HUT61996A - Process for producing pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61996A HUT61996A HU9202137A HU9202137A HUT61996A HU T61996 A HUT61996 A HU T61996A HU 9202137 A HU9202137 A HU 9202137A HU 9202137 A HU9202137 A HU 9202137A HU T61996 A HUT61996 A HU T61996A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya pirimidin-4-karboxamid-származékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekek előállítására. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi- vagy ciklopropilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A vegyületek előfordulhatnak racemát vagy enantiomer formában, szabad bázis vagy savaddíciós só formában. Találmányunk vonatkozik valamennyi említett formára.
Találmányunk vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperazint, ahol X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű epoxid-szármázékkai reagáltatunk, ahol Y jelentése ftálimidocsoport. A reakciót protikus oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen propán-2-olban végezzük, 20-100 °C közötti hőmérsékleten.
A reakcióval egy (IVa) általános képletű 1-amino-propán2-ol-származékot állítunk elő, amelyet hidrazin-hidráttal reagáltatok protikus oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen etanolban, 20-80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet vizes sósavval reagáltatjuk 80-100 °C közötti hőmérsékleten, és így egy (V) általános képletű amin klór-hidrátot kapunk, a szubsztituált ftálimid aminná történő átalakításának ismert reakciókörülményei között. A (V) általános képletű vegyületet azután, amelyben R' jelentése hidrogénatom, a (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagáltatjuk, aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, 20-60 °C közötti hőmérsékleten, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amino-alkoholt, ahol R* jelentése hidrogénatom, hangyasav-alkil-észterrel, például hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk 40-60 °C közötti hőmérsékleten. így az (V) általános képletű vegyület formilezett származékát kapjuk, ahol R' jelentése formilcsoport. Ezt azután redukáljuk lítium-alumíniumhidrid jelenlétében inért oldószerben, előnyösen éterben, például tetrahidrofuránban, 20-60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott vegyületet a továbbiakban a fentiekben ismertetett módon reagáltatjuk a (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor a (IVa) általános képletű vegyületet (IVb) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol X jelentése a fenti és Z jelentése ftálimidocsoporttól eltérő amin védőcsoport, például trifenil-metil-csoport. A reakciót úgy végezzük, hogy a (IVa) általános képletű vegyületből a védőcsoportot hidrazin-hidrát segítségével eltávolítjuk, majd az így felsza- 4 badított amint védjük trifenil-metán-kloriddal, bázikus körülmények között, például trietil-amin jelenlétében, aprótikus oldószerben, például diklór-metánban, 20-40 °C közötti hőmérsékleten. A (IVb) általános képletű vegyületet azután egy 1-3 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatjuk, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, 20-50 °C közötti hőmérsékleten.
Az így kapott vegyületből az amincsoport védőcsoportját eltávolítjuk, például sósavgázzal protikus oldószerben, például metanolban, 20-65 °C közötti hőmérsékleten, és így olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R' jelentése hidrogénatom.
Az 1. ábrán feltüntetett eljárás egy változataként úgy is eljárhatunk, hogy a (III) általános képletű epoxid helyett (III') általános képletű alkoholt alkalmazunk, ahol Y jelentése a fenti. Ebben az esetben a (II) általános képletű vegyülettel történő reakciót oldószerben, például xilolban végezzük az oldószer forráspontjának hőmérsékletén.
A (III) általános képletű epoxid kereskedelmi forgalomban kapható vegyület. A (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4-karboxamid előállítható 2-klór-pirimidin-4-karbonitrilből sósavgázzal, hangyasavban, a nitrilt magát pedig ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd J. Hét. Chem., 1964, 1, 130-133).
A (III') általános képletű kiindulási vegyületet (III) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő az epoxigyűrű sósavas hasításával.
Ha optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor alkalmazhatjuk az ismert eljárást • · · • · ····· ·· « · · · • ·· ·· ···« ·*
- 5 a diasztereoizomerek frakcionált kristályosítására, miután a (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, optikailag aktív savval észtert vagy karbamátot állítottunk elő.
