CZ9202002A3 - Pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

Pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ9202002A3
CZ9202002A3 CS922002A CS200292A CZ9202002A3 CZ 9202002 A3 CZ9202002 A3 CZ 9202002A3 CS 922002 A CS922002 A CS 922002A CS 200292 A CS200292 A CS 200292A CZ 9202002 A3 CZ9202002 A3 CZ 9202002A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
group
iii
Prior art date
Application number
CS922002A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Jacques Froissant
Arlette Tixidre
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ9202002A3 publication Critical patent/CZ9202002A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Pyrimidin-4-karboxamidové deriváty, způsob je4íctuj?rípráVy a^f farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká pyrimidin-4-karboxamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X znamená jeden nebo několik atomů a/nebo skupin zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methoxylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu,
R.j znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě racemických směsí nebo enantiomerů, ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
V souladu s vynálezem mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsobem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu.
(II)
Reakční schéma
NH
(III) (IVa)
v (IVb) (V) (VI) (I)
Piperazin obecného vzorce II, ve kterém X má výše uvedený význam, se uvede v reakci s epoxidovým reakčním činidlem obecného vzorce III, ve kterém Y znamená ftalimido-skupinu. Tato reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jakým je alifatický alkohol, například 2-propanol, při teplotě 20 až 100 °C. Tímto způsobem se získá 1-amino-2-propanol obecného vzorce IVa, který se uvede v reakci s hydrazinhydrátem v protickém rozpouštědle, jakým je alifatický alkohol, například ethanol, při teplotě 20 až 80 °C, a potom s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě 80 až 100 °C za vzniku aminhydrochloridu obecného vzorce V při použití klasických podmínek transformace substituovaného ftalimidu na amin. Potom se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R znamená atom vodíku, uvede v reakci s 2chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 60 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.j a R^ každý znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R£ znamená methylovou skupinu, se získají reakcí aminoalkoholu obecného vzorce V, ve kterém R' znamená atom vodíku, s alkylformiátem, například s ethylformiátem, při teplotě 40 až 60 °C. Tímto způsobem se získá formylový derivát obecného vzorce V, ve kterém Rz znamená formylovou skupinu, který se potom redukuje v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle etherového typu, jakým je například tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 60 °C.
Posledně uvedená sloučenina se potom uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce VI výše popsaným způsobem.
Jestliže je zapotřebí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, potom se sloučenina obecného vzorce IVa převede na sloučeninu obecného vzorce IVb, ve kterém X má výše uvedený význam a Z znamená ochrannou skupinu aminové funkce, která je jiná než ftalimido-skupina, například trifenylmethylovou skupinu, a to nejdříve odstraněním ochranné skupiny ve sloučenině obecného vzorce IVa pomocí hydrazinhydrátu a potom ochranou takto ochrany zbavené aminové skupiny působením trifenylmethanchloridu za bazických podmínek, například v přítomnosti triethyl aminu a v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, při teplotě 20 až 40 °C. Sloučenina obecného vzorce IVb se potom uvede v reakci s alkylhalogenidem s 1 až 3 uhlíkovými atomy v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C. Odstraněním ochranné skupiny z aminové funkce takto získané sloučeniny, například pomocí plynného chlorovodíku v protickém rozpouštědle, jakým je například methanol, při teplotě 20 až 65 °C se získá sloučenina obecného vzorce V, ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R# znamená atom vodíku.
Varianta způsobu podle výše uvedeného reakčního schématu spočívá v tom, že se namísto epoxidového reakčního činidla obecného vzorce III použije alkohol obecného vzorce III
OH
Ci (III ) ve kterém Y má výše uvedený význam. Reakce se sloučeninou obecného vzorce II se v tomto případě provádí v rozpouštědle, jakým je xylen, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Výchozí epoxidové reakční činidlo obecného vzorce III je komerčně dostupným produktem.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid obecného vzorce VI může být připraven z 2-chlorpyrimidin-4-karbonitrilu působením plynného chlorovodíku v kyselině mravenčí, přičemž uvedený nitril se zase připraví postupem, popsaným v J. Het. Chem.,1964,1, 130-133.
Výchozí sloučenina obecného vzorce III' muže být získána ze sloučeniny obecného vzorce III otevřením epoxidového cyklu kyselinou chlorovodíkovou.
