HUT62883A

HUT62883A - Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HUT62883A
Application number: HU9203374A
Authority: HU
Inventors: Gerard Cremer; Pascale Goberville; Jean-Claude Muller
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-27
Publication date: 1993-06-28
Also published as: NZ244892A; JPH05239053A; CA2081537A1; FR2683819A1; FI924869A0; ZA928297B; FI924869L; HU9203374D0; FR2683819B1; EP0540400A1; AU2734892A; KR930007935A; CN1073171A; DE69204252D1; NO924138L; EP0540400B1; FI924869A7; MX9206169A; IL103568A0; DE69204252T2

Description

A találmány tárgya kinolinszármazékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerint előállított vegyületek a (I) általános képlettel írhatók le, ahol

R¹ jelentése l#-tetrazol-5-il-csoport vagy CC^H-csoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos) -alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil- vagy egy “(C^JmCOR⁵ általános képletü csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, OH, 1-6 szénatomos alkoxivagy egy NR⁷R⁸ általános képletü csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁴ jelenthet még egy -(CH2)n^-R6 általános képletü csoportot, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám és

R⁶ jelentése OH, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkixi-(l-4 szénatomos)-alkoxi- vagy egy 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében

R¹ jelentése lH-tetrazol-5-il- vagy C02H-csoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, ···

R³ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy aril(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,

R⁴ jelentése egy -(CH2)m^COR5 általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, OH, 1-6 szénatomos alkoxivagy egy NR⁷R⁸ általános képletű csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ jelenthet még egy -(CH2)_n ^_R6 általános képletű csoportot, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám és

R⁶ jelentése OH, 1-6 szénatomos alkoxicsoport.

A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,

R² jelentése butilcsoport,

R³ jelentése klóratom, etil- vagy fenetilcsoport,

R⁴ jelentése CH₂OH, CHO, CO₂H, CO₂CH₃, CO₂C₂H₅ vagy CH₂OCH₃csoport.

A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad formában vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sók formájában.

Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ je lentése lH-tetrazol-5-il-csoport, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

Az első lépésben a reagensek forráspontjának hőmérsékle tén a 4-metil-anilint (paratoluidin) egy (II) általános képletű benzaldehiddel reagáltatjuk, ahol X jelentése brómatom vagy jódatom, katalizátor, például 4-metil-benzol-szulfonsav • · · · ♦ · ·

- 4 (paratoluolszulfonsav vagy PTSA) jelenlétében, benzolos oldatban. Lehűlés után propionsavat adunk az elegyhez, majd azt a reagensek forráspontján hevítjük és így a (III) általános képletű vegyületet kapjuk.

Második lépésben a (III) általános képletű vegyület és réz-cianid elegyét oldószerben, például piridinben melegítjük, és így a (IV) képletű 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt kapjuk.

Harmadik lépésben a 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt egy szerves fém-aziddal, például trimetil-ón-aziddal vagy fémaziddal, például nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületbe sósavgázt vezetünk, és így az (V) képletű 6-metil2-[2-(lW-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolint kapjuk. Az első reakciót oldószerben, például xilolban végezzük a reagensek forráspontjának hőmérsékletén. A második reakciót oldószerben, például toluol/tetrahidrofurán elegyében végezzük szobahőmérsékleten.

Negyedik lépésben az (V) képletű 6-metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin tetrazolcsoportját egy CR¹³R¹⁴R¹⁵általános képletű védőcsoporttal védjük, a képletben R¹³, R¹⁴és R¹⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport; ebben a lépésben az (V) képletű vegyületet reagáltatjuk a védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például tritil-kloriddal szobahőmérsékleten, oldószerben, például diklór-metánban, bázis, például N-metil-morfolin vagy dietil-amin jelenlétében, és így a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fenti. A tetrazolcsoportot előnyösen 2-es helyzetben védjük.

< Ötödik lépésben a (VI) általános képletű kinolin 6-os helyzetű metilcsoportját aktiváljuk, oly módon, hogy kilépőcsoportot viszünk be. Ha a kilépőcsoport brómatom, akkor úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű vegyületet N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk, és így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol CR¹³R¹⁴R¹⁵ jelentése a fenti. A reakciót a reagensek forráspontjának hőmérsékletén végezzük, oldószerben, például szén-tetrakloridban, iniciátor, például benzoil-peroxid vagy α,α'-azobiszizobutironitril jelenlétében.

Hatodik lépésben egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű imidazollal reagáltatunk, ahol R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, és így egy (IX) általános képletű származékot állítunk elő. A reakciót oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük 0-50 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében.

Hetedik lépésben eltávolítjuk a tetrazolilcsoport védőcsoportját, és így egy (IB) általános képletű vegyületet kapunk.

Azokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése CC^H-csoport, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

Első lépésben a 4-metil-anilint (paratoluidin) reagáltatjuk egy (II) általános képletű benzaldehiddel, ahol X jelentése brómatom vagy jódatom, a reagensek forráspontjának hőmérsékletén, katalizátor, például 4-metil-benzolszulfonsav (paratoluolszulfonsav vagy PTSA) jelenlétében, benzolos oldatban. Lehűtés után propionsavat adagolunk és a reagenseket forrásig hevítjük. így kapjuk a (III) általános képletű vegyületet.

ο · ♦

• 4

- 6 Második lépésben a (III) általános képletű vegyület és réz-cianid elegyét oldószerben, például piridinben melegítjük, és így a (IV) képletű 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt kapjuk.

Harmadik lépésben a 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt egy R-OH általános képletű (V általános képletű) alkohollal reagáltatjuk, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. A reakciót sav, például kénsav jelenlétében végezzük, és így egy (VI') általános képletű kinolint kapunk, ahol R jelentése a fenti.

Negyedik lépésben a kinolin-származék 6-os helyzetű metilcsoportját aktiváljuk, oly módon, hogy kilépőcsoportot viszünk be. Ha a kilépőcsoport brómatom, úgy járunk el, hogy a (VI') általános képletű kinolint N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, és így a (VII') általános képletű kinolin-származékot kapjuk, ahol R jelentése a fenti. A reakciót oldószerben, például szén-tetrakloridban végezzük, iniciátor, például benzoilperoxid vagy α,α'-azobiszizobutironitril jelenlétében, a reagensek forráspontjának hőmérsékletén.

Ötödik lépésben a (VII¹) általános képletű kinolin-származékot egy (VIII) általános képletű imidazollal reagáltatjuk, ahol R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, és így egy (IX ·) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót dimetil-formamidban végezzük 0-50 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például káliumhidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében.

Hatodik lépésben a (IX*) általános képletű kinolin-származék észtercsoportját hidrolizáljuk, és így egy (I/C) általános képletű vegyületet kapunk.

Az intermedierek újak és a találmányunk részét képezik.

Ezeket a vegyületet a (X) általános képlettel írhatjuk le, ahol

W jelentése metilcsoport vagy egy -CH2R¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése klóratom, brómatom vagy egy OR¹² általános képletű kilépőcsoport, amelyben

R¹² jelentése például tozil- vagy metilcsoport,

Z jelentése halogénatom, ciano-, lH-tetrazol-5-il-csoport vagy egy védett líf-tetrazol-5-il-csoport, ahol a védőcsoport egy CR¹³R¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, amelyben R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy

Z jelenthet még egy COOR általános képletű csoportot, amelyben

R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek, vagy a szakirodalomban ismert eljárással előállíthatok, vagy szakember számára ismertek.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.

A mikroanalízis, az IR és az NMR spektrumok megfelelnek a kapott vegyületek szerkezetének.

1. példa

2-Butil-4-klór-l-[ [2-[2- (lff-tetrazol-5-il) -fenil] -kinolin-6il]-metil]-LH-imidazol-5-karboxaldehid-hidrogén-klorid

1.1. 2-(2-Bróm-fenil)-6-metil-kinolin

Dean-Stark készülékkel ellátott lombikba 50 g (270 mmól) 2-bróm-benzaldehidet, 29,5 g (276 mmól) paratoluidint és 0,5 g paratoluolszulfonsavat helyezünk 1 1 benzolban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd amikor a víz eltávolodás befejeződik (mintegy 5 ml), az előzetesen mintegy 50 °C-ra lehűtött reakcióelegyhez 8,3 ml (135 mmól) propiolsavat adunk. Jelentős C0₂ fejlődés figyelhető meg, a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük, diklór-metán és hexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Kísérleti körülményeink között a reakció tökéletessé tételéhez 20 % propiolsav felesleg hozzáadása és egy óra forralás szükséges. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/hexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 22 g kívánt vegyületet kapunk kristályos formában. O.p.: 92 °C, kitermelés: 22 %.

l-H-NMR (200 MHz, CDC1₃) <5: 2,55 (s, 3H) ; 7,25-7,70 (m, 7H); 8,02-8,15 (m, 2H).

Ugyanilyen módon állítjuk elő a 2-(2-jód-fenil)-6-metilkinolint 2-jód-benzaldehidból. Ennek olvadáspontja 77-77,5 °C.

1.2. 6-(6-Metil-kinolin-2-il)-benzonitril g (50 mmól) az 1.1. lépésben előállított vegyületet és 5 g (56 mmól) réz-cianidot 60 ml piridinben 12 órán keresztül argon atmoszférában 160 °C-ra melegítünk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük diklór• · · ♦ · * · · • ·· «·····,

- 9 metánban. A piridint ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist többször mossuk vizes ammónium-hidroxid oldattal, mindaddig, amíg a vizes fázis színtelen lesz. Egy utolsó vizes mosás után a szerves fázis vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petrol-éterrel felvesszük. 9,6 g vegyületet kapunk, o.p.: 157 °C, kitermelés: 78 %.

