HUT64215A - Process for producing two-phase lipophylic medical preparatives - Google Patents

Process for producing two-phase lipophylic medical preparatives Download PDF

Info

Publication number
HUT64215A
HUT64215A HU9301121A HU112193A HUT64215A HU T64215 A HUT64215 A HU T64215A HU 9301121 A HU9301121 A HU 9301121A HU 112193 A HU112193 A HU 112193A HU T64215 A HUT64215 A HU T64215A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
fatty acid
formulated
drug
Prior art date
Application number
HU9301121A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301121D0 (en
Inventor
Stephen George Barnwell
Original Assignee
Cortecs Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortecs Ltd filed Critical Cortecs Ltd
Publication of HU9301121D0 publication Critical patent/HU9301121D0/hu
Publication of HUT64215A publication Critical patent/HUT64215A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Description

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény,
A találmány szefirftiy^yógyszerkészítményt az jellemzi, hogy
a) valamilyen 12-24 szénatomos zsírsavat; és
b) valamilyen gyógyászatilag hatásos anyagot tartalmaz, ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része nem-nyujtott hatóanyagleadású nem-parenterális készítményként formulázott és ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része és a gyógyászatilag hatásos anyagnak legalább egy része nyújtott hatóanyagleadású nem-parenterális készítményként formulázott.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lipofil gyógyszerek, főként kardiovaszkuláris szerek megfelelő formulázására alkalmas.
<17
S.B.G. & K.
Budapesti Nemzetközi 5T-7-2O-8/SM Szobaijaim í Iroda
H-1061 Budaym Dalszínház u. 10, Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664
púp j P fik kétfázisú lipofil gyógyszerkészítmények
Cortecs Limited, ISLEWORT, Middlesex,
NAGY-BRITANNIA
Feltaláló: BARNWELL Stephen George, CHESTER,
NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi bejelentés napja: 1991. 10. 18.
Elsőbbsége: 1990. 10. 19. (92022788.5)
NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB91/01824
A nemzetközi közzététel száma: WO 92/06680
A találmány tárgya lipofil gyógyszerek biológiai értékesülését fokozó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására.
A lipofil gyógyszerek, így a kardiovaszkuláris szerek kiterjedt és emellett változatos first-pass metabolizmusra hajlamosak. Ennek oka az, hogy az orálisan beadott és gasztrointesztinálisan felszívódó gyógyszerek a máj kapu vénán (véna portáé) keresztül egyenesen a májba jutnak, s mivel a máj a gyógyszer metabolizmus fő szintere és a lipofil gyógyszerek leginkább hajlamosak a gyors metabolizmusra, a felszívódott gyógyszer legnagyobb része nem jut be a nagyvérkörbe. Ilyen gyógyszerek mindenekelőtt a lipofil béta-blokkolók és a kalciumcsatorna blokkoló szerek, de vannak másfajta lipofil szerek is, amelyek áldozatul esnek a nagyfokú máji first-pass metabolizmusnak, vagyis a májon való első áthaladáskor bekövetkező metabolizmusnak.
A first-pass metabolizmusra hajlamos gyógyszerek hagyományos dózisformái esetében a metabolizmus sokfélesége — amely személyenként más és más és adott személynél is a különböző beadási időktől függően változó lehet — azt eredményezi, hogy a gyógyszer hatása tulajdonképpen megjósolhatatlan lesz.
A májban bekövetkező first-pass metabolizmus kiterjedését meghatározó faktorok a következők lehetnek:
(i) a májban lévő, gyógyszer-metabolizáló enzimek szintjét szabályozó gének hatása (ii) az idősebb korban bekövetkező megjósolhatatlan vagy nagymértékben változó csökkenés a máji gyógyszer metabolizmus terén (iii) a gyógyszer metabolizáló enzimek hatásának változásai gyerekeknél.
A lipofil kardiovaszkuiáris gyógyszerek, főként a bétablokkoló és kalciumcsatorna blokkoló szerek, a gasztrointesztinális traktusból a májkapu-i vérrendszerbe egy passzív elsőrendű folyamaton keresztül abszorbeálódnak. Ez az abszorbeálódás gyakorlatilag teljesnek látszik, de a gyógyszerek a tapasztalatok szerint változatos és kiterjedt metabolizmuson esnek át, mielőtt elérik a nagyvérkört. A metabolizmus megtörténhet a gasztrointesztinális (gyomor-bél) belvilágban, a bélfalban vagy a májban, de általában a májat tekintik a metabolizmus fő színterének, mivel a gyógyszer gyakorlatilag teljes mennyiségben megjelenik a véna portáé-bán. Ezt a májon való áthaladáskor bekövetkező metabolizmust nevezik first-pass-nak.
A first-pass hatást gyakran leírták lipofil bázisok (például propranolol) és lipofil savak észterei (például acetilszalicilsav) esetében, de lipofil savaknál (ilyen például a szalicilsav) nem általános. A májban bekövetkező kiterjedt extrakció vagy metabolizmus miatt ezeknek a gógyszereknek a biológiai értékesülése 50%-nál kisebb.
Az előre megjósolhatatlan májban bekövetkező gyógyszer extrakció kiterjedt eltéréseket eredményez az állandó plazma! gyógyszerkoncentrációban a krónikus kezelésen átesett betegek esetében, és így egy adott gyógyszer esetén előre nem látható szervezeti reakció következhet be. Az is nyilvánvaló, hogy a kiterjedt first-pass metabolizmuson átesett gyógyszerek orális és parenterális beadás esetén - az idő függvényében vizsgálva - igen eltérő plazma metabolit koncentrációt produkálhatnak.
A lipofil kardiovaszkuláris gyógyszerek esetében általános tapasztalat, hogy amint a gyógyszer koncentrációja növekszik a máj kapui véráramban, bekövetkezik a metabolikus pályáknak egy telítődése a májban. Ezt a telítődést Michaelis-Menten hatásnak nevezik és a gyógyszerről azt mondják, hogy Michaelis-Menten kinetikájú.
Amikor a gyógyszerkoncentrációk eléggé alacsonyak a véna portae-ban ahhoz, hogy ne okozzanak telítődést a metabolikus pályákon vagy ha a gyógyszerkoncentrációk olyan magasak, hogy a metabolikus pályák teljes telítődését okozzák, a farmakinetikát lineárisnak találták. Ez azt jelenti, hogy a nagyvérkörbe jutó gyógyszerkoncentráció arányos a beadott dózissal. A metabolikus pályák telítődése esetén egy kezdeti dózisra van szükség a metabolikus pályák telítéséhez mielőtt a linearitás nyilvánvalóvá nem válik.
Amikor a Michaelis-Menten kinetika érvényesül, a farmakokinetika nem lineáris, a növekvő dózisok megnövelik a metabolikus pályák telitődési fokát, a biológiai értékesülés aránytalan. Emiatt nehéz beállítani a szükséges dózist.
Bizonyos, kiterjedt first-pass metabolizmuson átesett gyógyszerek biológiai értékesülése megnövekszik egyszeri dózisban, krónikusan történő beadás esetén. Ez a lineáristól való eltérés valószínűleg az ismételt gyógyszerbeadáskor elért magasabb gyógyszerkoncentrációknál bekövetkező metabolizmus telítődés következménye .
Minél erőteljesebb egy gyógyszer kioldódása a vékonybélben, annál valószínűbb, hogy telítődés történik és annál nagyobb lesz a megnövekedett biológiai értékesüléshez vezető telitődési hatás. Fordítva, minél lassabb a kioldódás, annál valószínűbb, hogy nem következik be telítődés és így a first-pass hatás maximális lesz.
nymodon a tartós hatású készítmények általában kisebb biológiai értékesülést mutatnak mint a gyorsan felszabaduló készítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása szempontjából legcélszerűbben alkalmazható kardiovaszkuláris szerek a béta-blokkoló propranolol, metoprolol, labetolol, oxprenolol, timolol és acebutolol; a kalcium csatorna antagonista nifedipin, diltiazem, nicardipin és verapamil. Ezen gyógyszerek mindegyikét az erőteljes first-pass metabolizmus jellemzi, ellentétben a hidrofil béta-blokkolókkal, mint amilyen az atenolol és nadolol, amelyek nem metabolizálódnak ilyen erőteljesen a májban. A találmányi gondolat megvalósítása szempontjából fontos gyógyszerek mindegyikét az jellemzi, hogy orális beadás után alacsony nagyvérköri biológiai hasznosulást eredményező erőteljes first-pass metabolizmuson esnek át, fizikai alakjukban pedig összeférhetők a találmányban alkalmazott rendszerrel, ami azt jelenti, hogy a gyógyszermolekula bázis formában van jelen.
A verapamil és diltiazem egyszeri dózisban lineáris farmakokinetikát mutat (nincs Michaelis-Menten telítődés), de többszörös dózisban telítődés és megnövekedett biológiai értékesülés jellemzi őket. A propranolol és metoprorol egyszeri és többszörös dózisban is lineáris farmakokinetikát mutat. A nifedipint lineáris farmakokinetika jellemzi és így egyszeri dózisú profil alapján megjósolható a többszörös dózis esetén várható viselkedés.
Egy gyógyszer esetében a nem-lineáris farmakokinetika azt jelenti, hogy a szert nyújtott hatású gyógyszerformában beadva magasabb napi dózisokra van szükség, mint a közönséges, a hatóanyagot gyorsan felszabadító gyógyszerformák esetében. Ezt elfogadták a kisebb mellékhatás veszély és a ritkább beadás miatt.
A nifedipin olyan gyógyszer, amely bizonyos pácienseknél mellékhatásként kivörösödést és tachikardiát okozhat, a mellékhatások legnagyobb részét a gyógyszer farmakokinetikai profiljából következőnek tekintették. A közönséges dózisformákat kétszer vagy háromszor naponta kell beadni, ami szignifikánsan ingadozó hatóanyag koncentráció csúcsokat és csökkenéseket eredményezhet. A mellékhatások csökkentése és a napi dózisok számának csökkentése céljából a nifedipin esetében kifejlesztettek egy, a hatóanyagot lassan felszabadító tablettaformát.
A fentiekben említett gyógyszerek és általánosságban az egyéb lipofil gyógyszerek esetében szükség van egy olyan, a hatóanyagot speciálisan felszabadító gyógyszerformára, amely lehetővé teszi a jobb biológiai hasznosulást és kiküszöböli a lineáristól eltérő farmakokinetikai viselkedéssel kapcsolatos problémákat.
A WO-A-9012583 számú szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményeket ismertet, amelyek hatóanyagként bizonyos lipofil vegyületeket, így többek között kardiovaszkuláris szereket is tartalmaznak és ezen gyógyszerkészítmények beadás után jobb biológiai hasznosulást eredményeznek. A szabadalmi leírásban adalékanyagként epekomponensek természetes keverékét alkalmazzák. Bár a gyógyszerkészítmények megfelelő hatásúak, bizonyos esetekben szükség lehet pontosabban definiált összetételű gyógyszerkészítmények előállítására.
A WO-A-9003164 számú szabadalmi leírás hatóanyagként hidrofil gyógyhatású szereket, így inzulint, calcitonint és somatotropint tartalmazó kétfázisú gyógyszerkészítményeket ismertet. A leírás olaj savat is említ, a viszonylag komplex készítmények alkotórészeként, de az olaj sav lipofil természetét tekintetbe véve a hidrofil természetű hatóanyagok mellett az olaj sav és a hatóanyagok feltehetőleg két fázisra válnak szét.
A találmány tárgya hatóanyagként lipofil gyógyhatású szereket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (a) valamilyen 12-24 szénatomszámú zsírsavat tartalmaznak (b) valamilyen gyógyászatilag hatásos hatóanyag mellett, ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része nem-nyujtott hatású, nem-parenterális beadás céljára formulázott és ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része és a hatóanyagnak legalább egy része nem parenterális beadás céljára formulázott.
Elképzeléseink szerint az ilyen módon elkészített gyógyszerkészítmény esetén a hatóanyag szignifikáns részének abszorpciója a lymphatikus (nyirokrendszert) abszorpciós pályán megy végbe és ezáltal a gyógyszer legnagyobb része nem jut be a májba a máj kapu vénán keresztül, miáltal a first-pass hatás és így a nagyfokú máji metabolizmus lecsökken.
A nyirokrendszernek a gasztrointesztinális traktust keresztülfonó része fontos szerepet játszik bizonyos zsíroldható anyagok szállításában. Ilyen zsíroldható anyagok a zsíroldékony A, E, D, K vitaminok, a koleszterin és a hosszúláncú zsírsavak; ezeket főleg a nyirokrendszer szállítja vagy a lipoproteinekhez kapcsolódnak. A lipoproteineket, a nagyon kis sűrűségű lipoproteineket és a chylomikronokat egyaránt az abszorpciós enterocyták állítják elő és szállítják a nyirokba, ahonnan azok közvetlenül a nagyvérkörbe jutnak, a máj kikerülésével. Ehhez képest a viszonylag hidrofilebb természetű és/vagy kisebb molekulatömegű molekulák a gasztrointesztinális traktus kapilláris erein keresztül hatolva a vérárammal a máj kapu vénán keresztül a májba kerülnek. A nagyvérkör előtt való májba jutás teszi lehetővé a metabolikus módosulást .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény (a) komponense valamilyen 12-24 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsav. Előnyös telítetlen sav a stearinsav (C^g.-^). A telítetlen savak mono-telítetlen vagy poli-telítetlen savak lehetnek. Előnyös mono-telítetlen zsírsav az olajsav (Ο^θ.ρ. Előnyös poli-telítetlen zsírsavak a linolsav (C18;2) és a linolénsav (18.3).
Az arachidonsav (Omega W6 zsírsav) fontos metabolikus prekurzora a 2 sorozatú presztaglandinoknak, amelyek erőteljes hatást gyakorolnak a simaizom összehúzódásra és a vérlemezke aggregációra. A dokozohexánsav (C22.gW3) halolajból nyerhető ómega 3 esszenciális zsírsav, amely gátolja a vérlemezke aggregációt és előnyös hatása van a kardiovaszkuláris kockázati faktorokra azáltal, hogy megnöveli a nagysűrűségű lipoprotein (HDL) mennyiségét a kis sűrűségű lipoproteinhez (LDL) képest. Az ilyen zsírsavaknak gyógyhatású bázisokkal együtt való beadásából számtalan előny származhat. Például leírták, hogy a β-blokkoló terápia előnytelen változásokat okoz a vér lipoproteinjeiben, amely megnövelheti a kardiovaszkuláris kockázati tényezőket (Nakamura,
H.A. J. Cardiol, 1987, 60, 24E-28E; Roberts, W.C. Am; Z. Cardiol, 1987, 60 33E-35E). Ezért valószínű, hogy a β-blokkolókat ilyen típusú zsírsavakkal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítva, ez segíthet ezen mellékhatások leküzdésében. A közönséges propranololt halolajjal együtt beadva azt figyelték meg, hogy a proprano9 lol vérnyomáscsökkentő hatása kiegyenlítődik (P. Singer, S. Melzer, M. Goschel és S. Augustin, Hypertension 1990, 16, (6)
682-691).