Jestliže je zapotřebí připravit opticky čistou sloučeninu obecného vzorce I, potom je například možné použít klasickou metodu frakční krystalizace diastereoisomerú po předběžné přípravě esteru nebo karbamátu sloučeniny obecného vzorce I (ve kterém znamená atom vodíku) za použití opticky čisté kyseliny.
Rovněž je možné použít způsob podle výše uvedeného reakčního schématu za použití opticky čisté sloučeniny obecného vzorce III , která bude izolována například enzymatickou metodou.
Základní princip takové metody spočívá v tom, že se oddělí opticky čistý alkohol od odpovídajícího acetátu majícího opačnou konfiguraci, například chromatografií na sloupci silikagelu.
Při první variantě se racemická sloučenina obecného vzorce III podrobí chemické acetylaci, například pomocí anhydridu kyseliny octové, načež se pouze jeden z obou enantiomerů takto získaného racemického acetátu hydrolyzuje v přítomnosti enzymu a acetát, který nebyl hydrolyzován se oddělí. Získá se opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfigurací, který může být v případě potřeby také hydrolyzován chemickou cestou za účelem získání druhého enantiomeru alkoholu.
Podle druhé varianty se racemická sloučenina obecného vzorce III' podrobí stereospecifické acetylaci v přítomnosti enzymu, který katalýzuje esterifikaci pouze jednoho z enantiomerů, například pomocí vinylacetátu. Stejné jako v předcházejícím případě se získá opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfigurací, který může být v případě potřeby také hydrolyzován chemickou cestou za účelem získání druhého enantiomeru uvedeného alkoholu.
Při obou uvedených variantách je možné v závislosti na použitém enzymu získat levotočivý nebo pravotočivý enantiomer sloučeniny obecného vzorce III' a její acetát opačné konfigur race.
použitelnými enzymy jsou například enzymy 30 AY od firmy Amano (Lipase P ) , Lipolase 100 od firmy Nordisk, acetonický práškový ovčí pankreas od firmy Sigma, esteráza z králičích jater od firmy Sigma, Palatese A 750 od firmy Novo Nordisk, Lipase OF od firmy Sepracor, Lipase Type I z obilných klíčků od firmy Sigma, Pig Liver Esterase od firmy Biocatalysts a výhodně Pig Liver Esterase od firmy Sigma, Lipoprotein Lipase od firmy Amano, acetonický práškový vepřový pankreas od firmy Sigma a acetonická prášková vepřová játra od firmy Sigma.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení způsobu podle vynálezu. Tyto příklady však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. Chemické struktury produktů připravených postupy uvedenými v těchto příkladech jsou potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v záhlaví jednotlivých příkladů v závorkách odpovídající číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uváděny v dále zařazené tabulce
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.3) (+)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 1.1 (+)-2-/2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
K roztoku 9,98 g (41,7 mmolu) 1 -(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinu ve 150 ml 2-propanolu se přidá 8,13 g (40 mmolů)
N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu a tato směs se potom zahřívá na· teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny, načež se se reakční směs míchá přes noc při okolní teplotě. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá pevný produkt, který se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
Teplota tání: 136-138 °C.
Stupeň 1.2 (+)-alfa-(Aminomethyl)-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1ethanol
K roztoku 300 ml ethanolu obsahujícího sloučeninu získanou v předcházejícím stupni 1.1 se přidá 2,5 ml, tj. 2,58 g (48,4 mmolu) hydrazinhydrátu a směs se potom zahřívá na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Roztok se potom ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 70 ml vody a 10 ml 36% kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny a potom se reakční směs ponechá přes noc při okolní teplotě. Hydrazid kyseliny ftalové, který je nerozpustný ve vodě se oddělí filtrací a filtrát se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá ethylacetát a 30% roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH reakční směsi vyšší nebo rovné 8. Po několika extrakcích ethylacetátem se organické fáze sloučí a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá olej, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.3 (+)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
K roztoku 4,75 g (15,84 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 1.2 ve 150 ml acetonitrilu se přidá 1,6 g (10,15 mmolu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a 2,4 g (17,36 mmolu) uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se částečně zahustí za sníženého tlaku, načež se k ní přidá voda a reakční produkt se extrahuje dichlormethanem.
Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získá se olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve dichlormethan, potom ethylacetát a nakonec směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 85/15. Izoluje se olej, který krystalizuje a který se rekrystalizuje z acetonitrilu.
