HUT64223A - Process and apparatus for transdermal application of dexmetomidine - Google Patents
Process and apparatus for transdermal application of dexmetomidine Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64223A HUT64223A HU9200517A HU9200517A HUT64223A HU T64223 A HUT64223 A HU T64223A HU 9200517 A HU9200517 A HU 9200517A HU 9200517 A HU9200517 A HU 9200517A HU T64223 A HUT64223 A HU T64223A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dexmedetomidine
- layer
- skin
- contact adhesive
- adhesive layer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 109
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 50
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 claims description 27
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 17
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- -1 dexmedetomidine compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 4
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 claims description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 claims 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 18
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 16
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 16
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 3
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=O)OC=C CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya dexmedetomidin adagolása, amely szedatív, vérnyomáscsökkentő, fájdalomcsillapító és/vagy nyugtató hatású, részletesebben a találmány tárgya eljárás és eszköz a hatóanyag bőrön keresztül történő adagolására.
A medetomidin vagy 4(5)-/alfa-metil-2,3-dimetil-benzil/-imidazol az (1) képletű vegyület. A vegyület' viszonylag új hatóanyag, amely potenciális, szelektív alfa-2-receptor agonista hatású.
Kimutatták, hogy alkalmazható magas vérnyomásellenes szerként (72615 számú európai szabadalmi bejelentés) állatgyógyászati szedatívumként (187471 számú európai szabadalmi bejelentés, továbbá szorongás kezelésére (4 783 477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom) .
Az (1) képletű medetomidin a leírt szerkezetből következően optikai izomerek keveréke; a jobbra forgató és a balra forgató izomerek elválasztását és tisztítását leírták (lásd a 3 00 652 számú európai szabadalmi bejelentést). Ugyancsak megállapították, hogy a jobbra forgató izomer az dexmedetomidin, az aktív izomer és az 1-izomer sokkal kevésbbé hatásos.
A fent idézett szakirodalmon kívül az alábbi referenciák vonatkoznak a medetomidin kémiai és farmakológiai jellemzőire, valamint sói és komponensként jelenlévő izomerjei hasonló jellemzőire:
A. Karjalainen, Acta Chem.Schand (1988) 42: 537-545; E.
MacDonald és munkatársai Eur. J.Pharmacol (1988) 158: 119-127; E. MacDonald és munkatársai, Ann.Clin.Rés. (1988)
20: 298-310; R. Virtanen és munkatársai, Eur.J.Pharmacol (1988) 150: 9-14; R.G. Vickery és munkatársai, Anaesth Analg (1988) 67 : 611-615; D. Stenberg és munkatársai,
J.Vet.Pharmacol Ther. (1987) 10: 319-323; és M.Scheinin és munkatársai, Br. J.Clin. Pharmacol (1987) 24: 433-451.
A találmány tárgya a dexmedetomidin adagolása bőrön keresztül. Számos rendszert kidolgoztak és alkalmaznak hatóanyagok transzdermális adagolására; a hatóanyagok bőrön keresztüli adagolása bizonyítottan számos előnnyel rendelkezik. Elsősorban az ilyen adagolási út kényelmes, alkalmas és nem beható jellegű a hatóanyag-adagolás. Az orális adagolás esetében változó abszorpciós sebesség a lejátszódó metabolizmust és más hasonló előnytelen jellem-.
zőket - mint például a gasztrointesztinális irritáció és hasonlók - elkerülhetik ezen az úton. A transzdermális hatóanyag-adagolás továbbá lehetővé teszi, hogy bármely adott hatóanyag vérkoncentrációját igen pontosan szabályozzuk. Ilyen transzdermális hatóanyag adagoló eszközöket írtak le például a 3 598 122 számú, a 3 598 123 számú, a 3 731 683 számú, a 3 797 494 számú, a 3 854 480 számú, a 3 923 939 számú, a 3 926 188 számú, a 3 964 482 számú és a 4 717 568 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban .
A fent idézett szakirodalomban vagy bármely más szakirodalomban, amelyet a jelen feltalálók ismernek, nem írtak le transzdermális adagolásra alkalmas eszközt dexmetedomidin adagolására. Továbbá a korábbi szakirodalomban nem írtak le adatokat a dexmedetomidin bőr permeabili4 tására vagy terápiás adagolási sebességére vonatkozóan.
A jelen feltalálók ismerete szerint a dexmedetomidin transzdermális adagolása nem ismert és a szakirodalomban nem merült fel.
Ennek megfelelően a jelen találmány elsődleges tárgya eljárás és eszköz deszmedetomidin transzdermális adagolására .
A találmány tárgya továbbá eljárás beteg nyugtatására, melynek lényege, hogy a betegnek egy előre meghatározott intakt bőrfelületen keresztül előre meghatározott időtartamon át és előre meghatározott adagolási sebességgel dexmedetomidint adagolunk olyan mértékben, amely a nyugtatás kiváltásához elegendő.
A találmány tárgya továbbá eljárás dexmedetomidin transzdermális adagolására, amelyben ezt együtt adagoljuk egy bőr permeabilitást javító szerrel.
A találmány tárgya továbbá transzdermális adagoló eszköz a dexmedetomidin adagolására, azzal jellemezve, hogy egy réteges szerkezetű, amely egy hátsó rétegből, egy felső kívánt esetben alkalmazott rögzítő, tapadó rétegből, egy alsó érintkező tapadó rétegből, amely kezdetben a hatóanyagot tartalmazza, továbbá egy nagyban porózus szerkezeti közbenső rétegből áll,amely utóbbi a két adhéziós réteg között helyezkedik el.
A találmány további tárgyai kitűnnek a következő leírásból és részben a szakember számára nyilvánvalóvá válnak az alábbi leírás tanulmányozása, illetve a találmány tárgyának alkalmazása során.