1.3. 6-Metil-2-[2- (líf-tetrazol-5-il) -fenil] -kinolin—hidrogénklorid

110 ml xilolba 9,6 g (39,29 mmól) előző 1.2. lépésben előállított nitrilt és 14,96 g (72,7 mmól) trimetil-ón-azidot helyezünk. Az elegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük és 115 ml toluolban és 7 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd 2 órán keresztül sósavgázt buborékoItatunk át rajta. Az oldhatatlan frakciót szűréssel nyerjük ki, majd toluollal és vízzel mossuk. 13 g vegyületet kapunk.

1.4. 6-Metil-2-[2-[2-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]- fenil]-kinolin

80,5 g (0,219 mól) előző 1.3. lépésben előállított vegyületet 60 ml (0,547 mól) N-metil-morfolint és 73,1 g (0,262 mól) trítium-kloridot szobahőmérsékleten 1 1 diklór-metánban feloldunk. Az oldatot éjszakán át keverjük, vízzel felvesszük, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az • · · · · · · oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kevés éterből kristályosítjuk. 119 g vegyületet kapunk, o.p.: 176-177 °C. Kitermelés: 87 %.

1.5. 6-Bróm-metil-2-[2-[2-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il] fenil]-kinolin g (0,189 mól) előző 1.4. lépésben előállított vegyületet 300 ml szén-tetrakloridban feloldunk, és az elegyet 60 °Cra melegítjük a teljes oldódásig. Ezen a hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 3,7 g (0,208 mól) N-bróm-szukcinimidet és 60 g (0,0037 mól) at,a'-azobiszizobutironitrilt. A reakcióelegyet 2-3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az Nbróm-szukcinimid eltűnéséig. Az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 300 ml diklór-metánt. A szerves fázist többször mossuk vízzel, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 90 %-os tisztaságú vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 10,3 vegyületet kapunk.

1.6. 2-Butil-4-klór-l-[[2-[2-[2-(trifenil-metil) -lH-tetrazol-

5-il ] -fenil ]-kinolin-6-il] -metil ] -lff-imidazol-5-karboxaldehid

a) 2-Bútil-5-klór-imidazol-4-metanol g (0,065 mól) 2-butil-imidazol-4-metanol 200 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 9,52 g (0,071 mól) N-klór-szukcinimidet. Ezen a hőmérsékleten az elegyet éjszakán át keverjük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot 10 ml jéghidegre hűtött etil-acetáttal mossuk, centrifugáljuk, majd vízzel mossuk a szukcinimid és a kiindulási vegyület nyomok eltávolítására, majd megszárítjuk.

7,3 g vegyületet kapunk, o.p.: 143 °C, kitermelés: 73 %.

b) 2-Butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid

17,3 g (0,092 mól) előző lépésben előállított vegyület 52 ml ecetsavval készített oldatát cseppenként a hőmérsékletet 22 és 28 °C között tartva hozzáadjuk 133 g (0,243 mól) cériumammónium-nitrát 200 ml vízzel készített oldatához. A reakcióelegyet 3-5 órán keresztül pihentetjük, ezalatt az oldat színtelenné válik. Az elegyet azután lehűtjük, pH-ját 10 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 5-6 közötti értékre állítjuk be. A képződött vegyületet háromszor extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.

16,4 g vegyületet kapunk, amelyet ciklohexánból átkristályosítunk. így 13,9 g vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 9293 °C. Kitermelés: 81 %.

c) 2-Butil-4-klór-l-[[2—[2—[2—(trifenil-metil)-lH-tetrazol5-il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-karboxaldehid

5,07 g (0,027 mól) 2-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 5,11 g (0,037 mól) kálium-karbonátot, majd részletekben 19,1 g (0,028 mól) előző 1.5. lépésben előállított vegyületet. A reakcióelegyet argon atmoszférában éjszakán át keverjük, hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig melegedni. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, a képződő szilárd anyagot elválasztjuk és megszárítjuk. A kapott vegyület ősz• ♦ • · ·

- 12 lopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként toluol/etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 11,9 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 165 °C, kitermelés: 57 %.

1.7. 2-Buti1-4-klór-1-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il] -metil] -lH-imidazol-5-karboxaldehid—hidrogénklorid g (0,015 mól) előző 1.6. lépésben előállított vegyület

130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml (0,040 mól) 4 n sósavat adunk. A reakcióelegyet argon atmoszférában éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.

A kívánt vegyület hidrogén-kloridja a reakcióelegyből kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük és 10 ml jéghideg tetrahidrofuránnal mossuk. 7,4 g vegyületet kapunk, o.p.: 185 °C (bomlik), kitermelés: 94 %.

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) <5: 0,8 (t, 3H) ; 1,2-1,4 (m, 2H) ;

1,5-1,65 (m, 2H); 5,8 (s, 2H); 7,6-8,0 (m, 8H); 8,6 (d, 1H) ; 9,7 (s, 1H).

2. példa

2-Butil-4-klór-l[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6il]-metil]-lH-imidazol-5-karbonsav

344 mg (0,73 mmól) előző példa 6. lépésében előállított aldehid-származékot, 5 ml metanolt, 241 mg (3,7 mmól) káliumcianidot, 64 μΐ ecetsavat és 1,5 g mangán-dioxidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a

- 13 képződő metil-észtert szűréssel és az oldószer ledesztillálásával nyerjük ki. Azonnal hozzáadunk 2,55 ml (2,55 mmól) 1 n nátrium-hidroxidot, és az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük. Ekkor az oldat pH-ját 3,5-re állítjuk be, az oldhatatlan részeket leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 230 mg vegyületet kapunk, o.p.: 170 °C (bomlik), kitermelés: 70 %.

l-H-NMR (200 MHz, DMSO) <5: 0,8 (t, 3H) ; 1,2-1,4 (m, 2H) ; 1,5-1,65 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 5,8 (s, 2H); 7,45-8 (m, 8H) ; 8,6 (d, 1H).

3. példa

2-Butil-4-klór-l- [(2-(2-( lH-tetrazol-5-il) -fenil] -kinolin-6il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol

3.1. 2-Butil-4-klór-l-[[2-[2-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5- il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol

1,65 g (2,3 mmól) 1.6. lépésben előállított vegyület 150 ml metanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 330 mg (6,9 mmól) nátrium-bórhidridet. 30 perc múlva a reakcióelegyet besűrítjük és 2 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,12 g vegyületet kapunk, o.p.: 175 °C, kitermelés: 68 %.

3.2. 2-Butil-4-klór-l-[(2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinő-

- 14 lin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol

1,1 g előző 3.1. lépésben előállított vegyületet 31 ml tetrahidrofurán, 31 ml metanol és 5 ml ecetsav elegyében feloldunk. Az oldatot 24 órán visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és az így kapott szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 2-butanolból kristályosítjuk. 45 mg vegyületet kapunk. O.p.: 150-152 °C. Kitermelés: 62 %.

¹H-NMR (400 MHZ, DMSO) δ: 0, 0,75 (t, 3H) ; 1,25 (m, 2H) ;

1,5 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 4,36 (s, 2H) ; 5,2 (s, IH); 5,46 (s, 2H); 7,53 (m, 3H) ; 7,7-7,79 (m, 4H); 7,93 (d,lH); 8,3 (d, IH) .

4. példa

2-Butil-4-feneti 1-1-( [2-[2 - (lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-

6-il]-metil]-lff-imidazol-5-karboxaldehid

4.1. 2-Butil-4-fenil-etil-imidazol-5-karboxaldehid

Argon atmoszférában 80 ml vízmentes toluolhoz 6 g 2-nbutil-4-jód-imidazol-5-karboxaldehidet, 10,2 g (E)-ö-tri-nbutil-ón-sztirolt és 1 g tetrakisz (trifenil-foszf in)-palládium (O)-t adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csontszenet adunk hozzá, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal felvesszük az ónszármazékok eltávolítására. A kapott vegyületet hidrogén-kloridja vagy oxalátja formájában tisztítjuk. A hidrogén-klorid o.p. 225 °C (bomlik), az oxalát o.p.: 217 °C. 5,1 g vegyületet kapunk. Kitermelés: 99 %.

4.2. 2-Butil-4-fenetil-imidazol-5-karboxaldehid

Katalizátorként csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2,5 g előző 4.1 lépésben előállított vegyületet 50 ml etanollal készített oldatában. 30 perc elteltével a katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 2,5 g kívánt vegyületet kapunk, amely gumiszerű anyag. A vegyületet hidrogén-kloridja formájában nyerjük ki tisztán. Hidrogén-klorid o.p.: 179,5 °C.

4.3. 2-Butil-4-fenetil-l-[[2—[2—[2—(trifenil-metil)-1Htetrazol-5-il]-fenil-kinolin-6-il] -metil-lH-imidazol-5karboxaldehid

A vegyületet 2-butil-4-fenetil-imidazol-5-karboxaldehid és az 1.5. szerint előállított bróm-származék reakciójával állítjuk elő az 1.6. lépésben ismertetett eljárással. O.p.:

142,5 ’C.

4.4. 2-Butil-4-fenetil-l-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-karboxaldehid

A vegyületet a 4.3. szerint előállított vegyületböl állítjuk elő 24 órán keresztül, metanolban forralva visszafolyató hűtő alatt, így eltávolítjuk a tritilcsoportot.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 5: 0,8 (t, 3H) ; 1,25 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 3,1 (m, 4H); 5,75 (s, 2H); 7,75 (m, UH) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 9,55 (s, 1H) .