Výtěžek: 1,45 g, teplota tání: 141-142 °C.
Z 1,43 g (3,39 mmolu) báze rozpuštěné v 10 ml dichlormethanu a 34 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu se připraví hydrochlorid. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonu. Tímto způsobem se získá požadovaný hydrochlorid.
Výtěžek: 1,4 g, teplota tání: 231-235 °C (za rozkladu).
Příklad 2 (sloučenina č.5) (+ )-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl/methylamino/pyromidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 2.1 (+)-N-/3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/formamid
Roztok 5,15 g (17,01 mmolu) sloučeniny ze stupně 1.2 v 50 ml ethylformiátu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chla9 dičem po dobu 5 hodin, načež se přebytek ethylformiátu odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitý zbytek, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemo vém poměru nejdříve 99/1 a potom 90/10. Z příslušné frakce eluátu se získá požadovaný produkt ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím stupni.
Výtěžek: 5,10 g.
Stupeň 2.2 (+)-alfa-/(Methylamino)methyl/-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-pipe razin-1-ethanol
Do baňky o obsahu 0,5 1 se postupně zavede 0,9 (23,7 mmolu) lithiumaluminiumhydridu, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po kapkách roztok 5,10 g (15,55 mmolu) sloučeniny ze stupně 2.1 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se nechá vychladnou na okolní teplotu a potom se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se pro dukt extrahuje diethyletherem. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získá se olejovitý zbytek, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni. Výtěžek: 4,54 g.
Stupeň 2.3 (+)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxy propy1/methylamino/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Do baňky o obsahu 0,5 1 se postupně zavede 4,5 g (14,33 mmolu) sloučeniny ze stupně 2.2, 2 g (12,6 mmolu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 2,4 g (17,36 mmolu) uhličitanu draselného a 200 ml acetonitrilu a tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 32 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje dichlorme10 thanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměr.u měnícím se od 99/1 do 85/15. Zbytek po odpaření příslušné·frakce eluátu se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, přičemž se získá pevný produkt.
Výtěžek: 1,48 g, teplota tání: 135-136 °C.
Hydrochlorid se připraví z 1,48 g (3,4 mmolu) báze,rozpuštěné v 10 ml dichlormethanu a 1 ml methanolu,a 34 ml 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu. Roztok se zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z acetonu, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,32 g, teplota tání: 231-235 °C (za rozkladu).
Příklad 3 (sloučenina č.2b) (+)-2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 3.1 (-)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)dion g (0,009 molu) 1-chlor-3-(1,3-dioxo-1H(2H)-isoindol2-yl)prop-2-ylacetátu se rozpustí v 50 ml terč.butylmethyletheru, načež se k získanému roztoku přidá 200 ml fosfátového pufru (dihydrogenfosforečnan draselný a dihydrogenfosfát sodný, 0,01M, pH=7,2) a potom ještě 0,4 g acetonického prášku vepřových jater, načež se získaná směs míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, přičemž se hodnota pH 7,2 udržuje přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného pomocí pH-statu. Směs se potom zfiltruje, organická fáze se oddělí, promyje nasyceným vod- j ným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a j zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po ( odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70/30.
Získá se 1,5 g alkoholu obohaceného pravotočivým enantiomerem a 1,64 g čistého levotočivého acetátu.
Teplota tání acetátu: 88-90 °C, optická stáčivost: /,;ύ/θ°= -17,8° (c=0,78, EtOH) , enantiomerní přebytek: 90 %.
Získaný acetát se potom podrobí chemické hydrolýze pomocí 10 ekvivalentů bezvodé kyseliny chlorovodíkové (acetylchlorid + methanol) po dobu 24 hodin, načež se izoluje 1,03 g chemicky čistého levotočivého alkoholu.
Teplota tání: 76-78 °C, optická stáčivost: /oi/p°= -29° (c=0,315, EtOH), enantiomerní přebytek: 90 % /chirální CLHP).
Stupeň 3.2 (+)-2-/3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
1,03 g (0,004 molu, enantiomerní přebytek=90 %) (-)-2-(3 chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu a 0,84 g (0,004 molu) 1-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazinu se rozpustí v 10 ml xylenu a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti stop jodidu sodného po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60/40. Izoluje se bílý pevný produkt. Výtěžek: 0,62 g, teplota tání: 126-130 °C, optická stáčivost: /Χ/θ°= +41,5° (c=0,26, EtOH).