A találmány szerinti kétfázisú készítményeket azonban ezidáig sehol sem írták le az irodalomban.
A zsírsavak egymagukban vagy egymással kombinálva lehetnek jelen, lehetnek szabad savak vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható kationnal, így kalciummal vagy nátriummal képzett sók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény (b) komponense valamilyen gyógyászatilag hatásos szer, amely általában lipofil és amely előnyösen oldható a zsírsavban. Természetesen nem szükséges, hogy a hatóanyag minden körülmények között teljesen oldható legyen a zsírsavban; sőt előnyös, ha csak annyira oldódik benne, hogy a gyógyszerkészítmény könnyen elkészíthető legyen. A feloldott mennyiség általában jó, ha azonos a hatásos dózissal. Előnyös ha a hatóanyag jól oldódó formában van jelen a zsírsav hordozóban. Általában a hatóanyag előnyösen bázis formában van jelen, de a hatóanyag só formája sincs kizárva az alkalmazhatóságból. Bizonyos körülmények között lehetséges, hogy a hatóanyaggal és a zsírsavval zsírsav sót, észtert, amidot vagy más vegyületet képezünk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben különböző gyógyászatilag hatásos anyagok keverékei is alkalmazhatók.
Egy gyógyszer lipofilsága oktanol/viz megoszlási koefficiensével jellemezhető, amely megközelítőleg arányos a gyógyszer membrán-permeabilitásával. A legalább 2-es lóg p érték általában azt jelzi, hogy a gyógyszer eléggé hidrofób vagy lipofil ahhoz, hogy szignifikánsan megcélozza a test hidrofób központi idegrendszeri részét.
A nagymértékű máji first-pass kiürülésnek és metabolizmusnak kitett gyógyszerekből általában elkészíthetők a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, feltéve, ha összeférhető fizikai formában állnak rendelkezésre. Különösen előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyekben kardiovaszkuláris szerek, így propranolol, metoprolol, timalol, verapamil és diltiazem vannak jelen hatóanyagként szabad bázis formájában. Más gyógyszerek is előnyösek lehetnek, így nifedipin, nitrendipin, felodipin és nimodipin.
Egyéb, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához alkalmas gyógyszerek a következők, a teljesség igénye nélkül: labetolol, nicardepin, oxipentifillin, oxprenolol, adrenalin, dopanin, fenoterol, ibopamin (SKF 100168), orciprenalin, fenileprin, piniterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, fenoldopam (SKF 82526), imipramin és trimipramin.
Általában a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként kalcium csatorna antagonisták, β-blokkolók, β2-agonisták (főként a salbutamol) és triciklusos antidepresszánsok alkalmazhatók.
A gyógyászatilag aktív hatóanyagok lehetnek valamilyen prodrug formában is. Ilyen pro-drug formák lehetnek például a zsírsav és a hatóanyag reakciójával létrejött észterek és amidok. Ez a reakció végbemehet a gyógyszerkészítmény előállítása előtt és után egyaránt. Észter akkor képződhet, ha a hatóanyag megfelelő hidroxil-csoporttal rendelkezik; amid akkor jön létre, ha a hatóanyagnak megfelelő primer vagy szekunder amin csoportja van.
• »·
- 11 Amint az előzőekben említettük, a 12-24 szénatomos zsírsav nagy része nem-nyujtott (és rendszerint gyors) hatóanyagleadású, nem-parenterális (általában orális) beadás céljára alkalmas módon formulázott; és a 12-24 szénatomos zsírsav egy része és a gyógyászatilag aktív hatóanyagnak is legalább egy része (bizonyos esetekben az egész) nyújtott hatóanyagleadású, nem-parenterális (általában orális) beadás céljára alkalmas módon formulázott.
A feltételezések szerint a közönségesen formulázott gyógyszerkészítmények vagy a nyújtott hatásúként formulázott gyógyszerkészítmények hatóanyagai a legmegfelelőbbek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények céljára, mivel az így formulázott gyógyszerek esnek át a maximális metabolizmuson a májon való áthaladáskor. Ennek oka az, hogy a májba alacsony koncentrációban jutnak, így a metabolikus pályák telítetlenek. Az abszorpciónak a limfatikus (nyiroki) abszorpciós pályára való terelése ezért lényegesen megnöveli a biológiai hasznosulást.
A nyújtott hatóanyagleadás kifejezés jól ismert a szakemberek számára. Általában akkor tekinthető egy gyógyászatilag aktív anyag nyújtott hatóanyagleadásúnak ha a hatóanyag felszabadulása egy legalább 30 perces perióduson túl vagy belül történik meg, előnyösen ez legalább 1, 2, 5 vagy még több órás periódus. Egy nyújtott hatóanyagleadású készítmény lehet - de nem szükséges okvetlenül - késleltetett hatású készítmény.
A 12-24 szénatomos zsírsav nem-nyujtott hatóanyagleadású része eredeti formában, vagyis valamilyen egyszerű készítmény formájában lehet jelen. Ha gyógyhatású hatóanyag van benne, akkor azt keverhetjük vagy előnyösebben feloldjuk a 12-24 szénatomos zsírsavban. Bár nincs különösebb oka a bonyolultabb formulázási * ·* • ♦· ·
formák alkalmazásának, előnyösebb a legegyszerűbb készítmény forma alkalmazása.
A zsírsav és a hatóanyag aránya ebben a nem-nyujtott hatóanyagleadású fázisban készítményenként változó. Általában a zsírsav és a hatóanyag tömegaránya a 10:1-0,1:1, előnyösen az 5:1-1:1 tartományban van.
A 12-24 szénatomos zsírsavat és a hatóanyag egy részét (vagy szükség esetén a hatóanyag egészét) nyújtott hatóanyagleadású készítményekhez alkalmas módon formulázzuk. Sokféle, erre a célra alkalmas formulázási forma ismeretes. A komponens(eke)t granulálhatjuk, például cellulóz-származékok (például hidroxipropil-cellulóz) vagy gumik alkalmazásával; a granulálási technológiák ismeretesek az irodalomban. A granulátumokat ezután valamilyen nyújtott hatóanyagleadást biztosító bevonattal, így etil-cellulózzal vonhatjuk be. A bevont granulátumokat ezután diszpergálhatjuk a készítmény nem-nyujtott hatóanyagleadású részében.
A nyújtott hatóanyagbeadású készítményekhez a komponensek) et szétesésre képes és/vagy (fiziológiás hőmérsékleteken) hőre lágyuló szilárd formában formulázhatjuk, ez többféle módon lehetséges. A komponenseket ez esetben egy vagy több gliceriddel vagy más, 37°C felett olvadó, fiziológiásán alkalmazható anyagokkal keverhetjük. Megfelelő gliceridek a di- és tri-gliceridek, így a különféle GELUCIRE vegyületek, amelyek hidrogénezett zsírsavészterek (A GELUCIRE név védjegy). Egyéb, megfelelő gricerid vegyületek például a LABRAFIL és PRECIROL márkanevű vegyületek. Előnyösek a 45°-7°C között állapotváltozási hőmérsékletű GELUCIRE vegyületek. Ilyenek például a következők:
«·· *··*· '·»
4«·- 13 GELUCIRE 50/02
GELUCIRE 54/02 (PRECILOL-ként is rendelkezésre áll)
GELUCIRE 62/05 és
GELUCIRE 64/02 (rendelkezésre áll PRECILOL WL 2155 néven is) .
A GELUCIRE név után az első kétjegyű szám a folyékony/szilárd fázis közötti állapotváltozási hőmérsékletet jelenti °C-ban, a másik kétjegyű szám pedig a hidrofil/lipofil balansz (HLB) értéket jelenti). Előnyösek az alacsony - például 6 vagy 5 vagy ennél alacsonyabb - HLB értékű GELUCIRE vegyületek. Ezek a vegyületek amellett, hogy a legmegfelelőbb átváltozási hőmérsékletűek, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények szempontjából a legmegfelelőbb víz-diszpergálhatósági tulajdonságokkal is rendelkeznek. Természetesen, az egyéb, nem ennyire előnyös GELUCIRE vegyületek is alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben nyújtott hatóanyagleadási sebességek módosító anyagaiként .
A találmány szerinti készítményekben különféle segédanyagok alkalmazhatók. Például, felületaktív anyagok, amelyek segítik a komponensek ko-szolubilizálódását és csökkentik a kapszulázáskor bekövetkező levegőzárvány képződést. Emellett a felületaktív anyagok segíthetik a nyújtott hatóanyagleadású fázis szétesési tulajdonságait in vivő. Egyéb segédanyagok lehetnek a fluidizáló és/vagy sűrítő szerek. Mindkét célra sikeresen alkalmazható az AEROSIL márkanevű szilicium-dioxid készítmény, például az AEROSIL 200.
Egy másik módszer a komponens(ek) nyújtott hatóanyagleadási céljára való fordmulázására valamilyen tixotróp anyag alkalmazá14 • · · · · *··.
·*· ·· ···« ··· sa. Ezek az anyagok folyadékok módjára viselkednek, ha nyíróerők hatásának tesszük ki őket - azaz, keverés vagy szivattyúzás közben - de nem-folyó gélekké alakulnak, ha a nyíróerő megszűnik. A hőre lágyuló adalékanyagokhoz hasonlóan, a tixotróp adalékanyagok is jól megfelelnek a kemény zselatínos kapszulázási technológia céljaira. Megfelelő tixotróp adalékanyagok a kolloid szilicium-dioxid (ilyen a fent említett AEROSIL 200 készítmény), valamint az etil-cellulóz, amelyet szintén említettünk már mint nyújtott hatóanyagleadású bevonó anyagot.
A tixotróp anyagot a találmány szerinti készítményben összekeverjük a komponen(sek)kel.
A készítményekben lehetnek még gél promoterek és diszpergálási segédanyagok. A gél promoterként és diszpergálási segédanyagként egyaránt hatásos glikolok, így polietilén-glikol (például PEG 400) alkalmazása előnyös. Nem-ionos felületaktív anyagok, így például a 12-24 vagy 14-16 HLB értékű polietoxilezett, adott esetben hidrogénezett ricinusolaj is alkalmazható.
A gél összetétel elég széles határok között változat. A következő faktorok hatnak a fizikai tulajdonságokra:
i) 1-2% glikol, így PEG 400 elegendő a megfelelő diszperziós tulajdonságú szilárd gél előállításához. Glikol nélkül a készítmény viszkózus olaj szerű és a diszperzió nem olyan kedvező.
ii) Az AEROSIL vagy hasonló más komponens mennyiségének 10%-ig való növelése biztosítja a szilárd gélnél kb. 6%-nál kapható látszólagos optimumot anélkül, hogy hátrányosan hatna a diszperzióra. Azonban a nagy mennyiségű AEROSIL-t tartalmazó gélek rideg természete feldolgozási problémákat eredményezhet.
iii) A gyógyászatilag aktív hatóanyag koncentrációjának
- például a propranololnak - 20% fölé való emelése a gél lágyulását okozhatja, azaz rontja a szerkezetet. A diszperziós viselkedésre szintén fordítottan hathat. Ilyen módon előnyös a hatóanyag koncentrációját 20% alatt tartani (tömeg/tömeg).
Amint a nem-nyujtott hatóanyagleadású fázis esetében is, a zsírsavnak a hatóanyaghoz viszonyított aránya a nyújtott hatóanyagleadású fázisban is készítményenként változik. Általában a zsírsavnak a hatóanyaghoz viszonyított tömegaránya a 10:1-0,1:1, előnyösen 5:1-1:1 tartományban lehet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kemény vagy lágy zselatin kapszulákba tölthetők. Előnyösek a kemény zselatin kapszulák. Amikor kemény zselatin kapszulákat alkalmazunk és a gyógyszerkeverék, amelyet beléjük akarunk tölteni, egy vagy több felületaktív anyagot tartalmaz, meg kell előzni a kemény zselatin kapszula héj eltöredezését, megfelelő adalékanyag hozzáadásával, ilyen adalékanyagot ismertet például a WO-A-9102520 számú szabadalmi leírás.
Más adalékanyag jelenlétére nincs szükség, bár bizonyos esetekben egy vagy több antioxidánsnak a keverékhez való adásával megvédhetek a zsírsavban lévő telítetlen kettős kötések. Ilyen célra megfelelő antioxidánsok a d-α-tocopherol, dl-a-tocopherol, butilezett hidroxi-toluol (BHL) és butilezett-hidroxi-anizol (BHA). Az antioxidánsokat egymagukban vagy keverékeik formájában egyaránt alkalmazhatjuk.
Adott esetben felületaktív anyagokat is alkalmazhatunk. Megfelelő felületaktív anyagok az ionos vagy nem-ionos felületaktív anyagok, de általában epesavak vagy sóik nem alkalmazha tók. Előnyös a nem-ionos felületaktív anyagok alkalmazása. A megfelelő HLB tartomány felületaktív anyagoknál 0-20, előnyösen
6-18, általában pedig 10-18 értékek között van. Az egymagukban vagy egymással kombinálva alkalmazható felületaktív anyagok a polioxietilén--szorbit-zsírsavészterek (például poliszorbát 80, poliszorbát 60, poliszorbát 40, poliszorbát 20), a polioxietilén-stearátok (például polioxi-40 stearát) és a polioxietilén, adott esetben hidrogénezett ricinusolaj-származékok, mint amilyen a .CREMOPHOR RH40 és EL termékek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen gyakorlatilag nem-vizes alapúak, azaz, vizet nem adunk hozzájuk. Valamennyi víz az alkalmazott adalékanyagokban lehet jelen. Természetesen nem minden alkalmazási forma esetén előnyösek a vízmentes formulációk.
A találmány szerinti gyógyszerformák bélben oldódóak lehetnek, amikor is valamilyen enterális bevonat megvédi őket a gyomorban való feloldódástól. Erre a célra bármilyen ismert védelmi módszer alkalmazható. A készítményt tartalmazó kapszulákat például bevonhatjuk valamilyen enterális bevonattal, így hidroxi-propil-metilcellulóz-ftaláttal vagy a Pharma-Vinci P/S közönséges bevonási eljárással.
A találmány szerinti készítményeket úgy formulázzuk, hogy bizonyos faktorokkal elősegítsük a lipofil gyógyszerek limphatikus rendszeren keresztül való abszorpcióját. Először is a lipofil gyógyszer belső lényege, lipid rendszerekben való nagyobb oldékonysága egy hajlamot jelent a limphatikus rendszeren keresztül való abszorpcióra. Másodszor, hasonlóképpen a hosszúláncú zsírsavak is főként a gasztrointesztinális traktusból a limphatikus rendszerbe abszrobeálódnak. Végezetül legfontosabb, hogy a telítetlen zsírsavaknak - beleértve az olaj savat és linolénsavat fontos biokémiai tulajdonsága a hormonhoz hasonló viselkedés és az, hogy megindítják a chylomikronoknak az enterocytákból való kiválasztódását és elősegítik a nyirok képződést. így, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények feltételezéseink szerint a következő módon hatnak: a zsírsav és a lipid-oldható gyógyszer egy megfelelő dózisformában szabadul fel és az enterocyták segítségével a gasztrointesztinális traktus környékéről abszorbeálódik. A gyógyszer lipofil természetének köszönhetően van egy belső tendenciája a lipidként való viselkedésnek és ez megfelel az enterocyták általi lymphatikus kiválasztódás követelményeinek. Az olaj sav vagy más zsírsav jelenléte bőséges anyagot szolgáltat a trigliceridek szintéziséhez. Az a feltételezés, hogy ebben a szakaszban a gyógyszer kapcsolódik vagy beépül a nyirok számára vonzó lipoproteinekbe. Sőt, a zsírsav, így az olaj sav, ezután biokémiai messengerként hat, beindítva a lymphatikus rendszerbe való chylomikron szállítást. A gyógyszer ennek következtében a nyirokrendszeren keresztül közvetlenül a nagyvérköri keringésbe kerül, a máj elkerülésével.
A molekuláris szintű lipoprotein metabolizmus szabályozása még nem eléggé tisztázott. Főként az étrendbeli zsírsavak szerepe ismeretlen a chylomikronok, igen alacsony sűrűségi lipoproteinek, alacsony sűrűségű lipoproteinek és magas sűrűségű lipoproteinek szintézisének és kiválasztódásának szabályozásában. A májra és bélre vonatkozóan in vitro modellek használatosak, ahol HepG2 és CaCo-2 sejtvonalak megfelelő kultúrákban való szaporításával elemzik ezeket a metabolikus folyamatokat.
Puliinger és társai (J. Lipid Research 1989, 30 1065-77), Moberley és társai (Biochem. Biophys. Acta 1990, 1042 70-80) és Dashti és társai (J. Lipid Research 1990, 31 113-123) kimutatták, hogy az olaj sav elősegíti az apoliproprotein B (apoB) szintézisét és HepG2 és CaCO-2 sejtek általi kiválasztódását. Moberley és társai szerint az olaj sav hatása sejtkultúrában dózisfüggő, 1 mM kezdeti koncentrációig.
Green és Hadgraft (International J. Pharmaceutics 1987 37 251-255) egy mesterséges membrán rendszert használt annak kimutatására, hogy az olaj sav megkönnyítette a kationos gyógyszerek, így metoprolol, oxprenolol, valamint propranolol ionpáros mechanizmussal történő abszorpcióját. Simpson és társai (Biochem. Biophys Acta 1988 941 39-47) szintén kimutatták az olaj sav felszívódás elősegítő hatását.
Más vizsgálatok azt bizonyították, hogy az olaj sav H+ ionofőrként képes hatni, amely elősegíti intracelluláris szakaszok megsavasodását (Wrigglesworth és társai, Biochem. J. 1990 270 109-118).
Valószínű, hogy a találmányban alkalmazott zsírsavak, így az olaj sav hormonhoz hasonló hatásúak, megindítva a chylomikronoknak és más lipoproteineknek a gasztrointesztinális szakasz körüli abszorptív sejtek általi szintézisét és kiválasztódását.
Továbbá, a zsírsav jelenléte szoros kapcsolatban a gasztrointesztinális traktust körülvevő sejtek membránjaival megkönnyíti a gyógyászatilag hatásos bázisok abszorpcióját egy ionpár-képző effektus által. Ez az effektus fontossá teszi a szabad bázis alkalmazását, mivel ez lehetővé teszi a ko-oldódást a dózisformában, szoros összefüggésben a dózisformából való kioldódással és fokozza az olaj sav ionpárképző hatását a membránnál. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti készítmények hatékonysága nem függ ezektől a hipotézisektől.
A gyógyszer bázisformák jól oldódnak telítetlen zsírsavakban, így olaj savban és linolénsavban, valamint dokozohexánsavban.
A találmány szerinti készítmények a májon belüli first-pass metabolizmust kiküszöbölő hatásuk következtében léhetővé teszik a beadott dózis 50%-al való csökkentést. Ez a jelentős dóziscsökkentés úgy lehetséges, hogy közben a gyógyszer terápiás szintek megmaradnak a nagyvérkörben. Sőt, a nagyvérkörben jelenlévő gyógyszerszintek a találmány szerinti készítmények beadása után kevésbé változnak, mint a szokásos gyógyszerkészítmények beadása után. Valószínű, hogy a pácienseknél a megjósolhatóbb szervezeti reakció biztosabb terápiás hatékonyságot eredményez. Ezáltal a betegek tünetei gyorsabban ellenőrizhetők lesznek, kevesebb mellékhatással és toxicitási kockázattal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő.
A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítási eljárása is olyan módon, hogy nem-nyujtott hatású és nyújtott hatású fázisokat állítunk elő - ahol a nem-nyujtott hatású fázis egy rész 12-24 szénatomos zsírsavat tartalmaz és ahol a nyújtott hatású fázis egy rész 12-24 szénatomos zsírsavat és legalább egy rész gyógyászatilag aktív hatóanyagot tartalmaz - majd a nem-nyujtott hatású és a nyújtott hatású fázisokat összeformulázzuk.
Egy előnyös megvalósítási módja a találmányi gondolatnak, hogy a gyógyhatási anyagot a zsírsavban feloldjuk. Ehhez az alkalmazott vegyület természetétől függően szükséges vagy kívánatos lehet hőhatás alkalmazása. Ha nincs semmi feloldatlan részecske, akkor az tiszta oldat jelenlétét jelzi.
A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása olyan betegségek kezelésére, amelyekre az alkalmazott hatóanyag hat. Ilyen betegségek a kardiovaszkuláris betegségek és a gyógyhatású anyag valamilyen kardiovaszkuláris szer.
A találmányt az alábbi példák szemléltetik, a teljesség igénye nélkül. Az arányok tömeg/tömeg arányokat jelentenek, hacsak más jelzés nincs.
1. példa
Az alább következő példa egy nyújtott hatóanyagleadású rendszert mutat be, amelybe egy gyors hatóanyagleadású és lassú hatóanyagleadású komponens van beépítve. A lassú hatóanyagleadású komponens egy hőre lágyuló hordozóanyag. Ezek az anyagok hő hatására olvadnak, így lehetővé teszik a közönséges keverési és a fluid töltésnél használt szivattyúzási technológia alkalmazását.
A. Lassú hatóanyagleadású komponens
Anyag/mennyiség mg/kapszula
Olaj sav B.P. 40.0 g 100.7
GELUCIRE 650/02 37.5 g 93.3
CREMAPHOR RH40 11.0 g 27.2
Propranolol 16.0 g 40.0
AEROSIL 200 4.8 g 10.0
Az olaj savat, GELUCIRE-t és CREMAPHOR-t 50-55°C-ra melegítjük, így tiszta oldatot kapunk. Ehhez hozzáadjuk keverés közben a propranolol bázist, miközben a keverési hőmérsékletet 50°C-on tartjuk, amíg a propranolol bázis teljesen fel nem oldódik. Végül keverés közben hozzáadjuk az AEROSIL-t. Az így kapott 274 mg keveréket 1-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük forrón, majd hűtés közben hagyjuk megszilárdulni.
B. Gyors hatóanvagleadású komponens
Anvaa/Mennviség mg/kapszula
Olaj sav B.P. 43.4 g 108.5
Propranolol bázis 16.0 g 40.0
D-alfa-Tocopherol 0.6 g 1.5
Az olaj savat és a d-alfa-tocopherolt keverés közben 45-50°C-ra melegítjük. Ehhez hozzáadjuk a propranololt és keverés közben feloldjuk benne. Az Így kapott 154 mg keveréket hozzáadjuk az előbb kapott kemény zselatin kapszulákhoz. Az egyesített összes dózis kapszulánként 80 mg propranolol. A kapszulákat, amelyek a nyújtott hatóanyagleadású keveréket tartalmazzák, bevonjuk a folyékony gyors hatóanyagleadású komponenssel. (A töltési súlyoknál van egy kis gyártási szórás.)
C. Enterális bevonat előállítása
A nyújtott hatóanyagleadású kapszulákat enterális bevonattal látjuk el, az alábbiak szerint.
A gyomorsav hatásától megvédendő, és a hatóanyagnak a dudémumban való kioldódását késleltetendő a kemény zselatin kapszulákat enterális bevonattal látjuk el.
Enterális bevonó anyagként hidroxipropil-metilcellulóz ftalátot (HP55, Shin-Etsu) alkalmazunk, a következő oldat felhasználásával. A kapszulák tartalmát egy LICAPSR (Capsugel) teszt segédanyag segítségével légmentesen lezárjuk.
Az enterális bevonó oldat tartalma:
HP55 6.0%
Etanol 87.5%
Tisztított víz 9.5%
Az enterális bevonó oldatot UNIGLATT fluidágyas rendszerrel visszük fel.
2. példa
Oldódási vizsgálatok
A készítmények diszperziós viselkedésének kiértékelését USP
XXII szerinti oldódási teszt segítségével végeztük. A teszt tabletták és kapszulák oldódási viselkedésének kiértékelésére szolgál. A tesztben a mintákat olyan környezeti hatásoknak teszszük ki, mint az a bélben van. 5 órás diszperziót tekintettünk kielégítő hatóanyagleadási időnek a vizsgált minták esetében. Ez arra alapul, hogy a limphatikus abszorpció főként a vékonybélben történik meg. Az USP XXII (2. berendezés) szerinti oldódásvizsgáló berendezést használtuk sorensens foszfát pufferrel (pH =
6.8), amely 0.2% nátrium-kolátot és 0.1% nátrium-dezoxikolátot tartalmaz, 37°C-ra beállítva. Minden oldódásvizsgáló edénybe 900 ml puffért adagoltunk, a lapát forgási sebesség 75 fordulat/perc. A lapát magasságát úgy választottuk meg, hogy a lap felső éle szintben legyen a folyadék felszínével.
A vizsgálati mintát becsöpögtettük az oldó közegbe és megindítottuk a lapát forgását. A vizsgálati mintát a vizsgálat alatt hagytuk szabadon lebegni a folyadék felszínén. Minden kívánt időpontban kivettünk egy 5 ml-es alikvot részt az oldó közegből és 5 ml friss pufferoldattal helyettesítettük. A kivett alikvot mintát 5 ml metanollal hígítottuk és a kapott oldatot átengedtük egy 0.8 μΜ-os membránfilteren (Sartorius, Minisart NML), mielőtt meghatároztuk az abszorbanciát 290 nm-nél. A méréshez UV fényes spektrofotométert használtunk. Az oldó közegben a propranolol koncentrációt egy előre meghatározott kalibrációs görbe segítségével számítottuk ki.
Oldódási vizsgálat az 1. példa szerinti készítmény esetén
Idő (óra) %-os propranolol kioldódás
pH 1.2 pH 6.8
0 0 0
0.5 0 42
1.0 0 60
2.0 0 75
3.0 N.D. 80
4.0 N.D. 87
5.0 N.D. 96
Az értékek hat mérés átlagai;
N.D. = nem meghatározott
A vizsgálat 5 órán belül teljes gyógyszer kioldódást mutatott. Ezt a készítmény olajos komponensének kezdeti gyors hatóanyagleadásával, majd a viaszos mátrix fokozatos szétesésével érjük el. A propranolol széteséssel való kioldódása fontos, mert ez biztosítja, hogy az olaj sav a gasztrointesztinális traktusban szimultán szabaduljon fel a propranolollal, ezáltal biztosítva a nyirokrendszeren keresztül való felszívódást. A pH = 1.2 értéknél végzett oldódási vizsgálatok azt jelzik, hogy a kapszulák esetében alkalmazott enterális bevonat érintetlen marad az alkalmazott 2 órás vizsgálati idő alatt.
3. példa
A következő keveréket állítjuk elő:
Olajsav B.P. 73%
Propranolol bázis 20%
Aerosil 200 6%
Peg 400 1%
A gélt úgy állítjuk elő, hogy a propranolol bázist olaj savban és PEG 400-ban 50°C-on feloldjuk. Ezután az Erosil-t adjuk hozzá, amíg homogén gélt nem kapunk.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy
    a) valamilyen 12-24 szénatomos zsírsavat; és
    b) valamilyen gyógyászatilag hatásos anyagot tartalmaz, ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része nem-nyujtott hatóanyagleadású nem-parenterális készítményként formulázott és ahol a 12-24 szénatomos zsírsav egy része és a gyógyászatilag hatásos anyagnak legalább egy része nyújtott hatóanyagleadású nem-parenterális készítményként formulázott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy zsírsavként olaj savat és/vagy linolénsavat tartalmaz.
  3. 3. Az 1-2. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógászatilag hatásos anyag bázis formában van jelen.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatásos anyagként valamilyen kardiovaszkuláris szert tartalmaz.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatásos anyagként propranololt, verapamilt, nifedipint, diltiazemet, metoprololt, nicardipint és/vagy labetololt tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag hatásos anyag egy
    - 27 része nem-nyujtott hatóanyagleadásúként, egy része pedig nyújtott hatóanyagleadásúként formulázott.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nyújtott hatóanyagleadású jellemzőket szétesésre képes és/vagy hőre lágyuló anyag kozzáadása biztositj a.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény valamilyen antioxidánst tartalmaz.
  9. 9. Az 1. vagy 3. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az valamilyen felületaktív anyagot tartalmaz.
  10. 10. A 2. vagy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként poliszorbát 80-at és/vagy POE-40 stearátot tartalmaz.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az gyakorlatilag nem-vizes alapú.
  12. 12. Eljárás az 1-11. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan nem-nyujtott hatóanyagleadású és nyújtott hatóanyagleadású fázisokat állítunk elő, ahol a nem-nyujtott hatóanyagleadású fázis valamilyen 12-24 szénatomos zsírsav egy részét és ahol a nyújtott hatóanyagleadású fázis valamilyen 12-24 szénatomos zsírsav egy részét és a hatóanyagnak legalább egy részét tartalmazza és a nem-nyujtott hatóanyagleadású és nyújtott hatóanyagleadású fázisokat összeformulázzuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot feloldjuk a zsírsavban.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény gyógyszerként való alkalmazása olyan betegség vagy állapot kezelésére, amelyre nézve a hatóanyag hatásos.
    A meghatalmazott
HU9301121A 1990-10-19 1991-10-18 Process for producing two-phase lipophylic medical preparatives HUT64215A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909022788A GB9022788D0 (en) 1990-10-19 1990-10-19 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301121D0 HU9301121D0 (en) 1993-07-28
HUT64215A true HUT64215A (en) 1993-12-28

Family

ID=10684032

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301121A HUT64215A (en) 1990-10-19 1991-10-18 Process for producing two-phase lipophylic medical preparatives
HU95P/P00725P HU211617A9 (en) 1990-10-19 1995-06-30 Biphasic release formulations for lipophilic drugs

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00725P HU211617A9 (en) 1990-10-19 1995-06-30 Biphasic release formulations for lipophilic drugs

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5391377A (hu)
EP (1) EP0553178B1 (hu)
JP (1) JP3276368B2 (hu)
KR (1) KR100188642B1 (hu)
AT (1) ATE122881T1 (hu)
AU (1) AU656924B2 (hu)
BG (1) BG61383B1 (hu)
CA (1) CA2093206C (hu)
CZ (1) CZ282822B6 (hu)
DE (1) DE69110052T2 (hu)
DK (1) DK0553178T3 (hu)
ES (1) ES2073177T3 (hu)
FI (1) FI104408B (hu)
GB (1) GB9022788D0 (hu)
HK (1) HK85296A (hu)
HU (2) HUT64215A (hu)
NO (1) NO305505B1 (hu)
RO (1) RO114739B1 (hu)
RU (1) RU2121344C1 (hu)
SK (1) SK279845B6 (hu)
WO (1) WO1992006680A1 (hu)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
GB9325445D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
DE4443175A1 (de) * 1994-12-05 1996-06-13 Jenapharm Gmbh Neue pulsatile Arzneiform
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
PT808154E (pt) * 1995-02-06 2001-06-29 Elan Pharma Int Ltd Formulacoes de compostos sob a forma de dispersoes em nanoparticulas em oleos ou acidos gordos digestiveis
US5916566A (en) * 1995-06-07 1999-06-29 Avmax, Inc. Use of benzoin gum to inhibit P-glycoprotein-mediated resistance of pharmaceutical compounds
US5716928A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US5665386A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US6024980A (en) * 1996-06-28 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Multiphase soft gelatin dosage form
EP0859603B1 (en) 1996-07-08 2008-12-17 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US6949264B1 (en) 1996-11-27 2005-09-27 Wm. Wrigley Jr. Company Nutraceuticals or nutritional supplements and method of making
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IN186245B (hu) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US20030008919A1 (en) * 1999-06-03 2003-01-09 Jean-Baptiste Roullet Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease
AU2107199A (en) 1998-01-08 1999-07-26 Regents Of The University Of California, The Kinesin motor modulators derived from the marine sponge (adocia)
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
FR2782006B1 (fr) * 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
CA2354233A1 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Pharmasolutions, Inc. Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
US7163705B2 (en) 1998-12-15 2007-01-16 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum product and method of making
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
EP1280533A2 (en) * 2000-05-11 2003-02-05 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US7115288B2 (en) 2000-06-09 2006-10-03 Wm. Wrigley Jr. Company Method for making coated chewing gum products with a coating including an aldehyde flavor and a dipeptide sweetener
US6664230B1 (en) 2000-08-24 2003-12-16 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis
US8568766B2 (en) * 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US20040005359A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Cheng Xiu Xiu Controlled release oral dosage form
US20040077621A1 (en) * 2002-08-08 2004-04-22 Academia Sinica Antioxidants
RU2217138C1 (ru) * 2002-11-20 2003-11-27 Балавадзе Михаил Элизбарович Состав "витализин-2" для профилактики атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и поддерживающей терапии вирусных заболеваний
WO2004071426A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
ATE437634T1 (de) * 2004-01-14 2009-08-15 Lavipharm Lab Inc Transdermale abgabevorrichtung für dihydropyridin-artige calcium-antagonisten mit 2 fettsäuren
WO2005077331A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
JP4980211B2 (ja) 2004-05-12 2012-07-18 ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ 細胞単離方法
US8648045B2 (en) 2005-03-10 2014-02-11 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. VDAC1 compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis
US8119601B2 (en) * 2005-03-10 2012-02-21 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ltd. Voltage dependent anion channel (VDAC1) compositions and methods of use thereof for regulating apoptosis
EP1890715A4 (en) 2005-04-29 2009-10-28 Univ California PEPTIDES AND PEPTIDE MIMETICS FOR TREATMENT BY INFLAMMATORY REACTION OF CHARACTERIZED PATHOLOGIES
DK2407484T3 (en) 2005-06-24 2016-09-05 The Walter And Eliza Hall Inst Of Medical Res Therapeutic pro-apoptotic BH3-like molecules, and methods of generating and / or selecting those
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
JP2009523739A (ja) 2006-01-20 2009-06-25 ウィメンズ アンド チルドレンズ ヘルス リサーチ インスティテュート インコーポレーティッド 骨の病変の処置、予防、および診断の方法
WO2007113837A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Ben-Gurion University Of The Negev N-terminal vdac variants and uses thereof
WO2007123153A1 (ja) * 2006-04-19 2007-11-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 経口投与用カプセル
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
JP5300477B2 (ja) * 2006-08-01 2013-09-25 大塚製薬株式会社 薬理活性物質の吸収性が改善された医薬組成物
BRPI0718320A2 (pt) * 2006-10-27 2013-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Composições farmacêuticas secas granuladas e métodos para produzir as mesmas.
WO2009014835A2 (en) 2007-06-21 2009-01-29 Angelica Therapeutics, Inc. Modified toxins
ES2700141T3 (es) 2007-08-02 2019-02-14 Gilead Biologics Inc Anticuerpos inhibidores LOXL2 y usos de los mismos
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
EP2195331B1 (en) * 2007-08-28 2013-11-20 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
DK2205245T3 (en) * 2007-10-03 2015-09-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiaziner
EP2268297A4 (en) 2008-02-29 2011-11-16 Angelica Therapeutics Inc MODIFIED TOXINS
US8715722B2 (en) * 2008-05-12 2014-05-06 Capsugel Belgium Nv Capsule with air-vents
US20100082438A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-01 Ronnie Jack Garmon Methods and systems for customer performance scoring
US9050276B2 (en) 2009-06-16 2015-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Autism-associated biomarkers and uses thereof
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
CA2772240C (en) 2009-08-17 2017-12-05 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of cancer with anti-endoglin antibodies and anti-vegf agents
ES2363965B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US9249189B2 (en) 2010-01-18 2016-02-02 Albany Medical College Alpha-fetoprotein “ring and tail” peptides
SI2608809T1 (sl) 2010-08-27 2019-08-30 Gilead Biologics, Inc. Protitelesa proti matriksu metaloproteinaze 9
WO2012051567A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Obesity-related genes and their proteins and uses thereof
AU2012249301A1 (en) 2011-04-29 2013-11-21 Kinemed, Inc. Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
EP2760433B1 (en) * 2011-09-29 2023-05-31 PLx Opco Inc. pH DEPENDENT CARRIERS FOR TARGETED RELEASE OF PHARMACEUTICALS ALONG THE GASTROINTESTINAL TRACT, COMPOSITIONS THEREFROM, AND MAKING AND USING SAME
TWI640541B (zh) 2011-12-28 2018-11-11 中外製藥股份有限公司 Peptide compound having an annular portion and pharmaceutical composition thereof
BR112014021081A2 (pt) 2012-02-29 2017-07-04 Gilead Biologics Inc anticorpos para a metaloproteinase da matriz 9
US9550836B2 (en) 2012-02-29 2017-01-24 Gilead Biologics, Inc. Method of detecting human matrix metalloproteinase 9 using antibodies
WO2013128453A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. Regeneration of islet beta cells by hsp60 derived peptides
US10039777B2 (en) 2012-03-20 2018-08-07 Neuro-Lm Sas Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
TW201406707A (zh) 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
WO2014012147A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Latrobe University Method of diagnosis and treatment
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
WO2014152776A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Uab Research Foundation Apolipoprotein mimetics and uses thereof
HK1220376A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-05 Angelica Therapeutics, Inc. 修饰的毒素
CA2902209C (en) 2013-03-15 2025-02-04 The Regents Of The University Of California REDUCED TOXICITY PEPTIDES STIMULATING CHOLESTEROL OUTFLOW
EP2968503B1 (en) 2013-03-15 2018-08-15 Intrinsic LifeSciences LLC Anti-hepcidin antibodies and uses thereof
WO2015011711A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. Short peptides derived from vdac1, compositions and methods of use thereof
US9873724B2 (en) 2013-12-20 2018-01-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates
AU2015223139A1 (en) 2014-02-27 2016-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies to Matrix Metalloproteinase 9 and methods of use thereof
US20150361182A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cardiovascular diseases
US10793614B2 (en) 2014-07-17 2020-10-06 Yissum Research Development Company of the Hebrew University ofJerusaIem Ltd. Antagonists of fish reproduction
CA2954607C (en) 2014-07-17 2023-07-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Antagonists of neurokinin b in fish reproduction
US20160074473A1 (en) 2014-07-31 2016-03-17 Kinemed, Inc. Effect of phospholipid composition of reconstituted hdl on its cholesterol efflux and anti-inflammatory properties
CA2954475C (en) 2014-07-31 2023-05-16 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
WO2016049036A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Intrinsic Lifesciences Llc Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
WO2016077451A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
HUE056769T2 (hu) 2015-09-04 2022-03-28 Primatope Therapeutics Inc Humanizált anti-CD40 antitestek és felhasználásuk
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
AU2016345063B2 (en) 2015-10-27 2021-08-05 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research A method of treatment and agents useful for same
US11034739B2 (en) 2015-11-13 2021-06-15 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada Ligand-guided phagocytosis based therapy for treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
WO2017106566A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and an mmp9 binding protein for treating inflammatory disorders
WO2017177179A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
WO2018071814A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating alcohol abuse disorder
WO2018124162A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 中外製薬株式会社 化合物の膜透過性を改善するための自己乳化型製剤
EP3574003A4 (en) 2017-01-30 2020-12-02 Hudson Institute of Medical Research A method of treatment
WO2018213803A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Neon Therapeutics, Inc. Immunogenic neoantigen identification
KR102344616B1 (ko) 2017-05-30 2021-12-31 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 오클라호마 항-더블코르틴-유사 키나제 1 항체 및 사용 방법
WO2019094642A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Neon Therapeutics, Inc. T cell manufacturing compositions and methods
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
WO2020037239A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Neon Therapeutics, Inc. T cell receptor constructs and uses thereof
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
KR20220048988A (ko) 2019-06-11 2022-04-20 마이얼로이드 테라퓨틱스, 인크. 대식세포 특이적 인게이저 조성물 및 이의 사용 방법
WO2020252039A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Biontech Us Inc. Neoantigen compositions and uses thereof
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
JP2023518822A (ja) * 2020-03-26 2023-05-08 ピーエルエックス オプコ インコーポレイテッド ｐＨ依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法
IL300564A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Biontech Us Inc Preparations and methods for the production of T cells
JP2023549140A (ja) 2020-11-04 2023-11-22 マイエロイド・セラピューティクス，インコーポレーテッド 操作されたキメラ融合タンパク質組成物およびその使用方法
JP2025529269A (ja) 2022-09-02 2025-09-04 マイエロイド・セラピューティクス，インコーポレーテッド 細胞特異的発現のための組成物およびその使用
WO2024233456A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Variants of adrenomedullin (am) and adrenomedullin 2/intermedin (am2/imd) and methods of use
WO2025042868A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Combinations of heteroarotinoids and glycolytic inhibitors for use as cancer treatments
WO2025059113A1 (en) 2023-09-12 2025-03-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Treatments for enhancing immune response to clostridioides difficile infections
WO2025085360A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Heteroarotinoids and/or cdk4/6 inhibitors for treating human papillomavirus (hpv)-induced dysplasias, warts, and cancer in hpv-infected subjects
WO2025169146A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Kiniksa Pharmaceuticals, Gmbh Cd40 antagonist or cd154 antagonist for use in mitigating immune responses in protein and gene therapies
WO2025219955A1 (en) 2024-04-17 2025-10-23 BioNTech SE Soluble tcrs and methods of use thereof
WO2025224684A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 BioNTech SE Compositions and methods for producing engineered immune cells
WO2025229503A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 BioNTech SE Methods for identifying exhausted t cells and t-cell receptors thereof
WO2026013643A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 BioNTech SE Methods and compositions for designing epitope strings with linkers
WO2026047601A1 (en) 2024-08-28 2026-03-05 BioNTech SE T-cell receptors (tcrs)
WO2026058153A2 (en) 2024-09-10 2026-03-19 BioNTech SE Hpv-16 t cell receptor uses and compositions thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1600639A (en) * 1978-05-23 1981-10-21 Kali Chemie Pharma Gmbh Medicament preparation having resorption properties and method of producing the same
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
IT1200178B (it) * 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US5229422A (en) * 1987-09-07 1993-07-20 Teijin Limited Extemporaneous preparation type kit of a pharmaceutical substance-containing fat emulsion
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8909022D0 (en) * 1989-04-20 1989-06-07 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RU2121344C1 (ru) 1998-11-10
DE69110052D1 (de) 1995-06-29
DE69110052T2 (de) 1995-10-05
AU656924B2 (en) 1995-02-23
NO305505B1 (no) 1999-06-14
AU8731591A (en) 1992-05-20
ES2073177T3 (es) 1995-08-01
CZ64193A3 (en) 1994-01-19
FI104408B (fi) 2000-01-31
NO931410D0 (no) 1993-04-16
RO114739B1 (ro) 1999-07-30
GB9022788D0 (en) 1990-12-05
FI931745A0 (fi) 1993-04-16
NO931410L (no) 1993-04-16
JP3276368B2 (ja) 2002-04-22
BG61383B1 (en) 1997-07-31
SK279845B6 (sk) 1999-04-13
KR100188642B1 (ko) 1999-06-01
WO1992006680A1 (en) 1992-04-30
BG97644A (bg) 1994-04-29
DK0553178T3 (da) 1995-07-24
HU9301121D0 (en) 1993-07-28
FI931745L (fi) 1993-04-16
EP0553178A1 (en) 1993-08-04
CA2093206A1 (en) 1992-04-20
CZ282822B6 (cs) 1997-10-15
SK36393A3 (en) 1993-07-07
US5391377A (en) 1995-02-21
EP0553178B1 (en) 1995-05-24
HU211617A9 (en) 1995-12-28
JPH06502143A (ja) 1994-03-10
CA2093206C (en) 2002-01-29
KR930701989A (ko) 1993-09-08
HK85296A (en) 1996-05-24
ATE122881T1 (de) 1995-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0553178B1 (en) Biphasic release formulations for lipophilic drugs
JP7071420B2 (ja) 親油性の化合物の固体経口剤形
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
ES2563735T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6&#39;-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-espiro[ciclohexano-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
ES2907284T3 (es) Formulaciones de emulsión
US20060115527A1 (en) Controlled release preparation
US20020102301A1 (en) Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
KR20110022586A (ko) 인돌리논 유도체의 즉시 방출용 약제학적 투여형
US11207313B2 (en) Pharmaceutical composition
TW202128150A (zh) ３＇—［（２ｚ）—［１—（３，４—二甲基苯基）—１，５—二氫—３—甲基—５—側氧基—４ｈ—吡唑—４—亞基］肼基］—２＇—羥基—［１，１＇—聯苯基］—３—甲酸及其鹽配製物
WO2012066347A1 (en) Oil based formulations
KR102566464B1 (ko) 자가유화형 나노에멀전을 이용한 경구 투여 제제
HK40091367A (zh) 包含gardos通道拮抗剂的组合物及其用途
HK1219061B (zh) 乳液制剂
HK1259508B (zh) 氘代多潘立酮组合物和用於治疗病症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal