ethanolu /4_______,_ml/^.a7.J.N_._V-Odného...r-O.st.oku-77hydr-Ox.idu--sodného-/2-nil-/—se--mí-c-há-—-————

při laboratorní teplotě pod atmosférou argonu po dobu dvouhodin. Ethanol se odpaří a rezultující vodný roztok se zře-dí vodou /15 ml/ a okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlo- J rovodíkové na pH 3. Směs se zfiltruje a pevný zbytek se pro-myje vodou /3x10 ml/ a vysuší za vakua při teplotě 60 °C. _JFaktp._s.e_zí.ská_p-Z7N-/2-me-t.hyl~4—0x0=3., -4^dih.ydrochinazol-i-n—-* , 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/~/lR/-2-hydroxy-1-fe- nylěthyl_7benzamid /Obsahující jeden ekvivalent vody; 0,382g/.

Teplota tání: 135-137 °C. ,i Nukleární magneťickorezonanční spektrum: . /CL3SOCD3/ 2,36 /s, 3H, CH3/, 3,16 /t, 1H, C^H/, 3,55-3,75 /a, 3H, CH20H/, 4,32 /šir.s, 2H, CH-C^H/, - 52 - 4,77 /s, 2H, CH2N/, 4,55-5,08 /m, 1H, CONHCH/,6,84 /d, 2Hj aromat./,7,15-7,40 /m, 5H, aromat./,7,53 /d, 1H, aromat./,7,65-7,81 /m, 3H, aromat./,7,97 /d, 1H, aromat./, 8,27 /d, 1 Η, NH/, 12,2 /šir.s, ΙΗ,ΝΗ/.

Hmotové spektrum: /positivní iont, bombardování rychlými atomy /FAB// m/e/P+1/467. ή

Elementární analýza: C28H26N4°3 1H2° · C/%/ H/%/ N/%/ nalezeno 69,6 5,7 11,3 vypočteno '69,4 5,8 11 ,6

Ky sel ina. p-/~N-/2-me thyl-4-oxo-3-/píval oyl oxyme thyl'/.-.3,4-dihydrochinazolin-6-!-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7ben-zoová, která ve výše uvedeném postupu byla použita jako vý-chozí .produkt, byla. získána, .následujícím způsobem.:.. ..·.

Směs terc.butyl-p-/prop-2-inyl7aminobenzoátu..16 .g; evropská patentová přihláška .2393.62/, 6-brommethy 1-2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolinu /80 g;evropská patentová přihláška 239362/, 2,6-lutidinu /10 ml/a N,N-dimethylacetamidu /450 ml/ byla pod atmosférou argonuzahřívána přes noc na teplotu 55 °C. ReakČní směs byla po-tom nalita do vody /400 ml/ a extrahována methylenchloridem/2 x 300 ml/. Organické extrakty se sloučí, promyjí vodou,vysuší nad síranem hořečnatým.a odpaří. Zbytek se přečistíchromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako \ feluční soustava použije nejdříve směs hexanu a octanu ethyl- natého v objemovém poměru 7:3 a potom směs hexanu a octanuethylnatého v objemovém poměru 1:1.

Směs takto získaného produktu a kyseliny trifluor-octové /400 ml/ se potom míchá při laboratorní teplotě podobu 40 minu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí 53 - chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije směs hexanu a cetonu v objemo-vém poměru 9:1, potom směs hexanu a acetonu v objemovém po-měru 4:1 a nakonec methylenchlorid. Tímto způsobem se získákyselina p-/f"N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-di-hydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoová.Výtěžek produktu: 26,3 gramu. Příklad 2

Opakuje se postup podle příkladu 1 s výjimkou, žese namísto /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanolu použije odpoví-dající ,amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly výcho-zí produkty komerčně dostupné nebo připraveny konvenčnímipostupy a nacházely se ve formě racemických směsi. Taktobyly získány sloučeniny popsané v následující tabulce, při-čemž struktura těchto sloučenin byla potvrzena nukleárnímagnetickorezonanční spektrometrií, hmotovou spektrometriía elementární analýzou.

Příklad 2?

Sloučenina číslo R x Teplota tání/°C/ prop-2-inyl prop-2-inyl fenyl 2,5 158-161 4-chlor- 2,75 203-206 fenyl - 54 -

Tabulka I /pokračování/ 3a prop-2-inyl 3-trifluor- methylfe- nyl 0,5 185-185 4b prop-2-inyl 4-tolyl 0,75 230-233

Poznámky: a/ požadovaný amin, tj. 2-hydroxy-2-/3-tri- fluormethylfenyl/ethylamin byl připra-ven z 3-trifluormethylbenzalčehydu za- - =p· - - - - po už í t í pú S t U pu pú p Sáné hú V J. Sfied. Chew. , 1963, 6 266} b/ požadovaný amin, tj. 2-hydroxy-2-/4-to-lyl/ethylamin byl připraven z 4-methyl-benzaldehydu za použití postupu,;kterýje obdobný s postupem popsaným v J. Med.

Chem., 1963, 6, 266. Příklad 3.....

Opakuje se.postup podle příkladu 1 s výjimkou, že.se namísto /-/-/2F/-2-amino-2-fenylethanolu.použije odpoví-dající amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly výcho-zí produkty komerčně dostupné nebo byly připraveny konvenč-ními postupy a byly tvořeny racemickýml smě^mil-Tímto způ-sobem byly získány sloučeniny popsané v následující tabul-ce, přičemž struktury těchto sloučenin byly potvrzeny nu-kleární magnetickorezonanční spektrometrií, hmotovou spektro-metrií a elementární analýzou. Γ ' v

Tabulka II - 55 -

l· Příklad 3 R2 A2 Y2 Ý3 x Teplota Sloučenina tání/°C/ číslo 1a prop-2- jedn. kyano fenyl 0,5 145-146 inyl vazba 2b prop-2- ch2 fenyl- fenyl 0,5 167-159 inyl thio

Poznámky: a/ pívaloyloxymethylová ochranná skupina byla : odstraněna použitím následujícího postupu: ———7^^^-hWal'fa’-ký&amp;'ffo"/hěnžýl"rp=ZrN;=72"^ethyÍ-3-piva- ’ loyloxymethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid/0)43' g/ byl rozpuštěn v methanolu /10 ml/,načež byl k získanému roztoku přidá 1N vodnýroztok uhličitanu sodného /5 ml/ a potom ·—-----—“*^^ještě^ďost'a't’e’dn‘é^rsřrd'ž^tví*tTťraSydrof uranu /asi 5 ml/ k získání homogenního roztoku.

Směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu72 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek seextrahuje horkým methanolem /3 x 10 ml/. Slou-čené methanolové extrakty se odpaří a zbytekse rozetře s octanem ethylnatým za účelemodstranění zbylého výchozího produktu. Pevnýzbytek se přečisti chromatograficky na silika- - 56 - •f Λ gelu, přičemž se jako eluční soustava použijesměs octanu ethylnatého a methanolu se stou-pající polaritou. Tímto způsobem se získá N-/alfa-kyanobenzyl/-p-/f"-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7benzamid ve formě bílého pevného pro-duktu. Výtěžek produktu: 0,063 gramu;teplota tání: 145-146 °C. b/ /1R/-1-fenyl-2-fenylthioethylamin byl použit jako výchozí, produkt. Jeho příprava je násle— - ·dující: /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanol /5,0 gramů/ se rozpustí v dimethylformamidu /50 ml/ v 1N-vodném roztoku hydroxidu sodného /36,4 ml/. K roztoku se potom přidá di-terc.butyldikarbo-nát /8,75 g/ a roztok se intenzívně míchá.při.laboratorní teplotě po dobu 72 hodin. Reakč-ní směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí'mezi octan ethylnatý /200 ml/ a vodu /200 ml/.Vodná vrstva se extrahuje dalšími podíly octa-nu ethylnatého /2 x 5θ ml/ a sloučené organic-ké extrakty se promyjí.roztokem kyseliny citró-nové /10%, 2 x 200 ml/, vodou /200 ml/ a so- -1-ankou—/2-OO-ml-/-.—Po-o$a-řen-í—r-oz-t oku -vy sušené--— ho nás síranem hořečnatým se získá 2-/terc.butoxykarbonylamino/-2-fenylethanol ve forměbílého pevného produktu. Výtěžek produktu: 5»76 gramu;teplota tání: 137 °C.

Ke směsi takto získaného produktu /1,0 g/,triethylaminu /0,65 ml/ a methylenchloridu/25 ml/ ochlazené na teplotu 0 až 5 °C se pokapkách'přidá methansulfonylchlori /0,33 ml/.Získaná směs se. míchá při teplotě 0 až 5 °Cpo dobu 30 minut. Směs se potom odpaří a zby-tek se rozdělí mezi octan ethylnatý /50 ml/ a - 57 - vodu /50 ml/. Oddělená organická vrstva sepromyje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného /2 x 50 ml/, solankou /50ml/ a potom se. vysuší nad síranem hořečnatým.Po odpařeni se získá zbytek, který se rozpus-tí v dimethylformamidu /10 ml/, načež se kzískanému roztoku přidá thiofenolát sodný/0,558 g/ v dimethylformamidu /10 ml/. Směsse potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 2hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí me-zi octan ethylnatý a vodu. Organická vrstvase promyje solankou /2x10 ml/, vysuší nadsíranem horečnatým a odpaří. Tímto způsobemse získá bílý pevný produkt /0,50 g/, kterýse rozpustí v kyselině trifluoroctové /5 ml/·a roztok se míchá při teplotě 20 °C po dobu-·15 minut. Směs se odpaří, přičemž se získá '/1R/-1-fenyl-2-fenylthioethylamin ve forměsoli kyseliny trifluoroctové. Výtěžek produktu: 0Í52 gramu. Přiklad 4 p-/~N-/2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylme-thyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/2-hydroxy-2-fenylethyl/benz-amid /0,105 g/ se rozpustí v dimethylformamidu /3 ml/, na-čež se k získanému roztoku postupně přidá anhydrid kyselinyoctové /34 mg/ a pyridin /37 mg/. Získaná směs se míchá přitreplotě““2 0“OC^po^dObfi“24“hoďi'ň“SměΊΓ sě*poto^odpařl“aTz by-'tek'se rozetře s vodou /5 ml/. Pevný podíl se odfiltruje,promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá N-/2-acetoxy-2-fenylethyl/-p-/f"N-/2 -methyl-4-oxo-3,4-dihydrochi-nazolin-6-ýlmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /obsahu-jící jeden ekvivalent vody/. Výtěžek produktu: 0,095.gramu; teplota táni: 203-205 °C. - 58 -

Nukleární magnetickorezonančni spektrum: /CD3SOCD3/ 2,04 /s, 3H, OCQCH-j/, 2,33 /s, 3H, CH^/, 3,18 /t, 1H, CH=CH/, 3,4-3,65 /m, 2H, NHCHj/, 4.30 /Šir.s, 2H, CH2<£C/,4,75 /s, 2H, CH2N/,5,82-5,93 /m, 1H, CHOCO/,6,81 /d, 2H, aromatic./,7,28-7,40 /m, 5H, aromát./, ...-.„-.-i . . .·.................-- 7,53 /uj 1n, aromat./, 7,63-7,75 /m, 3H, aromat./, 7,96 /d, 1H, aromat./, 8.30 /šir.t, ΊΗ, CONH/, 12,1 /šir.s, 1H, RH/.

Hmotové spektrum: /positivní ion FAB/ m/e /P + 1/ 509

Elementární analýza: C30H28N4°4 1H2° c/%/ . . .. H/%/ N/%/ nalezeno 68,5 5,4 10,9 vypočteno 68,4 5,7 10,6. Příklad 5· 1 Opakuje se postup podle příkladu 4 s výjimkou, žese namísto p/”N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl-me thyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/2-hydroxy-2^fenylethyl/-benzamidu použije odpovídající alkohol. Tímto způsobem sezískají sloučeniny popsané v následující tabulce, přičemžstruktury těchto sloučenin byly potvrzeny nukleární magne-tickorezonanční spektrometrií, hmotovou spektrometrií aelementární analýzou. - 59. -

Tabulka III

x H20 Příklad 5 Sloučeniny číslo R2 R . x Teplota tání/°C/ 1 prop-2-inyl 3-trifluormethyl- 0,5fenyl 185-188 2 prop-2-inyl 4-tolyl . 0,5 198-200 Příklad 6 p-/~N-2-Kethyl-4-oxo-3',4-dihydrochinazqlin-6-yl- ___.___ methyí7-N-7prop-2-inyl/amino_7-N-/^/2R/-2-/terc.butoxykarbo-nylamino/-2-fenylethyl_7benzamid /0,30 g/ se rozpustí v ky-selině trifluoroctové /1 ml/ a získaný roztok se míchá přilaboratorní teplotě po dobu 30 minut. K roztoku se potompřidá diethylether /10 ml/ a vyloučená bílá sraženina seodfiltruje, promyje diethyletherem /3x5 ml/ a vysuší. Tím-"fo způsobem se získá N-/“/2R/-2-amino-2-fenyle thyl_7-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /0,25 g; obsahuje 1,5 ekvivalentu vo-dy a 2,5 ekvivalentu kyseliny trifluoroctové/.

Teplota tání: 128-130 °C.

Nukleární magnetickorezonančnl spektrum: /CD^SOCD^/ 2,37 /s, 3H, CH^/, 3,18 /šir, s, 1H, C=C/, 3,50-3,80 /o, 3H, CH2NH/, 4,32 /šir.Sj 2H, CH^C^C/, 4,40-4,55 /šir.s1H, ČHNH2/, - 60 - 4,78 /s, 2H, CH2N/, 6,62 /d, 2H, aromat./,7,36-7,50 /m, 5H, aromat./,7,56 /d, 1H, aromat./, 7,66 /d, 2H, aromat./, 7,72 /d d, 1H, aromat./, 7,96 /d, 1H, aromat/, . 8,31 /t, 1H, CH2NH/, 8,4 /šir.s, 3H, NH /, 12,2 /šir.s,' GONH/.

Um Λ + Γίττ 4 arirtVl -η,,Μ * - - ......... _____ _____ ..mv V w-y w ‘ ............- - ··- ... /pozitivní ion FA3/ m/e Elementární analýza: /P + 1/ 466 C2qH27N O2 2,5 CF-jCOOH 1 , 5 H?O C/%/' H/%/ N/%/ nalezeno .51,0 4,0 8,4 vypočteno 51,0 4,2 9,0, P~Z~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin~6-ylme-thyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/-/2R/-2-/terč. butoxykarbo-nylaminoA2-fenylethylJ/benzamid, použitý jako výchozí pro- v- dukt, byl získán opakováním postupu podle, příkladu 1 s vý- < jímkou, že namísto /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanolu byl po-užit /2R/-/2-terc-butoxykarbonylamino/-2-fenylethylamin. Tím- £ to způsobem byl získán požadovaný výchozí produkt /obsahu-_£ jící 0,5 ekvivalentu vody/. 1 £

Teplota tání: 222-224 °C. j /2R/-/2-Terč. butoxykarbonylamino/-2-fenylethylamÍh, · použitý jako výchozí produkt, byl získán následujícím.způ- 5 sobem. · K roztoku /2R/-/2-terc.butoxykarboňylamino/-2-fenyl- ; ethanolu /0,5 g; připravený z /-/-/2R/-2-amino-2-fenyletha- " nolu postupem, který je obdobný s postupem popsaným v poznám-ce b/ pod tabulkou II v příkladu 3/ v methylenchloridu /25ml/ ochlazenému na teplotu Q až 5 °C se přidá triethylamin/0,32 ml/ a potom mesylchlorid /0,16 ml/. Směs se míchá přiteplotě 0 až 5 °C po dobu 30 minut. Směs se potom odpaří a = - δΐ - $

I zbytek se rozdělí mezi octan ethylnatý /50 ml/ a vodu /50 ml/. f

Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydro- £ genuhličitanu sodného /2 x 50 ml/, solankou /50 ml/ a potom ' vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí j v dimethylformamidu /10 ml/ a k získanému roztoku se přidá azíd sodný /0,21 g/. Roztok se se potom zahřívá pod atmosfé- * rou argonu na teplotu 50 °C po dobu 16 hodin, načež se ochla- l dí a odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi octan ethylnatý c /50 ml/ a vodu /50 ml/ a organická vrstva se promyje·solan- 4 1 kou /25 ml/,· vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Získá- ? ný zbytek se rozpustí v octanu ethylnatém /10 ml/ a k získá- § němu roztoku se přidá 10¾ paladium na uhlí /0,6 g/ jako hy- j l·' drogenační katalyzátor. Směs se potom míchá pod atmosférou , f vodíku po dobu 16 hodin. Roztok se zfiltřuje a filtrát se í odpaří, přičemž se získá požadovaný výchozí produkt. Výtěžek produktu: 0,5 gramu. ’ s . Příklad 7 *?'· j «·

Kyselina p-/~N-/2-methyl-4-ΟΧΟ-3,4-dihydrochinazolin- J 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino 7benzoová /0,5 gj evropská., / patentová přihláška 239362/ se rozpustí v dimethylsulfoxidu i: “^/2O_ ml77"7iače"ž se k "získanému roztoku přidá postupně triethyl- ’ amin /0,53 ml/ a difenylfosforylazid /0,35 ml/. Reakční směs <; se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 1,5 hodiny. Ke smě- í; si se potom přidá difenylmethylamin /0,56 ml/ a směs se mí- λ 7

chá při teplotě 20 C po dobu 48 hodin. Směs se potom nalije S do vody /100 ml/ ochlazené na teplotu 5 °C a rezultujicísměs se mícha po dobu 15 minut. Vyloučená sraženina se odfil- 3 truje, promyje vodou /3 x 10 ml/ a vysuší za vakua. Tímto > způsobem se získá N-difenylmethyl-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4- ; dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino__7benzamid j /0,21 g; obsahuje 0,7 ekvivalentu vody/.

Teplota tání: 227-231 °C. · J

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: : /CD3SOCD3/ 2,33 /s, 3H, C^/, :] 3,19 /šir.s, 1H, C^H/, ; - 62 4,32 /Šir .3, 2H, CH2CH?/, 4,77 /s, 2H, ch2n/, 6,37 /d, 1H, CONHCH/, 6,84 /d, 2H, aromat./, 7,15- -7,45 /m, 10H, aromat 7,53 /d, 1H, aromat./, 7.68 /1H, d d, aromat./,7,80 /d, 2H, aromat./, 8.68 /d, 1H, CONHCH/,

Hmotové spektrum: /negativní iont.FAB/ m/e /P - 1/ 511........-··· ---- ...........-

Elementární analýza:

-C33H28N4°2 °>7 V C/%/ H/%/ N/%/ nalezeno 75,5 5,6 10,4 vypočteno 75,6 5,6 10,6 Příklad 8

Opakuje se postup podle příkladu 1 s výjimkou, žese namísto /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanolu...použije /R/S/-2-amino-2-methyl-3-fenylpropionitril,/Eur. J. Med.. Chem.

Clin; Ther., 1975, 1 0, 117/ a že se takto získaný N-/2-kyano-1-fenylprop-2-yl/-p-/”N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/- 3.4- dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-benzamid rozpustí v methanolu, který byl nasyceným plynnýmamoniakem, načež se takto získaná směs míchá při laborator-ní teplotě po dobu 24 hodin. Směs se potom odpaří, přičemžse získá N-/2-kyano-1-fenylprop-2-yl/-p-/~N-/2-methyl-4-oxo- / 3.4- dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino__7-benzamid. 'Teplota tání 208-209 °C. . -.· ·.· · · · .,&amp;· ' i. ' . "· Přiklad 9 - Směs pentafluorfenyl-p-/"”N-/2-methyl-4-oxo-3-/piva- , loyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolÍn-6-ylmethyl/-N-/prop- - 63 - τ. r£ s £

2-Ínyl/amino_7benzoátu /0,381 g/, alfa-/l,2-dihydro-2-oxo- J pyrid-6-yl/benzylaminu /0,13 g/, tri ethyl aminu /0,51 ml/,N-hydroxybenztriazolu /0,03 g/ a dimethylformamidu /20 ml/ f se míchá při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční £ směs se.'potom odpaří a zbytek se rozetře s diethyletherem. | í Tímto.způsobem se získá p-/"~N-/2‘-methyl-4-oxo~3-/pivaloyl- ť oxymethyí'/-i3>4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7-N-/~alfa-/l ,2-dihydro-2-oxopyrid-6-yl/benzyl_7benz- ; amid. ' , · ;· Výtěžek produktu: 0,22 gramu. t í»

Směs takto získaného produktu, nasyceného vodného % roztoku hydroxidu amonného /10 ml/ a methanolu /20 ml/ se | ji’ míchá při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se po- j

tom zahustí odpařením methanolu. Vyloučená ^raženina se odfil-truje a vysuší. Tímto způsobem se získá p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-K-/prop-2-inyl/amino__7- ' J N-/""alfa-/l ,2-dihydro-2-oxopyrid-6-yl/benzyl_7benzamid. ,? Výtěžek produktu: 0,11 gramu /61 %/; teplota tání: 185-190 °C.Produkt taje za rozkladu. i

Pentaf luorfenyl-p-/”N-/2 -methyl -4 -oxo-3 -/pivaloyloxy- j, methyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/- í

———amino^benzoáty použitý^jako^výčhOží^rodukť/^býrVí skán ná-— ’ ξsledujícím způsobem. I ' ' . . ξ - K suspensi kyseliny p-/f"N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyl- i oxymethyl/-3,4-dihydróchinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/- í amino_7benzoové /13>83 g/ a pentafluorfenolu /5>52 g/ v octa- ; . nu ethylnatém /450 ml/ se přidá dlcyklohexylkarbodiimid_;· X 76,18 g/ a získaná směs se míchá při laboratorní teplotě l po dobu 18 hodin. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpa- ří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikage-lu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a .octanu ethylnatého v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobemse získá požadovaný výchozí produkt. Ί Výtěžek produktu: 13>9 gramu;teplota tání: 143-144 °C.

Alfa-/l,2-dihydro-2-oxopyrid-6-yl/benzylamin, použitý - 64,- jako výchozí produkt, se získá následujícím způsobem. Připraví se Grignardovo Činidlo společným zahřétímsměsi brombenzenu /0,96 g/, hořčíku /0,146 g/, diethylethe-ru /t0 ml/ a toluenu /5 ml/. K činidlu se přidá roztok 6-kyano-2-methoxypyridinu /0,52 g/ ve směsi toluenu a diethyl-etheru /10 ml/ v objemovém poměru 1:1. Přídavek se provedepo kapkách. Takto získaná směs se potom zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se potom nalije donasyceného vodného roztoku chloridu amonného /50 ml/ aextrahuje diethyletherem /3 x 50 ml/. Sloučené extrakty sevysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistíchromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs toluenu a octanu ethylnatého sezvyšující se polaritou. Tímto způsobem se získá 2-methoxy-pyrid-o-ylfenylketon ve formě oleje. Výtěžek produktu: 0,71 gramu /55 %/.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD3SOCD3/ 3,65 /s, 3H/, 7,12 /d, 1H/, 7,6 /m, 5H/, 7,97 /t, 1H/, · 8,07 /d, 1H/.

Směs vodného roztoku hydroxidu amonného /objemová "hmotnost-079Ί-g/ml·;—6725-ml-/—a-kysel-i-ny-mravenč-í—/-3vV5-nil·/-- se zahřívá na teplotu 160 °C a voda se odstraňuje destilací.

Ke směsi se potom přidá2-methoxypyrid-6-ylfenylketon /0,71g/ a směs se zahřívá na teplotu 165 UC po dobu 22 hodin.

Směs se potom nechá vychladnout na laboratorní teplotu, í £ načež se k ní přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková £ /25 ml/ a rezultující směs se zahřívá na teplotu zpětnéhotoku po dobu 8 hodin. Směs se potom odpaří.. Zbytek se roz-pustí ve vodě /10. ml/.a získaný, roztok se zalkalizuje pří-davkem 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potomzfiltruje a filtrát se extrahuje octanem ethylnatým /2 x 20 ; ml/. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem horečnatým aodpaří. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produkt - 65 - ve formě gumy. Výtěžek produktu: 0,13 g /20 $/.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: ! /CD^SOCD^/ 4,91 /s, 1H/, i 6,2 /m, 2H/, *’ 7,4 /m, 6'ri/. Příklad. 10 ' ! K roztoku kyseliny p-/"*N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyl-oxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7benzoové ochlazenému na teplotu 0 až 5 °C se za mí-chání a v průběhu dvou minut po kapkách přidá oxalylchlorid/0,129 g/. Uvedená kyselina /0,305 g/ je rozpuštěna v methy-lenchloridu /15 ml/ obsahujícím 2 kapky dimethylformamidu.SvětleŽlutá směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2hodin, načež se rozpouštědlo odpaří za vakua. Zbytek se sus-penduje v chladném /0 až 5 °C/ methylenchloridu /15 ml/,načež se k takto získané suspensi přidá směs /R/S/-/3-nitro-fenyl/glycin-N-/4-methoxyfenylsulfonyl/amidu /0,252 g/ atriethylaminu /0,206 g/. Roztok se potom míchá při teplotě ·=-—- —---20--· po -dObu-1'6-hodinvRozťok-se_zredí’me-thylehčhldriděm""'““'/40 ml/, promyje vodou /2 x 20 ml/, vysuší nad síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky nasloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustavy použijesměsi octanu ethylnatého a hexanu se vzrůstající polaritou,přičemž se získá N-/~p-/f"N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxy- —t —‘-met-hyl·/—3y4—ďi-hydroc'h±nazol-tn-6-yl-nre'thyl"=N^/p'ř’o'p=2:=ilwiy= ~ i 4 amiňo_7benzoyl_7-/3-ni trofenyl/glyc in-N-/4-me thoxyfenylsul- fonyl/amid. i Výtěžek produktu: 0,302 gramu.

Po. opakování této reakce se směs produktu /0,40 g/,ethanolu /5 ml/ a 1N vodného roztoku hydroxidu sodného /iml/míchá při laboratorní teplotě pod atmosférou argonu po dobudvou hodin. Ethanol se potom odpaří a rezultující vodný roz-tok se zředí vodou /15 ml/ a okyselí na hodnotu pH j 1N vod-ným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se zfiltruje a - 66 - pevný podíl se promyje vodou /3 x 10 ml/ a vysuší za vakuapři teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá K-/~p-/-N-/2-me-thyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino__7benzoyl_7-/3-nitrofenyl/glycin-N-/4-methoxyfenylsul-fonyl/amid /obsahující 2,5 ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 0,179 gramu; teplota tání: 169-171 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD^SOCD^/ 2,33 /s, 3H, CH3/, 3,14 /šir.s, 1H, CH=CH/.3,84 /s, 3H, CH3/, 4,32 /šir.s, 2H, CHj/, 4,78 /šir.s, 2H, CHg./.,. . 5,21 /d, 1H, CHCO/, 6,82 /d, 2H, aromat./, 7,03 /d, 2H, aromat./, 7,5-7,84 /m, 9H, aromat./,7,96 /šir.s, 1H, aromat./8,12-8,20 /m, 2H, aromat./,8,70 /d, 1H, NH/, 12,2 /šir.s, 1H, NH/.

Hmotové spektrum:,· /positivní iont.FAB/ m/e /P + 1/695

Sleme.n-t.ár.ni anal.ý-za.::.-

C35H30N608S 2-5 H2O ’ C/V H/%/ N/%/ nalezeno 00,0 4,2 10,9 vypočteno 56,8 4,7 11,4 ,s /R/S/-/3-ni trofenyl/glyc in-N-/4-methoxyfenylsulfonyl/-amid, ppužitý jako výchozí produkt, byl připraven následu-jícím způsobem. /R/S/-/3-Nitrofenyl/glycin /5,00 g; Acta Chem. Scand.,1963, 17, 2391/ se rozpustí v dimethylformamidu /30 ml/ a kzískanému roztoku se postupně přidá 1N vodný roztok hydro-xidu sodného /25,5 ml/ a di-terc.butyldikarbonát /6,4 ml/.Směs se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin. Směs - 67 - , se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě /150 ml/. Získanýroztok se okyselí na hodnotu pH 3 přídavkem 20% kyselinycitrónové a extrahuje octanem ethylnatým /2 x 100 ml/. Orga-nická vrstva se promyje vodou /100 ml/, 10% roztokem kyse-liny citrónové /3 x 100 ml/ a opět vodou /3 x 100 ml/. Roz-tok se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemžse získá světležlutý pevný produkt. ' ' Výtěžek produktu: 5,37 gramu.

Roztok části /1 g/ takto získaného produktu v tetra-hydrofuranu /10 ml/ se po kapkách přidá k roztoku karbonyl-diimidazolu /0,546 g/ v tetrahydrofuranu /10 ml/. Získanásměs se potom míchá při laboratorní teplotě po dobu 30 mi-nut a potom se zahřívá ještě na teplotu zpětného toku po do-bu 3θ minut. Směs se potom ochladí na laboratorní teplotu,načež se k ní přidá roztok 4-methoxybenzensulfoamidu /0,631g/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ a po 10 minutách ještě roztok1,8-diazabicyklo/~5.4.0_7undec-7-enu /0,513 g/ v tetrahydro-furanu /10 ml/. Rudý.roztok se potom míchá při teplotě 20 °Cpo dobu 18 hodin. Přidá se 1N roztok kyseliny chlorovodíkové/20 ml/ a směs se rozdělí mezi octan ethylnatý /100 ml/ avodu /100 ml/. Organická vrstva se sloučí s dalšími ethyl-ac e-tá-t o v-ým-i--exiTaki-yV-2-x-50“ml-/7^vy suší- nad^sí -raněaf-hofěí^^Tnatým a odpaří, přičemž se získá žlutý pevný produkt /0,96 g/. K roztoku takto získané sloučeniny /0,92 g/ v inethy-leňchloridu /20 ml/ se přidá kyselina trifluoroctová /1 ml/a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 2,5 hodiny. Roztokse potom odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu,přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu, octanuethylnatého a methanolu se vzrůstající polaritou. Tímto způ-sobem se získá požadovaný výchozí materiál'. Výtěžek produktu: 0,53 gramu;teplota tání: 212-213 °C. Příklad 11

Opakuje se postup podle příkladu 10 s výjimkou, žese místo /R/S/-/3-nitrofenyl/glycin-N-/4-methoxyfenylsulfo- - 68 -

; I nyl/amidu použije odpovídající amin. Pokud není výslovněuvedeno jinak, byly výchozí produkty komerčně dostupné ne-bo byly připraveny konvenčními postupy a byly ve formě ra-cemických směsí. Tímto způsobem se získají sloučeniny popsa-né v následující tabulce, přičemž struktury /těchto slouče-nin byly potvrzeny nukleární magnetickorezonanční spektro-métriíí -hmotovou./spektrometrií· a elementární analýzou. s

Tabulka IV

x H20

I Příklad 11 Sloučeninačíslo . Ϊ2 Y3 X Teplota tání/°C/ 1a CH2 4-nitrofenyl N-methyl- karbamoyl 3 260-262 2» , I jedn. vazba 3-nitrofenyl N-fenylsulfo-nylkarbamoyl 3 203-206 oC _» jedn. vazba 3-nÍtrofenyl·- N-methylsulfo nylkarbamoyl * 5 r· A i č r-10? •ň '{i·';'· ·. ΐί s !

Poznámky: a/ /S/-4-nitrofenylalanin-N-methylamid, použi- tý jako výchozí produkt, byl připraven ná- . sledujícím způsobem. K chladnému /0 až 5 °C/ míchanému methanolu/6 ml/ se po kapkách přidá thionylchloridtakovou rychlostí, Že teplota reakční směsinepřestoupí teplotu 5 °C. Reakční směs semíchá při teplotě O až 5°C po dobu 3θ minut - 69 - v £ f·’ načež se k ní ve třech dávkách přidá /S/-4-nitrofenylalanin /5 ,00 g/. Směs se potom í? míchá ještě po dobu 18 hodin, načež se odpa- | ří, čímž se získá pevný, bílý produkt /5,22 g/. § •'-Λ- ·* *.···*···.-' £

Roztok Části takto získaného produktu /0,91g/v methanolu /8 ml/ sě míchá při teplotě 20°C, | přičemž se k roztoku přidává roztok methyl- . ; aminu ve vodě /25^; 10 ml/, 2ískaná směs * se potom míchá při teplotě 20 °C po dobu 4 | hodin. Směs se potom odpaří, přičemž se r

získá světleoranžový pevný produkt. I Výtěžek produktu: 0,89 gramu. ·/ . . íf

b/ /R/S/-/3-nitrofenyl/glycin-N-/fenylsulfonyl/- S v amid, použitý jako výchozí produkt, se při- í: • i praví opakováním postupu, popsaného v části'příkladu 10 týkající se přípravy výchozích ί; z produktů, s výjimkou, že se namísto 4-metho- xybenzensulfonamidu použije benzensulfonamid. ;; i - -ixi·

Postup popsaný v příkladu 10 pro odstranění í pivaloyloxymethylové ochranné skupiny se upra- . . i ví následujícím způsobem: Íí . K nasycenému roztoku plynného amoniaku v me- / thanolu /20 ml/ se přidá roztok /R/S/-N-/”p- ? /-N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/- č 3,4-dihydrochinazoÍin-6-ylmethyl/-N-/prop-2- . = * »í inyl/amino_7benzoyl_7-/3-nitrofenyl/glycin-N-/fenylsulfonyl/amidu /0,163 g/ v methanolu í /1 ml/. Získaná směs se potom míchá při la- ; boratorní teplotě po dobu 42 hodin. Směs se } zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se ro- s zetře v diethyletheru. Tímto způsobem se zís- : ké požadovaný produkt ve formě světležlutého í pevného produktu. Výtěžek produktu: 0,122 gramu. c/ /R/S/-/3~nitrofenyl/glycin-N-/methylsulfonyl/- ámid, použitý jako výchozí produkt, se získá - 70 -. opakováním postupu popsaného v části příkla-du 10, která se.týká přípravy výchozích pro-duktů, s výjimkou, že se namísto 4-methoxy-benzensulfonamidu použije methansulfoamid.Postup popsaný v přikladu 10 pro odstraněnípivaloyloxymethylové ochranné skupiny bylupraven stejně, jako je to uvedeno v předchá-zející poznámce b/. Příklad 12

Ke směsi pentafluorfenyl-p-/ N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-i.nyl/amino_7benzoátu /0,2 g/, /R/S/-3-nitro-alfa-/5-tetrazolyl/-benzýlaminhydrobromidu /0,1 g/ a dimethylformami-du /5 ml/ se postupně přidá triethylamin /0,1 g/ a 1-hydro-.xybenzotriazol /5 mg/ a takto získaná směs se míchá při la-boratorní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se potomodpaří za vakua. Zbytek se rozdělí mezi octan ethylnatý avodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranemhořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem... Tímto způsobem se získá p-/""N-/2-methy.l-4-oxo-3“/pivaloyloxy-methyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylme thyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7-N-/~3-nitro-alfa-/5-tetrazolyl/benzyl_7benzamid ve f.or.mě—oleje..-.—_ ----- Výtěžek produktu: 0,166 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CDCO2D/ 1 ,21 /s, 9H/, i 2,36 /t, 1H/, 2,72 /s, 3H/, i 4,21 /d, 2H/, 4,78 /s, 2H/, 6,15 /s, 2H/, í. 6,85 /d, 2H/, 7,18 /s, 1H/, f 7,5-7,6 /m, 1 7,7-7,86 /m, - 71 - 8,2'/m, 2H/, 8.35 /s, 1H/·

Směs Části /0,14 g/ takto získaného produktu a 2Nvodného roztoku hydroxidu sodného /1,5 ml/ se míchá při la-boratorní teplotě.po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potompřidá voda /3 ml/ a směs se okyselí, přídavkem 2N vodného .roztoku kyseliny, chlorovodíkové. Eeakční směs se zfiltrujea takto získaný pevný podíl se promyje vodou a potom diethyl-etherem, načež se vysuší. Tímto způsobem se získá p-/~N-/2-methyl-4-oxó-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino-7-N-/—3-nitro-alfa-/5“tetrazolyl/benzyl_7benzamidve formě žlutého pevného produktu. Výtěžek produktu: 0,094 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD^SOCD-j/ 2,38 /s, 3H/, 3,19 /d, 1 H/, 4.35 /d, 2H/, 4,8 /s, 2H/, 6,86 /q, 2H/, 7,55-8,03 /m, 8H/, 8,2 /m, 1H/, —- - .,. —-/V}-- ΐΉ/; — , -9,37 /m, 1H/. /R/S/-3-nitro-alfa-/5“tetrazolyl/benzylamihhydrobromid,použitý jako výchozí produkt,- se získá následujícím způsobem. K roztoku hydrogenuhličitanu draselného /6 g/ ve vo-dě, /140 ml/ se přidá /R/S/-/3-nitrofenyl/glycin /5,88 g/ atakto vytvořená suspense se potom zahřívá na parní lázniaž do okamžiku, kdy se vytvoří roztok. Tento roztok se ochla-dí ha laboratorní teplotu, načež se k němu přidá chlormra-venčan benzylnatý /6,2 g/ a směs se míchá při laboratorníteplotě po dobu 18 hodin. Směs.:se potom extrahuje diethyl-etherem /] x 50 ml/. Vodná vrstva se okyselí přidáním 2Nvodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje octanemethylnatým. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nadsíranem'hořeČnatým a odpaří, čímž se získá N-/benzyloxykarbo- - 72 - I ' i;í nyl/-/3-nitrofenyl/glycin ve formě žlutého pevného produktu.Výtěžek produktu: 7,84 gramu.

Po opakování výše uvedené reakce se stněs takto získa-ného produktu /15 g/, triethylaminu /4,6 g/ a tetrahydrofu-ranu /200 ml/ ochladí na teplotu -15 °C. Ke směsi se potompo kapkách přidá roztok chloromravenčanu isobutylnatého/6,2 g/ vtetrahydrofuranu /30 ml/ a získaná směs se míchápři teplotě -15 °C po dobu 20 minut. Potom se reakční směs .sytí jednu hodinu plynným amoniakem, načež se směs ochladína teplotu 0 °C. Směs se potom nechá stát při laboratorní .....: teplotě po dobu i 6 hodin, načež se odpaří. Zbytek se rozetře ve směsi methanolu a vody. Takto získaný pevný podíl se,pře-čistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se ja-ko eluční soustava použije směs chloroformu a methanolu vobjemovém poměru 19:1. Tímto způsobem se získá K-/benzyloxy-karbonyl/-3-nitrofenyl/glycinamid've formě pevného produktu.Výtěžek produktu: 3,12 gramu..

Ke směsi takto získaného produktu a pyridinu, kterábyla ochlazena na teplotu -5 °C se přidá roztok oxychloridu k fosforečného /2,3 g/ v methylenchloridu /15 ml/. Takto získa-né směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. , . .Směs se potom rozdělí mezi octan ethylnatý a vodu. Organic-ká vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou apotom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří. . Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, .přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanuethylnatého v objemovém poměru 3:1. Tímto způsobem se získá=N-/benzyloxykarbonyl/-/3-nitrofenyl/glycinnitrir. $ Výtěžek produktu: 1,96 g/; j teplota tání: 96-99 °C. 'I Ke směsi azidu sodného /0,34 g/, chloridu amonného /0,42 g/ a dime.thylformamidu /10 ml/ se přidá část /1,8 g/takto získaného produktu a takto získaná směs se.zahřívá nateplotu 95 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom zfiltruje afiltrát se odpaří za vakua.* Zbytek se suspenduje ve vodě asuspenze se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním zředěné kyselinychlorovodíkové. Směs se potom extrahuje octanem ethylnatý“ J·: 1? £ - 73 - načež se oddělená organická vrstva promyje vodou, vysuší nadsíranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá světle žlutý pev-ný produkt. Výtěžek produktu: 1,71 gramu.

I

Takto získaný produkt se potom přidá k roztoku kyse-liny bromovodíkové v kyselině octové /48$; 5. ml/, který bylochlazen na teplotu 5 °C. Získané Směs se míchá při labora-torní teplotě po dobu jedné hodiny. Přidá se diethylether/50 ml/ a směs se dále míchá. Supernatant se dekantuje odgumovitého produktu tvořícího sediment. Tento gumovitý pro-dukt se potom rozrtře s diethyletherem, čímž se získá /R/S/-3-nitro-alfa-/5-tetrazolyl/benzylaminhydrobromid ve forměoranžového pevného produktu. Výtěžek produktu: 1,09 gramu.

Nukleární maKnetickorezonanční spektrum: . . /CD3SOCD3_ 6,47 /s, 1H/, 7,82 /t, 1H/, 8,0 Zm, 1H/, 8,35 /m, 1H/,; 8,55 /m, 1H/, 9,5 /šir.s, 3H/. Přiklad i 3

Opakuje se postup popsaný v příkladu 12 s výjimkou,že se použije odpovídající pentafluorfenylbenzoát a odpoví-dající amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou výchozíprodukty použity ve formě raceraických směsí.. Tímto způsobemse získají sloučeniny popsané v následující tabulce,přičemžstruktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleár-ní magnetickorezonanční spektrometrií, hmotovou spektrometriía elementární analýzou. - 74 -

Tabulka V

CO—NH -CH

Příklad 13 Sloučenina číslo Ra Rb Ϊ2 X Teplota téní/°C/ 1a methyl H J 3-nitřofenyl - 229-233 2b fluor ] H 3-nitrofenyl 0,3 - 3C H. fluor 3-nitrofenyl - - 4« H H ' ' . fenyl · - 210-212' -Poznámky;—a/—Kyse-l-i-na—p-Z^N—/27-7—d-i-me-t-hyl—4-oxo—3—/-p-i-va-l-oy-1— oxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoová, použitá při pří-pravě odpovídajícího pentafluorfenylbenzoátu jako výchozí produkt, byla připravena nésledu-Í jícím způsobem. 2,6,7-Trimethyl-3,4-dihydrocinazolin-4-on/evropský patentový spis 0284338/ byl uveden vreakci s chlormethylpivalétem za použití postu- s- pu popsaného v evropském patentovém spisu 023- i 9362 pro. odpovídající reakci 2,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu. Tímto způsobem se zís-ká 3-/pÍvaloyloxymethyl/-2,6,7-trimethyl-3,4- j: - 75 - dihydrochinazolin-4-on. Takto získaný produkt se uvede vreakci s N-bromsukcinimidem v přítomnosti benzoylperoxiduza použití postupu popsaného v evropském patentovém spisu0284338, přičemž se získá 6-brommethyl-2,7-dimethyl-3-/piva-loyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-4-on. Výtěžek produktu: 57 t teplota tání: 1.49-152 °C.

Za použití postupu, popsaného v Části příkladu1 týkající se přípravy kyseliny p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3-/pi-valoylmethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoové, se takto získaný produkt převede napožadovanou kyselinu benzoovou. Výtěžek produktu: 70 %; teplota tání: 226 °C /za rozkladu/. b/ Produkt, který rovněž obsahuje 0,3 ekvivalentu diethyletheru a 1,5 ekvivalentu sodíku, poskytuje následu-jící nukleární magnetickorezonanční spektrum /CD^SOCD^/: 2,32 /s, 3H/; 3,16· A, 1 H/; 4,32 /d, 2H/; 4,78 /s, 2H/; 6,87 /d, 1 H/; 7,37 /d, 1H/; 7,58 /t, 1H/; 7,77- -7,96 /m, 3H/ 8,37 /q> 1H/; 8,28 /s, IH/i 8,83 /d, 1H/.

Kyselina p-/ N-/7-fluor-2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxy-methyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-M-/prop-2-inýl/ami-no_7benzoová, použitá při přípravě odpovídajícího pentafluor-fenylbenzoátového,výchozího materiálu, je popsána v souvise-jící evropské patentové přihlášce 89312986 /určena ke zve-řejnění jako evropská patentové přihláška* 0373891/. c/ Produkt má následující nukleární magnetickorezonančníspektrum /CD-jSOCD-j/: 2,35 /s, 3H/, - 76 - 3,25 /s, 3H/, 4,35 /s, 2H/, 4,84 /s, 2H/, 6,58 /t, 2H/, 6,73 /d, 1H/, 7,52-7,88 /m, 4H/, 7,95 /d, 1H/, 8,01 /s, 1H/, 8,2 /d, 1H/, 8,42 /s, 1H/, Q 1 Q /Λ 1 ΐΐ/ .......... . . -.· ... . =.. - .. ·. ........ ........- x j i ✓ / v* J ‘ ϊ xl/ »···.·

Kyselina o-fluor-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyl-oxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7benzoová, použitá při přípravě odpovídajícího penta-fluorfenylbenzoátového výchozího produktu, se získá z 6-brom-methyl-2-methyl-3-/pivaloylmethyl/-3,4-dihydrochinazolin-4-onu za použití postupů popsaných v části příkladu 1, kteráse týká přípravy výchozích materiálů, s výjimkou, že senamísto terč.butyl-p-/prop-2-inyl/aminobenzoátu použijeterc.butyl-o-/fluor-p-/prop-2-inyl/aminobenzoét /"připravenýv 56% výtěžku reakcí terc.butyl-p-amino-o-fluorbenzoátu /sou-visející evropská patentová přihláška 89312986.6/ s propar-.gylbromidem_7.. . d/ Produkt, který obsahuje 0,25 ekvivalentu kyseliny-t-r-i-f-l-u o r o c-t-o v é‘-j—se-zí-sk é—opak o váním-po's'ťupu—p'o'psané'ho v prvnímodstavci příkladu 12 s výjimkou, že se namísto pentafluor-fenyl-p-/""N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydró-chinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoátu použi-je p-/”N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino__7benzoylazid, namísto /R/S/-3-nitro-alfa-/5-tetrazolyl/benzylaminu se použije /R/S/-alfa-/5-tetrazolyl/benzylamin a nepřidává se žádný 1-hydroxybenz-triazol. ' Ρ-ΛΝ-/2 -methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yÍme-thyl/-N-/prop-2-Inyl/amino_7benzoylazid, který byl použitjako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem.

Ke směsi kyseliny p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro- - 77 - chinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/aminoJ7benzoové /ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou; 3»3 g; evropský pa- í- tentový spis 0239362/ a dimethylformamidu, která byla ochla- j- zena ponořením do ledové lázně na teplotu asi 5 °C, se po- * stupně přidá difenylfosforylazid /2,80 ml/ a triethylamin i /3,59 ml/· Takto získaná směs se potom míchá při teplotě < 5 °C po"dobil·;, 3''-.hodin, načež se nechá stát přes'noc při te- ί plotě 5 °C. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje a postupně promyje dimethylformamidem a diethyletherem, načež se vysuší. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí materiál. 5 Výtěžek produktu: 2,10 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: í

/CD3SOCD3/ 2,33 /s, 3H, CH3/, S 3,24 /t, 1H, CH3/, < 4,40 /šir. s, 2H, CH2/, " ξ 4,85 /s, 2H, CH2/, í 6,89- /d, 2H, aromat./, ; 7,54 /d, 1H, arómat./, í ! 7,67 /d d, 1H, aromat./, 7,78 /d, 2H, aromat./, í 7,95 /d, 1H, aromat./, [ . 12,2 /Šir. s, 1H, NH/._________________ j

Hmotové, spektrum: j m/e /P/ 372 /R/S/-alfa-/5-tetrazolyl/benzylamin, použitý jako j výchozí produkt, se získá opakováním postupu, popsaného v ' části příkladu 12, která se týká přípravy /R/S/-3-nitro-alfa- Ϊ /5-tetrazolyl/benzylaminu, s výjimkou namísto /R/S/-/3-ni- ‘ trofenyl/glycinu použije jako výchozí materiál /R/S/-fenyl- < glycin. i Příklad 14 í

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou,že se tam, kde je zapotřebí, namísto kyseliny p-/”N-/2-me-thyl-4-0x0-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoové použije odpovídající - 78 - kyselina benzoové a že .se namísto /-/-/2R/-2-amino-2-fenyl-ethanolu použije odpovídající amin. Jestliže je odpovídají-cí amin dostupný ve formě soli, například ve formě soli skyselinou trifluoroctovou, potom se extra přidá ekvivalenttriethylaminu. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou vý-chozí produkty ve formě racemických směsi. Tímto způsobemse získají sloučeniny popsané v následující tabulce, přičemžstruktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovými nukleár-ními magnetickorezonančními spektry, hmotovými spektry avýsledky elementárních analýz.

Tabulka . VI

Příklad 14 Sloučenina Ra Rb J X Teplota . «Λ číslo tání/u C 1a H H 3-nitrofenyl 2 163-1 67 2 Me H 3-nitrofenyl 3 155-15S 3b H H alfa-hydroxy- 4-nÍtrobenzyl 1,9 185-188 4C H H 2-thienyl 1 122-124 5d H F . 3-nitro - 130-135 6e Me F 3-nitrofenyl . - 124-127 - 79 -

Poznámky: a/ 2-Amino-2-/3“nitroíenyl/ethanol, použitý jako výcho-zí produkt, se získá následujícím způsobem. /R/S/-/3-Nitrofenyl/glycin se uvede v reakci s di-terc.butyldikarbonétem za použití postupu, popsaného v prvnímodstavci Části příkladu 10, která se týká přípravy výcho-zích produktů, přičemž se získá /R/S/-N-/terc.butoxykarbo-nyl/-/3-nitrofenyl/glycin. Část /3,07.g/takto získaného produktu se rozpustí vdimethylformamidu /25 ml/, načsž se k získanému roztoku při-dá postupně uhličitan draselný /1,43 g/ a methyljodid /1,87ml/. Získaná směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu72 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí mezi octanethylnatý a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solan-kou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, čímžse získá methylester /R/S/-N-/terc.butoxykarbonyl/-/3nitro-fenyl/glycínu. Výtěžek produktu: 3,23 gramu..

Takto získaný produkt /3,23 g/ se rozpustí v tetra-hydrofuranu /5 ml/ a takto získaný roztok se v průběhu 15minut po kapkách přidá k roztoku bezvodého chloridu lithného/ó(89rg/ a bóróhydridu sodného /0,80 g/ v tetrahydrofuranu/20 ml/. Rezultující směs se potom míchá při laboratorní te-plotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá ethanol /60ml/. Získaná směs se míchá při laboratorní teplotě pres noc,načež se odpaří podstatná část rozpouštědel. Ke zbytku sepřidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové k nastaveníhodnoty pH na 4 a směs se extrahuje octaném ethylnatým.Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořeč-natým a odpaří,, přičemž se získá /R/Š/-2-/terc.butoxykarbo-nylamino/-2-/3-nitrofenyl/ethanol. Výtěžek produktu: 3,11 g; teplota tání: 96-98 °C. K roztoku části /0,66 g/ takto získaného produktuv methylenchloridu /5 ml/ se přidá kyselina trifluoroctováa směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu jedné ho- - 80 diny. Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře s diethyl-etherem. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí mate-riál ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou. Výtěžek produktu: 0,59 g. b/ /2R/-2-amino-1-/4-nitrofenyl/propan-l,3-diol, použi-tý jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem.

Směs D-threo-N-dichloracetyl-1-/4-nitrofenyl/-2-ami-nopropan-1,3-diolu /chloramfenikol, 10,2 g/ a 1N vodnéhoroztoku kyseliny chlorovodíkové /140 ml/ se zahřívá na parnílázni po dobu 4 hodin. Směs se.potom zahustÍL-na objem asi30 ml a zaikalizuje na hodnotu pH 9 přídavkem 2N vodnéhoroztoku hydroxidu sodného. Vyloučené sraženina se izoluje,promyje chladnou vodou a vysuší, čímž se získá požadovanývýchozí materiál. Výtěžek produktu: 2,29 gramu; teplota tání: 156-159 °C. c/ /R/S/-2-Amino-2-/2-thienyl/ethanol, použitý jako vý-chozí produkt, se připraví následujícím způsobem.

Opakuje se postup popsaný v poznámce a/ týkající seposledně, uvedené tabulky s výjimkou, že se namísto /R/S/-/3-nitrofenyl/glycinu použije /R/S/-2-thienylglycin. Tímtozpůsobem se získá požadovaný výchozí produkt ve formě solis kyselinou trifluoroctovou. -Nukl-eá-rfaí—ma'gn'et'i'C'kore'ZOna'nč'ní~s'p'e'kťrum·:' /CD^SOCD^/ 3,78 /m, 2H/, 4,64 /m, 1H/, 5,69 /šir.s, 3H/, 7,07 /d d, 1H/, 7,28 /d d, 1H/, 7,58 /d d, 1H/. d/ Produkt byl· přečištěn chromatograficky na silikagelus reverzní fází,přičemž se jako eluční soustava použijesměs methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovémpoměru 45:55:0,2. Získaný produkt obsahuje 0,67 ekvivalen-tu kyseliny trifluoroctové. - 81 e/ Při této přípravě se zpracování 1N vodným roztokemhydroxidu sodného za účelem odstraněni pivaloyloxymethylovéskupiny nahradí zpracováním odpovídajícího meziproduktu na-syceným roztokem plynného amoniaku v methanolu.

Produkt se přečistí chromatograficky na silikagelus reverzní fází, přičemž se. jako eluční soustava použijesměs methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové se vzrůsta-jící polaritou. Získaný produkt obsahuje 1,3 ekvivalentukyseliny trifluoroctové.

Kyselina p-Í/-N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3-/pivaloylmethyl/- 3.4- dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-o-fluorbenzoová, použitá jako výchozí produkt, se získá násle-dujícím způsobem.

Směs č-brommethyl-2,7-dimethyl-3-/pivaloyloxymethyl/- 3.4- dihydrochinazolin-4-onu /0,9 g/, terc.butyl-o-fluor-p-/prop-2-inyl/aminobenzoátu /0,882 g/, uhličitanu draselného/0,691 g/, l8-crown-6-u /0,005 g/ a N-methylpyrrolidin-2-onu/20 ml/ se míchá při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Reakčnísměs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi octan ethyl-natý a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankouj na- čez^seJ?ysuŠí_.nad.._sí raném ..hQře.čna.tým ..a., .odpaří....Zbytek, se_____. _ přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs methylenchloridu a octanu ethyl-natého se vzrůstající polaritou.

Směs takto získaného produktu /0,9 g/ a kyseliny tri-fluoroctové se míchá při laboratorní teplotě po dobu jednéhodiny. Směs se.potom odpaří a zbytek se rozetře v diethyl-etheru. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produktve formě pevného, produktu. Výtěžek produktu: 0,64 gramu.

Elementární analýza:

C27H28Frí3°5 0,1 CF3CO2H c/%/ H/%/ N/%/ nalezeno 64,7 5,5 8,2 vypočteno 64,7 5,6 8,3 - 82 Přiklad 15

Opakuje se postup podle příkladu 1 s výjimkou» žese namísto /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanolu použije odpo-vídající amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly vý-chozí produkty komerčně dostupné nebo byly připraveny kon-venčními postupy a byly použity ve formě racemických směsí.Tímto způsobem se získají sloučeniny popsané v.následujícítabulce, přičemž struktury těchto sloučenin byly potvrzenyprotonovou nukleární magnetickorezonanční spektrometrií, -- - hmotovou spektrometrií a elementární analýzou. '

Tabulka VII

x H20 Příklad 15 Sloučenina X Γ* T Λ V -L O A V R2 Rb X Teplota tání/°C/ ia 4-nitrofenyl hydroxy 4 264-267 ,b ά fenyl methylsulfinyl 5 128-133 3° fenyl methylsulfonyl b 5 131-134 Poznámky: a/ 2-Amino-1-/4-nitrofenyl/et.hanol, použitý jako vých' - 83 - zi produkt, se připraví následujícím způsobem.

Směs 4-nitrofenacetylbromidu /24,4 g/, hexamethylen-tetraminu /16 g/ a toluenu /500-ml/ se zahřívá na parní láz-ni po dobu jedné hodiny, načež se nechá stát při laborator-ní teplotě po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se 'promy-je ledovou vodou a ethanolem. Směs takto získaného pevné- .’ho produktu, koncentrované kyseliny chlorovodíková /120 ml/a ethanolu /150 ml/ se míchá při laboratorní teplotě až dookamžiku, kdy se získá čirý roztok. ReakČní směs se potomnechá stát přes noc při laboratorní teplotěVyloučená sra-ženina se izoluje. Výtěžek produktu: 33 gramů. K roztoku takto získaného produktu v 1,4-dioxanu175 ml/, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, se po kapkáchpřidá borohydrid sodný /10 g/ ve zředěném vodném roztokuhydroxidu sodného /75 ml/. Tato směs se potom míchá při la-boratorní teplotě po dobu 16 hodin. Potom se přidá voda /50ml/ a směs se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlo-rovodíkové. Kyselý roztok se potom promyje octanem ethylna-tým, zalkalizuje přídavkem zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje octanem ethylnatým. Organická vrstva se pro-.my.j.e__v_o.dpu.,.7 .vysuší _nad;:_sír.anem,.hor.e.čnatýmL-u^-pd.pař-í..—Zbytek,^se rekrystalizuje z toluenu. Tímto způsobem se získá poža-dovaný výchozí produkt. Výtěžek produktu: 2,7 gramu; teplota tání: 127-133 °C. ; b/ Při této přípravě se zpracování 1N vodným roztokemhydroxidu sodného za účelem odstranění pivaloyloxymethylovéskupiny nahradí zpracováním odpovídajícího meziproduktu na-syceným roztokem plynného amoniaku v methanolu.- 2-Methylsulfinyl-2-fenylethylamin, použitý jako vý-chozí produkt, se získá následujícím způsobem.

Ke směsi 2-/terc.butoxykařbonylamino/-1-fenylethanolu/1,5 g/» triethylaminu /2,64 ml/ a methylenchloridu /45/,která byla ochlazena na ledové lázni na teplotu 0 °C, se pokapkách přidá mesylchlorid /0,54 ml/. Směs se potom míchá - 84 - při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom pro-myje ledovým nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým aodpaří. Takto získaný mesylát se přidá k roztoku methanthio-látu sodného /0,66/ v dimethylformamidu /10 ml/ a směs semíchá při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se po-tom odpaří a zbytek· se přečistí chromatograficky na silika-gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a octa-nu ethylnatého se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem sezíská N-/terc.butoxykarbonyl/-2-methylthio-2-fenylethylaminve formě oleje. Výtěžek produktu: 0,98 gramu.

Roztok části /0,86 g/ takto získaného produktu v me- thanolu /20.ml/ sé ochladí na teplotu 10 °C, načež se k němuv průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok metajodistanu/0,65 g/ v teplé vodě /2,5 ml/. Směs se potom míchá při la-boratorní teplotě po dobu jedné hodiny. Vyloučené hutná bílásraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytekse vyjme octaném ethylnatým /30 ml/, promyje vodou a vysušínad síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří, čímž sezíská N-/terc-butoxykarbonyl/-2-methylsulfinyl-2-fenylethyl-amin. Výtěžek produktu: 0,84 gramu.

Směs části /0,32 g/ takto získaného produktu, kyseli-ny trifluoroctové /2 ml/ a methylenchloridu /10 ml/ se míchápři laboratorní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpařík suchu, přičemž se získá požadovaný výchozí produkt ve for=mě gumy. Výtěžek produktu: 0,27 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD3SOCD3/ 2,19 a 2,41 /s s, JH/, 3,5-3,7 /m, 2H/, 4,17 a 4,22 /m, 1H/,7,35-7,50 /m, 5H/,8,0-8,3 /šir.s, 3H/. - 85 - c/ 2-V.ethylsulfonyl-2-fenylethylamin, použitý jako vý- chozí produkt, se získá následujícím způsobem. K míchánému roztoku N-/terc.butoxykarbonyl/-2-methyl-sulfinyl-2-fenylethylaminu /0,62 g/ v methylenchloridu, /20ml/ se po kapkách přidá roztok kyseliny 3-chlorperoxopenzo-ové /0,52 g;· čistota 80 V v methylenchloridu /30 ml/. Tatosměs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Směsse potom postupně promyje 5^ vodným roztokem metahydrogen-siřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a vodou, načež se vysuší nad síranem horeč-natým a odpaří.

Směs takto získaného produktu /0,66 g/, kyseliny tri-fluoroctoyé /2 ml/ a methylenchloridu /20 ml/ se’míchá přilaboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Potom se. směs odpaří.Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě soli skyselinou trifluoroctovou /0,69 g/. Příklad 16 - 1 l

Za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 4, se N-/-2-hydroxy-1-/3-nitrofenyl/ethyl7Ρ-ΛΝ-/2 -metKyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amirto_7benzamid uvede v reakci s anhydridemkyseliny octové, přičemž se získá N-/~2-acetoxy-1-/3-nitro-fenyl/ethyl_7-p-/_N-/2-methyl-4-ΟΧΟ-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /obsahující.2ekvivalenty vody/. * Výtěžek produktu: 56 teplota tání: 133-135 °C. Příklad 17

Za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 4, se N-/ 2-hydroxy-2-/4-nitrofenyl/ethyl7p-/”N-/2-methyl-4-oxo-3, 4-dihyórochinazolin-6-ylmethylAN-/prop-2-inyl/amino_7benzamiď uvede v reakci s anhydridemkyseliny octové, přičemž se získá N-/"~2-acetoxy-2-/4-nitro- - 86 fenyl/ethyl_7_p_/-N-/2rmethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /obsahující 2,3ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 88 %; teplota tání: 198-203 °C. Příklad 18 ‘"··

Za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 12, se p-/~~N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyl-oxymethyl/-3»4-dihydrochinazolin_r6-ylmethyl/“K-/prop-2-inyl/-='"r'"’amino__7benzoét uvede v reakci s /R/-/-/-2-amino-3-fenylpro-panolem, přičemž se získá N-/ 1-hydroxy-3-fenylprop-2-yl/-Ρ-ΛΝ-/2 -methyl-4-oxo~3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/benz-''amid /obsahující 1 ekvivalent chloridu sodného/. "1 ; Výtěžek produktu:. 42 %; - teplota tání: 165-167 °C. Příklad 19 i 1 >| í

Směs pentafluorfenyl-p-/ N-/2-methyl-4-oxo-3-/piva-loyloxymethyl/-3»4-dihydrochinazolin-6-yÍmethyl/-N-/prop-2- -/ inyl/amino_Vbenzoátu /0,49 g/, soli 2-amino-2-/4-fluorfenyl/- ethanolu s kyselinou trifluoroctovou /0,2 g/, triethylaminu /0,54 ml/, N-hydroxybenztriazolu /0,04_gZ-a-O.c-tanu-e-th-y-l-na------ tého /10 ml/ se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. ,ΐ Eeakční směs se potom odpaří a zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije směs hexanu a octanu ethylnatého se vzrůstající pola- . 4 . ritou.

Směs takto získaného produktu /0,19 g/, nasycenéhoroztoku plynného amoniaku v methanolu /5 ml/ a methanolu/2 ml/ se míchá při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin.

Směs se potom odpaří; a získaný .pevnýprodukt. se vysuší zavakua při teplotě 60 °C po dobu 3 hodiny. Tímto způsobemse získá N-/*1-/4-fluorf enyl/-2-hydroxyethyl—7-p-/~N-/2-rae-thyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/- - 87 - amino_7benzamid /obsahující 1,5 ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 0,15 gramu; teplota tání: 100-103 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CDC13/ 2,33 /s, 3H.,· CH-j/, .. 3,17 /t, l.H, CH3H/, 3,55-3,75 /m, 2H, CH2OH/,4,30 /d, 2H, CH2Ar/,4,70-4,90 /m, 3H, CH2N+OH/,4,95-5,07 /m, 1H, NHCH/,6,83-7,74 /m, 4H, aromat./,7,09 /t, 2H,. aromat./,7,35-7,45 /m, 2H, aromat./,7,52 /d, 1H, aromat./, 7,68 /d d, 1H, aromat.// 7,96 /d, IH, aromat./, '8,27 /d, 1H, CONH/, 12,13 /šir.s, IH, NH/.Hmotové spektrum: « /pozitivní iont. FAS/ m/e /P +.1/ 485*' . .. &amp;

Elementární analýza: G2 8¾5-4¾; 1,5 H-0 c/%/ H/%/ N/&amp;/ nalezeno 65,5 5,2 1 1,0 vypočteno 65,7 5,5 1 1 ,0.

Kyselina 2-amino-2-/4-fluorfenyl/ethanol ve formě so-li s kyselinou trifluoroctovou, použitý jako výchozí produkt,se získá z 4-fluorfenylglycinu za použití postupu, který jeanalogický s postupem popsaným v poznámce a/ pod tabulkouVI v příkladu 14. Příklad. 20

Opakuje se postup popsaný v. příkladu 19 s výjimkou,že se namísto 2-amino-2-/4-fluorfenyl/ethanolu použije odpo-vídající amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly vý- - 88 - chozí produkty použity ve formě racemických směsí. Tímto způsobem se získají sloučeniny popsané v následující tabulce, přičemž struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektrometrií, hmotovou spek-, trometrií a elementární analýzou. v1

Tabulka VITI · . ·: Λ Ί r-A - · l

Příklad 20 2 2 7 7

Sloučenina A Y AJ YJ χ Teplota číslo. tání/°C/ 1a jedn. fenyl CH2 mesyl 1,5 254-256 vazba 2b jedn. 3-nitro- 1,2,4-triazol- - H9-157 -vazba í enyi ch2s 3-yi 3C CH2 dime.thyl 3-nitrofenyl 2 235-237 amino jedn. i ' vazba 4d jedn. fenyl jedn. 4-methylthia- 0,5 223-235 1 vazba vazba zol-2-yl '1 5e 0¾ terč.- jedn. 4-methylthia- - 174-175 butoxy vazba zol-2-yl i 1 6f 0¾ hydroxy jedn. 4-methylthia- 0,75 254-256 vazba zol-2-yl

’í· - 89- -

Tabulka VIII /pokračování/ 7δ CHgCH? 3-nitrofenyl d ^hydroxy jedn. vazba 0,75 208-213

Poznámky: a/ /lR/-2-Mesyl-1-fenylethylamin, použitý jako výchozí produkt, se získá následujícím způsobem.

Ke směsi /R/-/-/-2-/terc.butoxykarbonylamino/-2-fe-nylethanolu /1,5 g/, triethylaminu /2,64 ml/ a methylenchlo-ridu /30 ml/, které byla ochlazena na ledová lázni na teplo-tu 0 °C, se po kapkách přidá mesylchlorid /0,54 ml/.. Taktozískaná směs se potom míchá při teplotě 5 C po dobu dvouhodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi octanethylnatý a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysušínad síranem hořečnatým a odpaří.

Takto získaný mesylát se přidá k roztoku methanthio- ,létu sodného /0,66 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ a taktozískanásměs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 18 ho-din. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatogra-ficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a octanu ethylnatého se vzrůstající polaritou.Tímto způsobem se získá N-/terc.butoxykarbonyl/-2-methylthio-1-fenylethylamin ve formě pevného produktu* Výtěžek produktu: 1,72 gramu. .K míchanému roztoku takto získaného produktu v methy-lenchloridu /40 ml/, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, sepo kapkách přidá roztok kyseliny 3-chlorperoxobenzoové /1,92g, -80&amp; čistota/.Takto získaná směs se potom míchá při teplo-tě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se nechá vychladnout nalaboratorní teplotu. Při této laboratorní teplotě se směsmíchá po dobu 18 hodin. Směs se potom postupně promyje 5%vodným roztoke metahydrogensiřičitanu sodného, nasyceným vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec solankou,

4 - 90 načež se odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na si-likagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexa-nu a octanu ethylnatého se vzrůstající polaritou. Tímto způ-sobem se získá N-/terc.butoxykarbonyl/-2-mesyl-1-fenylethyl-amin ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 1,27 gramu.

Směs takto získaného produktu, kyseliny trifluorocto-vé /2 ml/ a methylenchloridu /20 ml/ se míchá při laborator-ní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří a zbytekse rozetře v diethyletheru. Tímto způsobem se získá požado- -·-··............... vany aminový výchozí produkt ve formě jeho soli s kyselinou trifluoroctovou. Výtěžek produktu: 0,71 gramu. b/ Jako reakční rozpouštědlo se místo octanu ethylnatého:použije dimethylformamid.. Produkt, který byl přečištěn chro-matograficky na sil.ikagelu za použití eluční. soustavy tvo-řené směsí methylenchloridu, isopropanolu a kyseliny trifluor-octové se vzrůstající polaritou, obsahuje 0,2 ekvivalentukyseliny trifluoroctové a 0,8 ekvivalentu isopropanolu*. 1 -/3-nitrofenyl/-2-/.1 ,2,4-triazol-3-ylthio/eťhylamin,použitý jako výchozí produkt, se připraví následujícím způ- ’ ' sobem.

Za použiti postupu popsaného v předcházející poznámce _a/ se' /R/S/-2^-ter.c..-but.ox-vkar-bonvl-ami-no/— 2~./-3-ni-trof enyl_/'e'ťha=~ nol uvede v reakci s mesylchloridem. I.

Směs takto získaného mesylátu /1,14 g/, 1,2,4-tria- zol-3-thiolu, triethylaminu /0,48 g/ a dimethylformamidu /10 * ml/ se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Směs se Ž potom odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na šili- i kagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchlo-'»*' ridu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 7:3· Tímto způ- sobem se získá TÍ-/térc.butoxykarbonyl/-1-/3-nitrofenyl/-2-/1,2,4-triazol-3-ylthio/ethylamin. Výtěžek produktu: 0,5 gramu..

Směs části /0,4 g/ takto získaného produktu a kyseli-

I ny trifluoroctové se míchá pří laboratorní teplotě po dobu f>. - 91 - dvou hodin, načež se odpaří. Tímto způsobem se získá poža-dovaný výchozí produkt ve formě jeho soli s kyselinou tri-fluoroctovou. c/ 2-Dimethylamino-1-/3-nitrofenyl/ethylamin, použitýjako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem. . Do roztoku methylesteru /R/S/-N-/terc.butoxykarbonyl/-/3-nitrofenyl/glycinu /3 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ sev průběhu 10 minut zavede dimethylamin a získaná směs semíchá při laboratorní teplotě po dobu 10 dnů. Směs se potomodpaří a 2bytek se přečistí chromatograficky na* silikageluza použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru /t.v.40-60 °C/ a octanu ethylnatého se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem’se získá N-/terc^butoxykarbonyl/-/3-nitrofe- ’ ' * * ' nyl/glycindimethylamid. ,<í Výtěžek produktu: 1,31 gramu. K roztoku takto získaného dimethylamidu /0,323 g/ v *tetrahydrofuranu /2 ml/, který byl ochlazen na teplotu 0 °C,se pokapkách přidá diboran /lM'v tetrahydrofuranu; 1 ml/.Takto získaná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jednéhodiny. Potom se přidá další část diboranu /2 ml 1M roztoku/a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné ho-diny; Směs .se potom nechá ochladnout na laboratorní teplotu;Přebytek redukčního činidla se potom rozloží přikapáním 6Nvodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /2 ml/ a zahřívánímsměsi ha teplotu zpětného toku po dobu 5 minut. Směs se po-tom odpaří a zbytek se rozdělí mezi octan ethylnatý a vodu.Vodný extrakt se zalkalizuje přídavkem 4N vodného roztokuhydroxidu sodného a extrahuje octanem ethylnatým. Obě orga-nické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky nasilikagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové vobjemovém poměru 80:20:0,2. Tímto způsobem se získá požado-vaný výchozí produkt ve formě gumy. Výtěžek produktu: 0,211 gramu.

Nukleární magnetickorežonanční spektrum: -i - 92 /CO^SOCO^/ 2,72 /s, 6H/, 3j46 /šir.s, 2H/, 4,95 /t, 1H/, 7,8-8,5 /m, 3H/. d/ /R/S/-alfa-/4-methylthiazol-2-yl/benzylamin, použitýjako výchozí produkt, se získá následujícím způsobem. K roztoku /-/-N-/benzyloxykarbonyl/fenylglycinu /5 g/v tetrahydrofuranu /60 ml/, který byl ochlazen na teplotu-15 °C, se postupně přidá triethylamin /3,10 ml/ a chlormra-venčan isobutylnatý /2,42 ml/. Směs se potom míchá při teplo-tě -10 C po dobu 30 minut. Do směsi se potom po dobu jednéhodiny zavádí plynný amoniak, přičemž se směs v průběhu za-vádění amoniaku chladí na teplotu -5°C. Směs se-potom necháohřát na laboratorní teplotu a odpaří. Zbytek se promyje vo-dou a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá N-/benzyloxy-karbonyl/fenylglycinamid. Výtěžek produktu: 4,42 gramu. K roztoku takto získaného amidu /3,7 g/ v pyridinu/50 ml/, který byl ochlazen na teplotu -5 °C, se přidá roz-tok fosforylchloridu /1,85 ml/ v methylen chloridu /20 ml/.Tento přídavek se provádí po kapkách. Takto získaná směs sepotom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež serozdělí mezi octan ethylnatý a chladnou vodu. Organické fázese promyje v_Q-d.o.u_a—po-tom-sol-an-k-ou-.—načež—se-vvsuší~nad~s'í-raném hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečisti chromatogra-ficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 4:1. Tímto způsobem se získá N-/benzyloxykarbonyl/-alfa-kyanoben-zylamin. Výtěžek produktu: 3 gramy." J.

Do směsi takto získaného benzylamidu /0,5 g/, diethyl-aminu /0,76 ml/ a dimethylformamidu /8 ml/, která byla ohřá-tá na teplotu 55 °C, se v průběhu dvou hodin zavádí sirovo-dík. Směs se potom ochladí na laboratorní teplotu, načež sek ní přidá směs ledu a vody /10 ml/. Směs se potom nechástát v ledničce při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin. Vyloučená ř> ji

V hi Šti 'li ií! '0, :,í

.V i - 93 - sraženina se izoluje a rozpustí v chloroformu. Získaný roz-tok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získáN-/benzyloxykarbonyl/fenylglycinthioamid. Výtěžek produktu: 0,4 gramu.

Směs thioamidu /0,5 g/, chloracetonu /0,28 ml/, 2N .roztoku kyseliny chlorovodíkové /2 kapky/ a propanolu. /8 ml/se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Směsse potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi octan ethylnatý avodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpa- l ří. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, při-čemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanuethylnatého v objemovém poměru 3:1. Tímto způsobem se získá/R/S/-N-/benzyloxykarbonyl/-alfa-/4-methylthiazol-2-yl/ben-zylamin ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 0,342 gramu. '3

Směs Části /0,33 g/ takto získaného produktu a 45¾ í roztoku plynného bromovodíku v kyselině octové /4,2 ml/ semíchá při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Eeakční směsse potom nechá stát při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin, Směs:;se oapaří a zbytek se rozetře v diethyletheru. Tímto způso-^.·bem se získá /R/S/-alfa-/4-methylthiazol-2-yl/benzylamindi-hydrobromid.. " ~ ' ··. . - · · ' ' · Výtěžek produktu: 0,341 gramu.

ΐί; <

, V feí· ίϊ t $$ ti

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CB3SOCD3/ 2,43 6,047,407,477,609,14 /s, 3H/, /q> 1H/, /s, 1HZ, /m, 3H/, /m, 2H/, /Sir.·, 3H/. e/ 2-Terc-butoxy-1-/4-methylthizol-2-yl/ethylamin, po-užitý jako výchozí produkt, se získá následujícím způsobem. K roztoku 0-terc.butyl-N-/benzyloxykarbonyl/-L-serÍnu/5 g/ v tetrahydrofuranu /60 ml/, který byl ochlazen na te-plotu -15 °C, se postupně přidá triethylamin /2,84 ml/ a iso-butylchlorformiét /2,21 ml/. Tato směs se potom míchá při ¥ >: }: ti y '1 94 - teplotě -10 C po dobu 30 minut, po směsi se potom zavádív průběhu jedná hodiny plynný amoniak, přičemž v průběhuzavádění amoniaku se směs chladí na teplotu -5 °C. Reakěnísměs se potom nechá ohřát na laboratorní teplotu, načež sepři této teplotě míchá po dobu jedné hodiny. Směs se potom .4 odpaří a zbytek se promyje vodou a vysuší za vakua. Tímtozpůsobem se získá 0-terc.butyl-N-/benzyloxykarbonyl/-L-se-rinamid. Výtěžek produktu 4,91 gramu.

Směs části /2g/ takto získaného produktu, Lawessonova-- činidla /1,6? g/ a acetonitrilu/47 ml/ se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom odpaří azbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemžse jako eluční‘soustava použije směs toluenu a octanu ethyl-natého se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem.se: získá 0-terc.butyl-N-/benzyloxykarbonyl/-L-serinthioamidu /1,45 g/·

Směs takto získaného thioamidu, chloracetonu /0,783ml/, 2,6-lutidinu /1,63 ml/ a propanolu /22 ml/ se zahřívána teplotu zpětného toku po dobu 90 minut. Reakční směs sepotom, odpaří a zbytek se rozdělí mezi octan.ethylnatý a vodu.Organická fáze se promyje vodou,, vysuší nad síranem, hořečna-· .tým a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatografickyna silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směshexanu a octanu ethylnatého se vzrůstající polaritou. Tímtožpůišóbem se získá /R/S/-M-/terc.butoxykarbonyl/-2-terč.butoxy- 1-/4-methylthiazol-2-yl/ethylamin ve formě gumovitého pro-duktu . Výtěžek produktu: 1,14 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD3SOCD3/ 1,13 /s, 9H/, 2,34 /d, 3H/, 3,60 a 3,72 /m, 2H/, ;- 4,90 /m, 1H/, ·· 5,08 /s, 2H/, 7,1-7,4 /m, 6H/. K míchanému roztoku části /0,69 g/ takto získaného 1' - 95 - §

ethylaminu v methylenchloridu /20 ml/, který byl ochlazen J

na ledové lázni, se po kapkách přidá trimethylsilyljodid L

J /0,455 g/. Takto získané směs se potom míchá při teplotě ί-0 C po dobu 10 minut a potom ještě při laboratorní teplotě * / f po dobu 16 hodin. Ke směsi se potom přidá methanol /0,128 1 t ml/ a Směs se odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaný £ výchozí produkt -ve formě oleje, který byl dále použit bezpřečištění. f s Výtěžek produktu: 0,41 gramu. , í f/ Tento produkt se získá v případě, kdy se meziprodukt, j vytvořený při přípravě sloučeniny 5 v příkladu 20 po kopu-. { lačním stupni a před zpracováním plynným amoniakem v metha- ? nolu, zpracuje' nejdříve kyselinou trifluoroctovou a potom | plynným amoniakem v methanolu. ' ? í W í

Takto se směs N-/~2-terc.butoxy-1-/4-methylthiazol-4· jyj 2-yl/ethyl_7-p-/_N-/2-methyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3 ,,4- ? ’2? Q < dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzami- s du /0,719 g/ a kyseliny trifluoroctové /10 ml/ míchá při la- í ..(i , '1 fití í boratorní teplotě po dobu 2 hodin. Rezultující směs se odpá- ’ í * -¾ ' i

ří a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu,. při- .! J čemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu " ; a'ethanolu se vzrůstající polaritou."Tímto 'způsobem sezíské > N-/_2-hydróxy-1 -/4-methylthiazol-2-yl/ethyl_7-p-/~N-/2-me- i thyl-4-oxo-3-/pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-yl- ΐ

methyl/-N-/prop-inyl/amino_7benzamid ve formě oleje. S Výtěžek produktu: .0,686 gramu. í j i Část takto získaného produktu /0,159 g/ se zpracujeamoniakem v methanolu za použití postupů popsaných ve dru-hém odstavci příkladu 19 pro odstranění pivaloyloxymethylové j skupiny. 'i g/ 3-Amino-3-/3-nitrofenyl/propanol, použitý jako výcho- zí produkt, se připraví následujícím způsobem. K míchanému methanolu /5 ml/, který byl ochlazen nateplotu -20 °C, se postupně přidá thionylchlorid /1,11 ml/a kyselina 3-amino-3-/3-nitrofenyl/propionová. Takto získanésměs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 10 .minut a potom - 96 - ještě při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Směs'se po-tom odpaří, Čímž se získá methyl-3-amino-3-/3-nitrofenyl/-propionát /0,83 g/ve formě pevného produktu. K roztoku takto získaného esteru v dimethylformamidu/5 ml/ se postupně přidá triethylamin /2 ml/ a diterc.butyl-dikarbonát /1,044 g/. Získaná směs se míchá při laboratorníteplotě po dobu 5 dnů. Směs se potom odpaří a zbytek se pře-čistí chromatograficky, přičemž se použije silikagel a eluč-ní soustava tvořená směsí petroletheru /t.v. 40-60 °C a octa-nu ethylnatého v objemovém poměru 3:2. Tímto způsobem sezíská methyl-3-7terč.butoxykarbóhylamino/-3-/3-nitrofenyl/-propionát. Výtěžek produktu: 0,855 gramu.

Tento ester se přidá k míchané suspensi borohydridusodného /0,618 g/ a chloridu l.ithného /0,693 g/ v tetrahydro-furanu /20 ml/, která byla ochlazena na teplotu 10 °C. Tatosměs se míchá při teplotě 10 °C po dobu 5 minut a potom ješ-tě při laboratorní teplotě po dobu 4 dnů. Směs se odpaří azbytek se přečistí, chromatograficky na silikagelu, přičemžse jako eluční. soustava použije směs petroletheru a octanuethylnatého. v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se získá’ 3-'/terc.butoxykarbonylamino/-3-/3-nitrofenyl/propanol ve for-mě- oleje. Vý t ě ž e k pr od uk t u: 0,195 gramu.____.

Nukleární magnetickOrezonanční .spektrum: /CDCl-j? 1,4 /s, 9H/, 1,8 /m, 2H/, 3,77 /m, 2H/, 2,54 /m, 1H/, 7,42-7,92 /m, 4H/. . Směs takto získaného propanolu a kyseliny trifluor-octové /2 ml/ se míchá při laboratorní teplotě po. dobu 2 ho-din, načež se odpaří. Tímto způsobem se získá požadovanývýchozí produkt, který byl použit bez dalčího čištění. Příklad 21 - 97

Opakuje se postup popsaný v příkladu 19 s výjimkou,že se namísto 2-aniino-2-/4-fluorfenyl/ethanolu použije odpo-vídající amin. Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly vý-chozí produkty použity ve formě racemických směsí. Tímtozpůsobem se získají sloučeniny popsané v následující tabul-ce, přičemž struktury těchto sloučenin byly potvrzeny pro-tonovým- nukleárním magnetickorezonančním spektrem, hmoto-vým spektrem a elementární analýzou.

Tabulka XX

číslo ' tání/°C/ 1a ' 4-methylthiasol-2-yl - pěna 2b ί,2,4-triazol-3-yl 2,5 131-143 3C 5-oxo-lj2,4-triazol-3-yl 1 150-165

Poznámky: a/ Jako řeakční rozpouštědlo byl namísto dimethylsulfoxi-du použit octanethylnatý. 3-P.ivaloyloxymethylová ochrannáskupina byla odstraněna mícháním chráněného produktu /0,22g/, 4N vodného roztoku hydroxidu sodného /5 ml/ a 1,4-dio-xanu /5 ml/ při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs se - 98 - potom odpaří a produkt se^přečistí chromatograficky na si-likagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové vobjemovém poměru 50:50:0,2. Tímto způsobem se získá požado-vaný produkt /obsahující 2,6 ekvivalentu kyseliny trifluor-octové/ ve formě pěny. Výtěžek produktu: 0,062 gramu. 2-/3~Hydroxyisoxazol-5-ylmethylthio/-1 -/4-methyl thia-zol-2-yl/ethylamin, použitý jako výchozí materiál, se získánásledujícím způsobem. K roztoku ethoxidu sodného / připraveného přidánímsodíku /0,05 g/ k ethanolu /8 ml/_7se přidá 2-/benzyloxykar-bonylamino/-2-/4-methylthiazol-2-yl/ethanthiol /0,616 g/ atakto získaná směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu30 minut. Ke směsi se potom přidá 5-brommethyl-3-/terc.bu-tyldimethylsilyloxy/isoxazol /0,6 g/ a směs se-míchá při la-boratorní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se potom odpa-ří, přičemž se získá gumovitý produkt. Výtěžek produktu: 0,814 gramu.

Směs takto získaného produktu a 4% roztoku plynnéhobromovodíku v kyselině octové./10 ml/ se míchá při labora-torní teplotě po dobu 90 minut. Reakční směs se potom přidápo kapkách k diethyletheru a rezultující sraženina se oddělíTímto zp_ůs..o.b.em-s.e—získá—požado-vanv—výchozí~ma'fe'ťrél ve for-mě jeho hydrobromidové soli. Výtěžek produktu: 0,94 gramu. 2-/Benzyloxykarbonylamino/-2-/4-methylthiazol-2-yl/-·ethanthiol, který byl použit v předcházejícím stupni, sepřipraví následujícím způsobem. K roztoku cysteinhydrochloridu /107 g/ ve směsi etha-nolu a vody /1000 ml/ v objemovém poměru 2:1 se postupněpřidá triethylamin /206 g/ a 4-methoxybenzylchlorid /89 g/.·Takto získaná směs se míchá při laboratorní teplotě po do-bu 16 hodin. Směs se potom zfiltruje, přičemž se získá S-/4-methoxybenzyl/cystein. Výtěžek produktu: 107,4 gramu. í, t » v ΐ i· - 99 - ί· r

Filtrát se odstaví při teplotě -10 °C po dobu 48 ho-din, čímž se získá druhý podíl /22,3 g/ cysteinového derivá-tu. K míchané směsi takto získaného cysteinového derivá-tu /126 g/, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného /523 ml/ avody, která byla ochlazena na ledové lázni, se přidá chlor-mravenčan benzylnatý /81,6 g/. Směs se míchá při teplotěl5 °Cpo dobu dvou hodin, Reakční směs se potom zahustí odpařením,okyselí na hodnotu pH přidáním 2N vodného roztoku kyselinychlorovodíkové a rozdělí mezi octan ethylnatý a vodu. Orga-nická, fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatýma odpaří. Tímto způsobem se získá.N-/benzyloxykarbonyl/-S-/4-methoxybenzyl/cystein. Výtěžek produktu: 180 gramů.

Ke směsi takto získaného cysteinového derivátu, mo-lekulárního síta, /0,4 nm, 50 g/ a methylenchloridu /1000 ml/,která byla ochlazena na teplotu -5 °C, se postupně přidá tri-ethylamin /63 g/ a chlormravenčan ethylnatý /67 g/. Taktozískaná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny..

Do této směsi se potom zavádí*po dobu 20 minut plynný amoniaka směs se potom nechá stát při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin.Směs se zfiltrujé a filtrát se promyje 1N vodným roztokemhydroxidu.sodného, vodou a solankou, načež se vysuší nad sí-ranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá N-/ben-zyloxykarbonyl/-S-/4-methoxybenzyl/cysteinamid. Výtěžek produktu: 105 gramů. K roztoku části /18,7 g/ takto získaného amidu v ace-tonitrilu /200 ml/ se přidá Lawessonovo činidlo / 2,4-bis-/4-methoxyfenyl/-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, 30,3g/. Takto získaná směs se míchá při laboratorní teplotě podobu 4,hodin. Směs sé potom odpaří a zbytek se,přečistíchromatografičky, přičemž se jako eluční soustava použijesměs toluenu a octanu ethylnateho v objemovém poměru 2:1;tímto způsobem se získá thioamid. Výtěžek produktu: 19 gramů K roztoku části /8 g/ takto získaného thioamidu v etha- -.-'ť - 100 - nolu /14Ο ml/ se postupně přidá 2,6-lutidin /4,82 g/ a chlor-aceton /3,70 g/. Takto získaná směs se míchá na teplotuzpětného toku po dobu 7 hodin, načež se odpaří a zbytek sepřečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs methylenchloridu. a octanu ethyl-natého v objemovém poměru 9:1. Tímto způsobem se získá N-/ben-zyloxykarbonyl/-2-/4-methoxybenzylthio/-1-/4-methylthiazol-.2-yl/ethylamin. Výtěžek produktu: 7 gramů. K roztoku části /5»25 g/ takto získaného ethylaminu•v kyselině 'trifiuoroctové 71 00 ml/, “který 'byl ochlazen na ’ teplotu 0 °C, se postupně přidá anisol /2,5 ml/ a octanrtutnatý /4 g/. Takto získaná směs se míchá při teplotě 0 °Cpo dobu '40 minut, načež se odpaří. K roztoku.takto získaného, zbytku v methanolu /200 ml/,který byl ochlazen' na teplotu 0 °C, se přidá 2-merkaptoetha-nol /15 ml/. Směs se míchá při teplotě 4 °C po dobu 16 ho-din. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se pře-čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluč-ní- soustava použije' směs methylenchloridu a octanu ethylna-tého se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem se získá 2- .. . /benzyloxykarbonylamino/-2-/4-methylthiazol-2-yl/ethathiol.Výtěžek produktu: 3 gramy. _5_=Brpmme_t.hyl-3=/-te.r.c...b.u.tyld.ime-thyl.silylox-y./i.soxazol-,- použitý jako výchozí produkt, se získá následujícím způso-bem.

Ke směsí 3~hydroxy-5-methyiisoxazoÍu /9,9 g; Chem.

Pharm. Bull. 1966, 14» 1277/, molekulárního síta /0,3 nm; 5 g/ a methylenchloridu /200 ml/, která byla ochlazena na ; teplotu 3 °C, se postupně přidá triethylamin /11,1 g/ a r terč.butyldimethylsilylchlorid /15,8 g/. Takto získaná směs se míchá při teplotě 3 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom j zahustí a přečistí'chromatograficky na silikagelu, přičemž ' ř * se jako eluční soustava použuje směs petroletheru /t.v. 40-60 °C/ a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1. Tímto způ-sobem se získá 3-/terc.butyldimethylsilyloxy/-5-methyliso- 101 xazol ve formě oleje. Výtěžek produktu: 16,2 gramu.

Směs části /14,3 g/ takto získaného produktu, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu /10,1 g/, azobisisoburytonitri-lu /0,1 g/ a tetrachlormethanu /450 ml/ se zahřívá na teplo-tu zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se potom zflitrujea filtrát.se chromatograficky přečistí na silikagelu, při-čemž se jako eluční soustava použije nejdříve methylenchlo-rid a potom směs methylenchloridu, methanolu a kyseliny octo- i vé v objemovém poměru 9:1:0,1. Tímto způsobem se získá 5-brommethyl-3-/terč.butyldimethylsilyloxy/isoxazol. Výtěžek produktu: 3,97 gramu. b/ Jako reakční rozpouštědlo byl použit dimethylsulfο-χιά namísto óctanu ethylnatého. •r* 2-/3-Hydroxyisoxazol-5-ylmethylthio/-1-/1,2,4-tri-azol-3-yl/ethylamin, použitý jako výchozí produkt, se získá,postupem, který je analogický s postupem popsaným v předchá-zející poznámce a/ s výjimkou, že se 2-/benzyloxykarbonyl-amino/-2-/l,2,4-triazol-3-yl/ethanthiol uvede v reakci s 5-?bromme thyl-3-/terč .butyldimethylsilyloxy/isoxazolem. . . . 2-/Ďenzyloxykarbonylamino/-2-/l ,2,4-triazol-3-yl/- . ethanthiolový výchozí materiál se získá následujícím způso-bem. K roztoku N-/behzyloxykarbonyl/-S-/4-methoxybehzyl/-cysteinamiďu /75 g/ v pyridinu /900 ml/, který byl ochlazenna teplotu -10 °C, byl po kapkách přidán fosforylchlorid/46 g/. Takto získaná směs se míchá při teplotě 0 °C podobu dvou hodin a potom ještě při laboratorní teplotě podobu 4 hodin. Podstatné množství pyridinu se odpaří a zby-tek se rozdělí mezi octan ethylnatý a ledovou vodu. Organic-ká fáze se promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíko-vé a vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,čímž se získá produkt olejovité konsistence. Výtěžek produktu: 49,8 gramu.

Do směsi části /20 g/ takto získaného produktu, etha-riolu /2,6 g/, methylenchloridu /20 ml/ a.diethyletheru /50ml/, 102. -

které byla ochlazena na teplotu 0 °C, se zavádí po dobu 15minut plynný chlorovodík. Směs se potom míchá při teplotě5 °C po dobu 30 minut a potom ještě při laboratorní teplotěpo dobu dvou hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezisměs.methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1a chladný nasycený roztok uhličitanu draselného. Organickéfáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří, čímž se zís-ká ethyl-2-/benzyloxykarbonylamino/-3-/4-methoxybenzylthio/-propionimidát ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 22 gramů. 7 ·.·> ......- - K rozteku části /6,04 g/ takto získaného iminoetheru v ethanolu /40 ml/ se postupně přidá triethylamin /6,06 g/a formylhydrazin /2,4 g/. Takto získaná směs se potom míchápři laboratorní' teplotě po dobu 4‘ hodin, načež se nechá státpři teplotě 4 UC po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytekse chromatograficky přečistí na.silikagelu, přičemž se jakoeluční *soustava použije směs methylenchloridu a methanolu- *se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem se získá produktve formě žlutého oleje. Výtěžek produktu: 5,3 gramu.·

7

Eg

Takto získaný produkt:· se rozpustí v toluenu /40 ml/a získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Rezultující roztok se potom odstaví při teplotě4 °C po dobu 16 hodin, načež se vyloučená sraženina izoluje.-Tí-mto—způTsOhěm-šě“žíšřa_IÍI^7benzyloxykarbonyl/-2-/4-methoxy-benzylthio/-!-/1,2,4-trÍazol-3-yl/ethylamin. Výtěžek produktu: 3 <81 gramu. K roztoku části /2,38 g/ takto získaného ethylaminuv kyselině trifluoroctové /50 ml/, který byl ochlazen nateplotu 0 °C, se postupně přidá anisol /1 ml/ a octan rtut-natý /1,91 g/. Takto získaná směs se míchá při teplotě 0 °Cpo dobu 30 minut, načež se odpaří. K roztoku takto získaného zbytku v methanolu /50 ml/,který byl ochlazen na teplotu 0 °C, se přidá 2-merkaptoetha-nol /5 ml/. Takto získaná směs se míchá při teplotě 4 °C podobu jedné hodiny a potom ještě při laboratorní teplotě po -‘103 - dobu dvou hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zby-tek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž sejako eluční soustava použije směs methylenchloridu a metha-nolu se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem se získá 2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/1,2,4-triazol-3-yl/ethanthiol.Výtěžek produktu: 1,5 gramu. c/ Produkt se chromatograficky přečistí na silikagelus reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava použijesměs methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové se snižujícíse polaritou. Získaný produkt obsahuje 1 ekvivalent vody a 1,8 ekvivalentu kyseliny trifluoroctové. 2-/3-hydroxyisoxazol-5-ylmethylthio/-1-/5-oxo-l,2,4-triazol-3-yl/ethylamin, použitý jako výchozí produkt, sezíská způsobem, který je analogický se způsobem popsaným vřpoznámce a/ s výjimkou, že se 2-/benzyloxykarbonylamino/-2Í/5-oxo-l,2,4-triazol-3-yl/ethanthiol uvede v reakci s 5-brom-methyl-3-/terc.butyldimethylsilyloxy/isoxazolem. 2-/Benzyloxykarbonylamino/-2-/5-oxo-1,2,4-triazol-3-yl/ethanthiolový výchozí produkt se připraví následujícímzpůsobem. K míchanému roztoku 2~/benzyloxykarbonylamino/-3-/4- .methoxybenzylthio/propionimidátu /4,02 g/ v ethanolu /20 ml/se postupně přidá triethylamin /3,04 g/ a ethylkarbazát/2,08g/ a získaná směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu6 hodin, načež se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu 70 ho-din. Směs se odpaří a zbytek se chromatograficky přečistína silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směsmethylenchloridú a methanolu se vzrůstající polaritou. Tímtozpůsobem se získá produkt ve formě žluté pěny. Výtěžek produktu: 3,9 gramu. Část /1 g/ takto získaného produktu se zahřívá nateplotu. 150 °C po dobu 2,5 hodiny. Takto získaný produktse chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs petroletheru /t.v. 40-60 °C/ aoctanu ethylnatého·se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem 104 se získá N-/benzyloxykarbonyl/-2-/4-methoxybenzylthio/-1-/5-oxo-l ,2 ,3-triazol-3-yl/ethylamin ve formě žluté pěny.Výtěžek produktu: 0,54- gramu. K roztoku části /0,413 g/ takto získaného ethylaminuv kyselině trifluoroctové /10 ml/, který byl ochlazen nateplotu 0 °C, se postupně přidá anisol /0,16 ml/ a octanrtutnatý /0,32 g/. Takto získaná směs se míchá při teplotě0 C po dobu jedné hodiny, načež se odpaří. Ke směsi taktozískaného zbytku a methanolu /10 ml/ se přidá 2-merkapto-ethanol /1 ml/ a směs se míchá při laboratorní teplotě podobu jedné hodiny* Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří.Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a me-jthanolu se vzrůstající polaritou. Tímto způsobem se získá2-/benzyloxykarbonylamino/-2-/5-oxo-1 ,2,4-triazol-3-yl/ethan-thiol. Výtěžek produktu: 0,3 gramu. Přiklad 22. . Při použití, postupu, který je analogický s.postupem .popsaným v příkladu 19, se p-'/-N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3-/pi-valoyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-’ylmethyl-N-methyl-amino_7benzoát uvede v reakci s 2-amino-2-/3-nitrofenyl/etha-nolem, načež se z rezultujícího produktu odstraní pivaloyl-oxymethylbvá skupina, čímž se získá p-/~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3.4-dihvdrochinazolin-6-vlmethvl/-N-methvlamino 7-N-/"*2-hydroxy-1-/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid /obsahující 1,25ekvivalentu vody a 0,25 ekvivalentu kyseliny pivalové/.Výtěžek produktu: 73 teplota tání: 231-240 °C.

Pentáfluorfenyl-p-/“N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3-/pivaloyl-oxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/~N-methylamino_7~benzoát, použitý jako výchozí materiál, se získá následují-cím způsobem.

Směs 6-brommethyl-2,7-dimethyl-3-/pivaloyloxymethyl/- - 105 - 3,4-dihydrochinazolin-4-onu /12 g/, kyseliny p-methylamino- ΐ benzoové /5,4 g/, 2,6-lutidinu /5 g/, jodidu sodného /5 mg/ £ a dimethylformamidu /175 ml/ se míchá při teplotě 60 °C po £ ’ dobu 20 hodin. ReakČní směs se potom ochladí a rozdělí mezi | diethylether a vodu. Organické fáze se promyje vodou a so- f laňkou, načež se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. í Tímto způsobem se získá světlehnědý pevný produkt, který se ; použije' dále bez jakéhokoliv čištění, · | i.’: Výtěžek produktu: 16,6 gramu. K roztoku takto získaného produktu /16 g/ v ditnethyl- £ formamidu /350 ml/, který byl ochlazen na ledové lázni, se | postupně přidá pentafluorfenol /19,6 g/ a dicyklohexylkarbo- j diimid /16,6 g/. Takto získaná směs se míchá při laborator- ní teplotě po dobu 40 hodin. Směs se odpaří a zbytek se pře-čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako el.uč*·ní soustava použije směs chloroformu a methanolu v objemovém /=/ poměru 98,5:1,5. Tímto způsobem se. získá světlehnědý pevný ’i produkt, který se rozetře v diethyletheru, čímž se získápožadovaný výchozí materiál. ěí Výtěžek produktu: 13,55 gramu. "i d ·” •ýr-í Přiklad 23 "' ' ' ·’*' ·-'· ' / í

I

Za použití postupu, který je analogický s postupem i popsaným v příkladu 19, se p-/"~N-/7-brom-2-methyl-4-0x0-3- } /pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop- ; 2-inyl/amino__7benzoát uvede v reakci s 2-amino-2-/3-nitro- i fenyl/ethanolem, načež se z rezultujícího produktu odstraní 5 pivaloyloxymethylová ochranná skupina, čímž se získá p-/~K- /7-brom-2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N- j /prop-2-inyl/amino_7-N-/~2-hydroxy-l-/3-nítrofenyl/ethyl_7-benzamid /obsahující 0,25 ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 61%;teplota tání: 221-232 °C.

Pentafluorfenyl-p-/”N-/7-brom-2-methyl-4-oxo-3-/pi-valoyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoát, použitý jako výchozí produkt, se získá j 106 - následujícím způsobem.

Směs 7-brom-6-brommethyl-2-methyl-3-/pivaloyloxy/me-thyl/-3,4-dihydrochinazolin-4-onu /5,8 g/, terč.butyl-p-/prop- ’ 2-inyl/aminobenzoótu /3,6 g/, uhličitanu vápenatého /1,3 g/a dimethylacetamidu /200 ml/ se míchá při teplotě 100 °C podobu 36 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezioctan ethylnatý a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vy-suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se chromatogra-ficky přečistí, přičemž se jako eluční soustava použije směshexanu a octanu ethylnatého se vzrůstající polaritou, při- ........’ čemž se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 3,5 gramu.

Směs takto .získaného, produktu /3,3 g/, kyseliny tri- ;fluoroctové /50 ml/ a methylenchloridu./200 ml/ se míchá přilaboratorní teplotě po dobu jedné, hodiny. Reakční směs seodpaří a zbytek se rozetře v ethyletheru. Po odpaření roz->pouštědla se získá kyselina p-/ N-/7-brom-2-methyl-4-oxo-3-/pival.oyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop- Ϊ 2-inyl/amino_7bénzoová ve formě pěny. Výtěžek produktu: 3,3. gramu. _ ' ' . K.roztoku takto získané kyseliny benzoové v methylen- chloridu /300 ml/ se postupně přidá pentafluorfenol /2,6 g/a dicyklohexylkarbodiimid a takto získaná směs se míchá při _labor-ator-ní^tepl-o-tě—po-dobu—3—hod-i-n—Směs-se—potom-odpaří-a- zbytek se chromatograf.icky přečistí na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs toluenu a octanu ethyl- 1 naténo v objemovém poměru 5:1. Tímto způsobem se získá po- žadovaný výchozí produkt ve formě bílého pevného produktu, 'í ‘ Výtěžek produktu: 2,53 gramu. ; 7-Brom-6-brommethyl-2-methyl~3~/pivaloyloxymethyl/- •ΐ 3,4-dihydrochinazolin-4-on, který byl použit výše, se při-; praví následujícím způsobem. 1 K intenzivně míchané směsi 3-brom-4-methylanilinu /43 g/, kyseliny octové /400 ml/ a diethyletheru /400 ml/,která byla ochlazena na ledové lázni, se po kápkách přidá - 107 - brom /37 g/· Přídavek bromu trvá asi 30 minut. Rezultujícísraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Pevný pro-dukt se potom rozdělí mezi diethylether a nasycený vodnýroztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se pro-myje vodouj vysuší nad síranem horečnatým a odpaří* Zbytekse chromatograficky přečistí na silikagelu, přičemž se jakoeluční činidlo -použije toluen. Tímto způsobem se získá 2,5-d ibrom-4-me thy l,aní 1 in. Výtěžek produktu: 20 gramů. K roztoku takto získaného anilinu v octanu ethylna-tém /200 ml/ se postupně přidá anhydrid kyseliny octové /8,5g/ a pyridin /6,55 g/ a získaná směs se míchá při laborator-ní teplotě po dobu 3 dnů. Směs se odpaří a ke zbytku se při-dá diethylether /200 ml/. Rezultující sraženina se promyje-diethyletherem. Tímto způsobem se získá 2,5-dibrom-4-methyl-acetanilid. Výtěžek produktu: 16 gramů.

Směs části /14,5 g/ takto získaného acetanilidu, kya-nidu medného /6,35 g/ a N-methylpyrrolidin-2-onu /200 ml/se míchá při teplotě 150 °C po dobu 40 minut. Směs se potomnechá vychladnout, načež se nalije do směsi zředěného hydro-xidu amonného /200 ml/a vody /600 ml/. Rezultující sraženi-na se izoluje a promyje vodou, načež se rozpustí v methylen-chloridu /1 litr/ a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouš-tědlo se odpaří a zbytek se rozetře v octanu ethylnatém.Tímto způsobem se- získá 5-brom-2-kyano-4-methylacetanilid.Výtěžek produktu: 9,8 gramu. K roztoku takto získaného acetanilidu v ethanolu /200ml/ se postupně přidá peroxid vodíku /150 ml 30'#. vodnéhoroztoku/ a vodný roztok hydroxidu sodného /4 g ve 40 ml/asměs se opatrně zahřeje na teplotu 55 °C. V okamžiku rozběh-nutí exotermní reakce se odstaví vnější zahřívání. Směs sepotom udržuje na teplotě 55 °.C po dobu 4 hodin, načež seochladí na laboratorní teplotu a k takto ochlazené směsi sepřidá zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Podstat-né množství ethanolu se odpaří a vyloučená sraženina, se izo-íujea vysuší. Tímto způsobem se získá 7-brom-2,6-^dimethyl- * (i 7

Λ rl* l'í i I; 7 7

*i- vil•'tó* K •nut? <!; 108 3,4-dihydrochinazolin-4-on. Výtěžek produktu: 7,9 gramu.

Roztok takto získaného chinazolin-4-onu v dimethyl-sulfoxidu /60 ml/ se přidá k míchané suspensi hydridu sodné-ho /60% disperse v minerálním oleji; 1,9 g/ v dimethylsul-foxidu /20 ml/a takto získaná směs se míchá při laborator-ní teplotě po dobu jedné hodiny. Potom se přidá roztokchlormethylpivalátu /9,4 g/ v dimethylsulfoxidu /20 ml/ asměs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin.

Směs se potom nalije do směsi zředěného vodného roztoku ky-seliny chlorovodíkové a ledu a extrahuje octanem ethylnatým.Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří.Zbytek se rozetře ve směsi hexanu a diethyletheru. Tímtozpůsobem se získá 7-brom-2,6-dimethyl-3-/pivaíoyloxymethyl/- 3,4-dihydrochinazolin-4-on. Výtěžek produktu: 6,3 gramu.

Směs takto získaného.produktu, N-bromsukcinimidu/3,2 g/, benzoylperoxidu /0,1 g/ a chloroformu. /300 ml/ sezahřívá na teplotu' zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs se- ..odpaří a zbytek se přečistí ' chromá tograf-icky na silikagelu,.přičemž se jako eluční soustava použije směs toluenu a octa-nu ethylnatého v objemovém poměru 9:1. Tímto způsobem se získá 7-brom-6-brommethyl-2-methyl-"3^/pivaroyloxyme thylV-3T4~d'ÍKyldřočhina z o'riň^4^bň; : Výtěžek produktu: 6,5 gramu. Přiklad 24 ví

Opakuje se postup popsaný v prvním odstavci příkladu1 s výjimkou, že se místo /-/-/2R/-2-amino-2-fenylethanolupoužije 2-/alfa-aminobenzyl/-2-methyl-l,3-dioxolan a že sereakční směs píchá při teplotě .20 °C po dobu 70 hodin.

Směs takto získaného produktu /0,9 g/, 1N vodného roz-toku hydroxidu sodného /7 ml/ a ethanolu /35 ml/ se míchápři okolní teplotě po dobu 4,5 hodiny. Směs se odpaří. Kezbytku se přidá voda /30 ml/ a směs se okyselí na hodnotu pH

-109 - í á' J;. t 6 přídavkem-ledové kyseliny octové. Vyloučená sraženina se v promyje vodou a vysuší. , ' , r

Směs takto získaného produktu /0,25 g/, 2N vodného k roztoku kyseliny chlorovodíkové /2,5 ml/ a acetonu /35 ml/ £ se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří | u: a zbytek se rozetře ve vodě. Takto získaný-pevný podíl se......· promyje vodou a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá £ Ρ-ΛΝ-/2 -methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-č-ylmethyT/-N- Ji /prop-2-inyl/amino_7-N-/2-oxo-l-fenylpropyl/benzamid /obsa- í hující 3,5 ekvivalentu vody;.0,12 g/. |

Teplota tání: 164-169 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: í: /CL3SOCD3/ 2,10 /s, 3H, CH /, j 2,55 /s, 3H, CH3/, „ Í

3,21 /šir.s, 1H, CjCH/,? J

4,33 /šir.s, 2H, Cř^Ar/', ‘Z 4,82 /s, 2H, CH2N/, j 5,66 /d, 1H, CHPh/, | 6,84 a 7,78 /m, 4H, aromat./, -i:|; • . - 7,28-7,47 /m, 5H, aromát./, ' ~ 7,70-7,89 /m, 2H, aromát./, ' ·-·' 8,03 /d, 1H,-'aromat./, |

8,68 /d, 1H, CONH/. I -' íj

Hmotové spektrum: ’ S /positivní iont. FAB/ m/e /P+1/ 479. š

Elementární analýza; | C29H26N4°3 5 H20 C/%/ H/%/ N/V | s nalezeno , δ4,5 5,6 10,5 j vypočteno 64,3 5,9 /' 10,4. | 2-/alfa-Aminobenzyl/-2-methyl-1,3-dioxolan, použitýjako výchozí produkt,, se připraví následujícím, způsobem.

Směs fenylglycinu /15,1 g/, anhýdridu kyseliny octové/100 ml/ a pyridinu /100 ml/ se zahřívá na teplotu 90 °C aždo okamžiku, kdy se zastaví vývoj plynu. Směs se potom odpaří,načež se k ní přidá toluen /300 ml/ a směs se znovu odpaří. 110

Směs takto získaného zbytku a 5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /200 ml/ se zahřívá na teplotu zpětného toku * po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tímto způsobem se získá 1-amino-1-fenylpropan- 2-onhydrochlorid. Výtěžek produktu: 9,19 gramu;teplota tání: 204-207 °C.

Směs takto získaného produktu, ethylenglykolu /3,4ml/, kyseliny p-toluensulfonové /12 g/ a toluenu /500 ml/se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin podDean-Starkovýnf separátorem vody. Směs se ochladí a vylouče-né sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá požadovanývýchozí produkt ve formě jeho soli s kyselinou p-toluensulfo-novou. Výtěžek produktu·: 12,7 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:;. .; /CD3SOCD / 1,09 /s, 3H/, 2,29 /s, 3H/, 4,02 /m, 4H/, 4,48 /m, 1H/, 7,12 /d, 2H/, ·. 7,4-7,6 /n, 7H/, 8,33 /šir.s, 3H/. Přiklad 25 t

Opakuje se postup popsaný v příkladu 24 s výjimkou,že se namísto 2-/alfa-aminobenzyl/-2-methyl-1,3-dioxolanupoužije 2-/alfa-amino-4-chlorbenzyl/-2-methyl-1,3-dioxolan.Tímto způsobem se získá N-/~1 ~/4-chlorfenyl/-2“Oxopropyl_7-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /obsahující 4 ekvivalenty vody/.Teplota tání: 184-190 °C. 2-/alfa-Amino-4-chlorbenzyl/-2-methyl-1,3-dioxolan,použitý jako výchozí produkt, se připraví následujícím způ-sobem. . -m- ί »

Opakuje se postup popsaný v části příkladu 23, která j: se týká přípravy výchozích materiálů, s výjimkou, že se mís- * <. to fenylglycinu použije kyselina álfa-amino-4-chlorfenylocto- š vá. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produkt ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Výtěžek produktu: 47 %. P

Nukleární magnetickorezonančni spektrum: ΐ /CD3SOCD3/ 1,08 /s, 3H/, ξ 2,29 /s, 3H/, |

3,95-4,06 /m, 4H/, J 4,56 /m, 1H/, [

7,10 /d, 2H/, ' I » 7,44-7,60 /m, 6H/, 8,33 /šir.s, 3H/. . ; Příklad 26 · ? ' ,.»!· lý

Směs pentafluorfenyl-p-Λ"N-/2-methyl-4-oxo-3-/piva- I loyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2— £ inyl/amino_7benzoátu /1,08 g/, /4S,53/-/+/-5-amino-2,2-dime- ď thyl-4-fenyl-1,3-dioxanu /0,36 g/, triethylaminu /1,2 ml/, - N-hydroxybenztriazolu /0,065 g/ a.octanu ethylnatého /30 ml/ ' · ' ' ‘ ' í‘; se míchá při laboratorní teplotě po dobu 72 hodin. Směs' se § odpaří a zbytek se rozetře v hexanu. Takto získaný bílý pev- f ný produkt se promyje diethyletherem. £ i £

Směs takto získaného produktu, 2N vodného roztokukyseliny chlorovodíkové /15 ml/ a acetonu /15 ml/ se zahřívá ‘i na teplotu 65 C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek ť se rozdělí mezi octan ethylnatý a vodu. Organická vrstva se ? vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří.-Zbytek se přečistí | chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční sou- ý stava použije směs methylenchloridu a ethanolu se vzrůstají- cí polaritou. Získá se pévný produkt. | Výtěžek produktu: 0,54 gramu. s K roztoku takto získaného produktu v ethanolu /3 ml/ ΐ se přidá nasycený roztok plynného amoniaku v ethanolu /20 ml/ 112 a směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin.

Směs se potom odpaří a zbytek se rozetře v diethyletheru. Tímto způsobem se získá N-/"*/l S,2S/-1 ,3-dihydroxy-l-fenyl-prop-2-yl_7-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzamid /obsahující 0,25ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 0,24 gramu; teplota tání: 210-212 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CDC13+CD3SOCD3/ 2,37 /t, 1H, CjCH/, ........ ' "............. ’ : ’ - 2,57 /s, 3H, CH3/, 3.70- 3,92 /m, 2H, C^OH/,4,17 /d, 2H, CH2C=C/, 4,35 /q, 1H, NHCH/, 4,76 /s, 2H-, CH2N/,. 5,11 /d, 1H, CHOH/, 6,8-7,65 /m, 4H, aromat./,7,20-7,48 /m, 5H, aromat./, 7.70- 7,85 /m, 2H, aromat./, 8,13 /ó, 1H, aromat./.

Hmotové spektrum: /positivní iont. FA3/ m/e /P+l/ 497.

Elementární analýza:" · C29H28M4°4 °·25 H2° • C/%/ H/%/ N/V nalezeno 69,4 5,5 11,4 AQ ~ ' Ϊ ✓ ς 7 117 , 1 J t- 1 Příklad 27

Za použití postupu, který je obdobný s postupem po-psaným v příkladu 10, se kyselina p-/~N-/2,7-dimethyl-4-oχo-3-/pivalρyloxymethyl/τ3 ,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino__7benzoová uvede v reakci s /R/S/-/3-ni--,trofenyl/glycin-N-/methylsulfonyl/amidem, přičemž se získáN-/- ρ-ΛN-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylme-thyl/-N-/prop-2-inyl/amino 7benzoyl_7-/3-nitrofenyl/glycin- i - 113 - &amp; (ti N-/methylsulfonyl/amid /obsahující 4,5 ekvivalentu vody/. Výtěžek produktu: 22%; * teplota tání: 237-242 °C /po rozetření produktu v diethyl- % etheru/. g '17 I- Přiklad 28 ϊ:

Směs pentafluorfenyl-p-/-N-/4-oxo-2-pivaloylamino- £ 3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7ben- ? zoátu /0,3 g/> kyseliny trifluoroctové ve formě soli s 2- £ amino-2-/3-nitrofenyl/ethanolem /0,2 g/, triethylaminu /0,41 | ml/ a dimethylsulfoxidu /10 ml/ se míchá při laboratorní tě- s plotě po dobu 48 hodin. Směs se -potom odpaří a zbytek se pře- ? • v, čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluč- í- ní činidlo použije octan ethylnatý. Získá se světležlutý olej. j

Výtěžek produktu: 0,35 gramu. J

Směs takto získaného produktu a 2N vodného roztoku | hydroxidu sodného se míchá při okolní teplotě po dobu 16 ho- .

η W din. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatogra— JÍ ficky na silikagelu s reverzní fází, přičemž se jako elučnf .....1; soustava použije směs-methanolu, vody a kyseliny trifluor- · -· | octové se snižující’se polaritou.- Takto získaný pevný přo-’ |s dukt se rozmíchá ve vodě, načež se kyselost směsi sníží na | hodnotu pH 5 přídavkem 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. £

Směs se zfiltruje a pevný produkt se postupně promyje vodou, acetonem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá p-/~N-/2- ;; amino-4-oxo-3j4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7-N-/~2-hydroxy-1-/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid /obsa- | hující 0,8 ekvivalentu chloridu sodného/. v Výtěžek produktu: 0,12 gramu; í teplota tání: 236-240 °C. ;í

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: £ 3,18 /s, 1H, C=CH/, i 3,65-3,75 /m, 2H, CÍ^OH/, 4,30 /šir.s, 2H, CH2Ar/, ;í 4,71 /s, 2H, CH2N/, /CD3SOCD3/ - 114 -

Hmotové spektrum: 5,08-5,18 /m, 1H, CHNH/,6,84 a 7,7&amp; /m, 4H, aromat.7,78 /m, 4H, aromat./, 7.25 /d, 1H, aromat./,7,55-7,67 /m, 2H, aromat./,7,78-7,90 /m, 2H, aromat./,8,09 /d, 1H, aromat./, 8.26 /šir.s, 1H, aromat./,8,52 / d, 1H, CONH/. Vpositivní iont.FA3/ . /τ-, ujz e v r · 'r •1 / 5i 3· Elementární analýza: .C28H24N6°5 °’8 NaC1 'c/%/ " "........H/%/ * .......N/%/ nalezeno . 58,2 4,1 14,6 vypočteno 58,0 4,3 15,0

Pentafluorfenyl-p-/ N-/4-oxo-2-pivaloylamino-3,4-di-hydrochinazolin-6-ylme thyl/-N-/prop-2 -inyl/amino_7benzoét,použitý jako výchozí produkt, se připraví, následujícím způ-sobem.

Směs 6-brommethyl-4-oxo-2-pivaloylamino-3,4-dihydro-chinazolinu /14 g; J. Het. Chem., 1975, J_2, 1283/, terc.bu-tyl-p-/prop-2-inyl/aminobenzoótu /12 g; evropské patentovépřihláška 239362/, 2,6-lutidinu /4,87 g/> jodidu sodného /0,25 í g/ a dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 95 C po dobu10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozetře ve smě-si octanu ethylnatého a methylenchloridu v objemovém poměru10:1. Takto získaný pevný produkt se promyje octanem ethyl-natým a diethyletherem. Tímto způsobem se získá terc.butyl-p-/-N-/4-oxo-2-pivaloylamino-3,4-dihydrochinasolin-6-ylme-thyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoát.. Výtěžek produktu: 15,16 gramu.

Směs takto- získaného produktu /8,5 g/, kyseliny tri-fluoroctové /15 ml/ a methylenchloridu /150 ml/ se míchépři laboratorní- teplotě po dobu 4 hodin. Směs se potom odpa-ří a zbytek se rozetře ve směsi diethyletheru a octanu ethyl-natého v objemovém poměru 4:1. Takto získaný pevný produkt 1 - 115 - ( se'promyje diethyletherem a octaném ethylnatým. Tímto způ-sobem se získá kyselina p-/ N-/4-oxo-2-pivaloylamino-3,4-di-hydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino__7benzoová. ť,. Výtěžek produktu': 7,1 gramu.

I

Nukleární magnetickorezonančni spektrum:v'. . . . /CD-jSOCD^/ 1,25 /s, 9H, CMe^/, 3,21 /t, 1K, (XH/, 4,35 /šir.s, 2H, CHgCj/, 4,79 /s, 2H, CH2/, 6,8-7,8 /m, 4H, aromat./,7,49 /1H, m, aromat./ 7,70 /1H, m, aromat/, 7,95 /1H, d, aromat./.

Ke směsi Části /3 g/ takto získané kyseliny benzoové.,pentafluorfenolu /2,23 g/, t.riethylaminu /2,11 g/, octanu .ethylnatého /48 ml/ a dimethylsulfoxidu /43 ml/ se přidároztok dicyklohexylkarbodiimidu /1 ,93 g/ v dimethylsulfoxi-rdu /5 ml/. Směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 2dnů. Tato směs se potom odpaří a zbytek se chromatografickypřečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije směs hexanu a octanu ethylnatého se vzrůstající póla-· .. ·. .·. ritou..Tímto· způsobem se získá požadovaný výchozí materiál ve •’·* formě bílé pěny. Výtěžek produktu: 1,22 gramu. . ”1. Přiklad 29 K roztoku p-/Ň-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/7’l-/3-nitrofenyl/-2-1,2,4-triazol-3-ylthio/ethyl_7benzamidu /0,05 g/ v dimethyl->formamidu /0,5 ml/ sé po kapkách přidá roztok kyseliny m- peroxo chloťbenzoová /0,024 g, 60½ Čistota/ a takto získaná směsse míchá při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs seodpaří, a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu,přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu,methanolu a kyseliny octové. Tímto způsobem se získá p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2- - 116 - inyl/amino_7-N-/-1 -/3-nitrofenyl/-2-/l ,2,4-triazol-3-ylsul-finyl/ethyl_7benzamid /obsahující 1 ekvivalent vody, 1,2ekvivalentu kyseliny octové a 0,2 ekvivalentu diethyletheru/.Výtěžek produktu: 0,046 gramu; teplota taní: 182-198 °C.

Nukleární magnetickorezonančnl spektrum: , . /CD3SOCD3/ 2,34 /s, 3H, CH^, 3,08 /s, 1H, (MÝ, 4,79 /s, 2H, ArCH2N/, 5,30-5,45 /m, 1H, CHNH/, 7,89 /m, 2H, aromat./, 7,52-8,00 /m, 5H, aromat./, 8,01 /s, 1H, aromat./, 8,14 /m, 1H, aromat./, 8,29 /m, 1H, aromat./, 8,78 a 8,81 /s s, 1H, aromat,/,.9,0 /m, 1H, CONHCH/.

Hmotové spektrum: /positivní iont.FAQ7m/e /P+l/ 611.

Elementární analýza: . C30H28N8°5S 1 H2° 1,2 CH3C00H;0»2 Et2° G/%/ . H/^/ N/V . nalezeno 55,2 4,7 15,2 * T-' vypočteno 55,5 5,1 15,6. Příklad 30 ( • K roztoku p-/-N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazo- ΐ . 1in-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/—1-/3-nÍtrofenyl/- ’ 2-/1 ,2,4-triazol“3-ylthio/ethyl_7benzamidu /0,1 g/ v dimethyl- formamidu /2 ml/ se po kapkách přidá roztok kyseliny m-chlor-peroxobenzoové /0,097 g; 60¾ Čistota/ v dimethyíformamidu /1 ml/ a takto získaná směs se míchá při. laboratorní ..teplotě po. 1 * dobu 3 hodin. Potom se přidá druhé část /0,04 g/ kyseliny peroxo m-chlorbenzoové a směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu dalších 3 hodin. Rezultující směs se potom odpaří azbytek se přečistí chromatograficky. na silikagélu s reverzní - 117 - fází, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu,vody a kyseliny trifluoroctové se snižující se polaritou.Takto získaný produkt se znovu přečistí chromatograficky nasilikagelu, přičemž tentokrát se jako eluční soustava použi- je směs methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové sevzrůstající polaritou. Tímto způsobem se získá p-/*~N-/2-me-thyl-4-oxo-3,4-ďihydrochihazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7-N-/~1 -/3-nitrofenyl/-2-/1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl/-ethyl_7benzamid /obsahující 1,2 ekvivalentu kyseliny octové'a 1,4 ekvivalentu kyseliny trifluoroctové/. Výtěžek produktu: 0,056 gramu;teplota tání: 248-251 °C.

Nukleární magnetickorezonančnl spektrum: /CD3SOCD3/ . 2,32 /s, 3H-, CH3Z, 3,17 /s, 1H, C=H/, 3,78 /m, 1H, chah3so2/,' 4,06 /m, cha, HgSO2/, 4,31 /s, 2H, NCH2/, 4,77 /s, 2H, ch2/, .5,50- -5,63 /m ,. 1H, NCH/,„ 6,65 a 7, 67 /m, 4H, aromat, 7,,50: -7,85 /m , 3Η,' aromat./: 7,97 /s, 1H/ J 8,06 /d, 1H, aromat./, 8,21 /s, 1H, aromat./, 9,04 /d, 1H, CONH/, 12,10 /šiř •s, 1H, NH/

Hmotové spektrum: /positivní iont. FAB/ m/e /P+l/ 627

Elementární analýza:

C30H26N8°6S 1,2 CH3CO2H 1’4 CF3COOH · C/%/ H/*/ N/%/ vypočteno 49,2 • 3,8 13,0 nalezeno 49,5 3,8 12,9. Přiklad 31 118 -

Směs pentafluorfenyl-p-/f~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3-/ /pivaloyloxymethyl/-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/pΓop- 2- inyl/amino_7benzoátu /”l,28 g; připraveného z odpovídajícíkyseliny benzoové a pentafluorfenolu za použiti postupu,který je analogický s postupem popsaným v části přikladu9, která setýká přípravy výchozích materiálů_7, soli 1-/3—nitrofenyl/-2-/l ,2,4-triazol-3-ylthio/ethylaminu s kyselinou,trifluoroctovou /0,73 g/, triethylaminu /2,02 g/ a dimethyl-sulfoxidu /15 ml/ se míchá při laboratorní teplotě po dobu16 hodin. Rezultující směs se potom odpaří a zbytek se pře-čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije směs isopropanolu a octahu ethylnatého sevzrůstající polaritou. Produkt se získá ve formě oleje. Výtěžek produktu: 0,474 gramu.

Směs takto získaného.produktu a nasyceného-roztoku;........ plynného amoniaku v methanolu /15 ml/ se míchá při okolní... .teplotě po dobu'24 hodin. Rezultující. směs se/odpaří a zby-tek se rozetře v diethyletheru. Tímto způsobem se získá p-/"~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/~1-/3-nitrofenyl/-2-/l,2,4-triazol- 3- ylthio/ethyl_7benzamid·./obsahující 1 “ekvivalent vody/.Výtěžek produktu: 0,382 gramu;teplota tání: 219-236 °C,

Nukleární magnetickorezonančni spektrum: 7cr>“socDy 2737/-^2743-7277-6 hz; i 3,16 /s, 1H/, 3,45-3,70 /m, 2H/, 4,26 /s, 2H/, 4,66 /s, 2H/, 5,49 /m, 1H/, 6.,8-8,3 /m, 8H/, 8,45 /šir.s, 1H/, 8,9. /s, 1H/. . | Hmotové spektrum: /positivní iont. FAB/ m/e /P + 1/ 609.

Elementární analýza: C3IH28NSO4S * 1 HZ° , -ř- - 119 - C/%/ H/%/ ' N/%/ nalezeno 59,9 5,3 18,1- vypočteno 59,4 4,8 17,9. Příklad 32 peroxo

Za použití popstupu popsaného vpříkladu 29 se. p-/-N-. /2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/~1-/3-nitrofenyl/-2-/l,2,4-triazol-3-ylthio/ethyl_7benzamid /0,14 g/ uvede v reakci s kyseli-noum-chlorbenzoovou /0,066 g; 60% čistota/, přičemž se zís-ká surový produkt, který se přečistí chromatograficky na si-likagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs methanolu, vody a kyseliny trifluoročtové vobjemovém poměru 50:50:0,2, a ještě jednou na silikagelu,přičemž se tentokrát použije jako eluční soustava směs meťhy-lenchloridu a isopropanolu. Tímto způsobem se získá p-/"“N-:„ /2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/"~ 1 -/3-nitrofenyl/-2-/l ,2,4-triazol-3-ylsulfinyl/ethyl_7benzamid /obsahující 0,75 ekvivalentu ;vody a 0,7 ekvivalentu kyseliny· trifluoročtové. “ Výtěžek produktu: 0,07.4 gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CD^SOCD^/ 2,31 a 2,45 /2s, 6H/, 3,19 /s, 18/, 3,65-4,0 /m, 2H/, 4,68 /s, 2H/, 5,3 a 5,6 /2m, 1H/, ' 7,6-8,3 /m, 8H/, 8,6 a 8,9 /2s, 1K/,

Elementární analýza:. *

C31H28N8°5S 0,75 H2° °»7 CF3CO2H C/%/ . H/%/ N/%/ nalezeno 54,6 · 4,6 15»4 vypočteno 54,2 4,2 15,5- Přiklad 33 120

Za. použití postupu popsaného v příkladu 30 se p-/~’N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-prop-2-inyl/amino_7-N-/” 1 -/3-nitrofenyl/-2-/l ,2, 4-triazol-3-ylthio/ethyl_7benzamid /0,15 g/ uvede v reakci s kyselinoum-chlorperoxobenzoovou /0,142 g; 60¾ čistota/ po dobu.6 ho-din, přičemž se získá surový produkt, který se přečistí chro-matograficky na.silikagelu, přičemž se použije silikagel sreverzní fází a eluční soustava tvořená směsí methanolu, vo-dy a kyseliny trifluoroctové v. objemovém poměru·53:47:0,2.Tímto způsobem áe získá p-/*~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro- /cd3socd3/ eniHazoiíri-&amp;-yliiietnyl/-N-z/prop-2-iňyl/amino_7-N-/_ i -/3-nitro-fenyl/-2-/l,2,4-triazol-3-ylsulfonyl/ethyl_7benzamid /obsa-hující 0,75 ekvivalentu vody a 0,7 ekvivalentu kyseliny tri-fluoroctové/. ’ — · Výtěžek produktu: 0,065.gramu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,30 a 2,44 /2s, 6H/, 3,19 /s, 1H/, 3,6-4,0 /m, 2H/, 4,27 /s, 2H/, 4,69 /s, 2H/, 5,62 /m, 1H/, 6,8-8,3 /m, 8H/, 8,77 /s, 1H/,, í-h; *>' 8,84 /d, 1H7.

Hmotové spektrum: /positivní iont. FAB/ m/e /P+l/ 641. Přiklad 34 V následující části jsou uvedeny příklady farmaceu-tických formulací obsahujících jako účinnou látku sloučeni-nu podle vynálezu obecného vzorce I nebo její farmaceutickypřijatelnou sůl /dále je uváděna jako sloučenina X/ a použi-telných pro terapeutické nebo profylaktické účele v humánnímedicíně. a/ b/ c/ d/ e/ f/ 121

Tableta I mg/tableta Sloučenina 100 Laktóza Ph.Eur. 182,75 Sodná croscarmellosa 12,0 Pasta z kukuřičného škrobu /5% pasta/ 2,25 Sťearát horečnatý 3,0 Tableta II mg/tableta Sloučenina X 50 Laktóza Ph. Eur. J 223,75 Sodná croscarmellosa 6,0 Kukuřičný škrob 15,0 Polyvinylpyrrolidon /5% pasta/ , 2,25 Stearát horečnatý 3,0 Tableta III mg/tableta , Sloučenina X 1,0 Laktóza Ph.Eur. 93,25 Sodná ceroscarmellosa 4,0 Pasta z kukuřičného škrobu /5# pasta/ 0,75 Stearát hořečnatý r,o Kapsle mg/kapsle Sloučenina X 10 Laktóza Ph.Eur. 488,5 Stearát hořečnatý 1,5 Injekce I /50 mg/ml/ Sloučenina X 5,0 % hm./ 1M vodný roztok hydroxidu sodného 15,0 %obj. 0,1M kyselina chlorovodíkové /k nastavení pH na 7,6/ Polyethylenglykol 400 4,5 % hm./ Voda pro injekce do100 % Injekce II /10 mg/ml/

Sloučenina X 1,0% hm./obj.

- 122 - g/

Fosforečnan sodný BP O,1M vodný roztok hydroxidu sodnéhoVoda pro injekce

Injekce III

Sloučenina XFosforečnan sodný 3PKyselina citrónováPolyethylenglykol 400Voda pro injekce — - -i.:.:· .-/· - .'V-r/r-----·- ""-"I-."'- 3,6 % hm./obj, t'15,3 % obj./obj. do 103 %. /1mg/ml, pufrováffo na pH 6/ ’ do 0,1 % hm./obj.2,26 % hm./obj.0,38 % hm./obj.3,5. hm./obj.100 %. Výše uvedené formulace se získají koncenčními postu-py, které jsou ve farmacii velmi dobře známé. Tablety a/ ažc/ mohou být obvyklým způsobem ovrstveny, například povlakemacetátftalátu celulózy..

JUDr.hťí PLOVÁ pánská 16’

Claims (11)

1. V * - 123 - --) PATENTOVÉ

   1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I NÁROKY

   ve kterém *'-Λ; znamená atom vodíku nebo amino-skupinu nebo | alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku £ nebo alkoxylovou skupinu s nejvýše 4 atomy £ uhlíku, 'i 1 j nebo R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, která nese hydroxy-substi- L tuent nebo která nese jeden, dva nebo tři s- fluor-substituenty,' ” j nebo r' znamená hydroxyalkoxy-skupinu s nej- ;i výše 3 atomy uhlíku nebo álkoxyalkoxy-skupi- y nu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jí přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádný. £ další substituent nebo může nést substituent £ zvolený z množiny zahrnující atom halogenu, Č alkylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku ? a alkoxylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlí- < ku, j ·; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s nej-výše 4. atomy uhlíku, alkenylovou skupinu snejvýše 4 atomyuhlíku, alkinylovou skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogen-alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku -124 - nebo kyanoalkýlovou skupinu s nejvýše 4 ato-my uhlíku, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinus nejvýše 3 atomy uhlíku, Ar znamená fenylenovou nebo heterocyklenovouskupinu, které může být substitúována jed-ním nebo dvěma substituenty,zvolenými z mno-žiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovouskupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, alky-lovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, alko- ňunn o Ir* vut o πλ nitif X λ *? .. ηΨ VhT λ - —-.LW i1*/ V VU QíiUj-řXllW O ilC ,J V j ÓC j -- α V V/iU Jf ¢1 halogertalkylovou skupinu s nejvýše 3 atomyuhlíku, nebo která může být nesubstituovaná, L znamená· skupinu vzorce -GO.NH-,- -NH.CO-, ·-CO.NR^-, -NR^.CO-, -CH=CH- nebo skupinu- ·.-C0.0-, kde R^ znamená, alkylovou skupinu s.nejvýše 4 atomy uhlíku, a Y znamená skupinu vzorcen5 1 2 2-A -OA -Y n.r Ή r<;; Íy-Í &amp;·: a3-y3 "ve k t'e rám : R znamená atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, A1 znamená jednoduchou vazbu nebo alkyleno-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, A znamená jednoduchou vazbu k Y nebo alky-lenovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, A znamená jednoduchou vazbu k YJ nebo alky-lenovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,ve která je·methylenová-skupina tvořícísoučást uvedené skupiny případně nahra-zena oxy-skupinou, thio-skupinou, sulfi-nylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, .imino-skupinou nebo hydroxymethyleno.vou - 125 - skupinou, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu, amino-sku-pinu, kyano-skupinu, atom halogenu, tri-fluoracetylovou skupinu, .alkoxylovou sku-pinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylamino- - skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, dialkyl-amino-skupinu š nejvýše 4 atomy uhlíku,halogenalkylovou skupinu s nejvýše 4 ato-my uhlíku, alkylthio-skupinu s nejvýše 4 ť atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkanoyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku, alkanoylovou skupinu s nejvýše 4 ato-my uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinu -s nejvýše 4 atomy uhlíku, ařylovou skupi-nu s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylthio-skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, aryl-sulfinylovou skupinu s nejvýše 10 atomyuhlíku, arylsulfonylovou skupinu s nej-. .výše 10 atomy uhlíku, heteroarylovou sku- ... pinu, heteroarylthio-skupinu nebo .hetero- ..arylsulfinylovou skupinu nebo heteroaryl-sulfonylovou skupinu, a □ YJ znamená některý z významů definovaných2 1 pro Y nebo navíc Y znamená sulfo-skupi-nu, N-hydroxykarbamoylovou skupinu, N-kya-no karbamoylovou skupinu, karbazoylovouskupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkyl-sulfamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinus nejvýše 4 atomy uhlíku, N-acylsulfamoy-lovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,N-alkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše 4atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, N-alkyl-·karbamoyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlí- ‘/'•i. - 126 - £ 1 ku, Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, N-alkýlsulfonyl-karbamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, N-fenylsulfonylkarbamoylovou sku-pinu nebo 5 tetrazolylovou skupinu,přičemž uvedená.arylová skupina, arylthio-skupina, arylsulfinylova skupina, aryl-sulfonylová skupina, heteroarylová sku-pina, heteroarylthio-skupina, heteroarylsulfinylová skupina nebo heteroaryísulfo-nylová skupina může být nesubstituovanónebo může nést jeden nebo dva substituentyzvolené z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, όχ'ο-skupinu, thioxÓ-skupihuj........ amino-skupinu,. nitro-skupinu, kyano-skupi-.nu, karbamoylovou skupinu, atom halogenu,N-alkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkyl-thio-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkylsulfinylovou skupinu s nejvýše 4 ato-my uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu snejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupi-nu s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenalky- TOvOU-skupinu-s~ne'jvýše—4— atomy-uhlí-ku-;-— fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupi-nu s nejvýše 10 atomy uhlíku,přičemž uvedený fenylový a fenylalkylovýsubstituent a uvedená N-fenylsulfonylkar-bamoylová skupina mohou nést substituent ·.? zvolený z množiny zahrnující nitro-skupi-nu, kyano-skupinu, atom halogenu, alkylo-vou skupinu s nejvýše. 3 atomy uhlíku a .alkoxylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, μ.

   I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že ve skupině vzorce -L-Y není žádná methy-lenová skupina nebo methinová skupina, tvořící součást uve- 1 - 127 - děné skupiny, vázána k více než jednomu heteroatomu, kterýnení v heteroarylovém kruhu.
2. 2. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve kterém ,'R1. .znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylo-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alko-xylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,nebo R1 znamená alkylovou skupinu s nejvýše 3atomy uhlíku, která nese hydroxylový substituentnebo která nese jeden, dva nebo tři fluorovésubstituenty, nebo r1 znamená hydroxyalkoxylovou skupinu snejvýše 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkoxylovou „ 'skupinu s'nejvýše 4 atomy uhlíku, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést jeden další sub-stituent zvolený z množiny zahrnující atom halo- I genu, alkylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlí- ku a. alkoxylovou skupinu s nejvýše 3 atomy uhlí-ku, 2 . R znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu s.nejvýše ...... - 4'atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s nej- I výše 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo'kyanoalkylovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nej-výše 3 atomy uhlíku, Ar znamená fenylenovou nebo heterocyklenovou skupi-* ' nu, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo.dva substituenty zvolené ze sku-piny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou sku-pinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, alkylovouskupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku, alkoxylovouskupinu s nejvýše 3 atomy uhlíku a halogenalkylo-vou skupinu s nejvýše 3.atomy uhlíku, 128 - L znamená skupinu vzorce -CO.NH-, -NH.CO-,-CO.KR4 * *-,-NR^.cO-, -CH=CH- nebo -CO.O-, kde R^ znamenáalkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, a Y znamená skupinu vzorce Ρ_γ3 ve kterém R·7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu snejvýše 3 atomy uhlíku, znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovouskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, A znamená přímou jednoduchou vazbu k Y nebo alkylenovou skupinu, s nejvýše 4 atomy uhlíku, 3 3 AJ znamená jednoduchou vazbu k Y nebo alkyleno-vou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, 2 Y znamena hydroxylovou skupinu, amino-skupinu,kyano-skupinu, atom halogenu, trifluoracety-lovou skupinu, alkoxylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, alkylamino-skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, dialkylamino-skupinu s nejvý-še 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylsulfo-nylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkanoyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,alkanoylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku,hydroxyalkanoylovou skupinu s nejvýše 4 atomyuhlíku, arylovou skupinu s nejvýše 10 atomyuhlíku, arylthio-skupinu s nejvýše 10 atomyuhlíku, arylsulfinylovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu snejvýše 10 atomy uhlíku nebo heteroarylovouskupinu, a .4 4 - 129 - j J 9 i YJ má některý z významů definovaných pro Y^ nebo 3 ΐ navíc Y znamená sulfo-skupinu, N-hydroxykar- s bamoylovou skupinu, N-hydroxykarbamoylovou í; Z skupinu, N-kyanokarbamoylovou skupinu, karba- | zoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N- ; ’<3. alkyl sulfamoylovou. Skupinu s nejvýše .4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu s ΐ nejvýše 4 atomy uhlíku, N-acylsulfamoylovou | skupinu s nejvýše‘4 atomy uhlíku, N-alkylkar- , í bamoylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, i Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s nejvýše ;· t 4 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoyloxy-skupinu ? Á i s nejvýše 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarba- moyloxy-skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, N- < Z* - · :w alkylsulfonylkarbamoylovou skupinu s nejvýše· í 4 atomy uhlíku, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovóu skupinu, přičemž uvedená arylová skupina, arylthio- J skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfo- nylová skupina nebo heteroarylová skupina může být nesubstituována nebo může nést je- i'; den nebo,.dva substituenty zvolené. z množiny ' j: zahrnující hydroxylovou skupinu, oxo-skupinu, £ thioxo-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, í kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s nejvýše 4 i atomy · uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinu s nejvý- j še 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou f ' skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthio- i * skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylsulfi- í nylovóu skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, i alkylsulfonylovou skupinu s nejvýše 4 atomy s .uhlíku, alkoxylovou skupinu s nejvýše 4 atomy ' uhlíku, halogenalkylovou skupinu s nejvýše4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a fenylalky-lovou skupinu s nejvýše 10 atomy uhlíku,přičemž uvedený fenylový a fenylalkylový sub-stituent a uvedená.N-fenylsulfonylkarbamoylová - 130 - V skupina mohou nést substituent zvolený z mno-žiny zahrnující nitro-skupinu, kyano-skupinu,atom halogenu, alkylovou skupinu s nejvýše 3atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu s nejvýše 3atomy uhlíku, a jejích farmaceutický přijatelné, soli, za předpokladu, Že ve skupině -L-Y není žádná methylenovánebo methinová skupina, tvořící součást uvedené skupiny,vázána k více než jednomu heteroatomu, který není v hetero-arylovém kruhu.
3. 3. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve kterém znamená methylovou skupinu, 2 R znamená methylovou .skupinu, ethylovou.skupinunebo prop-2-inylovou skupinu,přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor- nebo7-methyl-substituent, R3 znamená atom vodíku, Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo thien-2,5- diylovou skupinu, nebo znamená thiazol-2,5-di-ylovou skupinu se skupinou -L-Y v poloze 2, neboznamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu se sku-pinou -L-Y v poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- at Y znamená skupinu,vzorce -α’-οη/α^υ^-α^υ2 ve které 1 . A1 znamená jednoduchou vazbu k methinové skupině 1 nebo methylenovou skupinu, 2 . 2A znamená jednoduchou vazbu k Y . nebo methyle- | novou skupinu, A3 znamená jednoduchou vazbu k Y3 nebo methyle- novou skupinu, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu, kyano-skupinu,acetoxy-skupinu nebo 1,2-dihydro-2-oxopyrid-6- $

   i;·../ r- V,.Í - 131 2 .i ylovou skupinu nebo Y znamená fenylovou skupinu nebo fenylthio-skupinu, která může l být nesubstituovaná nebo může nést substi- tuent zvolený z množiny zahrnující nitro- g skupinu, atom chloru, methylovou skupinu, $ methoxylovou skupinu a trifluormethylovou ji skupinu, a ' ξ Ί 2 Y znamená některý z významu definovaný pro Y v -J i nebo navíc YJ znamená N-methylsulfonylkarba- ; moylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoy-lovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, í přičemž uvedená N-fenylsulfonylkarbamoylová j skupina může nést substituent zvolený z mno- ji žiny zahrnující nitro-skupinu, atom chloru,methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, · . a jejich farmaceuticky přijatelné soli, < j za předpokladu, že ve skupině -L-Y není žádná methylenová 4 nebo methinové skupina, tvořící součást uvedené skupiny, vá-zána k více než jednomu heteroatomu. j
4. 4. Chinazolinové deriváty obecného vzorce"I podle nářo- j ku 1, ve kterém í . R .znamená amino-skupinu nebo methylovou skupinu, 2 - : R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu · nebo prop-2-inylovou skupinu,přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádný i další substituent nebo může nést 7-fluor-, 7- I chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,znamená atom vodíku, Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo thien-2,5-diylovqu.skupinu nebo znamená thiazol-2,5-di-ylovou skupinu se,skupinou -L-Y v poloze 2 neboznamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu se sku-pinou -L-Y v poloze 1-, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Y znamená skupinu vzorce -:η/α3-ϊ-!/-λ2-ϊ2 , . t - 132 - ve kterém 2 . 2 A znamená jednoduchou vazbu k Y nebo methyle-novou nebo ethylenovou skupinu,znamená jednoduchou vazbu k Y^ nebo methyle-novou skupinu, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu, kyano-skupinu,methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu,terč.butoxylovou skupinu, dimethylamino-sku-pinu, fenylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-yl-thio-skupinu nebo 1,2,4-triazol-3-ylsulfiny- .......” :............lovou skupinu, a Y znamená fenylovou skupinu nebo 3-nitrofeny-lovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. 5· Chinazolinové deriváty.obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve kterém znamená methylovou skupinu, 2 R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinunebo prop-2-inylovou skupinu,přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor-,.7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,znamená atom vodíku, ’—:-Ar-znamená- 1v4-fenyl"enbv'o'U^l^piniFněbb—t"hieh^275- diylovou skupinu nebo znamená thiazol-2,5-diylo-vou skupinu se skupinou -L-Y v poloze 2 neboznamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu se sku-pinou -L-Y v poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Y znamená skupinu vzorce -CH/Y3/-Y2‘ ve kterém2 Y znamená fenylovou skupinu, která může býtnesubstituovaná nebo může nést nitro-substi-tuent, a V Y^ znamená N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu, &amp; £ ta % -i'Z $ $ '/jí $ 5,'iV ti Wi y &amp; fi S rí;>·. I íi I ·1 1 -133- N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu nebo5-tetražolylovou skupinu,přičemž uvedené N-fenylsulfonylkarbamoylováskupina může nést substituent zvolený z mno-žiny zahrnující nitro-skupinu, atom chloru,methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. 6. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve kterém znamená methylovou skupinu, 2 R znamené methylovou skupinu nebo prop-2-inylovouskupinu, . přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor-, .7-broin nebo 7-methyl-substituent, R3 znamená atom vodíku, Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo znamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu se skupinou -L-Yv poleze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH-'aY . znamená skupinu vzorce ..... -ch/y3/-a2-ý2 ............ ' ve kterém2 A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovouskupinu, 2 Y znamená hydroxylovou skupinu aY3 znamená 3-nitrofenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné 'soli. r * T
6. 7. . Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro-ku 1, ve kterém. znamená methylovou skupinu, 2 R znamená prop-2-inylovou skupinu, přičemž chinazolinový kruh nemusí nést žádnýdalší substituent nebo může nést 7-fluor- nebo7-methyl-substituent, l - 134 - R3 znamená atom vodíku, Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo znamená 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu se skupinou -L-Yv poloze 1, L znamená skupinu vzorce -CO.NH- a Y znamená skupinu vzorce -CH/Y3/-Y2 ·}>. ve kterem 2 ΐ' Y znamená fenylovou skupinu, která může být----........- ....................nesubstituovaná nebo může nést nitro-substi- " ...... tuent, a $ Y3 znamená N-methylsulfonylkarbamoylovou skupí- | nu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N- ..... £ /4-methoxyfenylsulfonyl/karbamoylovou.skupi- $ nu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, g a jejich farmaceuticky přijatelné soli,. t i ."i
7. 8. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro-ku 1 zvolená ze skupiny zahrnující . N-?f”2-hydroxy-1 -/3-nitrofenyl/ethyl_7-p-/~N-/2-methyl- 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethýl/-N-/prop-2-inyl/-amino_7benzamid, _O-/~N-/2,7-dimeth.yl-4-oxo-3,4-dihydrochlnazolin-6-____ ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/ 2-hydroxy-1-/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid, p-/ N-/2>7-dimethyl-4-oxo-3ι4-dihydΓOchinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/aπlino_7-o-fluor-N-/~’2-hydro-xy-1-/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid, p-/~N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-methylamino_7-N-/-2-hydroxy-1-/3-nitro-fenyl/ethyl_7benzamid a p-/~N-/7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylme thy1/-N-/pro p-2-i nyl/ami no_7-N-/""2-hydroxy-1 -/3-nitrofenyl/ethyl_7benzamid. - 135 -
8. 9. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle náro- £ r; ku 1 zvolené ze skupiny zahrnující \y &amp; o-fluor-p“/""N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin- v £ 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/~3-nitro-alfa- “ · 1.7 - /5-tetrazolyl/benzyl_7benzamid, £ ií .pT/7?N:“/2y7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- v ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7-N-/""3-nitro-alfa-/5- l tetrazolyl/benzyl_7benzamid, ; - - ' í p-/ N-/7-fluor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino-7-N-/”3-nitro-alfa- f /5-tetrazolyl/benzyl_7benzamid, % ž N-/-p-/~N-/2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ? κ ' T;\ ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoyl-/3-nitrofe- - J nyl/glycin-N-/4-methoxyfenylsulfonyl/amid a „-j N-/~p-/""N-/2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin- ' 6-ylmethyl/-N-/prop-2-inyl/amino_7benzoyl-/3-nitrofe- £ nyl/glyčin-N-/methylsulfonyl/amid. - ?
9. 10. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecnéhovzorce I definovaných podle nároků 1 až 9, vyznačen ý ' t í m, že zahrnuje \ a/ reakci sloučeniny obecného vzorce II,

   12. ve které R a R mají významy uvedené v nároku 1 za předpo-kladu, že když R1 znamená amino-skupinu, hydroxyalkylovouskupinu nebo hydroxyalkoxylovou skupinu, potom každá amino-skupina nebo hydroxylová skupina je chráněna konvenční ochran-nou skupinou, R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu - 136 - I μ a Z znamená substituovatelnou skupinu, se sloučeninou vzor-ce 2 HNR -Ar-L-Y , 2 ve kterém R , Ar, L a Y mají významy uvedené v nároku 1 za2 předpokladu, že když v R , Ar nebo Y je amino-skupina, alkyl-amino-skupina nebo hydroxylová skupina,, potom každá amino-skupina nebo alkylamino-skupina je chráněna konvenční ochran-nou skupinou a každá hydroxylová skupina může být chráněnakonvenční ochrannou skupinou nebo alternativně každá hydro-xylová skupina nemusí být chráněna, načež se nežádoucí ochran ... . 4 ______ _ . _ .. ........ _ .......... .J=sr — · _________·. - - ~ né skupiny v R* 1, R*, Ar a Y odstraní, b/ pro přípravu chinazolinůskupinu vzorce “-CO.NH- nebo podle vynálezu,, kde L znamená-CO,NR^-, reakci kyseliny obec-

   /111/

   $· nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce --;-Hg-N-Y—nebo—R-NH-Y--:- kde R1 , R2, r\ r\ R^, Ar a Y mají významy uvedené v náro-ku 1, přičemž každá amino-skupina nebo alkylamino-skupina v R1, Ar a Y je chráněna konvenční ochrannou skupinou a kaž- 1 2 dá hydroxylová skupina v R , R , Ar a Y může být chráněnakonvenční ochrannou skupinou nebo' alternativně každá hydro-xylová skupina nemusí být chráněna, načež se ochranné skupi-ny odstraní konvenčním postupem, c/ pro přípravu chinazolinů podle vynálezu, kde L znamenáskupinu vzorce -C0.0-, reakci kyseliny vzorce III nebo její-ho reaktivního derivátu se sloučeninou vzorce . .

   HO-Y ,· - 137 - 1 2 ? 6 ve kterém R , R , R , R , Ar a Y mají významy uvedené v ná-íi roku 1 a každé amino-skupina, alkylamino-skupina nebo hydro-1 2 xylová skupina v R , R , Ar a Y je chráněna konvenční ochran-,nou skupinou, načež se ochranné skupiny odstraní konvenčnímpostupem, přičemž reakce kyseliny vzorce II se provádí vpřítomnosti vhodné báze, d/ pró' přípravu chihazolinů podle vynálezu, kde R^ znamená1 · v . alkoxylovou skupinu, hydroxyalkoxylovou skupinu nebo alkoxy-alkoxylovou skupinu, reakci sloučeniny Obecného vzorce IV jí· •ř -

   /IV/ ve kterém R^ má posledně zmíněný výše uvedený význam za před-pokladu, že když v R^ je hydroxylový substituent, potom jechráněn konvenční ochrannou skupinou, a Z znamená substituo-vatelnou skupinu, se sloučeninou vzorce j . HNR2-Ar-L-Y . 2 ve kterem R , Ar, L a Y mají významy uvedené v nároku 1 za2 · předpokladu, že když v R , Ar nebo Y ^e amino-skupina, alkyl-amino-skupina nebo hydroxylová skupina, potom každá amino-skupina nebo alkylamino-skupina je chráněna konvenční ochran-nou skupinou a každá hydroxylová skupina může být chráněnakonvenční ochrannou skupinou nebo alternativně každá hydro-xylová skupina nemusí být chráněna, načež se odstraní ochran-né skupiny konvenčním postupem a R^-skupina nacházející sev poloze 4 chinázolinového kruhu se odštěpí hydrolytickypůsobením báze,

   e/ pro přípravu chinazolinů podle vynálezu, kde je v Y alkyl-sulfinylová skupina, arylsulfinylová' skupina, heteroarylsul- finylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylováskupina nebo heteroarylsulfonylová skupina, oxidaci slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkylthio-skupi- j nu, arylthio-skupinu nebo heteroarylthio-skupinu, a i ř j. f/ pro. přípravu chinazolinů podle vynálezu, kde Y znamená.alkanoyloxy-skupinu, ácylaci sloučeniny obecného'vzorce Γ,ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu.
10. 11. Farmaceutická kompozice, vyz!načená tím,že obsahuje ehínažOlinový derivát podle nároku 1 nebo jehofarmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky * přijatelným ředidlem nebo nosičem.
11. 12. Použití chinazolinového derivátu podle nároku 1 nebojeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu nového léči-va pro použití při vyvolání protinádorového účinku u teplo-krevného živočicha. Zastupuje :