Stupeň 3.3 (+)-2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydro12 xypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 3.3a
0,62 g (0,00145 molu) (+)-2-/3-/4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu se rozpustí ve 40 ml ethanolu obsahujícího 0,15 ml (0,003 mo lu) hydrazinhydrátu a takto získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme 10 ml vody a
2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, načež se ponechá vychladnout a nerozpuštěný pevný podíl se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá 30% vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení pH vyššího nebo rovného 8 a filtrát se potom extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organické fáze a odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3.3b
K roztoku 0,41 g (0,0014 molu) předcházející sloučeniny v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,241 g (0,00153 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a 0,347 g (0,0025 molu) uhličitá nu draselného, jakož i krystal jodidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu 50 °C pod atmosférou argonu po dobu 5 hodin. Rozpouš tědlo se odpaří, zbytek se vyjme ethylacetátem,. roztok se promyje vodou a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, načež se odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,76 g produktu ve formě oleje, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se.jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97/3.
Výtěžek báze: 0,5 g.
Za účelem přípravy fumarátu se 0,5 g báze (0,00123 molu) rozpustí za tepla ve 20 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,143 g (0,00123 molu) kyseliny fumarové rozpuštěné v 8 ml ethanolu. Roztok se zahustí na 90 % původního objemu a ke zbytku se přidá ethylacetát až k vyloučení sraženiny. Nerozpustný podíl se odfiltruje a za tepla vyjme methanolem v přítomnosti živočišného uhlí. Po odfiltrování uhlí se produkt nechá vykrystalizovat.
Výtěžek neutrálního fumarátu: 0,325 g, teplota tání: 163-167 °C, optická stáčivost: / 7>/2°D = +10,5° (c=0,53, EtOH) .
Příklad 4 (sloučenina č.2a) (-)-2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 4.1 (+)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
1,5 g (0,00626 molu) alkoholu obohaceného pravotočivým enantiomerem, získaného v příkladu 3.1, se podrobí acetylaci působením 3,77 g (0,0438 molu) vinylacetátu v přítomnosti 3,167 g (0,0313 molu) triethylaminu a 0,8 g lipázy P ve 25 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70/30 se nakonec izoluje 1,02 g chemicky čistého pravotočivého alkoholu.
Optická stáčivost: /cú/2°D = +26,2°( c=0,31, EtOH), enantiomerní přebytek: 85 % (chirální CLHP).
Stupeň 4.2 (-)-2-/3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hydroxypropyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
1,02 g (0,004 molu, enantiomerní přebytek = 85 %) (+)2-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)dionu a 0,84 g (0,004 molu) 1 -(5-fluor-2-methoxyfenylJpiperazinu se rozpustí v 10 ml xylenu a získaný roztok se potom zahřívá na teplotuvaru pod zpětným chladičem v přítomnosti stop jodidu sodného po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90/10. Získá se 1,3 g pevného žlutého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 4.3 (-)-2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-hyaroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát Stupeň 4.3a
1,3 g předcházející sloučeniny se rozpustí ve 40 ml ethanolu a získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny v přítomnosti 0,157 g (0,003 molu) hydrazinhydrátu. Směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, načež se ochladí a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací. K filtrátu se potom přidává 30% vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH vyšší nebo rovné 8. Organická fáze se dekantuje, vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 0,35 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 4.3b
K roztoku 0,35 g (0,0012 molu) sloučeniny,získané v předcházejícím stupni, ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,207 g (0,00132 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a 0,273 g (0,0021 molu) uhličitanu draselného a krystal jodidu sodného. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 50 °C pod atmosférou argonu po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97/3. Izoluje se 0,290 g báze, ze které se připraví fumarát opětovným rozpuštěním v 10 ml ethanolu (za tepla) a přidáním k získanému roztoku 0,083 g (0,00072 molu) kyseliny fumarové rozpuštěné ve 4 ml ethanolu. Roztok se potom zahustí na 90 % výchozího objemu a ke zbytku se přidává ethylacetát až k vyloučení sraženiny. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší.
Teplota tání: 161-163 °C, optická stáčivost: / č/p°= -8,25° (c=0,57, EtOH).
Příklad 5 (sloučenina č.7) (+)-2-//3-/4-(5-Chlor~2 methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-methoxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid
Stupeň 5.1 ( + )-alfa-(TrifenyImethylaminomethyl)-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-ethanol
K roztoku 5.89 g (+)-alfa-(aminomethyl)-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-ethanolu (čistota 90 %. tj. 0,020 molu) ve 150 ml dichlormethanu se přidají 3 ml, tj. 2,175 g (0,0215 molu) triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu O °C a k takto ochlazené směsi se přidá v průběhu 6 hodin roztok 5,45 g (0,0195 molu) trifenylmethylchloridu v rotroku ve 150 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Ke směsi se potom přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Ke zbytku se přidá acetonitril a produkt se ponechá vykrystalizovat za chladu. Produkt má formu pevné béžové látky.
Výtěžek: 8,55 g, teplota tání: 170,5-172,5 °C.
Stupeň 5.2 (+)-3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-methoxypropanamin
Stupeň 5.2a
K suspenzi 1 g 60-65% suspenze hydridu sodného v oleji (0,025-0,027 molu) (hydrid sodný byl předběžně promyt v pentanu) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidají 3 g (0,0055 molu) (+)-alfa(trifenylmethylaminomethyl)-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin1-ethanolu, 1 ml N,N-dimethylformamidu a 3,42 g (0,0241 molu) methyljodidu. Směs se zahřeje na teplotu 45 až 50 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 4 hodin, načež se ochladí. K ochlazené směsi se přidá po kapkách methanol. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve cyklohexan a potom směs cyklohexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 50/50. Izoluje se 1,5 g sloučeniny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.2b
Roztokem 2,9 g (0,052 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni v 80 ml methanolu se nechá proudit plynný chlorovodík po dobu 10 minut. Směs se potom míchá po dobu 0,5 hodiny, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a dichlormethan a potom 30% roztok hydroxidu sodného, načež se organická fáze oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zbyví rozpouštědla za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,7 pevného produktu, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.3 (+)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-2-methoxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid
Do 70 ml acetonitrilu se postupně zavede 1,65 g (0,0052 molu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 0,81 g (0,0051 molu) uhličitanu draselného a tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Směs se ponechá vychladnout, načež se zahustí k suchu. Ke zbytku se přidá voda a dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční . činidlo použije dichlormethan, potom směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50/50 a potom směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru nejdříve 99/1 a potom 90/10. Izoluje se pevný nažloutlý produkt.
Výtěžek: 0,81 g, teplota tání: 152,5-154 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
č. X ri r2 Sůl T.t. (°C)
1 3-Cl H H HC1 249-250
2 5-F, 2-OCH3 H H %fum 199,5-202,5
2a OId = “8,25° (c=0 57 ; P Í2O) fum 161-163
2b [a]* = +10,5’ (c=0 53 ; H2O) %fum 163-167
3 5-Cl, 2-OCH3 H H HC1 231-235(r, )
4 2-cCjHj H H HC1 253-254
5 5-C1, 2-OCH3 H ch3 HC1 231-235( r. )
6 2-c-CjH5 H ch3 HC1 194-198
7 5-Cl, 2-OCH3 ch3 H - 152,5-154
8 5-Cl, 2-OCH3 nCjíí-y H - 147-148
Legenda k tabulce
Sloučeniny 2a a 2b jsou levotočivým resp. pravotočivým enantiomerem sloučeniny 2. Ve sloupci X cC3H5 znamená cyklopropylovou skupinu. Ve sloupci R^* nC3H7 znamená propylovou skupinu.
Ve sloupci Sul HC1 znamená hydrochlorid, fum znamená kyselý fumarát, 1/2fum znamená neutrální fumarát a znamená sloučeninu ve stavu báze. Ve sloupci T.t.(°C) (r) znamená teplotu tání doprovázenou rozkladem sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem studií zkoumajících jejich antagonizující účinnost vůči alfa^-adrenergickým receptorům v úrovni spodního močového ústrojí.
Uvedený účinek těchto sloučenin byl studován izolované močové trubici králíka.
Technikou popsanou Ueda-em a kol. v Eur.J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 se připraví prstence močové trubice dospělého králíka. Po sensibilizaci noradrenalinem se stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin a to v nepřítomnosti a přítomnosti studované sloučeniny.
Míra alfa^-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty ρΑ£, což je antilogaritmus molární koncentrace antagonizujícího činidla v přítomnosti které musí být zdvojnásobena koncentrace agonizujícího činidla, aby účinek tohoto činidla byl stejný jako původně v nepřítomnosti antagonizujícího činidla.
Hodnoty pA£ sloučenin podle vynálezu se pohybují od 5,5 do 9.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo byla studována s ohledem na jejich účinek na uretrální hypertonii indukovanou stimulaci sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizovaného kocoura.
Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným a připraví se technikou popsanou J. Theobald-em v Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239 tak, aby u nich bylo možné vyvolat uretrální hypertonii stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu.
Potom se před a po inravenózním podání studovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000/ug/kg zaznamenává kontrak.ční odezva močové trubice na elektrickou stimulaci hypogastrického nervu. Míra alfa^-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty DI^Q, což je dávka která z 50 % inhibuje uvedenou uretrální hypertonii.
Hodnoty ΟΙ^θ sloučenin podle vynálezu se pohybují od 0,01 do 1 mg/kg.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují in vitro antagonizující účinek vůči alfa.|-adrenergickým receptorům hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfa-adrenergickým agonizujícím činidlem (fenylefrin). Pokud jde o účinnost in vivo, inhibují sloučenina podle vynálezu uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro sympto matické léčení nemocí a stavů zahrnujících hyperaktivitu alfaadrenergického systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení benigní hypertrofie prostaty, dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s farmaceutickými pomocnými látkami do libovolné galenické formy vhodné pro enterální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž tyto aplikační formy by měly umožňovat podání denních dávek 0,5 až 500 mg účinné látky.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Pyrimidin-4-karboxamidový derivát ve formě čistého enantiomeru nebo směsi enantiomerů obecného vzorce I ve kterém
    X znamená jeden nebo několik atomů a/nebo skupin zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methoxylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami .
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t í m , že se piperazin obecného vzorce II
    II (II) ve kterém X má výše uvedený význam, uvede v reakci s reakčním činidlem obecného vzorce III (III) nebo obecného vzorce III
    OH
    Cl (III') ve kterých Y znamená ftalimido-skupinu, načež se v případě, že je žádoucí získat finální sloučeninu, v jejímž obecném vzorci R.j znamená atom vodíku, takto získaný derivát obecného vzorce IVa (IVa)
    III uvede v reakci s hydrazinhydrátem a potom s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku aminhydrochloridu obecného vzorce V (V) ve kterém R^ a R* každý znamená atom vodíku, nebo se v případě, že je žádoucí finální sloučenina, v jejímž obecném vzorci znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, sloučenina obecného vzorce IVa převede na sloučeninu obecného vzorce IVb (IVb) ve kterém X má výše uvedený význam a Z znamená trifenylmethylovou skupinu, nejdříve odstraněním ochranné skupiny ve sloučenině obecného vzorce IVa pomocí hydrazinhydrátu a potom ochranou takto uvolněného aminu pomocí trifenylmethanchloridu, načež se sloučenina obecného vzorce IVb uvede v reakci s alkylhalogenidem s 1 až 3 uhlíkovými atomy v přítomnosti báze a potom se odstraní ochranná skupina aminové funkce v takto získané sloučenině pomocí plynného chlorovodíku v protickém rozpouštědle
    IV za vzniku aminu obecného vzorce V ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R'znamená atom vodíku, načež se v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu, uvede v reakci sloučenina obecného vzorce V s alkylformiátem a formylový derivát obecného vzorce V (ve kterém Rznamená formylovou skupinu) se potom redukuje v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu, načež se konečně sloučenina obecného vzorce V (ve kterém R'znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu) uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem.
  3. 3. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1. *
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.
CS922002A 1991-06-27 1992-06-26 Pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ9202002A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9107937A FR2678271B1 (fr) 1991-06-27 1991-06-27 Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9202002A3 true CZ9202002A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=9414357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922002A CZ9202002A3 (en) 1991-06-27 1992-06-26 Pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5244901A (cs)
EP (1) EP0522915B1 (cs)
JP (1) JP3160371B2 (cs)
KR (1) KR930000509A (cs)
CN (1) CN1067884A (cs)
AT (1) ATE135348T1 (cs)
AU (1) AU645698B2 (cs)
CA (1) CA2072528A1 (cs)
CZ (1) CZ9202002A3 (cs)
DE (1) DE69208955T2 (cs)
DK (1) DK0522915T3 (cs)
ES (1) ES2087477T3 (cs)
FI (1) FI922983A7 (cs)
FR (1) FR2678271B1 (cs)
GR (1) GR3020055T3 (cs)
HU (1) HUT61996A (cs)
IE (1) IE922093A1 (cs)
MX (1) MX9203331A (cs)
NO (1) NO922524L (cs)
PL (1) PL295021A1 (cs)
ZA (1) ZA924787B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE123025T1 (de) * 1992-07-03 1995-06-15 Synthelabo 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica.
US5447916A (en) * 1993-07-30 1995-09-05 Chiron Corporation Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
EP1772453A1 (en) * 1997-11-07 2007-04-11 Pharmacia & Upjohn Company LLC Process to produce Oxazolidinones
TW536538B (en) 1998-02-20 2003-06-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP1346983A3 (en) * 1998-02-20 2003-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
ZA991319B (en) * 1998-02-20 2000-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
MXPA00010805A (es) * 1998-05-06 2002-05-08 Univ Duke Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior.
JP3519302B2 (ja) 1999-02-09 2004-04-12 株式会社東海理化電機製作所 ウエビング巻取装置用プリテンショナー
KR100566189B1 (ko) * 1999-12-29 2006-03-29 동화약품공업주식회사 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
KR100566188B1 (ko) * 1999-11-27 2006-03-29 동화약품공업주식회사 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
AU2003250490A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Apparatus for dispensing articles
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US20060276465A1 (en) * 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
US7410971B2 (en) 2003-12-26 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
CN100526301C (zh) * 2003-12-26 2009-08-12 卫材R&D管理有限公司 1,2-二(环式基)取代苯化合物
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
SE0402200D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process II
CN101068798B (zh) 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
DE602006016439D1 (de) * 2005-05-25 2010-10-07 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von ä2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenylüpiperazin
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2143730A (en) * 1932-05-27 1939-01-10 Apex Electrical Mfg Co Clothes washer
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FR2618436B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2620121B1 (fr) * 1987-09-09 1990-01-05 Synthelabo ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69208955T2 (de) 1996-10-24
NO922524D0 (no) 1992-06-26
FI922983L (fi) 1992-12-28
ZA924787B (en) 1993-03-31
HUT61996A (en) 1993-03-29
AU1859092A (en) 1993-01-07
FR2678271B1 (fr) 1995-01-13
IE922093A1 (en) 1992-12-30
ES2087477T3 (es) 1996-07-16
CN1067884A (zh) 1993-01-13
FI922983A7 (fi) 1992-12-28
DE69208955D1 (de) 1996-04-18
PL295021A1 (en) 1993-03-08
MX9203331A (es) 1992-12-01
CA2072528A1 (en) 1992-12-28
US5244901A (en) 1993-09-14
JPH05186434A (ja) 1993-07-27
FI922983A0 (fi) 1992-06-26
JP3160371B2 (ja) 2001-04-25
EP0522915A1 (fr) 1993-01-13
FR2678271A1 (fr) 1992-12-31
GR3020055T3 (en) 1996-08-31
DK0522915T3 (da) 1996-07-22
NO922524L (no) 1992-12-28
AU645698B2 (en) 1994-01-20
KR930000509A (ko) 1993-01-15
HU9202137D0 (en) 1992-10-28
ATE135348T1 (de) 1996-03-15
EP0522915B1 (fr) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9202002A3 (en) Pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
HK32289A (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
PT91351B (pt) Processo para a preparacao de derivados de alcoxi-4-(1h)-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
US4569933A (en) Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
PL108111B1 (pl) Method of producing optically active antipodes of sposob wytwarzania optycznie czynnych antypodow n-n-/2-benzhydryloethylo/-n-/1-phenyloethylo/amines /2-benzhydryloetylo/-n-/1-fenyloetylo-/amin,i ich soli and salts thereof
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
JPH03141264A (ja) 強心活性およびベータ遮断活性を有するピリダジノン
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
US2621182A (en) Office
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5254560A (en) 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics
CZ135193A3 (en) Derivatives of 2 amino-n-{/£4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl|amino/alkyl} pyrimidine-4-carboxamide, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines
NZ243338A (en) 4-pyrimidine carboxamide derivatives: preparation and pharmaceutical
JPS6263556A (ja) アルキルアミノアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物
JPH06500340A (ja) 新規な第４級アンモニウム塩と、その合成方法と、それを含む医薬
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
CS210699B2 (en) Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines
JPH01104041A (ja) Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