A találmány tárgya 'eljárás beteg nyugtatására azzal, hogy/betegnek transzdermális úton dexmedetomidint adagolunk, azaz a hatóanyagot a betegnek az érintetlen bőr előre meghatározott felületén keresztül adagoljuk, amely eljárás azon a felfedezésen alapszik, hogy a dexmedetomidin adagolható a bőrön keresztül és így a teljes szervezetre kiható hatást érhet el. Előnyös foganatosítási mód szerint, egy bőr permeabilitást javító anyagot adagolhatunk együtt a hatóanyaggal abból a célból, hogy a hatóanyag számára a bőr permeabilitását megnöveljük és gyorsabb hatóanyag adagolást biztosítsunk. Mivel a dexmedetomidin kiürülési sebessége a testből viszonylag magas, előnyösen az adagolás folyamatos legyen azon időtartam alatt, amíg a beteg nyugtatását fenn kívánjuk tartani.
Megjegyzendő, hogy a jelen találmány szerinti leírásban a dexmedetomidin szedatív hatását írjuk le, azonban az nyugtatás elnevezés alatt valamennyi potenciális felhasználását értjük a hatóanyagnak, amelynek során a hatóanyag alfa-2-receptor agonista hatását használjuk ki. Az ilyen hatás lehet például vérnyomáscsökkentő szerként, szorongás ellenes szerként és fájdalomcsillapító szerként, valamint hasonló szerekként történő felhasználás.
A találmány tárgya továbbá terápiás adagoló eszköz, dexmedetomidin transzdermális adagolására, amely bőr tapasz-forma. A bőr tapasz-forma laminált és egy felső támasz réteget, valamint két elkülönülő tapadó réteget tartalmaz, amelyek közül az alsó úgynevezett kontakt tapa6 dó réteg úgy formált kezdetben, hogy a hatóanyagot tartalmazza. Továbbá, a laminált formált alak előnyösen egy nagyban porózus közbenső réteget tartalmaz a két tapadó réteg között, amely lehet például egy nem szőtt szálas réteg vagy hasonló réteg. A közbenső réteg teljes mértékben permeábilis a pórusok révén a hatóanyag és bármely hordozóanyag vagy oldást elősegítő anyag számára, amely a formált alakban található és elsődlegesen a szerkezet erősítő rétegeként szolgál nem pedig sebesség szabályozó rétegként.
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti eszköz keresztmetszeti képét közvetlenül az alkotó rétegek laminálása után.
A 2. ábrán bemutatjuk az 1. ábrán bemutatott eszköz keresztmetszeti képét elegendő idő után, amiközben a rétegek közötti egymásbahatolás megtörtént.
A 3. ábrán bemutatjuk a 2. példában leírt kísérlet eredményeit grafikon segítségével.
A találmány abból következik, hogy a jelen feltalálók felfedezték:a dexmedetomidin bőrönön keresztül adagolható abból a célból, hogy a hatóanyag kívánt teljes szervezetre kifejtett hatását elérjük úgy, hogy az orális vagy más típusú szervezetre történő adagolás esetében gyakran fellépő mellékhatásokat vagy komplikációkat kiküszöböljük. A találmány szerinti eljárásba beleértjük a dexmedetomidin adagolását transzdermális úton nyugtatás céljára vala mely betegnek, azaz olyan célra, amely adott szedatív hatást fejt ki vagy vérnyomáscsökkentő, fájdalomcsillapító,
Lés hasonló j szorongás ellenes! hatást fejt ki. Ezek a különféle hatások amelyeket fent leírtunk, valamennyien abból erednek, hogy a dexmedetomidin alfa-adrenerg stimuláló hatást fejt ki.
A találmány szerinti eljárásban a dexmedetomidint az érintetlen bőr előre meghatározott felületén adott időtartamig és adott adagolási sebességgel adagoljuk úgy, hogy a nyugtató hatást kifejtő mennyiség a szervezetbe kerüljön. Mivel a dexmedetomidin testből történő kiürülésének sebessége viszonylag magas, előnyösen a hatóanyag adagolása folyamatos a teljes kívánt nyugtatási időtartam alatt. Abból a célból, hogy könnyű nyugtatás elérhető legyen, és ehhez megfelelő vérkoncentrációját biztosítsuk a hatóanyagnak, az előnyös adagolási sebesség körülbelül 0,10 - körülbelül 200 /Ug/óra, előnyösebben körülbelül 15 - körül2 belül 75 /Ug/óra, egy körülbelül 2,0 - körülbelül 90 cm bőrfelületen, előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 30 cm bőrfelületen keresztül. A bőrbe bejuttatott hatóanyag mennyisége számos faktor segítségével szabályozható, amelyek például a bőrtapasz mérete, a kezdeti hatóanyagterhelés foka, a bőr permeabilitást javító segédanyag alkalmazása, a különféle anyagok alkalmazása a hatóanyag adagoló eszközben és hasonló faktorok.
Néhány esetben kívánatos lehet, hogy a dexmedetomidin gyors és magas plazmakoncentrációját biztosítsuk. Ezt úgy érhetjük el, hogy egy második, gyorsan kiürülő transzdermális eszközt is alkalmazunk a találmány szerinti nulladrendű kibocsátású sebességű eszköz mellett. Ez a kiegészítő eszköz nagy mennyiségű kezdeti dexmedetomidint adagol és így a betegben hatásos koncentrációt állít elő, majd ezután exponenciálisan nulla értékre merül ki, körülbelül 0,5 - 2 óra alatt. így egy nagy kezdeti koncentrációhatást érhetünk el, amely fokozatosan csökken a találmány szerinti eszköz nulladrendű állandó hatóanyag kibocsátása értékére. A kiegészítő adagoló eszközt előnyösen nagyban permeábilis bőrre, mint például a homlokra alkalmazzuk.
Ennélfogva, a rendszer különösen előnyösen alkalmazható sebészeti érzéstelenítés esetében, amikoris a kiegészítő eszközt a találmány szerinti nulladrendű adagoló eszközzel együttesen alkalmazzák és így elegendő dexmedetomidintbiztosítanak a beteg érzéstelenítésére, majd ezt követően egy időtartamon keresztül alacsonyabb operáció utáni nyugtatást biztosítanak a nulladrendű eszköz egyedüli alkalmazásával.
A transzdermális adagolás esetében előnyösen alkalmazható dexmedetomidin forma a szabad bázis, mivel a bőr jobban permeábilis a hatóanyag bázis formája számára, mint ennek sói számára. Ennek ellenére a hatóanyag savaddíciós sói is alkalmazhatók kívánt esetben transzdermális adagolásra azzal a feltétellel, hogy emellett oldhatóságot biztosító hordozóanyagot és előnyösen bőr permeabilitást javító segédanyagot alkalmazunk. Az ilyen savaddíciós sók képezhetők például szervetlen savakkal, mint például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak, valamint szerves savakkal, mint például ecetsav, propionsav, glikolsav, piruvinsav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonló savak.
Nem alapvetően szükséges a transzdermális adagolás céljából -azonban előnyösen a hatóanyag adagolásával együtt bőr permeabilitást javító szert is adagolunk abban az esetben is, ha a hatóanyag bázis, illetve ha a hatóanyag só formáját adagoljuk. Bármely szakirodalomban ismert bőr permeabilitást javító szer alkalmazható.Ilyen alkalmazható anyagok például a dimetil-szulfoxid (DMSO), a dimetil-formamid (DMF), az N,N-dimetil-acetamid (DMA), a decil-metil-szulfoxid (C^qMSO),a polietilén-glikol-monolaurát (PEGML), a glicerol-monolaurát, az etanol, az eukaliptol, a lecitin, az l-n-dodecil-ciklaza-cikoheptán-2-on vegyületek (amelyek Azon név alatt kaphatók és a Nelson Research and Development Co., Irvine, CA terméke), továbbá propilén-glikol-monolaurát (PGML).
Különösen előnyösen alkalmazható bőr permeabilitást elősegítő adalékanyagok, amelyeket a dexmedetomidin transzdermális adagolásával együttesen alkalmazhatunk a /CH^(CI^)mCOO/nR általános képletű észterek,ahol az általános képletben m jelentése 8-16 közötti egész szám, n jelentése 1 vagy 2 és R jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, amely nem szubsztituált vagy egy vagy két hidroxilcsoport
« « szubsztituenst tartalmaz'; Előnyös foganatosítási mód esetében alkalmazott észter olyan, amely egy 1-3 szénatomszámú alkil-laurát (azaz m jelentése 10 és n jelentése 1) és különösen előnyös esetben alkalmazott szer a PGML.
A szakember felismeri, hogy a kereskedelemben kapható PGML név alatt forgalmazott anyag jellemzően propilén-glikol-monolaurát, propilén-glikol-dilaurát és/vagy propilénglikol, metil-laurát vagy mindkettő ke Ennélfogva a PGML elnevezés alatt vagy az propilén-glikol-monolaurát elnevezés alatt a leírásban mind a tiszta vegyületet, mind a jellemzően kereskedelemben kapható keveréket értjük. A hatásos mennyiség elnevezés alatt a bőr permeabilitást javító adalékanyag esetében olyan mennyiséget értünk, amely a bőr permeabilitásának kívánt növekedését és ennek megfelelően a kívánt mélységű hatóanyag behatolást, adagolási sebességet, illetve adagolt hatóanyagmennyiséget eredményezi.
Általában jellemzően a bőr permeabilitást javító anyag mellett a dexmedetomidin formált alakban hordozóanyagok és hígítóanyagok is jelen vannak. Mivel a dexmedetomidin bázis szilárd anyag, oldó anyag szükséges ahhoz, hogy a hatóanyagot transzdermális úton adagolhassuk. A választott bőr permeabilitást javító anyag ezt a célt is szolgálhatja; más esetben egy vagy több oldó anyag lehet jelen a bőr permeabilitást javító adalékanyag mellett. Az egyéb hordozó- vagy hígítóanyagok, amelyek a formált alakban jelen lehetnek olyanok, amelyek általában transz11 dermális hatóanyag adagolás céljára formált alakokban jelen vannak, továbbá nem toxikusak és a formált alak más alkotóelemeivel káros kölcsönhatásba nem lépnek. Ilyen hordozó- és hígítóanyagok, amelyek a találmány szerinti készítményekben alkalmazhatók, például lehetnek a víz, ásványi olaj, szilikon, folyékony cukrok, viaszok, petróleum zselé és más olajok, valamint polimer anyagok.
A találmány szerinti dexmedetomidin transzdermális adagolására alkalmas terápiás eszköz laminált alak, az 1. és 2. ábrán bemutatott módon. Az eszköz/1 az alábbiakat tartalmazza: a) 10 hátsó réteg, amely az eszköz felső felületeként szolgál; b) egy kívánt esetben alkalmazott rögzítő, tapadó 11 réteg, amely a hátsó réteggel szomszédos; és egy c) kontakt adhéziós 12 réteg, amely az eszköz alap felületét szolgáltatja, és amely az alkalmazás során a bőrrel érintkezik és ehhez hozzátapad. Az eszköz továbbá tartalmaz egy d) kívánt esetben alkalmazott porózus közbenső 13 réteget a rögzítő és a kontakt adhéziós rétegek között, amennyiben rögzítő réteg is alkalmazott és ez jellemzően adszorbens, nem szőtt szálakból álló réteg. A rétegképzés után a rögzítő adhéziós és a kontakt adhéziós rétegek beleivódnak a közbenső rétegbe és egy, 14 összetett réteget képeznek, amelynek 15 felső része a közbenső réteget és a felső rögzítő adhézisó réteget, valamint 16 alsó része a közbenső réteget és a kontakt adhéziós réteget tartalmazza. Amennyiben a találmány szerinti eszközt az adagolás előtt csomagolják, ez előnyösen továbbá tartalmaz egy borító, 17 megvezető réteget, amely a kontakt réteg felületére rétegezett.
A hátsó réteg a találmány szerinti eszközben, mint elsődleges szerkezeti elem szolgál, és biztosítja az eszköz rugalmasságának legnagyobb részét, alkalmas fedését, és amennyiben szükséges lezárását. A hátsó réteg továbbá szolgálhat védőbevonatként, amely megakadályozza a hatóanyag és/vagy hordozóanyagveszteséget, az eszköz felső felületén keresztül történő átáramlás révén. A hátsó réteg továbbá alkalmazható bizonyos elzárás biztosítására az eszközben során hidráit formájúvá váljék. A hátsó egy rugalmas elasztomer anyag lap lényegében a dexmedetomidin számára nem vagy film, amely permeábilis. A réteg előnyösen 1,27 mm (0,0005) - körülbelül
7,62 mm (0,003) vastagságú és kívánt esetben festett, fémbevonattal ellátott lehet vagy valamilyen írásra alkalmas kidolgozással rendelkezhet. A réteg előnyösen olyan anyagból készül, amely kontúrját kövesse és kellemesen viselhető legyen olyan bőrfelületeken, amelyek különféle csuklós területek vagy más hajlatok, és amelyek normális esetben mechanikus feszültségnek vannak ki téve anélkül, hogy az eszköz a bőrről leszakadjon annak kö vetkeztében, hogy a bőr és az eszköz rugalmassága, illetve nyújthatósága eltérő. Alkalmazható rugalmas polimerek a hátsó réteg kialakítása céljára például a poliéter-amid blokk-polimerek, mint például a PEBAX polimerek, a polietilén-metil-metakrilát blokk-polimerek (EMA), mint például a NUKRELL polimerek, a poüuretánok, mint például a • ·'
PELLATHANE vagy ESTANE polimerek, a szilikon elasztomerek, a poliészter-blokk-polimerek, amelyek kemény és lágy szegmensekből állnak (például HYTREL polimerek), a gumialakú poliizobutilén, sztirol és sztirol-butadién, valamint sztirol-izoprén-kopolimerek. Flexibilis polimerek például a polietilén, polipropilén, poliészterek ( például poliészter-tereftálát PÉT) és hasonlók, amelyek film vagy rétegformájúak lehetnek. Az egyes eszközökben alkalmazott polimer függ attól, hogy az eszközben milyen anyagok találhatók, beleértve a hordozóanyagot, az oldóanyagot, a permeábilitást elősegítő anyagokat, stb. Előnyösen alkalmazható rugalmas hátsó réteg anyag az 1 mm vastag, matt felületű, írásra alkalmas poliészter film, amely a DuPont (Mylar) és az ICI Americas Inc. (Melinex) terméke. Más előnyösen alkalmazható anyag a polietilénnel laminált poliészter, amely fém bevonatú, és amely a 3M terméke 1109 néven. Más előnyös hátlapként alkalmazható anyag az átlátszó poliészter (3M # 139).
A kívánt esetben alkalmazott rögzítő réteg, a hátlap réteghez és a kontakt réteghez tapad. A rögzítő réteg különösen elnyösen alkalmazható olyan foganatosítási mód esetében, amikor az eszközben permeabilitást elősegítő segédanyagot alkalmazunk, mivel a permeabilitást elősegítő segédanyag elősegíti a hátlap és a kontakt tapadó réteg szétválását. A rögzítő tapadó réteg összeférhető legyen a dexmedetomidin hatóanyaggal és az alkalmazott hordozóanyaggal. Előnyösen a dexmedetomidin kis oldhatóságú a « «
- 14 rögzítő rétegben, és különösen előnyösen nem oldódik át a rögzítő rétegbe a kontakt rétegből. Ennek megfelelően, a rögzítő réteg számára választott tapadó anyag részben attól függ, hogy milyen a kontakt réteg összetétele, valamint milyen a hátlap anyag, amelyet választottunk, részben pedig attól függ, hogy milyen a kontakt és a rögzítő rétegek közötti megosztási koefficiens. A rögzítő rétegben alkalmazott alkalmas ragasztóanyagok a polixiloxánok, a poliizobutilének, a poliakrilátok, a poliuretánok, a lágyított etilén-vinilacetát kopolimerek, a kis molekulatömegű poliéter-amid blokk-polimerek ( például PEBAX) a ragadós gumik, mint például a poliizobutén, a polisztirol-izoprén kopolimerek, a polisztirol-butadién-kopolimerek és ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható rögzítő réteg tapadóanyagok a poliizobutilének, az akrilátok és szilokonok, különsöen előnyösen alkalmazhatók a poliizobutilének. A rögzítő réteg általában körülbelül 10 ^um - körülbelül 75/Um vastagságú, előnyösen körülbelül 5 ^um vastagságú (körülbelül 2 mii). Ez általában vékonyabb, mint a kontakt tapadó réteg, mivel ez minimálisra csökkenti a megosztás révén a rögzítő rétegbe átkerülő hatóanyag mennyiségét.
A kontakt tapadó réteg egy nyomásra érzékeny tapadó át réteg, amely alkalmas hosszú időn /történő bőrrel való érintkezésre. A réteg a dexmedetomidinnel és az alkalmazott hordozó- és hígítóanyagokkal fizikai és kémiai szempontból összeférhető legyen, továbbá a hatóanyag bizonyos mértékig oldható legyen a tapadó anyagban abból a célból, hogy a ·« ··«« f. · · * · · · · · · • ·· * · · * • · · · · hatóanyag megosztás révén ne kerüljön át a rögzítő rétegbe (távol a bőrtől), azonban lehetővé kell tegye azt, c hogy a hatóanyag a réteg és a bőr közötti megosztás révén a bőrbe kerüljön, az anyag nagy diffúziót biztosítson a dexmedetomidin számára. A kontakt réteg általában körülbelül 10 - körülbelül 100 ^um vastagságú, előnyösen körülbelül 75 /Um vastagságú.Alkalmas ragasztóanyagok a polisziloxánok, a poliizobutilének, a poliakrilátok, a poliuretánok, a lágyított etilén-vinilacetát kopolimerek, a kis molekulatömegű poliéter-amid blokk-polimerek (például PEBAX), a ragadós gumik, mint például a poliizobutén, a polisztirol-izoprén kopolimerek, a polisztirol-butadién-kopolimerek és ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható kontakt tapadó anyagok az akrilátok, a szilikonok és a poliuretánok.
A közbenső réteg egy vékony, rugalmas adszorbens réteg, amely egymáshoz rögzíti a rögzítőréteget és a kontakt réteget, megakadályozza a felkunkorodást,a rétegek szétválását, illetve az összeszerelt eszköz rétegeinek egymástól történő elcsúszását. Előnyösen alkalmazunk közbenső réteget, de ennek alkalmazása nem alapvetően fontos. Közbenső réteget csak olyan eszközökben alkalmazunk, amelyek rögzítő réteget is tartalmaznak. Az eszköz előállítása során a rögzítő, tapadó és a kontakt tapadó rétegek a közbenső rétegbe migrálnak és itt találkoznak egymással. A közbenső réteg teljesen permeábilis legyen az eszköz valamennyi komponense számára, és nem-sebességszabályozó membránként működik. A közbenső réteget előnyösen nem «« · ·· · · ·· • · · *· · · ·*· · · · · • · · · · • · · »·· ·» szövött szálból állítják elő, amely lehet például poliészter, polietilén, polipropilén, poliamidok, műselyem vagy pamut, különösen előnyösen lehet 100 %-os nem szövött poliészter. Esetenként szövött szálakat is alkalmazunk, de ezek kevésbbé előnyösek. A közbenső réteg vastagsága általában körülbelül 2,54 mm (0,001) - körülbelül 25,4 (0,010) vastagságú.
A kiszerelési megvezető réteg egy eldobható alkotóelem, amely csak az eszköz felhasználás előtti védelmére szolgál. Jellemzően a leszedhető megvezető réteget olyan anyagból állítják elő, amely impermeábilis a hatóanyag, a hordozóanyag és a ragasztóanyagok számára, és amelyet könnyen letéphetünk a kontakt tapadórétegről. A borító, megvezető rétegeket jellemzően szilikonnal vagy fluor-karbon vegyületekkel kezelik. Előnyösen alkalmazható ilyen anyag a szilikon bevonatú poliészter.
A találmány szerinti eszközöket általában a szakirodalomban ismert standard eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő, amelyek például oldószerelpárologtatásos film képzés, vékony film rétegezés, illetve rétegvágás. Jelenleg előnyösen alkalmazható találmány szerinti foganatosítási mód az alábbiak szerinti:
Két vinilacetát-akrilát multipolimerből álló etilacetátos oldatot képzünk, amelyhez toluolt (vagy más esetben izopropanolt) és etanolt adagolunk úgy, hogy minden egyes polimer/oldószer oldatot egy alkalmas rakcióedénybe mérünk, és addig keverjük, amíg homogén, sima kefc 4
- 17 * ·· • · · ··♦ »· · veréket nem alkotnak, és így a kontakt réteg oldatot nem képzik. Amennyiben kívánatos, egy vizes emulzió alapú akrilát adhéziós anyaggal szubsztituálhatjuk az oldószer alapú oldatot. Ezek után hozzáadagoljuk az elegyhez a kívánt mennyiségű dexmedetomidin anyagot és az elegyet alaposan elkeverjük. Kívánt esetben ezen a ponton permeabilitást elősegítő anyagot (például PGML) adagolunk az elegyhez. Ezt követően poliizobutilén és polibutén polimer oldatot képezünk hexánban - a polimereket hexánban mérve egy alkalmas reakcióedényben, majd az elegyet addig keverjük, amíg homogén síma elegyet nem nyerünk- így a rögzítő réteg öntő oldatot nyerjük. Ezt követően a rögzítő ragasztó oldatot egy megfelelően kezelt tapadó, de lehúzható megvezető megfelelő oldalára alkalmazzuk, például préselő szerszám, bevonó kés vagy forgó bevonó kés eljárás segítségével.- A hexán oldószert eltávolítjuk egy szárító kemencén történő áthúzással. Ezután a szárított rögzítő tapadó rétegre rávisszük a hát réteget, amely valamilyen egységes réteget előállító hengerelés segítségével történhet. Ezt követően a fedő megvezető réteget leszakítjuk, és egy nem szövött szál réteget laminálunk a helyébe egyenletes, hengeres nyomás segítségével. A kapott rétegelt anyagot hengerbe csavarjuk.
A hatóanyag/kontakt tapadó oldatot ezután egy lehúzható megvezetőre visszük, majd az oldószereket, a réteget szárítókemencén átbocsátva eltávolítjuk. A szárított kontakt réteget ezután a hát/rögzítő/szálas laminált anyag szálas anyag felületére visszük úgy, hogy egyenletes hengeres nyomást alkalmazunk, és biztosítjuk, hogy a rögzítő és a kontakt ragasztó réteg a közbenső szálas rétegbe jusson. Végül a rétegelt anyagot kockákra vágjuk és adott formált eszközöket hozunk létre, amelyeket átvizsgálunk és tartó zacskókba forrasztunk.
A találmány szerinti eljárást a szakember számára az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Előállítás
A találmány szerinti példa jellegű eszközt az alábbi úton állítjuk elő:
Kontakt tapadó réteget állítunk elő vinil-acetát-akrilát-multipolimerek (18,84 % Gelva 737 és 75,36 % Gelva 788) és propilén-glikol-monolaurát (PGML, 4,96 % Gattefosse terméke), továbbá dexmedetomidin (0,84 %, szabad bázis, Farmos terméke) alkalmazásával úgy, hogy az elegyet rozsdamentes acél edényben keverjük 24 órán át, amíg sima és homogén keveréket nem kapunk.
A kapott oldatot 3 mii szilikonnal kezelt poliészter engedő megvezető szálra öntjük (PolySlik, HP Smith). Az öntő oldatot 10 mii vastagságban pontosan adagoljuk (szárítás előtti vastagság) Gardner kézi bevonőkés segítségével. Ezután az oldószereket a öntő filmből szárítással eltávolítjuk egy 65°C hőmérsékletű szárító kamrában 20 perc időtartam alatt.
4» ·
A rögzítő tapadó réteget két polibutén/poliizobutilén réteg (4,50 % Vistanex L-100 PIB, és 22,50 % Vistanex LM-MS-SC PIB, Exxon termék), továbbá polibutén ragasztó (9,00 % Indopol H1900 PB, Amoco terméke) és hexán (64 %) segítségével. Az elegyet körülbelül 60 órán át keverjük amíg egyenletes homogén keveréket nem kapunk.
A kapott oldatot 3 mii szilikonnal kezelt poliészter leváló megvezetőre öntjük (PolySlik, HP Smith) öntjük. Az öntő oldatot pontosan 5 mii vastagságban alkalmazzuk (szárítás előtti vastagság) Gardner kézi bevonó kés segítségével, majd az oldószereket szárítással eltávolítjuk az öntött filmből 65°C hőmérsékletű kemencében 20 perc alatt.
Ezután hát lemezt rétegezünk a szárított rögzítő tapadó rétegre, a leváló megvezetőt eltávolítjuk és a közbenső szálas réteget alkalmazzuk (Reemay 2250). A kapott terméket a kontakt tapadó rétegre rétegezzük kézi nyomású hengereléssel, olyan nyomást alkalmazva, ami elegendő ahhoz, hogy a rögzítő tapadó és a kontakt tapadó rétegek a közbenső rétegbe hatoljanak és így a végső rétegezett terméket képez2 zék. A rétegezett terméket ezután 20 cm -es négyzetekké vágjuk, amelyek sarkai lekerekítettek, jellel látjuk el és bevonat zacskókba forrasztjuk.
2. példa
In vitro hatóanyagáramlás meghatározása
Dermatom bőr/epidermisz preparátumot nyertünk (átültetés kivetése által nyert) égési sérülés klinikáktól. A mintákat hűtőben lehűtöttük, majd fagyasztottuk (folyékony
- 20 nitrogénben tároltuk). Valamennyi mintát felhasználásig -20°C hőmérsékleten tároltuk. A felhámot kézi úton eltávolítottuk a bőrről, miután a mintát 2 percen át 60°C hőmérsékletre vízben felmelegítettük. Ezután a felhámot a víz felületén lebegtetjük, majd kivesszük és két cellulóz-acetát lemez között szárítjuk. A preparátumokat azonnal felhasználjuk vagy későbbi felhasználás céljára fagyasztjuk.
A tapasz formált alakokat az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
A) szilikon kontakt ragasztó: Dow Corning 2920, dexmedetomidin bázis: 1,8-2,2 % (száraz mennyiség - 0,5-3,0 %) ;
PGML: 8 %;
poliészter nem szövött réteg: Reemay 2250 rögzítő réteg: poliizobutilén keverék hátlap: 0,5 mii áttetsző poliészter (3M # 139),
B) akrilsav tapadó réteg: Monsanto Gelva 737 és 788 keverék;
dexmedetomidin bázis: 1,8-2,2 %
PGML: 8 % poliészter nem szövött réteg: Reemay 2250 rögzítő réteg: poliizobutilén hátlap réteg: 0,5 mii poliészter (3M # 139)
C) akrilsav kontakt ragasztóanyag: GElva 737/788 keverék;
dexmedetomidin bázis: 1,8-2,2 %
PGML: 12 %
poliészter nem szövött réteg: Reemay 2250 rögzítő réteg: poliizobutilén háttér réteg: 0,5 mii áttetsző poliészter (3M # 139),
D) szilikon kontakt ragasztó: Dow Corning 2920;
dexmedetomidin bázis: 1,8-2,2 %
PGML: 8 % nem alkalmazunk közbenső réteget rögzítő réteg: poliizobutilén keverék háttér réteg: 0,5 mii poliészter (3M ·# 139)
E) akrilsav kontakt ragasztó: Gelva 737/788 keverék;
dexmedetomidin bázis: 1,8-2,2 %
PGML: 12 % nem alkalmazunk közbenső réteget rögzítő réteg: poliizobutilén keverék hátsó réteg: 0,5 mii poliészter (3M # 139).
Köralakú bőr kimetszéseket készítünk a felhám preparátumokból Arch kimetsző alkalmazásával, majd ezeket vizen úsztatjuk és cellulóz-acetát száraz filmmel átitatjuk és így az üregeket vagy folytonosság hiányokat megállapítjuk. A fenti eljárással előállított metszeteket azonos méretűre vágjuk, majd lamináljuk a bőr metszetekhez (hármat minden egyes formált alakban). Ezután minden laminált készítményt egy kézi úton mintázott diffúziós cellanyílás fölé helyezünk, amely Franz-típusú diffúziós cella (vízszintes bőr sík). A cella 7,5 ml befogadó térfogatú diffúziós felülete 0,689 cm és inkubátorban 32°C hőmérsékletre melegített. A befogadó folyadék foszfát pufferrel pH = 5,0 értékre beállított » ·· ««·« « 4* ·» * · · ·· * * * *«· · · · ♦ * · ♦ t · · ··« ·» · »·♦ ·* izotóniás sóoldat, amely;0,1 % gentamicin tartalmú. A minta térfogat 1,0 ml, amely 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,5, 17,0, 21,0 és 26,5 óra alatt adagolt. A dexmedetomidin koncentrációkat nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határozzuk meg.
A 3. ábrán bemutatjuk a kumulatív dexmedetomidin (/Ug/cm ) mennyiséget, amely a bőr mintán át átjutott az egyes preparátumok esetében (pontozott négyzet - A, telített csillag = B, nyitott négyzet = C, nyitott csillag = = D, és töltött négyzet = E). A számított áthaladó mennyiségeket az I. táblázatban mutatjuk be.
I. TÁBLÁZAT
Átlagos áthaladt mennyiség
Készítmény Áthaladt mennyiség Késleltetési idő (yug/cm /óra) (óra)
| A | 3,9 | 1,0 |
| B | 3,5 | 1,7 |
| C | 4,4 | 0,9 |
| D | 3,4 | 1,1 |
| E | 4,6 | 1,9 |
A » *··* *«· · · •·<· · * ·· »·· 4«·
- 23Az eredmények azt mutatják,hogy a találmány szerinti eszköz terápiásán hatásos mennyiségű dexmedetomidin mennyiség kibocsátására alkalmas, emberi bőrön keresztül in vitro vizsgálatokban.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás beteg nyugtatására, azzal jellemezve, hogy transzdermális úton dexmedetomidin hatóanyagot adagolunk a fenti betegnek, előre meghatározott intakt bőrön keresztül, adott időtartamon át és adott adagolási sebességgel, amely alkalmas a nyugtatás hatásának kifejtéséhez.
- 2. Eljárás dexmedetomidin bázis transzdermális úton történő adagolására, azzal jellemezve, hogy az intakt bőr előre meghatározott felületét dexmedetomidin bázis forrással hozzuk érintkezésbe és ezt a forrást fenntartjuk a fenti területen adott ideig, amely legalább1 óra, amely időtartam alatt a dexmedetomidin bázis a bőrbe jut körülbelül 0,1 - körülbelül 200 /Ug/óra sebességgel .
- 3. Berendezés dexmedetomidin transzdermális adagolására intakt bőrfelület előre meghatározott területén keresztül, azzal jellemezve, hogya) az adagoló berendezés egy háttér réteget tartalmaz, amely a berendezés felső felületét képezi; ésb) egy nyomásérzékeny réteget tartalmaz, amely gyógyszerészetileg elfogadható kontakt tapadó réteg és felülete lényegében egyenlő a fenti előre meghatározott intakt bőrfelülettel, továbbá egy olyan anyagból áll, amely a dexmedetomidin számára permeábilis és, amely egyben az eszköz alapfelületét képezi és a bőrrel érintkezik, valamint ····- 25 ahhoz tapad a berendezés alkalmazása során, ahol a dexmedetomidin a fenti kontakt tapadó rétegen keresztül diszpergált, miután a fenti eszközt egyensúlyba hozták.
- 4. A 3. igénypont szerinti eszköz, továbbá azzal jellemezeve, hogyc) egy rögzítő ragasztó réteget tartalmaz, amely a kontakt tapadó réteg és a hátlap réteg között helyezkedik el és ezekhez rétegezett.
- 5. A 4. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogyd) egy porózis közbenső réteget tartalmaz a fenti rögzítő réteg és a fenti kontakt tapadó réteg között, amely a dexmedetomidin számára permeábilis.
- 6. Az 5. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a porózus közbenső réteg nem szövött szálas anyag.
- 7. A 4. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy kontakt tapadó réteg továbbá bőr permeábilistást elősegítő adalékanyagot tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a bőr permeabilitást elősegítő adalékanyag valamely észter, amely /CH^(CH2Í^COO/^R általános képletü észter, ahol az általános képletben m jelentése 8-16 közötti egész szám, n jelentése 1 vagy 2, és R jelentése1-3 szénatomszámú alkilcsoport, amely vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy két hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz.f '* · >·
- 9. A 8. igénypont 'szerinti eszköz, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bőr perbeabilitást elősegítő szer propilén-glikol-monolaurát vagy propilén-glikol-monolaurát valamely propilén-glikol-dilauráttal kombinációban.
- 10. A 3. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kontakt adhéziós felület körülbelül 2,0 -- körülbelül 90 cm és a berendezést dexmedetomidin adagolásra alkalmazzák, amely adagolás sebessége körülbelül 0,10 - körülbelül 200 yug/óra közötti.
- 11. A 4. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a rögzítő tapadó réteg poliizobutilént tartalmaz .
- 12. A 3. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kontakt tapadó réteg valamely akrilát.
- 13. A 3., 7., 11. vagy 12. igénypontok szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a dexmedetomidin vegyületet szabad bázis formában alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/395,717 US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| PCT/US1990/004575 WO1991002505A1 (en) | 1989-08-18 | 1990-08-14 | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200517D0 HU9200517D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT64223A true HUT64223A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=23564195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200517A HUT64223A (en) | 1989-08-18 | 1990-08-14 | Process and apparatus for transdermal application of dexmetomidine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124157A (hu) |
| EP (1) | EP0413487B1 (hu) |
| JP (1) | JP3043064B2 (hu) |
| CN (1) | CN1035922C (hu) |
| AT (1) | ATE122899T1 (hu) |
| AU (1) | AU639015B2 (hu) |
| BG (1) | BG95935A (hu) |
| CA (1) | CA2064687C (hu) |
| DD (1) | DD297066A5 (hu) |
| DE (1) | DE69019628T2 (hu) |
| DK (1) | DK0413487T3 (hu) |
| ES (1) | ES2072397T3 (hu) |
| FI (1) | FI100857B (hu) |
| HU (1) | HUT64223A (hu) |
| IE (1) | IE67127B1 (hu) |
| LT (1) | LT3753B (hu) |
| LV (1) | LV10685B (hu) |
| NO (1) | NO300408B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ234749A (hu) |
| PL (1) | PL165023B1 (hu) |
| PT (1) | PT95002B (hu) |
| RU (1) | RU2098083C1 (hu) |
| UA (1) | UA26988C2 (hu) |
| WO (1) | WO1991002505A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA906539B (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217718A (en) * | 1989-08-18 | 1993-06-08 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| AU2782592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-05-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Thermal enhancement of transdermal drug administration |
| US5883115A (en) * | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
| US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| AU6491494A (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-24 | Rexham Industries Corp. | Method of coating microporous membranes and resulting products |
| US5536263A (en) * | 1994-03-30 | 1996-07-16 | Lectec Corporation | Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin |
| US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5730721A (en) * | 1996-01-25 | 1998-03-24 | Vesture Corporation | Medical applicator and method |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| DE19925338A1 (de) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Substratabschnitte mit erhöhter Lagerstabilität während ihrer Lagerung in Beutelverpackung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1223931B1 (en) | 1999-10-29 | 2005-12-14 | Orion Corporation | Use of a imidazole derivative for the treatment or prevention of hypotension and shock |
| AU4842100A (en) | 1999-12-10 | 2001-06-18 | Teri Buseman | Anti pruritic patch |
| ATE521270T1 (de) | 2000-07-10 | 2011-09-15 | Uni Charm Corp | Gegenstand zum reinigen |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| JP4358978B2 (ja) * | 2000-09-05 | 2009-11-04 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US20020198215A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-12-26 | Lino Tavares | Terazosin transdermal device and methods |
| US20030195272A1 (en) * | 2001-02-01 | 2003-10-16 | Michael Harwell | Scented hot melt adhesives |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| IL152574A (en) | 2002-10-31 | 2009-09-22 | Transpharma Medical Ltd | A system for passing through the skin of dry items or dried medicines |
| US8133505B2 (en) | 2002-10-31 | 2012-03-13 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
| US7662404B2 (en) | 2002-10-31 | 2010-02-16 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides |
| US7383084B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-06-03 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
| ES2239196T3 (es) * | 2002-12-02 | 2005-09-16 | Schwarz Pharma Ag | Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE102006054733A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit |
| US20090291127A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| SG175979A1 (en) * | 2009-05-15 | 2011-12-29 | Recro Pharma Inc | Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US20130072532A1 (en) * | 2010-01-08 | 2013-03-21 | Recro Pharma, Inc. | Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| WO2013173317A1 (en) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Prospire, Llc | TREATMENT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA WITH α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
| KR101948779B1 (ko) * | 2013-10-07 | 2019-05-21 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| US20150098982A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Managing Pain Comprising Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
| KR101881791B1 (ko) * | 2013-10-07 | 2018-07-25 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비진정성 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 금단 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| CA2924233C (en) * | 2013-10-07 | 2018-10-23 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions |
| CA2924236C (en) * | 2013-10-07 | 2020-01-07 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine |
| US9974754B2 (en) | 2013-12-18 | 2018-05-22 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrous adhesive patch |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| BR112019007325A2 (pt) * | 2016-10-18 | 2019-07-02 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | sistema terapêutico tópico de duas camadas |
| BR112019006955A2 (pt) | 2016-10-31 | 2019-07-02 | Teikoku Pharma Usa Inc | métodos de controle da dor usando dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina |
| US20190350840A1 (en) * | 2016-12-26 | 2019-11-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle device |
| KR102437993B1 (ko) | 2018-06-26 | 2022-08-29 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로 니들 디바이스 및 그것을 제조하는 방법 |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN111346072B (zh) * | 2018-12-21 | 2022-05-27 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种透皮给药的药物组合物及其制备方法 |
| EP3960238A4 (en) * | 2019-04-24 | 2023-01-25 | MEDRx Co., Ltd. | Lidocaine-containing patch |
| TWI772807B (zh) | 2019-05-27 | 2022-08-01 | 日商救急藥品工業股份有限公司 | 外用製劑 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| US3731583A (en) | 1971-07-30 | 1973-05-08 | Automated Building Components | Connector plate |
| US3923939A (en) * | 1974-06-07 | 1975-12-02 | Alza Corp | Process for improving release kinetics of a monolithic drug delivery device |
| US3926188A (en) * | 1974-11-14 | 1975-12-16 | Alza Corp | Laminated drug dispenser |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) * | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| US4717568A (en) * | 1985-08-09 | 1988-01-05 | Alza Corporation | Laminar arrangement for increasing delivery of beneficial agent from dispenser |
| US4826686A (en) * | 1985-12-14 | 1989-05-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Therapeutic system |
| FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
| AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| US4915950A (en) * | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
-
1989
- 1989-08-18 US US07/395,717 patent/US5124157A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-01 NZ NZ234749A patent/NZ234749A/en unknown
- 1990-08-06 DK DK90308637.9T patent/DK0413487T3/da active
- 1990-08-06 DE DE69019628T patent/DE69019628T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-06 ES ES90308637T patent/ES2072397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 AT AT90308637T patent/ATE122899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 EP EP90308637A patent/EP0413487B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 DD DD90343324A patent/DD297066A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 JP JP2511906A patent/JP3043064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 CA CA002064687A patent/CA2064687C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-14 PT PT95002A patent/PT95002B/pt active IP Right Grant
- 1990-08-14 WO PCT/US1990/004575 patent/WO1991002505A1/en not_active Ceased
- 1990-08-14 HU HU9200517A patent/HUT64223A/hu unknown
- 1990-08-14 AU AU61834/90A patent/AU639015B2/en not_active Expired
- 1990-08-14 UA UA93004242A patent/UA26988C2/uk unknown
- 1990-08-14 RU SU925011651A patent/RU2098083C1/ru active
- 1990-08-17 CN CN90107099A patent/CN1035922C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-17 ZA ZA906539A patent/ZA906539B/xx unknown
- 1990-08-17 IE IE299390A patent/IE67127B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-17 PL PL90286525A patent/PL165023B1/pl unknown
-
1992
- 1992-02-10 NO NO920521A patent/NO300408B1/no unknown
- 1992-02-11 FI FI920576A patent/FI100857B/fi active
- 1992-02-17 BG BG095935A patent/BG95935A/bg unknown
-
1993
- 1993-09-22 LV LVP-93-1079A patent/LV10685B/lv unknown
-
1994
- 1994-01-13 LT LTIP1773A patent/LT3753B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64223A (en) | Process and apparatus for transdermal application of dexmetomidine | |
| US5217718A (en) | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally | |
| AU741377B2 (en) | Device for the transdermal delivery of diclofenac | |
| CA2064765C (en) | Biphasic transdermal drug delivery device | |
| EP0483105B2 (en) | Solid drug-delivery devices employing fatty acid esters or fatty alcohol ethers of alkanediols as percutaneous absorption enhancers | |
| US6162456A (en) | Adhesive transdermal drug delivery matrix of a physical blend of hydrophilic and hydrophobic polymers | |
| EP0760238B1 (en) | Percutaneously administrable preparation for treating urination disorder | |
| CA2643037C (en) | Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs | |
| FR2567761A1 (fr) | Dispositif d'apport transdermique pour l'administration de fentanyl | |
| WO1998037872A2 (en) | Transdermal drug delivery system for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use | |
| HU220861B1 (en) | Active-substance patch for releasing estradiol to the skin | |
| EP4076382B1 (en) | Transdermal therapeutic system containing agomelatine | |
| US20180360769A1 (en) | Systems and methods for transdermal drug delivery | |
| JP2007520480A (ja) | 少なくとも一つの脂肪酸を含むジヒドロピリジンタイプのカルシウムアンタゴニスト用の経皮的デリバリー器具 | |
| JP2001039873A (ja) | 経皮吸収型排尿障害治療剤 | |
| KR100382105B1 (ko) | Hiv 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제및이의제조방법 | |
| JP2005528432A (ja) | ノルエチンドロン徐放処方物およびそれに関連する方法 | |
| HK40082932B (en) | Transdermal therapeutic system containing agomelatine | |
| HK40082932A (en) | Transdermal therapeutic system containing agomelatine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |