JPH06502143A - 親油性薬剤用の２相放出配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性薬剤用の２相放出配合物 本発明は、薬剤配合物に関するものである。特に、本発明は、親油性薬剤の生物 学的利用能を促進する上記薬剤の配合物に関するものである。

心臓血管系の薬剤等、数多くの親油性の薬剤が、広範囲ではあるが様々な「第一 の通過による」代謝（’ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ’ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受け る。このことは、胃腸管から吸収される経口投与薬剤が肛門脈の血液供給におい て肝臓へ直接運ばれるため起こる。肝臓は薬剤代謝の主要な部位であり、さらに 親油性の薬剤は素早い代謝をより受けやすいため、吸収された親油性の薬剤の大 部分は体循環に到達することはできない。この考えが特に適用されるクラスの薬 剤としては、親油性のβ一遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬が挙げられ る。しかしながら、他のクラスの親油性の薬剤はかなり肝臓の第一の通過による 代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受ける。

第一の通過による代謝（ｆｉｒｒｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｊｘｂｏｌｉｓｍ）を受け やすい薬剤の従来の投薬形態の場合では、個人間でまたは同じひとでも回数の違 いによって肝臓の第一の通過による代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏ ｌｉｓｍ）が異なり、このため与える薬剤の投与量に対する治療の反応が予測で きない。肝臓の第−の通過による代謝（ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ 　ｍｅｆａｂｏｌｉｓ＋ｎｌの範囲の決定因子としては以下の事柄が挙げられる ＝（ｉ）　肝臓中に存在する薬剤を代謝する酵素の量を制御する遺伝子の発現； （ｉ　ｉ）　年配の人における肝臓の薬剤代謝の性能の予測できないもしくは非 常に変化する減退；および（ｉ　ｉ　ｉ）　小児における薬剤を代謝する酵素の 発現の多様性。

親油性の心臓血管系の薬剤、特にβ−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬 は、受動的な第一段階の過程によって肛門脈の血管系中に胃腸管から吸収される 薬剤の一つである。この吸収は実質的には完全であることが知られているが、上 記薬剤は体循環に到達する前に様々な広範囲の代謝を受けることが知られている 。上記代謝は、胃腸管腔内、腸管壁内、または肝臓中に存在しているが、通常、 肝門静脈中に薬剤が実質的に完全な状態であるため、肝臓が上記代謝の主要部位 であると考えられる。肝臓を最初に通過している間の薬剤の代謝は、上述したよ うに［第一の通過による効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓ＋　ｅｆｆｅｃｔ）　Ｊと呼 ばれる。

第一の通過による効果（ｌｉｒｓｌ−ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔ）は、親油性塩基 （例えば、プロプラノロール）および親油性の酸のエステル（例えば、アセチル サリチル酸）でしばしば報告されてきたか、親油性の酸（例えば、サリチル酸） では一般的ではない。肝臓による薬剤の広範囲な抽出または代謝により、上記の 薬剤は５０％未満の生物学的利用能を表わし、さらにこのパラメーターは２倍以 上の範囲という大きい可変性を有している。

肝臓による薬剤抽出が予測てきないため、長期にわたって治療している間に患者 において安定状態の血漿製剤の濃度が被験者間および被験者内において大きく変 わり、このため、与えられる薬剤に対する用量濃度（ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓ ｅ）が信頼できなくなる。また、広範囲の第一の通過による代謝（ｆｉｒｓｔ− ｐａｓ＋　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受ける薬剤によって経口および腸管外投与 後の血漿代謝産物の濃度対時間のプロフィールが異なることは明らかである。

肛門脈の血液供給において薬剤濃度が増加することによって肝臓における代謝経 路が飽和状態になることは、親油性の心臓血管系の薬剤では一般的に知られてい る。この飽和状態の効果は、通常の投与による生理学的な濃度で一般的に起こる ことではあるが、ミカエリス−メンテンの効果と呼ばれており、さらに、この薬 剤はミカエリス−メンテンの動態を示すといわれている。

肝門静脈中の薬剤濃度が代謝経路の飽和状態を起こさない程度に十分低い際には 、または薬剤濃度が代謝経路の全飽和状態を起こす程度に高い際には、薬物動態 は直線であることが知られている。このことは、体循環が開始する薬剤量は投与 量に比例することを意味している。代謝経路が飽和している際には、投与閾値は 直線性が明らかになる前に代謝が飽和していなければならない。

ミカエリス−メンテンの動態が有効である場合には、投与量が増すにつれて代謝 経路の飽和度が増加し、これによって生物学的利用能が不相応に増加するため、 薬物動態は非直線である。この特性によって、投与量の判定の滴定が困難になる 。

１回の投与量の投与後に広範囲な第一の通過による代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｔｓ 　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受けるいくつかの薬剤の生物学的利用能は、薬剤を 長期にわたって与える際に増加する。

この非直線性は、代謝の飽和状態が繰り返して投与しているとより高い薬剤濃度 で起こるためである可能性が最も高い。

薬剤が小腸に溶解して素早く放出されるにしたがって、飽和状態が起こりやすく なり、さらに、飽和効果が大きくなり、これによって生物学的利用能が増加する 。一方、放出が緩やかであるにしたがって、飽和状態が起こりにくくなり、これ によって第一の通過による効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｅｌｔｅｎ）が最大に なる。このように、一様に放出する調製物は、通常、素早く放出する調製物に比 べて低い生物学的利用能を有する。

本発明を用いた投与に特に適した心臓血管系の薬剤としては、プロプラノロール 、メトプロロール、ラベタロール、オクスブレノロール、チモロール及びアセブ トロール等のβ−遮断薬およびニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン（ｎ ｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）及びベラパミル等のカルシウムチャンネルアンタゴニス トなどが挙げられる。肝臓によってよく代謝されないアテノロールやナドロール 等の親水性のβ−遮断薬以外のこれらの薬剤はすべて、広範囲の第一の通過によ る（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓｌクリアランスおよび代謝によって特性が表わされる 。全体的には、本発明を用いた投与に適した薬剤が、肝臓の第一の通過による（ ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ）クリアランスおよび代謝を非常に受けやすいため、最も 好ましく記載され、これによって経口投与後の全身の生物学的利用能が低くなり 、また、これらの薬剤は投与システムの成分に調和する物理的状態において利用 できる（例えば、薬剤分子は塩酸塩よりもむしろ塩基として表わされている）。

ベラパミルやジルチアゼムは、１回の投与に対して直線の薬物動態を示す（第一 の通過による代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｒａｂｏｌｉｓｍ）のミカエリ ス−メンテンの飽和状態を示さない）が、複数の投与では飽和状態および生物学 的利用能の増加を示す。プロプラノロールやメトプロロールは１回の投与でも複 数の投与でも直線の薬物動態を示す。ニフェジピンは複数の投与の状態が１回の 投与のプロフィ−少から予測できるような直線の薬物動態を示している。

薬剤の非直線の薬物動態は、薬剤の一様に放出する配合物が既知の素早く放出す る調製物より多（の１日当たりの投与量を効果的に必要としていることを意味し ている。上記のことは、薬剤によっては投与後初期の段階で副作用を減らすとい う長所があることおよび投与回数を減らす必要があることから、好ましいと考え られてきた。

ニフェジピンは、患者によっては潮紅および頻脈等の副作用があり、これらの作 用の大部分は薬剤の薬物動態のプロフィールに関連があると考えられている薬剤 の一例である。非常に変化するピークを有する従来の投与形態は、濃度によって 毎日２回か３回投与しなければならない。これらの副作用等を減らし、さらに重 要なことでは、１日の投与回数を減らすために、ニフェジピンの緩やかに放出す る錠剤型の配合物が開発された。

したがって、詳しく上記した薬剤および他の親油性の薬剤にとって、生物学的利 用能を向上させ、非直線の薬物動態に関連した問題を解決する薬剤供給システム が必要である。

ＷＯ−Ａ−９０１２５８３号は、心臓血管系の薬剤等の、ある種の親油性の製薬 上活性のある物質の生物学的利用能を向上させる薬剤配合物を提供するものであ る。上記出願は、賦形剤として胆汁成分の天然混合物を利用するものである。こ の配合物は良好に作用するが、より正確に定義された薬剤配合物であることが好 ましい。また、上記した先の出願の組成物を改良することも好ましい。

ＷＯ−Ａ−９００３１６４号は、インスリン、カルシトニンおよびソマトトロピ ン等の親水性の製薬上活性のある物質の２相の薬剤配合物を開示している。オレ イン酸は、開示された比較的複合した配合物中に含まれている材料のうちの１つ であるが、オレイン酸の親油性の性質および活性成分の親水性の性質を考慮する と、オレイン酸および活性成分は異なる相で実質的に分離すると考えられる。

本発明は、親油性の製薬上活性のある物質を配合する異なる方法に関するもので ある。

本発明の第一の概念によると、以下よりなる薬剤配合物を提供するものである： （ａ）　Ｃ１２Ｃ２４の脂肪酸； および （ｂ）　製薬上活性のある物質； ただし、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部は非腸管外投与（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｊ ｅｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｆｒａｊｉｏｎ）　に際して一様に放出しないように 配合されており、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部および製薬上活性のある物質の 少なくとも一部は非腸管外投与に際して一様に放出するように配合されている。

このような配合物はリンパの吸収経路に製薬上活性のある物質を吸収する重要な 役割を担っており、これによって肝門静脈に始まる薬剤の量を非常に減少でき、 さらには薬剤の高い肝臓の代謝を示す物質の第一の通過による効果（ｆｉｒｓｔ −ｐａｓｓ　ｅｆｌｅｃｌ）を減少できると考えられる。

胃腸管周辺から排出されるリンパ系部分は、ある種の脂質溶解性の栄養分を運搬 する媒体として機能するという重要な役割を有している。脂溶性のビタミンＡ、 Ｅ、Ｄ、Ｋ、コレステロールおよび長鎖の脂肪酸を含む、これらの材料は、リポ タンパク質に含まれてまたはりボタンバク質と結合して主にリンパに運ばれる。

このりボタンバク質は、超低密度のりボタンバク質あるいはカイロミクロンであ っても、吸収性の腸細胞によって製造され、肝臓を最初に通過せずに全身の血液 供給を直接行えるリンパ中に運ばれる。

比較すると、リンパ中に見られる分子より実際相対的により親水性であるおよび ／またはより低い分子量である分子は、胃腸管周辺の毛細血管床中を通り、さら に肝門静脈を経由して肝臓へ血液中に含まれて循環する。体循環に到達する前に 肝臓を最初に通過することによって、代謝修飾の機会が得られる。

本発明の配合物の成分（ａ）はＣ１２−Ｃ２４の脂肪酸である。この脂肪酸は飽 和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよい。

飽和脂肪酸は好ましくはステアリン酸（Ｃ１８ｏ）である。

また、不飽和脂肪酸は１カ所が不飽和結合（ｍｏｎｏ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ）でも複数（ｐＯｌｙ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）が不飽和結合でもよい。

１カ所が不飽和結合である脂肪酸（ｍｏｎｏ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　ｆａＮ ｙ　ａｃｉｄ）は好ましくはオレイン酸（Ｃ，８：、）である。複数が不飽和結 合である脂肪酸ｆｐｏＩ７−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　ｆａＮｙ　ａｃｉｄ）と しては、好ましくはリノール酸ＣＣ１８，２）およびリルン酸（Ｃ１８３）が挙 げられる。

アラキドン酸（オメガＷ６脂肪酸ｔＯｍｅｇａ　Ｗ６　ｆａ口ｙ　ａＣｉｄ）） は、平滑筋の収縮および血小板の凝集に強力な効果を有する２群のプロスタグラ ンジンの重要な代謝先駆物質である。ドコソヘキサン酸ｆｄｏｃｏｓｏｈｅｘａ ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　（Ｃ２２：６Ｗ３）は、魚油由来のオメガ３必須脂肪酸 であり、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に対する高密度リポタンパク質（ＨＤ Ｌ）の量を増すことによって血小板の凝集を防ぎ、心臓血管系の危険因子に関し て好ましい効果を有することが知られている。多くの潜在的な長所が上記脂肪酸 を薬剤塩基と一緒に投与することによって得られる。例えば、β−遮断薬による 治療によって心臓血管系の危険性を増加するような血液のりボタンバク質におけ る好ましくない変化が起こることはよく知られている（ナカムラ、エッチ　ェ− （Ｎｋａｍｕｒａ、　Ｈ，Ａ、　ｌ、ジエー　カーディオル（Ｊ、　Ｃａｒｄｉ ｎｇ。

）　、１９８７年、６０巻、ページ２４Ｅ〜２８Ｅ；ロバーツ、ダブル　シー（ Ｒｏｂｅｒｔｓ、　Ｗ、　Ｃ，）、アム；ジエー　カーディオル（Ａｍ；　Ｊ、 　Ｃａｒｄｉｏｌ、）　、１９８７年、６０巻、ページ３３Ｅ〜３５Ｅ）。した がって、このタイプの脂肪酸にβ−遮断薬を配合することによって上記の好まし くない効果を減少することができる。魚油による治療と平行して従来のプロプラ ノロールによる治療を使用する研究によって、プロプラノロールの血圧を低下さ せる効果の相乗作用が認められた（ピー　シンガー（Ｐ、Ｓｉｎｇｅｒ）　、ニ ス　メルチャ−（Ｓ、　Ｍｅｌｘｅｒｌ　、エム　ゴシエル（Ｍ、　Ｇｏ＋ｃｈ ｅｌ）およびニスオーゲスティン（Ｓ、　Ａｕｇｕｇｆｉｎ）　、ハイパーテン ション（Ｈｙｐｅｒ　！ｅｎｓ　１ｏｎ）、１９９０年、１６、（６）、ベージ ６８２〜６９１）。しかしながら、本発明の２相の配合物、および上記を用いる ことによってもたらされる長所は、両方とも開示若しくは示唆されていない。

脂肪酸は、個々に若しくはそれぞれ結合して存在する。

これらは遊離酸としであるいはカルシウムまたはナトリウム等の製薬上使用でき る陽イオンをＨする塩として存在する。

本発明による薬剤配合物の成分（ｂ）は、通常親油性であり、好ましくは脂肪酸 に溶解する製薬上活性のある物質である。当然、製薬上活性のある物質がすべて の条件下で脂肪酸に無限に溶解する必要はない；むしろ、製薬上活性のある物質 は薬剤配合物が容易に調製できるのに十分な脂肪酸への溶解度を有していること が好ましい。溶解量は、通常、効果的な投与量に関連している。しかしながら、 上記に関して付は加えるならば、製薬上活性のある物質が脂肪酸のキャリアーに 容易に溶解するような形態で存在することが好ましい。好ましくは、薬剤は塩基 の形態で存在するが、塩でもよい。条件によっては、脂肪酸の塩、エステル、ア ミド若しくは他の化合物が製薬上活性のある物質と形成されることも可能である 。様々な活性物質の混合物を本発明によって配合することができる。

薬剤の親油度は、薬剤のオクタツール／水の分配係数によって評価され、この値 は膜の透過性の近似値であると考えられている。少なくとも２のｌｏｇ　ｐ値は 、身体の疎水性の中枢神経系の仕切りＩｃｏｍｐａｒ１ｍｅｎ＋）を満足できる くらいに標的にするのに十分な疎水性若しくは親油性である薬剤を一般的に示し ている。

高い肝臓の第一の通過による（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ）クリアランスおよび代謝 を受ける薬剤は、通常、上記薬剤が調和した物理状態で使用できる際には、本発 明にしたがって配合できる。しかしなから、特に好ましい配合物としては、遊離 塩基として存在するプロプラノロール、メトプロロール、チモロール、ベラパミ ル及びジルチアゼム等の心臓血管系の薬剤が挙げられる。他の薬剤も好ましく、 例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン（Ｉ］百ｒｅｎｄｉｐ１ｎｅ）、フエロ ジピン（Ｉｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）及びニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）が挙 げられる。

第一の通過による代謝（ｆｉｒｅ−ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｌ　を受け 、特に本発明による配合物の好ましい候補である他の薬剤としては、下記に限ら れないが、ラベタロール（Ｉａｂｅｔｏｌｏｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄ ｉｐｉｎｅ）　、オキシベンチフィリン（ａＨｐｅｎ＋１ｆｙｌｌｉｎｅ）　、 オクスブレノロール、アドレナリン、ドパミン、フェノチロール（ｆｅｎｏｔｅ ｒｏｌ）　、イボパミン（ｉｂｏｐａｍｉｎｅｌ　（エスケー　アイド　エフｆ ＳＫ＆Ｆ）製、１００１６８）、オルシブレナリン、フェニレフリン、リミテロ ール（ｒｉｍｉ＋ｅｒｏｌ）　、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、 フエノルドパム（（ｅｎａｌｄａｐａｍ）　（エスケー　アイド　エフ（ＳＮ＆ Ｆｊ製、８２５２６）、イミブラミン及びトリミブラミン等が挙げられる。

通常、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、β−遮断薬、β−−作用薬（特に サルブタモール）及び三環式抗置薬が本発明による配合物の好ましい候補である 。

製薬上活性のある物質はブロードラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）の形態である。こ のようなブロードラッグ（ｐｒ＋−ｄｒｕｇ）の例としては、脂肪酸と製薬上活 性のある化合物との反応（薬剤配合物中に導入する前若しくは後を問わない）に よって形成されるエステル類およびアミド類等が挙げられる。エステルは製薬上 活性のある化合物が適当なヒドロキシル基を有する際に形成され、アミドは製薬 上活性のある化合物が第一または第二アミン基を有する際に形成される。

上述したように、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部は非腸管外（通常経口）投与の 際に一様に放出されない（および通常迅速に放出される）ように配合され、（： ］２　Ｃ２Ｊの脂肪酸の一部および製薬上活性のある物質の少なくとも一部（場 合によっては全部）は非腸管外（再度、通常経口）投与の際に一様に放出される ように配合される。したがって、本発明による配合物は２相で放出するプロフィ ールを有するものである。

従来一様に放出するように配合されるまたは配合されるように試みられた製薬上 活性のある物質は肝臓を通過する際に最大限の代謝を受けるので、このように配 合された薬剤は本発明による利益を最大限に享受すると考えられる。

このことは、代謝経路が飽和しないように、上記薬剤が肝臓に低濃度で運ばれる ために起こる。したがって、リンパ吸収経路に吸収されるようにすることによっ て、実質的に生物学的利用能が向上する。

「一様に放圧する」という表現は薬剤配合化学においては良く理解されるもので あり、特別な定義は必要としない。

しかしながら、通常、製薬上活性のある物質が少なくとも３０分間以上若しくは ３０分間以内、好ましくは少なくとも１．２．５時間またはそれ以上の時間放出 される隙には、この物質は一様に放出されるという。また、一様に放出される配 合物は放出が遅延した配合物でもある（ただし、放出が遅延した配合物には限ら れない）。

Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸のうち一様に放出されない部分は、それ自身の上または かなり単純な配合物の中に存在する。

製薬上活性のある物質が一様に放出されない部分の中に存在する際には、Ｃｌ２ Ｃ２ｉ、の脂肪酸と混合もしくは、好ましくは、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸に溶解 する。全配合物のうち上記部分が特別な条件にあうようにさらに複合した物質中 で配合できない理由は原則的にはない（例えば、迅速に放圧する調製物も脂肪酸 および製薬上活性のある物質を有する顆粒の形態をとる）が、一番単純な配合物 のストラテジーがしばしば好ましい。

一様に放出されない相における製薬上の活性のある成分に対する脂肪酸の割合は 、配合によって異なる。通常、活性成分に対する脂肪酸の割合（重量二重量）は １０：１から０．１：１であり、５：１から１：１が好ましい。

の一部（または、一様に放出しない相で用いられない場合には、すべて）を一様 に放出するように配合する。この特性を得るために使用できる配合方法は数多く ある。第一には、例えば、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロースが その一例である）またはガムを用いることによって、一様に放出する成分を顆粒 化することが可能である；顆粒化技術は当該分野においてよく知られている。さ らに、この顆粒を、エチルセルロース等の一様に放出する塗料と共に提供する。

塗布された顆粒を、さらに、配合物の一様に放出しない相中に分散させる。

他の方法は、（物理学的な温度で）浸蝕可能なおよび／または熱可塑性の固体と して一様に放出するように成分を配合するものである。このために、一様に放圧 するような成分を１つ若しくはそれ以上のグリセリドまたは３７℃以上の転移温 度（融点）を有する他の適当な生理的になじみやすい化合物と混合する。適当な グリセリドとしては、ガッテフォッセ（Ｇａｆｊｅｆｏｔｓｅ）より市販されて いる水素化脂肪酸エステルである、多（の様々なゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ ）化合物等のジー及びトリーグリセリドが挙げられる。（ゲルサイア（ＧＥＬＵ ＣＩＲＥ）という言葉は商標である。）適当なグリセリドの他の商標としては、 ラブラフイル（ＬＡＢＲＡＦＩＬ）およびブレシロール（ＰＲＥＣｒＲＯＬ）等 が挙げられる。ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）化合物および４５℃から７０℃ までの転移温度を有する他の適当な化合物が好ましい。ゲルサイア（ＧＥＬＵＣ Ｉ　ＲＥ）化合物の代表的な例、およびこれらの当量を以下に示すニ ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）　５０１０２ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ） 　５４１０２（プレシロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ）として市販されている）ゲル サイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）　６２１０５ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）　６ ４１０２および（ブレシロール　ダブルエル　２１５５　（ＰＲＥＣＩＲＯＬ　 ＷＬ２１５５）として市販されている） ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）の数字部分の初めの２つのアラビア数字は液体 ／固体の転移温度を摂氏度で表わし、２番目の２つのアラビア数字は親水性／親 油性のバランス（ＨＬＢ）の値を表わしている。最も適切な相の転移温度を有す る上記ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）化合物は低いＨＬＢ値を有する傾向にあ るためのみならず、ＨＬＢの低いゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）化合物は本発 明の明細書においてより好ましい水の分散特性を有するため、ゲルサイア（ＧＥ ＬＵＣＩＲＥ）化合物はＨＬＢ値が低い（例えば、６若しくは５またはそれ以下 である）ことが好ましい。しかしながら、上述した好ましい特性を有さない他の ゲルサイア（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）化合物を、一様に放出する速度の改質剤として 添加して使用してもよい。

様々な配合助剤が存在していてもよい。例えば、１つまたはそれ以上の以下によ り詳細に開示されるもの等の、界面活性剤を配合物の一様に放出する相の中に含 ませてもよい。界面活性剤は、成分を一緒に溶解するのを助長することができ、 さらに配合物をカプセルの中に導入する際の泡立ちを減少させやすいため、製造 において有用である。さらに、界面活性剤は、ｉｎ　ｖｉｖｏで一様に放出する 相の浸蝕特性を促進する。存在できる他の配合助剤は流動化剤および／または増 粘剤である。上記の両方の役割を満たすシリコンジオキシド調製物は、アエロジ ル（ＡＥＲＯ５ＩＬ）の商標で市販されている（例えば、アエロジル　２００　 （ＡＥＲＯ５ＩＬ　２００）　）。また、シリコンジオキシド成分は配合物の浸 蝕特性について好ましい効果を有するものである。

一様に放出するように成分を配合するためのさらなる方法は、チキソトロープ材 料を使用するものである。このような材料は、剪断力によって応力を加える（例 えば、攪拌若しくは吸入排出によって誘導する）と液体となるが、剪断力を除去 すると非流動性のゲルになる。上記した熱可塑性のビヒクルと同様、チキソトロ ープビヒクルは硬質ゼラチンカプセル封入技術によく適している。適当なチキソ トロープビヒクルとしては、コロイドシリコンジオキシド（ＣＯｌｉｏｉｄａｌ 　ｔｉｌｉＣｏｎ　ｄｉ＊ｘｉｄｚ！　（例えば、前述したアエロジル　２００ 　（ＡＥＲＯ５ＩＬ　２００）調製物）およびエチルセルロース（一様に放出す る塗布剤として前述した）が挙げられる。

本発明の実施態様において、チキソトロープビヒクルを一様に放出するための成 分と混合することが考えられる。存在できる他の成分としては、ゲル化促進剤お よび分散助剤が挙げられる。ポリエチレングリコール（ｆｌＩＩえば、ＰＥＧ４ ００）等のグリコール類は、チキソトロープ配合物において有用なゲル化促進剤 であり、分散をも補助するものである。例えば、１２から１４、または１４から １６のＨＬＢ値を有する、ポリエトキシル化（ｐｏ１７ｅｔｂｏｚｙｆ＋ｇｄ） 　、さらに必要であれば水素化された、ヒマシ油等の、非イオン性界面活性剤を 用いてもよい。

ゲル組成物は、許容できる性能を有している限り、非常に広い範囲内で変化する 。物理的特性に関する因子を以下に記載する。

１．１〜２％のＰＥＧ４００等のグリコールは、適切な分散挙動を有する硬質ゲ ルを生産するのに十分である。このようなグリコールを除くと、粘性のある油の 特性がより強い配合物が生成し、分散が良好ではない。

２、　アエロジル（ＡＥＲＯ３Ｉ　Ｌ）または同様の成分を１０％まで増やす（ 明らかな最適値は約６％）と、分散性に悪影響を及ぼさずに非常に硬質なゲルを 生じる。しかしながら、アエロジル（ＡＥＲＯ５Ｉ　Ｌ）を多量に含むゲルの剛 性によって、より大規模にした際に製造上の問題が出てくる。

３、　製薬上活性のある物質（例えば、プロプラノロール）の濃度を２０％以上 に増やすと、ゲルが軟質化する（すなわち、構造が保てない）。分散挙動にも悪 影響が及ぼされる。このため、活性物質の濃度は２０％（ｗ　／　ｗ　）以下を 維持することが好ましい。

放出が一様でない相の場合と同様に、一様に放出する相における製薬上活性のあ る成分に対する脂肪酸の割合は、配合によって異なる。通常、活性成分に対する 脂肪酸の割合（重ｆｉ二重量）は１０：１から０．１：１であり、５：１から１ ＝１が好ましい。

本発明による配合物は、上述したように、硬質または軟質のゼラチンカプセル中 に導入される。硬質のゼラチンカプセルが好ましい：硬質のゼラチンカプセルを 用い、これに充填する配合物が１種若しくはそれ以上の界面活性剤を含んでいる 場合には、ＷＯ−Ａ−９１０２５２０号で示唆されたように、抗脆化添加剤（Ｈ Ｂｉ−ｅｍｂｒｉ目１ｅｍｅｎ＋　ａｄｄｉｉｉｖｅｓ）を導入し、硬質のゼラ チンシェルの脆化を防止することが望ましい。

他の成分が存在する必要は必ずしもない。しかしながら、場合によっては、脂肪 酸中に存在する不飽和の二重結合を保護するために、１つまたはそれ以上の抗酸 化剤を加えることは有用である。適当な抗酸化剤としては、ｄ−α−トコフェロ ール、ｄＩ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およ びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等か挙げられる。抗酸化剤は単独で 用いてもまたは組み合わせて用いてもよい。

他に添加できる成分は、簡潔に上述したが、界面活性剤である。適当な界面活性 剤はイオン界面活性剤でも非イオン界面活性剤でもよいが、通常は胆汁酸または これらの塩は含まない。非イオン界面活性剤が好ましい。存在する場合では、界 面活性剤の適当なＨＬＢの範囲は、０から２０の広い範囲であり、好ましくは６ から１８であり、最も好ましくは１０から１８である。適当な界面活性剤の例と しては、界面活性剤は単独で用いてもまたは組み合わせて用いてもよいが、ポリ オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ｐｏｌｙｏｘＹｅ＋ｈ７１ｅｎｅ 　５ｏｒｂｉｊａｎ　ｆａｊｔｙ　ａｃｉｄ　ｅｓｔｅｒｓ）（例えば、ポリソ ルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０ ）、ポリオキシエチレンステアレート類（ｐｏｌｙｏｘｙｅｊｈ７１ｅｎｅ　５ ｊｅａｒ！ｔｅｓ）　（例えば、ポリオキシル−４０ステアレート（ｐｏｌｙｏ ｘ７１−４０　ａｔｅａｒａｔｅ））およびクレモフナー　アールエッチ４０　 （ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＲＨ４０）及びイーエル　産物等の、ポリオキシエチレン 、必要であれば水素化したヒマシ油の誘導体等が挙げられる。

本発明による薬剤配合物は、水を加えないという意味で、実質的に非水であるこ とが、通常好ましい。使用する成分中にいくらかの水を加えてもよい。しかしな がら、無水の配合物がすべての本発明に好ましいとは限らない。

本発明による配合物は、腸で溶解するように被覆されている（ｅｎｔｅｒｉｃ　 ｃｏａｔｅｄ）若しくは製薬上活性のある化合物が胃を通過してもより良好に残 っているように保護されている。簡便な腸で溶解するように保護する方法（ｅ［ １ｌｅｒｌ（ｐｒ。

＋ｅｃｆｉｏｎ　ｍｅｌｈｏｄｌ　であればいずれも使用できる。配合物を含む カプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘＹ ｐｒｏｐｙｌ　ｍｅｔｂｙｌｃｅｌｌｕｌｏｔｅ　ｐｈｊｈａｌａｔｅｌ　等の 腸で溶解するような塗料（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｃｏａｆｌを用いてまたはファルマ ーヴインン　ビー／ニス（Ｐｈａ　ｒｍａ−Ｖｉ　ｎｃｉ　Ｐ／Ｓ）の一般的な 被覆工程によって被覆する。

本発明の配合物は、様々な因子によって、リンパ系中に親油性の薬剤を吸収させ ることを促進するように構築されている。第一に、脂質系へより大きい溶解度を 有するという利点により親油性の薬剤自身は、リンパ系を経て吸収される傾向を 有する。第二におよび同様にして、長鎖の脂肪酸は胃腸管からリンパ系に主に吸 収される。最終的には、および最も重要であるが、オレイン酸やリノール酸等の 不飽和脂肪酸は、ホルモン様の状態で作用でき、腸細胞からのカイロミクロンの 分泌を切り替え、リンパの形成を促進できるという重要な生化学的な性質を有す る。このようにして、本発明による配合物は、以下のようにして機能すると考え られる：脂肪酸及び脂質に溶解する薬剤が適当な投与形態から放出され、胃腸管 の周りの腸細胞によって吸収される。薬剤の親油性の性質によって、薬剤は先天 的に脂質として処理されやすくなり、これにより腸細胞によってリンパが分泌さ れるように前もって処理される。オレイン酸または他の脂肪酸の存在によって、 トリグリセリドの合成のための十分な材料およびリポタンパク質、主にカイロミ クロン内でリンパに運ばれる他の材料が得られる。この段階で薬剤はリンパに運 ばれるリポタンパク質と結合されるようになるあるいはりボタンバク質内に導入 されるようになると考えられている。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は生化学的 なメンセンジャーとして作用し、リンパ系中にカイ０ミクロンが排出されるよう になる。したがって、上記薬剤は、肝臓を通らずに、リンパを経由して直接体循 環に運ばれる。

分子の量に関するリポタンパク質の代謝の調節はよく知られていない。特に、カ イロミクロン、超低密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質および高密度リ ポタンパク質の合成および分泌を制御する食用の脂肪酸の役割は不明である。肝 臓および腸のｉｎ　ｖｉｔｒｏのモデルを、それぞれ培養して生育させたエッチ イービージー２（ＨｅｐＧ２）及びシーニーシーオー２（Ｃａｃｏ２）の細胞系 を用いて、上記代謝プロセスを試み、明らかにするために用いた。

ブリンガー（Ｐｕｌｌｉｎｇｅ＋）　ら（ジエー　リピッド　リサーチ（Ｊ、　 Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ５ｅａ＋ｃｈｌ　、１９８９年、３０巻、ページ１０６５〜７ ７）　、モバーレー（Ｍｏｂｐｒｌｅｙ）ら（バイオチムバイオフィジ　アクタ （Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｌ＋ｙｓ、　Ａｃｊａ）、１９９０年、１０４２ 巻、ページ７０〜８０）およびダスチ（ＤａＳｈｌｌ）ら（ジェー　リビッド　 リサーチ（Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９９０年、３１巻、ペー ジ１１３〜１２３）の研究によって、オレイン酸はエッチイービージー２（Ｈｅ ｐＧ２）及びシーニーシーオー２（Ｃａｃｏ２）の両方の細胞によるアポリポタ ンパク質　Ｂ　（ａ　ｐ　ｏ　Ｂ）の合成およびその分泌を増加することが示さ れた。刺激は転写後に（ｐｏｓｌ−１ｒａａｓＣｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ）起こ り、恐らく同時転写（ｃｏ−＋ｒａｓｃｒｉｐｆｉｏｎａｌ）または転写後ｆ＋ ｒｘｎｓ−ｆｒａｓｃｒｉｐ＋１ｏｎａｌ）のできごとであると考えられる。オ レイン酸の効果は、モバーレ−（ＭｏｂｅｒｌＢｌらにより、細胞培養おいて１ ｍＭの濃度間までは投与量に依存する（ｄｏｕ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｆｌことが示 された。

グリーン（Ｇｒｅｅｋ）およびハトグラフト（Ｈａｄｇｒａｆｔｌ　（インター ナショナル　ジェー　ファルマスティックス（ＩｎＨｒｎａｊｉｏｎａｌ　Ｊ、 　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、１９８７年、３７巻、ページ２５１〜２５５ ）は人工の膜システムを用いて、オレイン酸がイオン対機序（ｉｏｎ　ｐａｉｒ 　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を経由したメトプロロール、オクスブレノロール及びプ ロプラノロール等の陽イオン性の薬剤の吸収を促進することを示した。また、オ レイン酸が腸の刷子縁からの膜を含む小胞への取り込みを促進できることはシン プソン（Ｓｉｔｎｐｓｏｎ）　ら（バイオチムバイオフィジ　アクタ（Ｂｉｏｃ ｂｉｍ、　Ｂｉｏｐｈ７ｓ、　Ａｃｆａ）、　１９８８年、９４１巻、ページ３ ９〜４７）によっても示された。

さらに研究することによって、オレイン酸が細胞内の仕切りｆｃｏｍｐａＮｍｅ ｎ＋）の酸化を促進するＨ″！！イオノフアて（ウリグルスウオース（Ｗｒｉｇ ｇｌｐｓｗｏｒｔｈ）　ら、バイオケムジェ−（Ｂｉｏｃｂｅｍ、Ｊ、ン、１９ ９０年、２７０巻、ページ１０９〜１１８）、および分泌管の発芽に関連したプ ロセスとして作用できることが示された。

本発明において用いられるオレイン酸等の脂肪酸は胃腸管の周りの吸収細胞によ るカイロミクロンや他のりボタンバク質の合成および分泌を切り替えることがで きるホルモン様の状態で作用していると考えられる。さらに、胃腸管の周りの細 胞膜と密に結合している脂肪酸が存在することによって、イオン対効果（ｉｏｎ 　ｐａｉｒｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ）による薬剤塩基の吸収が促進されると考えら れる。薬剤の遊離塩基は投与状態で一緒に溶解ｆｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ）でき、投与状態からの放出に非常に関連し、さらに膜でのオレイン酸のイオン 対効果（ｉｏｎ　ｐａｉｒｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ）を向上させるため、上記効果 はこの薬剤の遊離塩基を使用することによって効力が増すと考えられる。しかし ながら、本発明の配合物に認められる効力は上記の仮説が正しいか否かに左右さ れないことに留意すべきである。

薬剤塩基はオレイン酸、リノール酸及びドコソヘキサン酸（ｄｏｃｏｓｏｈｅｘ ａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）等の不飽和脂肪酸に容易に溶解する。

本発明の配合物は、第一の通過による代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａＳｓｒｅ＋ａｂｏ ｌｉｓｍｌ　を阻害できることによって、投与された薬剤の投与量を典型的な例 では５０％を実質的に減少することができる。現在市販されている標準的な薬剤 配合物を用いて報告されている体循環における薬剤の治療レベルを維持しながら 、このような化学負荷の減少が達成できる。さらに、本発明の配合物中の投与後 の体循環中に存在する薬剤量は従来の薬剤配合物に比べて変化を受けにくい。患 者における用曾反応（ｈｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）がより予測可能になったこと によって治療効果がより信頼できるものとなることが考えられる。したがって、 患者の症状が、副作用及び毒性の危険性が減少できかつ、より素早くかつ容易に 制御できる。

本発明による薬剤配合物は、既知の方法によって調製することができる。本発明 の第二の概念によると、一様に放出しない相および一様に放出する相を調製し、 一様に放出および一様に放出する相を一緒に配合することからなる方法である、 上記の薬剤配合物の調製方法を提供するもので脂肪酸に溶解する。含まれる物質 の性質によっては、熱を加えることが必要若しくは望ましい。透明な溶液は溶解 しない粒子がないことによって示される。

本発明の第三の概念によると、製薬上活性のある物質によって制御できる病気ま たは症状を治療する目的のための薬剤の調製における上記の配合物の使用を提供 するものである。実施態様によっては、病気または症状が心臓血管系の病気また は症状であり、また、製薬上活性のある物質が心臓血管系の薬剤である。したが って、本発明は、製薬上活性のある物質によって制御できる病気または症状を治 療。

する方法、特に上記したような心臓血管系の場合において使用することができる と考えられる。

本発明の上記および他の概念のうち好ましい概念は、必要な変更は加えるが（ｍ ｕｔａ＋ｉｓ山ｕｊａｎｄｉｓｌ、第一の概念を準用したものである。

さらに、本発明を以下の実施例により詳細に説明する。

特記しない限り、割合は重量／重量（Ｗ／Ｗ）である。

実施例１ 素早く放出する成分および緩やかに放出する成分を導入した一様に放出するシス テムの一例を以下に示す。この緩やかに放出する成分は熱可塑性のビヒクルの一 例である。

好ましくは、上記材料を加熱により溶融することによって、液体を充填する従来 の混合およびポンピング（ｐｏｍｐｉｎｇ）技術を使用することができる。

Ａ、緩やかに放出する成分 材料／ｉｔ　ｍｇ＃＋乃［ オレイン酸　ビービー（Ｂ、Ｐ、）　４０．０ｇ　１００．７ゲルサイア（石Ｅ ＬＵＣＩＲＥ）　Ｇ５０１０２　３７．５ｇ　９３．３クレマフ才−アールエッ チ４０　１１．ｈ　２７．２（ＣＲＥＭＡＩＩＩＯＪＩ　１ｌ）１４０）ブレプ ラノ叶ル　１６．Ｏｇ　４０．０アエロジル　２００（ＡＥＲＯ５ＩＬ２００） 　４．８ｇ　１０．０オレイン酸、ゲルサイア（ＧＥＬＵＣｒＲＥ）及びフレマ フオー（ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ）を、透明な溶液が得られるまで、５０〜５５℃で 加熱した。混合物の温度を５０°Ｃに維持しながら、プロプラノロール塩基を攪 拌しながら加え、プロプラノロール塩基が完全に溶解するまで攪拌し続けた。最 後に、アエロジル（ＡＥＲＯ３Ｉ　Ｌ）を攪拌しながら添加した。全量２７４ｍ ｇの配合物を加熱しながらサイズ−１−（ｓｉｚｅ　’ｉ′）の硬質のゼラチン カプセルに充填し、さらに、冷却しながら固化させた。

この段階で一部充填されたカプセル中に含まれた等価の投与曾はプロプラノロー ル４０ｍｇであった。

Ｂ、素早く放出する成分 材事斗／量　ｍｇ／カプセル オレイン酸　ビービー（Ｂ、Ｐ、）　４３゜４ｇ　１０８．５プレプラノロール 塩基　１６．０ｇ　４０．０ｄ〜γルプアートコフニσ−ル　０．６ｔ　１．５ オレイン酸及びｄ−アルファートコフェロールを４５〜５０℃で攪拌しながら加 熱した。プロプラノロールを添加し、攪拌しながら溶解した。つぎに、全量１５ ４ｍｇの配合物を、固化した緩やかに放出する成分を予め含んだサイズ＝　１− 　（ｓｉｔｅ　ｉ’）の硬質のゼラチンカプセルに加えた。

１カプセル当たりの合わせた全投与量はプロプラノロール８０ｍｇであった。こ のようにして液状の素早く放出する成分によって被覆されている固形の一様に放 出するプラグを有するカプセルが得られた。（少量の生じた過多量は十分な門歯 の中に含まれている。） Ｃ２腸で溶解するように被覆する（ｅｎｊｅｒｉｃ　ｃｏｄｉｎｇ）方法一様に 放出するカプセルを以下のようにして腸で溶解するように被覆した（ｅｎｔｅｒ ｉｃ　ｃｏａｔｅｄ）。

胃の酸性の環境から組成物を保護するために、さらには投与形態が十二指腸で存 在できるまで内容物の放出を遅らせるために、腸で溶解するような塗料（ｅｎｔ ｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）を上記硬質のゼラチンカプセルに塗布した。

腸で溶解するような被覆（ａｎ＋ｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）材料はヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレ−）−（ｆｄｒｏｘｙｐｒｏｐ給されているり 力ブスＲテスト　キット　（ＬＩＣＡＰＳＲ＋ｅｓｔ　ｋｌｌ）を用いてカプセ ルの内容物を密閉した後、以下の溶液を用いて腸で溶解するような被ｆｆｉ　（ ｅｎｔｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）材料を塗布した。（但し、リカブスｆＬＩｃ ＡＰｓ）は商標である。）腸で溶解するような塗料（ｅｎｌｅｒｉｅ　ｃｏａｔ ｉｎｇ）溶液は以下のものを含んでいた： ＨＰ５５　６．０％ エタノール　８４．５％ 純水　９．５％ さらに、この溶液をユニブラット（ＵＮＩＧＬＡＴＴ）の流動喘システムを用い て塗布した。（ユニブラットｆＵＮＩＧＬＡＴＴ）は商標である。） 実施例２−溶解テスト 実験用の配合物の分散性能を向上させるために、テスト方法は錠剤及びカプセル 用のニーエスピー　エックスエックスアイアイ（ＵＳＰ　ＸＸＩＩ）溶解テスト に基づいて考案した。このテストの目的は、サンプルを腸内と同じ環境にさらす 二とてあった。テストサンプルの十分な全放出時間として５時間分散させること にした。これは、リン／ぐ吸収が主に小腸で起きていると考えた際の時間を基礎 とした。

ニーエスピー　エックスエックスアイアイ（ＵＳＰ　Ｘ２％コール酸ナトリウム 及び０．１％デオキシコール酸ナトリウムを含み、３７℃で平衡化されたｐＨ６ ，８のセーレンセンのリン酸緩衝液を用いて使用された。それぞれの溶解槽に加 えられた全容量の緩衝液は７５ｒｐｍの櫂の回転速度で９００ｍ１であった。櫂 の高さは、羽根の一番上の端が液体の表面になるように調節した。テストサンプ ルを溶解媒体の中に落とし、櫂を回転し始めた。テストサンプルをテストの間中 液体の表面で自由に浮かせた。各時間で、５ｍｌの溶解媒体のアリクオツド（ａ ｌｉｑｕｏｆ）を除去し、５ｍｌの新しい緩衝溶液を替わりに入れた。採取した アリクオツド（ａｌｉｑｕｏｔｌ　を５ｍｌのメタノールで希釈し、このように して得られた溶液を０．８μＭのメンブレンフィルター（サルトリウス（Ｓａｒ ｌｏｒｉｕｓ）　、ミニサート　エヌエムエル（ｍｉｎｉ＋ａｒ＋　ＮＭＬ）） に通した後、可視紫外シングルビーム分光光度計（υＶ−ｖｉ５ｉｂｌｅ　ｓｉ ｎｇｌｅｂｅａＩＩｌｓｐｅＣｆｒｏｐｈｏｊｏｍｅｊｅ「）を用いて２９０ｎ ｍの吸光度を測定した。上記溶解媒体中のプロプラノロール濃度は、プロプラノ ロールについてｆめ測定した検量線のデータを用いて計算した。

実施例１の配合物を用いた溶解テスト 各値は、６つの測定値の平均を表わしている。Ｎ、Ｄ。

＝検出されず。

実施例１の配合物を用いた溶解テストによって５時間で全薬剤が放出されること が分かった。このこと（ま、脈状のマトリックスが徐々に浸油された後配合物の ｉ由性成分力（初めに素早く放出されることによって起こる。浸油１こよるプロ プラノロールの放出は、オレイン酸が胃腸管にお（１てプロプラノロールと共に 同時に放出され、これによって１ノンパの取込みが促進されることを確認するた め１こ重要である。

ｐＨ１，２で行われた溶解テストによって、カプセルに塗布された腸で溶解する ような塗料（ｅｎ＋ｅｒｉｃ　ｃｏａ＋ｉｎｇｌ　は使用された２時間のテスト 期間中そのままの状態を保っていたことが示された。

実施例３ 以下の配合物を調製したニ オレイン酸　ビービー（Ｂ、Ｐ、）　７３％プレプラノロール塩基　２０％ アエロノル　２００（ＡＥＲＯ５ＩＬ　２００）　６％ＰＥＧ　４００　１％ ゲルを、プロプラノロール塩基をオレイン酸及びＰＥＧ４００に５０℃で溶解す ることによって調製した。次に、均質なゲルが形成されるまでアエロジルを添加 した。

補正書の写しく翻訳文）提出′１ｉ（特許法第１８４条の８）平成　５年４月１ ６日隔ｉ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．以下よりなる薬剤配合物： （ａ）Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸； および （ｂ）製薬上活性のある物質； ただし、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部は非腸管外投与に際して一様に放出しな いように配合されており、Ｃ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部および製薬上活性のあ る物質の少なくとも一部は非腸管外投与に際して一様に放出するように配合され ている。
2. ２．該脂肪酸がオレイン酸および／またはリノール酸からなる請求の範囲１記載 の配合物。
3. ３．該製薬上活性のある物質が塩基の形態である請求の範囲１または２記載の配 合物。
4. ４．該製薬上活性のある物質が心臓血管系の薬剤である請求の範囲１、２または ３記載の配合物。
5. ５．該製薬上活性のある物質がプロプラノロール、ベラパミル、ニフェジピン、 ジルチアゼム、メトプロロール、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）およ び／またはラベタロールである請求の範囲１から４のいずれかに記載の配合物。
6. ６．該製薬上活性のある物質の一部は一様に放出されないように配合され、一部 は一様に放出されるように配合される請求の範囲１から５のいずれかに記載の配 合物。
7. ７．一様に放出される特性が浸蝕可能なおよび／または熱可塑性材料によって与 えられる請求の範囲１から６のいずれかに記載の配合物。
8. ８．抗酸化剤を有する請求の範囲１から７のいずれかに記載の配合物。
9. ９．界面活性剤を有する請求の範囲１から８のいずれかに記載の配合物。
10. １０．該界面活性剤がポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｌｅ　８０）お よび／またはＰＯＥ−４０ステアレート（ＰＯＥ−４０ｓｔｅａｒａｔｅ）であ る請求の範囲９に記載の配合物。
11. １１．実質的に非水である請求の範囲１から８のいずれかに記載の配合物。
12. １２．一様に放出しない相および一様に放出する相を調製し、一様に放出しない 相はＣ１２−Ｃ２４の脂肪酸の一部を含み、一様に放出する相はＣ１２−Ｃ２４ の脂肪酸の一部及び製薬上活性のある物質の少なくとも一部を含み、さらに一様 に放出しない相および一様に放出する相を一緒に配合することからなる方法であ る、請求の範囲１から１１のいずれかに記載の薬剤配合物の調製方法。
13. １３．該製薬上活性のある物質を脂肪酸に溶解することからなる請求の範囲１２ に記載の方法。
14. １４．製薬上活性のある物質によって制御できる病気または症状を治療すること を目的とした、薬剤の調製における請求の範囲１から１３のいずれかに記載の配 合物の配合剤の使用。