5, példa

2-Butil-4-feneti1-1-( (2-[2-(lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-

6-il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol

5.1. 2-Butil-4-fenetil-l-[ [2-[2-(trifenil-metil) -lH-tetrazol-

5-il] -fenil] -kinolin-6-il] -metil] -l/f-imidazol-5-metanol

A vegyületet a 4.3. szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 3.1. példa szerinti eljárással. O.p.: 150 °C.

5.2. 2-Butil-4-fenetil-l-[ [2-[2-(lH-tetrazol-5-il]-fenil] -ki- nolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol

A vegyületet az 5.1. lépésben előállított vegyületből állítjuk elő, amelyből eltávolítjuk a tritilcsoportot 24 órás metanolos visszafolyató hűtő alatt végzett forralással.

’-H-NMR (200 MHz, CDCI3-DMSO) 5: 0,8 (t, 3H) ; 1,3 (m, 2H); 1,6 (m, 2H);2,65 (t, 2H); 2,9 (m, 4H) ; 4,15 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7,15-7,9 (m, 13H); 8,1 (d, 1H) .

6. példa

6- [ [2-Butil-4-klór-5- (metoxi-metil) -lH-imidazol-l-il] -metil] 2-[2-(kinolin)-fenil]-kinolin

1,5 g 3. példa szerint előállított vegyületet 36 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 0,18 ml koncentrált kénsavat. Az elegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 1 n nátrium-hidroxid és toluol elegyével felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk és sósavval 3 pH-ig savanyítjuk. A képződő csapa dékot leszűrjük, majd oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol/ecetsav 95:5:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,4 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 102 °C (bomlik). Kitermelés: 40 %.

Az 1. táblázatban összefoglaljuk néhány találmány szerint előállított vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait.

- 18 (I) általános képletű vegyületek

O.p.(’C)	185 (déc)’	150-152*	170 (déc)	• 1	184 (déc*)	138 (déc)	98 (déc)	181-184	170-172,5	186 (déc)	157,5-160
	rH
-o	u	1	1	1	1	1	1	1	1	\|	1
in	K
											CM
	o	OH	E o	o	OH		te o	·*» X u	s? σ	O	E u
P?	e o 1	E υ 1	o υ 1	te u 1	CM te u 1	u 1	o E u	o o u 1	o se* o	E U	o E
								1		O 1

				•H	rH
	rH	rH	rH	-p	•r\|	rH	rH	rH	ι—1	rH	rH
X	o	υ	υ	<1)	4->	u	u	o	υ	υ	u
1	1	1	β	Φ	1	í	1	1	1	1
				Φ	β
				M-l	0)
				«Μ
	**»	r»	♦*»			r»
	e	E		e	E	E	E	te	E	E	e
	u	O	υ	u	U	o	u	u	U	U	o
		tn	Λ	n	r>			•n	r>
P?									—
K	É'	K	X	X	se	E	e	E	E	te*
	u	U	υ	υ	u	u	U	o	U	U	u
		****	V-»*		*				*^Z
	1	«	¹		1	¹	1		¹	¹	1
	te	E	te	E	K	E	E	e	E	E	E
	it	JzT	it	z	£	it	it	it	it	Z	Z
υ	U	O	u	u	u	u	o	u	u	u
	1	1	¹	1	1	1	1	1
1 <0
N	rH	fN	M	V	tn	XO	r»	co	σ>	o rH	rH rH
Q. (Λ

···· ·♦ ···· • * · ·

- 19 CM

ο 0 á ό

91 (déc)

90 (déc)

98 (déc)

119,5-122,5

139-140

83 (déc)

188 (déc)

160-163

197-199

142-144

196 (déc)

151-152

188-189

106-108

o in CM

c^

-ο

1

l

1

l

rd υ

1

«

•

l

1

o

w

X

r»

CM

04

u Π

X u

U CM X u

r> X u o

X υ <M

r* X □ Síi ΰ o

f*» X

0?

c*» X

Λ X

P?

<M X u

X u n

n X u

CM 04 U

0? u

o X

X o CM K

-CHO

υ X u

o CM X u

υ e. X υ

υ r, X u

X U o

X o o

M §

X

M_Z

u

o |

o

Q

o

Q

X

o

u

04

r%

o

CM

o

Ó

o

0

u

1

x u

o te*

O o

CM X

0? o

X u

u 1

U 1

u 1

U 1

í

|

u

04

1

υ 1

rd

H

rd

1

rd

H

X

rH

rd

r-l

X*

u

u 1

u

υ 1

u

υ 1

u 1

υ 1

u 1

U 1

υ 1

u

υ 1

U 1

c? 1

r»

<A

ri

m

04

X

04

X

o

U Λ

U <*>

u r>

u rt

o ·<♦

u

X o

u

u CM

o

X υ

o

X u

o CM

z^x

z*··*»

/X

z—x

Z—M

z-s

z—s

z—x

ZM

*—_v

06

K

CM 04

CM X

ÍC

CM X

X

CM te

CM X

X

CM te

X

te*

u

U

u

υ

u

o

Q

u 1

u

υ

u

υ

u

o

*>—*

Μ-z

MZ

\_z

MZ

M—Z

MZ¹

^z

XZ

|

1

¹

1

¹

1

¹

1

¹

»

1

X

04

X

te

X

06

55*

55

0?

x

X*

55

az

s?

55

x'

X

55

x¹

05*

x’

O

U

u

υ

U

u

υ

U

u

U

υ

ο

o

1

¹

1

¹

1

¹

1

ι

1

1 <0 2.§

CM

r>

’T

in

Ό

CO

σι

o

rd

CM

n

M·

in

u>

r*

Ί» N α. m

rd

H

rd

CM

r>

u o ά • o

180,5

166 (dec)

176*

185*

182’

193*

184*

181*

187*

180*

110*

• in \0 cn

206’

112’

1

1 .

l

1

ω

Z

cn z

Z u

cn z

Z

u CM

Z

ü CM

Z

z

Z

z

u

o

-CH<

o

SS

Q

z

O

o

Q

o

z

K

Z

u

O U

o

u

o

O

o

u

o

u

o

υ

u

U

u

o

1

ó

1

o

1

o

u

o

u

1

u 1

1

cn

z

o

u

o

£

u

υ

u

£

-Cl

o CM z o 1

-Cl

CM z

XM CM z

cn X—X CM z

u «Μ z

CM x~x CM z

cn

CM CM z

cn CM z

o

u

υ

u 1

u

s—x

M_X

V—*

S^X

1

¹

1

cn

♦n

cn

m

cn

Z

z

Q

u

υ

CM

cn

CM

cn

CM

cn

m

****

*Ti

X*M

x*

x-M

X<M>

x»-x

x“M

χ-’*

x~%

z

z*

z

z*

z‘

z

te*

z

u

Q

o

u

o

υ

u

·*—X

<*

*x—z

*»x»

X

X^/

<<„/

X

1

¹

1

«<

z

Z

z

55

5?

55

SZ

z

z¹

z

25

z

u

U

O

□

u

U

u

o

u

1

¹

1

¹

1

1 <0 - 2,§

<0

σ

o

rH

CN

n

M·

in

lű

CO

Ch

o

H

CN

'Φ M Q. <Λ

<N

CN

cn

n

cn

N·

A táblázatokban

HC1 hidrogén-kloridot jelent;

dec. jelentése bomlik;

CN4H az lH-tetrazol-5-il-csoportot jelenti;

CC3H7 ciklopropilcsoportot jelent; és * azt jelenti, hogy a vegyületet NMR spektrummal jellemezzük.

A vegyületeknek megvizsgálatuk farmakológiai tulajdonságait is, amelyekből kiderült, hogy a vegyületek az angiotenzin II antagonistái.

Kapcsolódási (binding) vizsgálat, amelyben Γ^ΗΊ-angiotenzin II kötődését vizsgáljuk nyúl mellékvesekérgére

2-3 kg-os Fauves de Bourgogne fajtájú hímnemű nyulakat használunk. Az állatokat a nyak kitekerésével leöljük, majd kivesszük a mellékvesét és a kérget egy jéggel hűtött tenyésztőedénybe helyezzük. Ezután 10 ml jéggel hűtött, 10 mmólos trisz-hidroxi-metil-amino-metán pufferba helyezzük, amely 0,33 mól szacharózt és 1 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmaz, és amelynek pH-ját sósavval 7,4-re állítottuk be. A szövetet ezután elektromos potter készülék segítségével homogenizáljuk 13 dugattyú oda-vissza járatásával, percenként 1200 fordulatos sebességgel. A készítmény térfogatát friss szacharóz pufferrel 25 ml-re kiegészítjük, majd centrifugálunk 15 percig 1075 g-vel. A felülúszót megőrizzük. Az üledéket újra homogenizáljuk, miután 10 ml trisz-szacharóz pufferban szusz• ·* ·«««

- 22 pendáljuk az elektromos potter készülékkel, majd a fentiekben ismertetett körülmények között újra centrifugáljuk. A kapott felülúszót hozzáadjuk az előzőekben kapotthoz és ezeket 30 percig 47800 g-vel centrifugáljuk. Végül az üledéket 150 térfogategység 50 mmólos trisz-HCl pufferrel felvesszük (vagyis 100 mg szövet 15 ml pufferban), a puffer tartalmaz még 150 mmól NaCl-t, 5 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat, 1,25 gg/ml bacitracint, 100 μπιόΐ fenil-metil-szulfonil-fluoridot és 0,2 % szarvasmarha szérumaibumint (pH 25 °C-on 7,4).

Ez a szuszpenzió a mellékvese kéreg mikrószómáit tartalmazza és a továbbiakban ismertetendő vizsgálatokhoz további kezelés nélkül használjuk fel.

A szuszpenzióból 100 μΐ-es alikvot részeket inkubálunk [³H]-angiotenzin ΙΙ-t (New England Nuclear, fajlagos aktivitása 61 Ci/mmól), amelynek a térfogatát a fentiekben ismertetett összetételű trisz-HCl pufferrel 1 ml végső térfogatra egészítjük ki. Az oldatot 30 percig 25 °C-on inkubáljuk, majd a mikroszómákat Millipora HAWP 0,45 μιη-es cellulóz-nitrát szűrőn leszűrjük, a szűrőt előzetesen 1 %-os szarvasmarha szérum albumin oldatba merítettük. A szűrletet 3x5 ml jéggel hűtütt trisz-HCl pufferrel mossuk. A szűrőn visszatartott, a szövethez kötődő rádioaktivitás mennyiségét szcintillációs méréssel határozzuk meg.

A [³H]-angiotenzin II nem specifikus kötődését 1 Mmól nem rádioaktív angiotenzin II jelenlétében végzett inkubálással mérjük. Ez a nem specifikus kapcsolódás 5-10 %-át teszi ki a szűrőn maradó rádioaktivitás teljes mennyiségének. A specifikus kötődés a szűrőn kapott teljes rádioaktivitás és a nem specifikus rádioaktivitás különbsége. Megmérjük a [³H]-angiotenzin kapcsolódását különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében, és grafikusan határozzuk meg a CI5Q értéket, amely az a vizsgálandó vegyület koncentráció, amely a [³H]-angiotenzin II specifikus kapcsolódását 50 %-osan gátolja.

A találmány szerinti vegyületek CI5Q értéke 5 nmól és 10 Mmól közötti.

Angiotenzin II hatásának gátlása patkány vérnyomására

Hímnemű patkányokat használunk (Sprague-Dawley, Charles

River Francé), amelyek 250-280 grammosak, és amelyeket 55 mg/kg i.p. nátrium-pentobarbitállal elaltatunk és mesterségesen lélegeztetünk (Respirateur Harvard, lélegeztetési frekvencia percenként 70 ml, levegőtérfogat 100 g testtömegenként 1 ml). Az állatoknak a gerincét feltárjuk egy fémrúddal, amelyet a jobboldali szemüregen keresztül vezetünk be a gerinccsatornán végig. Lemetsszük a jobb és baloldali kóboridegeket (bivagotómia); lekötjük a jobboldali fejverőeret, a baloldali fejverőérbe pedig katétert vezetünk, annak érdekében, hogy egy nyomásmérő cella (Statham P23Db) segítségével megmérjük a vérnyomást. Egy combi vénába katétert vezetünk, a különböző vegyületek adagolásához.

Mérjük azt az átlagos vérnyomásváltozást, amelyet az angiotenzin vált ki intravénásán adagolva 0,5 Mg/kg dózisban, a találmány szerinti vegyületek adagolása előtt, valamint azt a vérnyomástváltozást, amelyet az angiotenzin vált ki ugyan• ·· «·· : * · · · ·* -··· ·««

- 24 ilyen körülmények között 5 perccel a találmány szerinti vegyületek intravénás vagy 30 perccel orális adagolása után. A találmány szerinti vegyületeket 0,01-100 mg/kg dózisban adagoljuk.

Az angiotenzin II hatása gátlásának a mértékét használjuk annak megítélésére, hogy a találmány szerinti vegyületek milyen mértékben antagonistáia az angiotenzin II-nek.

A találmány szerinti vegyületeket vagy megfelelő sóikat használhatjuk különböző magas vérnyomással, szívelégtelenséggel, vese- vagy tüdőelégtelenséggel összefüggő betegségek és glaukóma kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket vagy megfelelő sóikat alkalmazhatjuk egyéb hatóanyagokkal kombinálva is, ilyenek például a szív-érrendszerre ható anyagok, például a diuretikumok, az α-blokkolók, a β-blokkolók, a kálcium-antagonisták vagy az angiotenzin I-et átalakító enzimek inhibitorai.

A találmány szerinti vegyületeket vagy megfelelő sóikat kiszerelhetjük bármely alkalmas gyógyszerészeti készítmény formájában, amelyet orálisan, parenterálisan, intramuszkulárisan vagy rektálisan lehet adagolni, így a készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, gélek, steril oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és hasonlók.

Glaukóma kezeléséhez a találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük tabletták, gélek, injektálható oldatok vagy helyi alkalmazásra valók szemcsés készítmények formájában.

A találmány szerinti vegyületeket a betegeknek napi 1-1000 mg dózisban adagolhatju egyszerre vagy több részre elosztva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű kinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik, ahol

R¹ jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport vagy C02H-csoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos) -alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil- vagy egy -(CH2)m^C0R5 általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, OH, 1-6 szénatomos alkoxivagy egy NR⁷R⁸ általános képletű csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁴ jelenthet még egy -(CH2)n“^R6 általános képletű csoportot, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám és

R⁶ jelentése OH, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkixi-(l-4 szénatomos)-alkoxi- vagy egy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sók, ahol

R¹ jelentése lH-tetrazol-5-il- vagy C02H-csoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy aril26 (1-4 szénatomos)-alkilcsoport,

R⁴ jelentése egy -(CH2)_mCOR⁵ általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, OH, 1-6 szénatomos alkoxivagy egy NR⁷R⁸ általános képletű csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ jelenthet még egy -(CH2)n^-R6 általános képletű csoportot, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám és

R⁶ jelentése OH, 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek és sók, ahol

R¹ jelentése líf-tetrazol-5-il-csoport,

R² jelentése bútilesöpört,

R³ jelentése klóratom, etil- vagy fenetilcsoport,

R⁴ jelentése CH₂OH, CHO, CO₂H, CO₂CH₃, 0Ο₂Ο₂Η₅ vagy CH₂OCH₃csoport.
4. 2-Butil-4-klór-l-[ [2-[2-(lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-6-il ] -metil ] -lH-imidazol-5-karboxaldehid—hidrogén-klorid és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
5. 2-Butil-4-klór-l[ [2-[2-(lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
6. 2-Butil-4-klór-l-[ [2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-ki* ·

- 27 nolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-metanol és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
7 . 6-[ [2-Butil-4-klór-5- (metoxi-metil) -1H-imidazol-l-il]metil]-2-[2-(kinolin)-fenil]-kinolin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
8. A 4-Etil-2-propil-l-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-etil-karboxilát és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
9. 2-Butil-4-klór-l-[ [2-[2-(ltf-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-6-il]-metil]-lH-imidazol-5-etil-karboxilát és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport vagy CC>2H-csoport,

R² jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos) -alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil- vagy egy -(CH2)_mCOR⁵ általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, OH, 1-6 szénatomos alkoxivagy egy NR⁷R⁸ általános képletű csoport, ahol « · •*·· ··«

- 28 R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁴ jelenthet még egy -(CH2)h~^r6 általános képletű csoportot, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám és

R⁶ jelentése OH, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkixi-(l-4 szénatomos)-alkoxi- vagy egy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy 4-metil-anilint propiolsav jelenlétében egy (II) általános képletű benzaldehiddel reagáltatunk, ahol X jelentése brómatom vagy jódatom, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet réz(I)-cianiddal reagáltatjuk, majd

a) (IB) általános képletű vegyületek előállítására a kapott (IV) képletű 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt szerves fém-aziddal vagy fém-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületen sósavgázt vezetünk át és a kapott (V) képletű 6-metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolint egy CR¹³R¹⁴R¹⁵ általános képletű védőcsoporttal - amelyben R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport védjük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület metilcsoport j át aktiváljuk, oly módon, hogy kilépőcsoportot, előnyösen brómatomot viszünk be, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű imidazollal reagáltatjuk, ahol R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, végül a (IX) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) a kapott (IV) képletű 2-(6-metil-kinolin-2-il)-benzo nitrilt savas közegben egy (V) általános képletű alkoholall reagáltatjuk, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (VI') általános képletű vegyület metilcsoportját aktiváljuk, kilépőcsoport, előnyösen brómatom bevitelével, majd a kapott (VII') általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű imidazollal reagáltatjuk, ahol R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (IX') általános képletű kinolin-származék észtercsoportját hidrolizáljuk,

c) vagy (IB) általános képletű vegyületek előállítására egy (IX) általános képletű vegyületböl a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

d) (IC) általános képletű vegyületek előállítására egy (IX') általános képletű vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületböl sót képzünk.
11. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
12. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészeti vivő- vagy segédanyagot tartalmaznak.
13. (X) általános képletű vegyületek, mint intermedierek a (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol

W jelentése metilcsoport vagy egy -CH2R¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése klóratom, brómatom vagy egy OR¹² általános képletű kilépőcsoport, amelyben r!2 jelentése például tozil- vagy metilcsoport,

Z jelentése halogénatom, ciano-, líf-tetrazol-5-il-csoport vagy egy védett líf-tetrazol-5-il-csoport, ahol a védőcsoport egy CR¹³R¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, amelyben R¹³, R¹⁴ és RÍ5 jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy

Z jelenthet még egy COOR általános képletű csoportot, amelyben

R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R³ és R⁴ a 10. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.