Úgy is eljárhatunk, hogy az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárást optikailag tiszta (III) általános képletű vegyülettel hajtjuk végre, amelyet például enzimatikus úton izolálunk.
Az ilyen eljárás elve abból áll, hogy elválasztunk egy optikailag tiszta alkoholt és a megfelelő, ellentétes konfigurációval rendelkező acetátot, az elválasztást például kromatográfiás eljárással szilikagélen végezhetjük.
Az 1. változat szerint úgy járunk el, hogy a (III') általános képletű vegyület racém elegyét kémiai úton acetilezzük, például ecetsav-anhidriddel, majd az így kapott racém acetát két enantiomerje közül csak az egyiket hidrolizáljuk enzim jelenlétében, és elválasztjuk a nem hidrolizált acetátot. így optikailag tiszta alkoholt és optikailag tiszta ellentétes konfigurációjú aceátot kapunk, amelyet kívánt esetben ugyancsak hidrolizálhatunk kémiai eljárással, és így az alkohol másik enantomerjét is előállíthatjuk.
Egy másik eljárásváltozat szerint a (III') általános képletű racém vegyületet sztereospecifikus acetilezésnek vetjük alá, enzim jelenlétében, amely csak az enantiomer észteresítését katalizálja. A reakciót végezhetjük például vinil-acetáttal. Az előzőekhez hasonlóan itt is egy optikailag tiszta alkoholt és egy ellentétes konfigurációjú optikailag tiszta acetátot kapunk, amelyet kívánt esetben ugyancsak hidrolizálhatunk kémiai eljárással, és így megkaphatjuk az alkohol másik • · ···· · * ·· * « · · · · · ····· ·· · · · · • · · ·· ····
- 6 enantiomerjét is.
Mindkét eljárásváltozattal előállíthatjuk a (III·) általános képletű vegyület levogir vagy dextrogir enantiomerjét (ez az alkalmazott enzimtől függ) és ugyancsak előállíthatjuk az alkohol ellentétes konfigurációjú acetátját.
Enzimként alkalmazhatjuk például a következőket: az AmanoR
AY nevű enzimét (Lipase P) , a Novo Nordisk* Liposae 100 nevű enzimét, a SigmaR juh pankreász acetonos porát, a SigmaR nyúlmáj észterázát, a Novo NordiskR Palatase A 750, a SepracorR Lipase OF, a SigmaR búzacsíra Lipase I, BiocatalystsR Pig Liver észteráz, és előnyösen a SigmaR Pig Liver észteráz nevű enzimét, az AmanoR Lipoprötéin Lipase nevű enzimét, a SigmaR sertés pankreáz acetonos porát, vagy a SigmaR sertésmáj acetonos porát.
A következőkben bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását. Az elemanalízis adatai, az IR és NMR spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címében zárójelbe tett vegyületszámok megfelelnek az 1. táblázatban szereplő vegyületszámoknak.
1. példa (3. sz. vegyület) (±)-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid—klór-hidrát
1.1. (±)-2-[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- hidroxi-propil]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
9,98 g (41,7 mmól) l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin
150 ml propán-2-ollal készítetett oldatához hozzáadunk 8,13 g • · · · · ··· ·«··· ·· · · · · • · · · · ···· ··
- 7 (40 mmól) N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimidet és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 3,5 órán keresztül forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 136-138 °C, és amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
1.2. (±)-a-(Amino-metil)-4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-
1-etanol
300 ml etanolhoz, amely az 1.1. lépésben előállított vegyületet is tartalmazza, hozzáadunk 2,5 ml (2,58 g, 48,4 mmól) hidrazin-hidrátot és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 3,5 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 70 ml vizet és 10 ml 36 %-os sósavoldatot adunk, majd egy órán keresztül 100 ’C-on forraljuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A vízben oldhatatlan ftálsav-hidrazidot leszűrjük, a szűrletet lehűtjük 0 ’C-ra, etil-acetátot és pH>8 eléréséig 30 tömeg%-os nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet többször extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 9,9 g olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
1.3. (±)-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid—klór-hidrát ····· ·· · · · · • ·· ·« ···· ««
4,75 g (15,84 mmól) 1.2. szerint előállított vegyület 150 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 1,6 g (10,15 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot és 2,4 g (17,36 mmól) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután részlegesen vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá és a reakció termékét diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt, majd etil-acetátot, majd etil-acetát/metanol 98:2-85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,45 g olajat kapunk, amely kristályosodik, és amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. O.p.: 141-142 °C.
A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy 1,43 g (3,39 mmól) bázist 10 ml diklór-metánban feloldunk és hozzáadunk 34 ml propán-2-ollal készített 0,1 n sósavoldatot. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonból átkristályosítjuk.
1,4 g klór-hidrátot kapunk, o.p.: 231-235 °C (bomlik).
2. példa (5. sz. vegyület) (±)-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-2hidroxi-propil]-metil-amino]-pirimidin-4-karboxamid—klórhidrát
2.1. (±)-N-[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- hidroxi-propil]-formamid
5,15 g (17,01 mmól) 1.2. példa szerint előállított vegyü ♦ ·
- 9 let 50 ml etil-formiáttal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk, majd a feleslegben maradó etil-formiátot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol 99:1, majd 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,10 g olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.
2.2. (±)-a-[(Metil-amino)-metil]-4-(5-klór-2-metoxi-fenil)- piperazin-l-etanol
0,5 literes lombikba egymás után beadagolunk 0,8 g (23,7 mmól) lítium-alumínium-hidridet, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd cseppenként hozzáadjuk 5,10 g (15,55 mmól) 2.1. példa szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni és vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk. A kapott terméket dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,54 g olajos maradékot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
2.3. (±)-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-2hidroxi-propil]-metil-amino]-pirimidin-4-karboxamid — klór-hidrát
0,5 literes lombikba egymás után beadagolunk 4,5 g (14,33 mmól) 2.2. példa szerint előállított vegyületet, 2 g • ·
- 10 (12,6 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot, 2,4 g (17,36 mmól) kálium-karbonátot és 200 ml acetonitrilt. A reakcióelegyet 32 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 99:1-85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,45 g szilárd anyagot kapunk, o.p.: 135-136 °C. A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy 1,48 g (3,4 mmól) bázist 10 ml diklór-metán és 1 ml metanol elegyében feloldunk és hozzáadunk 34 ml propán-2-ollal készített 0,1 n sősavoldatot. Az oldatot bepároljuk, a maradékot acetonból kristályosítjuk. 1,32 g fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 231-235 °C (bomlik).
3. példa (2b. sz. vegyület) (+)-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid-fumarát
3.1. (-)-2-(3-Klór-2-hidroxi-propil)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión g (0,009 mól) l-klór-3-(1,3-dioxo-lH(2H)-izoindol-2-il)prop-2-il-acetátot 50 ml terciet-butil-metil-éterben feloldunk, hozzáadunk 200 ml foszfát puffért (0,01 mólos, pH= 7,2), majd 0,4 g sertésmáj acetonos port, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, miközben a pH-ját pH mérő és adagoló segítségével 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 7,2 • · · * « ·»· • · · · · ·· · · A · értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etilacetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,5 g dextrogir enantiomerben gazdag alkoholt kapunk és 1,64 g tiszta levogir acetátot. Az acetát olvadáspontja 88-90 °C. Optikai forgatóképesség: [cíJd20 - -17,8° (c=0,78; EtOH) . Enantiomer felesleg: ee= 90 %.
Az acetátot kémiai hidrolízisnek vetjük alá, 10 ekvivalens vízmentes sósav (acetil-klorid+metanol) segítségével 24 órán keresztül, és így 1,03 g kémiailag tiszta levogir alkoholt kapunk. O.p: 76-78 °C.
Optikai forgatóképesség: [α)ο20 = -29° (c=0,315; EtOH). Enantiomer felesleg: ee= 90% (királis nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással).
3.2. (+)-2-[3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión
1,03 g (0,004 mól, ee=90 %) (-)-2-(3-klór-2-hidroxipropil)-lH-izoindol-1,3(2H)-diont és 0,84 g (0,004 mól) l-(5fluor-2-metoxi-fenil)-piperazint feloldunk 10 ml xilolban és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 12 órán keresztül, nátrium-jodid nyomok jelenlétében. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,62 fehér, szilárd anyagot izolálunk.
• · · ·
- 12 Ο.ρ.: 126-130 °C. Optikai forgatóképesség: [α)ο20 - +41,5° (c=0,26; EtOH).
3.3. (+)-2-([3 - [4-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid—fumarát
3.3a. 0,62 g (0,00145 mól) (+)-2-[3-[4-(5-fluor-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)diont feloldunk 0,15 ml (0,003 mól) hidrazin hidrátot tartalmazó 40 ml etanolban és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot 10 ml víz és 2,5 ml tömény sósav elegyével felvesszük. Ezt az elegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szűrlethez p=>8 eléréséig 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 0,41 g sárga színű olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
3.3b. 0,41 g (0,0014 mmól) előző lépésben előállított vegyület 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,241 (0,00153 mól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot és 0,347 g (0,0025 mól) kálium-karbonátot, valamint egy nátrium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 5 órán keresztül argon atmoszférában 50 °C-on melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,76 g terméket kapunk olaj formájában, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,5 g bázist kapunk.
A fumarátot úgy állítjuk elő, hogy 0,5 g (0,00123 mól) bázist feloldunk 20 ml meleg etanolban és az oldathoz hozzáadjuk 0,143 g (0,00123 mól) fumársav 8 ml etanollal készített etanollal készített oldatát. Az oldatot térfogatának 90 %-áig bepároljuk és a maradékhoz csapadék-kiválásig etil-acetátot adunk. A csapadékot leszűrjük, meleg metanollal csonszén jelenlétében felvesszük, majd az elegyet leszűrjük és az oldatból 0,325 g semleges fumarát kristályosodik ki. O.p.: 163-167 °C.
Optikai forgatóképesség: [α]ρ20 = +10,5° (c=0,53; EtOH).
4. példa (2a. sz. vegyület) (-)-2-[(3-[4-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid—fumarát
4.1. (+)-2-(3-Klór-2-hidroxi-propil)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
1,5 g (0,00626 mól) 3.1. példa szerint előállított dextrogir enantiomerben gazdag alkoholt acetilezünk 3,77 g (0,0438 mól) vinil-acetáttal, 3,167 g (0,0313 mól) trietil-amin és 0,8 g P-lipáz jelenlétében 25 ml tetrahidrofuránban, 4 napon át, szobahőmérsékleten. A kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,02 g kémiailag tiszta dextrogir alkoholt izolálunk.
Optikai forgatóképesség: [α]θ20 = +26,2° (c=0,31; EtOH).
* *
- 14 Enantiomer felesleg: ee= 85 % (királis nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással).
4.2. (+)—2-[3—[4—(5—fluor—2-metoxi—fenil)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propil]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
1,02 g (0,004 mól, ee= 85%) (+)-2-(3-klór-2-hidroxi-propil)-lH-izoindol-1,3(2H)-diont és 0,84 g (0,004 mól) 1-(5fluor-2-metoxi-fenil)-piperazint feloldunk 10 ml xilolban és az elegyet nátrium-jodid nyomok jelenlétében 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,3 g sárga szinű szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
4.3. (-)-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid—fumarát 4.3a. 1,3 g előző lépésben előállíott vegyületet 40 ml etanolban feloldunk és az oldatot másfél órán keresztül 0,157 g (0,003 mól) hidrazin-hidrát jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 20 ml vizet és 5 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrlethez p>8 eléréséig 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,35 g sárga szinű olajat kapunk, ame• · · · ···· * «·· ····· ·· « · · · • ·· · · ···· · ·
- 15 lyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
4.3b. 0,35 g (0,0012 mól) előző lépésben előállított vegyület ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,207 g (0,0132 mól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot és 0,273 g (0,0021 mól) kálium-karbonátot, valamint egy nátrium-jodid kristályt. Az elegyet 5 órán keresztül argon atmoszférában 50 ’C-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztít— juk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,290 g bázist izolálunk, amelyből a fumarátot úgy állítjuk elő, hogy melegen feloldjuk 10 ml etanolban és hozzáadjuk 0,083 g (0,00072 mól) fumársav 4 ml etanollal készített oldatát. Az oldatot vákuumban eredeti térfogata 90 %-áig bepároljuk, a maradékhoz csapadék-kiválásig etil-acetátot adunk. A szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. O.p: 161163 °C.
Optikai forgatóképesség: [α]θ20 = -8,25° (c=0,57, EtOH).
5. példa (7. sz. vegyület) (±)-2-[[3-[4-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-metoxipropil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid
5.1. (±)-a-(Trifenil-metil-amino-metil)-4-(5-klór-2-metoxi- fenil)-piperazin-l-etanol
5,89 g (±)-a-(amino-metil)-4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-etanol (tisztaság: 90%, vagyis 0,020 mól) 150 ml di • ·
- 16 klór-metánnal készített oldatához 3 ml (2,175 g, 0,0215 mól) trietil-amint adunk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és 6 óra alatt hozzáadjuk 5,45 g (0,0195 mól) trifenil-metil-klorid 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd éjszakán át pihentetjük, ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz acetonitrilt adunk, a termék hidegen kikristályosodik. 8,55 g bézsszinű szilárd anyagot kapunk. O.p: 170,5-172,5 °C.
5.2. (±)-3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2- metoxi-propán-amin
5.2a. lg nátrium-hidrid 60-65 tömeg%-os olajos szuszpenzióját (0,025-0,027 mól), amelyet előzetesen pentánnal mostunk, 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 3 g (0,0055 mól) (±)-a- (trifenil-metil-amino-metil)-4-(5-klór-2-metoxifenil)-piperazin-l-etanolt, 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 3,42 g (0,0241 mól) metil-jodidot. Az elegyet 4 órán keresztül 45-50 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük és metanol csepegtetünk hozzá. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexánt, majd ciklohexán/diklór-metán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,5 g vegyületet izolálunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
5.2b. 2,9 g (0,052 mól) előző lépésben előállított vegyületet 80 ml metanolban feloldunk és az oldaton 10 percig sósav gázt vezetünk át. Az elegyet még fél órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, valamint 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 1,7 g szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
5.3. (±)-2-[[3-[4-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2metoxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid ml acetonitrilhez egymás után hozzáadunk 1,6 g (0,0052 mól) előző lépésben kapott vegyületet, 0,81 g (0,0051 mól) 2klór-pirimidin-4-karboxamidot, 0,85 g (0,0061 mól) kálium-karbonátot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt, majd diklórmetán/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, végül diklór-metán/metanol 99:1-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,81 g sárgás színű szilárd anyagot kapunk. O.p.: 152-154 °C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát mutatjuk be.
• · ···· «· · · • · · · · · · ····· ·· · · · · • ·· · · ···· ··
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Példaszóm | 1---------------------—----- X | Rí | r2 | SÓ | O.p.(°C) |
| 1 | 3-C1 | H | H | HC1 | 249-250 |
| 2 | 5-F, 2-OCHj | H | H | %fum | 199,5-202,5 |
| 2a | [«Jd = “8,25° (c=0 | ,57 ; l· | I20) | fűm | 161-163 |
| 2b | [<*]d = +10,5° (c=0 | 53 ; H20) | %fum | 163-167 | |
| 3 | 5-C1, 2-OCH3 | H | H | HC1 | 231-235(dcp) |
| 4 | 2-cC3H5 | H | H | HC1 | 253-254 |
| 5 | 5-C1, 2-OCH3 | H | CH3 | HC1 | 231-235(dcp) |
| 6 | 2-c-C3H5 | H | ch3 | HC1 | 194-198 |
| 7 | 5-C1, 2-OCH3 | ch3 | H | - | 152,5-154 |
| 8 | 5-C1, 2-OCH3 | nC3H7 | H | - | 147-148 |
A 2a. és 2b. sz. vegyület a 2. sz. vegyület levogir, illetve dextrogir enantiomerje; az X oszlopben CC3H5 ciklopropilcsoportot jelöl; az RÍ oszlopben nC3H7 propilcsoportot jelöl; a só oszlopban HC1 klór-hidrátot, fűm savas fumarátot, %fum semleges fumarátot és a vonal bázis állapotú vegyületet jelöl; az O.p. oszlopban a bomlik azt jelenti, hogy az olvadáspont meghatározása során a vegyület elbomlik.
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk αχ-adrenerg receptorokat gátló hatását az alsó húgyutakban.
A vegyületek in vitro hatását nyúl izolált uréterén vizsgáltuk. Felnőtt nyúl uréteréből gyűrűket készítettünk Ueda és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 eljárása • 4 ·*·· «« · » ♦ · · ♦ · · · szerint, majd noradrenalines érzékennyé tétel után meghatároztuk a fenil-efrin adagolásra adott reakciót különböző koncentrációknál a vizsgálandó vegyület jelenlétében és anélkül. Az egyes vegyületek ai~adrenerg antagonizmusának erősségét a pA2 számításával adjuk meg. Ez az antagonista azon moláris koncentrációjának antilogaritmusa, amelynek jelenlétében az agonista koncentrációját meg kell kétszerezni ahhoz, hogy ugyanolyan hatást érjünk el, mint az antagonista nélkül.
A vizsgált vegyületek pA2 értéke 5,5 és 9 közötti.
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatását úgy vizsgáltuk, hogy megnéztük hatásukat az alhasi ideg szimpatikus rostjai stimulálása révén uréterben létrejövő hipertóniára macskánál altatás alatt.
Felnőtt hímnemű macskákat nátrium-pentobarbitállal elaltatunk és ezeket Theobald, J. Autón. Pharma., (1983), 3, 235239 eljárása szerint kipreparáljuk annak érdekében, hogy az uréterben hipertóniát idézzünk elő az alhasi ideg szimpatikus rostjainak stimulálásával. Feljegyezzük a uréter összehúzódásait az alhasi ideg elektromos stimulálására a vizsgálandó vegyületek intravénás adagolása előtt és után. A vegyületet 11000 μ/kg kumulatív dózisban adagoljuk. Az egyes vegyületek a^-adrenerg antagonizmusának mértékét a DI5Q számításával határozzuk meg. Ez az a dózis, amely az uréterben a hipertóniát 50 %-ban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek DI50 értéke 0,01-1 mg/kg.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek in vitro αχ-adrenerg receptor antagonista hatásuk van az alsó hugyutak (uréter) simaizmára, amelyet egy αχ-adre20 « « **·* ·· · · « · · · · · » ····· ·· · « · · • · · ·« ···· · · nerg agonistával (fenil-efrin) stimulálunk. In vivő a vegyületek gátolják a szimpatikus ideg stimulálásával uréterben létrejövő hipertóniát.
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan betegségek és tünetek kezelésére használhatók, amelyek az alsó húgyutak aadrenerg rendszere hiperaktivitásával jár. A vegyületek tehát különösen jól használhatók a prosztata jóindulatú hipertrófia, vizelési zavarok vagy gyakori vizelés kezelésére.
Ebből a célból a vegyületek bármely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában kiszerelhetők gyógyszerészeti célra megfelelő vivőanyagokkal együtt. Kiszerelhetjük a vegyületeket tabletták, drazsék, gélek, kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok formájában. A hatóanyagból a napi dózis általában 0,5 és 100 mg közötti.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű pirimidin-4-karboxamid-származékok tiszta enantiomer vagy enantiomer elegy formájában, aholX jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi- vagy ciklopropilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésR2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és savaddíciós sóik.
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, aholX jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxi- vagy ciklopropilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésR2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű piperazin-származékot, ahol X jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) vagy (III·) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y jelentése ftálimidocsoport, majd olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a kapott (IVa) általános képletű vegyületet hidrazin-hidráttal, majd vizes sósavval reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű amin-hidrokloridot, ahol R1 és R* jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk tovább, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ···· «·- 22 ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, a (IVa) általános képletű vegyületeket (IVb) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol X jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése trifenil-metil-csoport, a reakciót úgy végezzük, hogy a (IVa) általános képletű vegyületből hidrazin-hidráttal eltávolítjuk a védőcsoportot, majd a kapott amint trifenil-metánkloriddal védjük, majd a kapott (IVb) általános képletű vegyületet 1-3 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületből az amin védőcsoportot sósavgázzal protikus oldószerben eltávolítjuk, és a kapott (V) általános képletű amin-klór-hidrátot, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R' jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk tovább, oly módon, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése metilesöpört, a (V) általános képletű vegyületet alkil-formiáttal reagáltatjuk, majd az (V) általános képletű formilezett származékot, ahol R' jelentése formilcsoport, lítium-alumínium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk, és végül a (V) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, 2-klór-pirimidin-4karboxamiddal reagáltatjuk, vagyb) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj és X jelentése a tárgyi kör szerinti, 2-klór-pirimidin-4-karboxamiddal reagálta tünk , és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
- 3. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületből áll.
- 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületből és megfelelő vivőanyagból áll.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott savaddíciós sóját, ahol X, R1 és R2 jelentése a 2. igénypont szerinti, gyógyszerészeti célra alkalmas vivő- és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107937A FR2678271B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202137D0 HU9202137D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61996A true HUT61996A (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=9414357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202137A HUT61996A (en) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | Process for producing pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5244901A (hu) |
| EP (1) | EP0522915B1 (hu) |
| JP (1) | JP3160371B2 (hu) |
| KR (1) | KR930000509A (hu) |
| CN (1) | CN1067884A (hu) |
| AT (1) | ATE135348T1 (hu) |
| AU (1) | AU645698B2 (hu) |
| CA (1) | CA2072528A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ9202002A3 (hu) |
| DE (1) | DE69208955T2 (hu) |
| DK (1) | DK0522915T3 (hu) |
| ES (1) | ES2087477T3 (hu) |
| FI (1) | FI922983A7 (hu) |
| FR (1) | FR2678271B1 (hu) |
| GR (1) | GR3020055T3 (hu) |
| HU (1) | HUT61996A (hu) |
| IE (1) | IE922093A1 (hu) |
| MX (1) | MX9203331A (hu) |
| NO (1) | NO922524L (hu) |
| PL (1) | PL295021A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA924787B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ATE123025T1 (de) * | 1992-07-03 | 1995-06-15 | Synthelabo | 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica. |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
| EP1772453A1 (en) * | 1997-11-07 | 2007-04-11 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Process to produce Oxazolidinones |
| TW536538B (en) | 1998-02-20 | 2003-06-11 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| EP1346983A3 (en) * | 1998-02-20 | 2003-12-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| ZA991319B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| MXPA00010805A (es) * | 1998-05-06 | 2002-05-08 | Univ Duke | Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior. |
| JP3519302B2 (ja) | 1999-02-09 | 2004-04-12 | 株式会社東海理化電機製作所 | ウエビング巻取装置用プリテンショナー |
| KR100566189B1 (ko) * | 1999-12-29 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| KR100566188B1 (ko) * | 1999-11-27 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| AU2003250490A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Apparatus for dispensing articles |
| MY140489A (en) * | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
| US20060276465A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds |
| US7410971B2 (en) | 2003-12-26 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
| CN100526301C (zh) * | 2003-12-26 | 2009-08-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 1,2-二(环式基)取代苯化合物 |
| EP1758583A2 (en) * | 2004-05-31 | 2007-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists |
| SE0402200D0 (sv) * | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Astrazeneca Ab | New process II |
| CN101068798B (zh) | 2004-12-20 | 2010-05-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶 |
| DE602006016439D1 (de) * | 2005-05-25 | 2010-10-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von ä2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenylüpiperazin |
| MY144974A (en) * | 2005-06-14 | 2011-11-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2143730A (en) * | 1932-05-27 | 1939-01-10 | Apex Electrical Mfg Co | Clothes washer |
| DE2143730A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2620121B1 (fr) * | 1987-09-09 | 1990-01-05 | Synthelabo | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1991
- 1991-06-27 FR FR9107937A patent/FR2678271B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 EP EP92401772A patent/EP0522915B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 ES ES92401772T patent/ES2087477T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DK DK92401772.6T patent/DK0522915T3/da active
- 1992-06-24 AT AT92401772T patent/ATE135348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 DE DE69208955T patent/DE69208955T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-25 PL PL29502192A patent/PL295021A1/xx unknown
- 1992-06-25 MX MX9203331A patent/MX9203331A/es unknown
- 1992-06-26 CZ CS922002A patent/CZ9202002A3/cs unknown
- 1992-06-26 US US07/903,705 patent/US5244901A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 AU AU18590/92A patent/AU645698B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 HU HU9202137A patent/HUT61996A/hu unknown
- 1992-06-26 KR KR1019920011217A patent/KR930000509A/ko not_active Withdrawn
- 1992-06-26 FI FI922983A patent/FI922983A7/fi unknown
- 1992-06-26 ZA ZA924787A patent/ZA924787B/xx unknown
- 1992-06-26 JP JP16894792A patent/JP3160371B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 NO NO92922524A patent/NO922524L/no unknown
- 1992-06-26 CN CN92105047A patent/CN1067884A/zh active Pending
- 1992-06-26 CA CA002072528A patent/CA2072528A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE209392A patent/IE922093A1/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-05-27 GR GR960401418T patent/GR3020055T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69208955T2 (de) | 1996-10-24 |
| NO922524D0 (no) | 1992-06-26 |
| FI922983L (fi) | 1992-12-28 |
| ZA924787B (en) | 1993-03-31 |
| AU1859092A (en) | 1993-01-07 |
| FR2678271B1 (fr) | 1995-01-13 |
| IE922093A1 (en) | 1992-12-30 |
| ES2087477T3 (es) | 1996-07-16 |
| CN1067884A (zh) | 1993-01-13 |
| FI922983A7 (fi) | 1992-12-28 |
| DE69208955D1 (de) | 1996-04-18 |
| PL295021A1 (en) | 1993-03-08 |
| MX9203331A (es) | 1992-12-01 |
| CA2072528A1 (en) | 1992-12-28 |
| US5244901A (en) | 1993-09-14 |
| JPH05186434A (ja) | 1993-07-27 |
| FI922983A0 (fi) | 1992-06-26 |
| JP3160371B2 (ja) | 2001-04-25 |
| EP0522915A1 (fr) | 1993-01-13 |
| FR2678271A1 (fr) | 1992-12-31 |
| GR3020055T3 (en) | 1996-08-31 |
| DK0522915T3 (da) | 1996-07-22 |
| NO922524L (no) | 1992-12-28 |
| CZ9202002A3 (en) | 1993-01-13 |
| AU645698B2 (en) | 1994-01-20 |
| KR930000509A (ko) | 1993-01-15 |
| HU9202137D0 (en) | 1992-10-28 |
| ATE135348T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0522915B1 (fr) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT61996A (en) | Process for producing pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| HU218659B (hu) | Eljárás (-)-{/4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil/-hidrazino}-propán-dinitril és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| TW200815358A (en) | Organic compounds | |
| KR20060133592A (ko) | 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도 | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| JP3161892B2 (ja) | インドール−７−カルボキサミド誘導体 | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| FR2503162A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments | |
| SK100696A3 (en) | Racemization method of optically clean substrate of 2-tert. butylcarboxamide piperazine or the 2-tert. butylcarboxamide piperazine-reach substrate or its salts | |
| JPH05320139A (ja) | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 | |
| EP0116825B1 (en) | New aryloxypropanolamine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and therapeutic use | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| US2621182A (en) | Office | |
| FI80261C (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| JPH11505223A (ja) | 光学的に純粋なベンゾフランカルボキシル酸誘導体を調製するための方法およびエフアロキサン調製のためのその用途 | |
| JP3285421B2 (ja) | ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| JPH0637482B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| US6683200B2 (en) | N-substituted-N′-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| NZ243338A (en) | 4-pyrimidine carboxamide derivatives: preparation and pharmaceutical | |
| EP0083256A1 (en) | Benzamide derivatives | |
| CS210699B2 (en) | Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles |