PL165023B1

PL165023B1 - Sposób wytwarzania ukladu do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL165023B1
Application number: PL90286525A
Authority: PL
Inventors: Kenneth J Colley; Donald R Wilson; Gary W Cleary; Risto Lammintausta; Harry Jalonen
Original assignee: Cygnus Therapeutic System; Orion Corp
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1994-11-30
Also published as: EP0413487B1; ES2072397T3; FI100857B; PL286525A1; UA26988C2; NO300408B1; US5124157A; LV10685A; LTIP1773A; PT95002B; DE69019628D1; ATE122899T1; NO920521L; CN1035922C; CN1049450A; LT3753B; HUT64223A; WO1991002505A1; IE902993A1; EP0413487A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania ukladu do poprzez- skórnego podawania deksmedetomidyny, zna- mienny tym, ze sporzadza sie roztwór farma- ceutycznie dopuszczalnego polimerowego adhezyjnego srodka kontaktowego z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków i deksmedetomidyny, po czym roztwór ten nanosi sie na warstwe ochronna, suszy sie pow- stala strukture warstwowa zlozona z warstwy ochronnej i warstwy srodka adhezyjnego zawie- rajacego leki i na powierzchni adhezyjnej tej struktury warstwowej umieszcza sie elastome- rowa warstwe nosna. Wzór RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania układu do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny. Układ ten jest użyteczny w celach uspokajających, obniżenia ciśnienia, przeciwbólowych i/lub przeciwlękowych.

Medetomidyna lub 4/5/-[a-metylo-2,3-dimetylobenzylo]imidazol, o wzorze strukturalnym przedstawionym na rysunku jest względnie nowym lekiem będącym silnym i selektywnym antagonistą receptora alfa-2. Stwierdzono jego przydatność jako leku na nadciśnienie (patent europejski nr 72 615), weterynaryjnego środka uspokajającego (patent europejski nr 187 471) i środka anksjolitycznego (patent Stanów Zjednoczonych nr 4783477). Medetomidyna, jak można wnioskować z jej budowy jest mieszaniną izomerów optycznych. W europejskim opisie patentowym nr 300652

165 023 opisano wytwarzanie, oddzielanie i oczyszczanie prawoskrętnego i lewoskrętnego izomeru. Ustalono także, że izomer prawoskrętny - deksmedetomidyna - jest izomerem aktywnym, podczas gdy 1-izomer jest znacznie słabszy.

Poza cytowanymi wyżej źródłami poniżej podano odnośniki dotyczące chemii i farmakologii medetomidyny, jej soli i izomerów składowych. Są to A. Karjalainen, Acta Chem. Scand. (1988) 42:537-546; E. MacDonald i inni, Eur. J. Phrmacol. (1988) 158:119-127; Em MacDonald i inni, Ann. Clin. Res. (1988) 20: 298-310; R. Virtanen i inni, Eur. J. Pharmacol. (1988) 150:9-14; R.G. Vickery i inni, Anaesth. Analg. (1988) 67:611-615; D. Stenberg i inni, J. Bet. Pharmacol. Ther. (1987) 10:319-323; i M. Scheinin i inni, Br. J. Clin. Pharmacol. (1987) 24:433-451.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania układu do podawania deksmedetomidyny poprzez skórę. Opracowano i zastosowano wiele sposobów dostarczania leków poprzez skórę; taka droga dostarczania leków ma wiele zalet. Po pierwsze, taki sposób podawania leków jest wygodny, niekłopotliwy i nieinwazyjny. Unika się zmiennych szybkości absorpcji i metabolizmu spotykanych przy podawaniu doustnym. Eliminowane są także inne związane z tym niedogodności - np. podrażnienie jelitowe i temu podobne. Poprzezskórne podawanie leków pozwala także w znacznym stopniu kontrolować stężenie danego leku w krwi. Typowymi patentami opisującymi układy do poprzezskórnego podawania leków są patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3598122, 3598 123, 3731683, 3797494, 3854480, 3923939, 3926188, 3964 682 i 4717 568.

Żadne z wyżej cytowanych źródeł, ani żadne inne znane zgłaszającym, nie przedstawia układu do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny. Nie istnieją także żadne dane literaturowe na temat przenikalności przez skórę lub wielkości dawek terapeutycznych w odniesieniu do deksmedetomidyny. Zgodnie z najlepszą wiedzą zgłaszających dotychczasowy stan techniki nie obejmuje więc i nie proponuje poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny.

Sposób według wynalazku polega na tym, że sporządza się roztwór farmaceutycznie dopuszczalnego polimerowego adhezyjnego środka kontaktowego z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków i deksmedetomidyny, po czym roztwór ten nanosi się na warstwę ochronną, suszy się powstałą strukturę warstwową złożoną z warstwy ochronnej i warstwy środka adhezyjnego zawierającego leki i na powierzchni adhezyjnej tej struktury warstwowej umieszcza się elastomerową warstwę nośną.

Układ do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny może zawierać również środek polepszający przepuszczalność skóry.

W przypadku układu, który zawiera środek polepszający przepuszczalność skóry, na powierzchni adhezyjnej struktury warstwowej umieszcza się strukturę złożoną z elestomerowej warstwy nośnej, farmaceutycznie dopuszczalnej kotwiczącej warstwy adhezyjnej z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków, przepuszczalnej dla deksmedetomidyny adsorpcyjnej warstwy pośredniej, korzystnie z nietkanego materiału w ten sposób, że warstwa adsorpcyjna styka się z kontaktową i kotwiczącą warstwą adhezyjną.

Układ wytworzony sposobem według wynalazku ma działanie uspakajające na pacjenta przez poprzezskóme podawanie deksmedetomidyny, to jest podawanie pacjentowi leku przez określoną powierzchnię nieuszkodzonej skóry i oparte jest na rozpoznaniu, że deksmedetomidynę można istotnie podawać poprzez skórę dla osiągnięcia żądanych efektów układowych. W zalecanym sposobie realizacji wraz z lekiem podaje się środek polepszający przepuszczalność skóry, aby ułatwić i przyspieszyć przechodzenie przez nią leku. Ponieważ szybkość usuwania deksmedetomidyny z organizmu jest dość duża, wskazane jest, aby podawać lek w sposób ciągły przez cały okres wymagający działania uspokajającego.

Należy zauważyć, że chociaż w niniejszym opisie przedstawiono jedynie działanie deksmedetomidyny jako środka uspokajającego, może być ono rozumiane jako każde potencjalne działanie tego leku wynikajcąe z jego aktywności jako antagonisty receptora alfa-2, np. działanie obniżające ciśnienie, przeciwlękowe, przeciwbólowe i tym podobne.

Układ terapeutyczny do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny ma postać naskórnego plastra. Plaster ten jest warstwowym kompozytem zawierającym górną warstwę nośną i dwie odrębne warstwy adhezyjne, z których dolna „kontaktowa zawiera początkowo lek. Wskazane

165 023 jest, aby kompozyt warstwowy zawierał także silnie porowatą warstwę pośrednią pomiędzy dwoma warstwami adhezyjnymi, np. z nietkanego materiału lub temu podobnego. Warstwa pośrednia jest poprzez pory całkowicie przepuszczalna dla leku i innych nośników lub rozpuszczalników zawartych w układzie i służy przede wszystkim jak warstwa wzmacniająca konstrukcyjnie, a nie wpływająca na szybkość podawania.

Wynalazek został bliżej przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny układu wytworzonego sposobem według wynalazku zaraz po nałożeniu skłdowych warstw, fig. 2 przedstawia przekrój poprzeczny układu z fig. 1, w którym warstwy miały czas przenikać się wzajemnie, fig. 3 ilustruje graficznie wyniki doświadczenia opisanego w przykładzie II.

Deksmedetomidynę podaje się na określoną pwierzchnię nieuszkodzonej skóry przez pewien okres i w dawce wystarczającej do wywołania działania uspokajającego. Ponieaż szybkość usuwania deksmedetomidyny z organizmu jest dość duża, wskazane jest, aby podawać lek w sposób ciągły przez cały okres wymagający działania uspokajającego. W celu osiągnięcia właściwych do lekkiego działania uspokajającego poziomów leku we krwi, szybkość podawania wynosi od około 0,10 do okoł 200 μg na godzinę, a korzystnie od około 15 dookoło 75/ig na godzinę, przez powierzchnię skóry od około 2,0 do około 90 cm2, a korzystnie od około 10 do około 30 cm°C. Ilością dostarczanego na skórę leku można sterować przy pomocy wielu czynników, włącznie z rozmiarami plastra, początkową ilością leku, użyciem środka polepszającego przepuszczalność skóry, użyciem różnych substancji do wytwarzania układu i tym podobnych.

W pewnych przypadkach może być pożądane wywołanie nagłego wysokiego poziomu deksmedetomidyny w osoczu. Można to osiągnąć stosując drugie, szybko rozładowujące się układy w połączeniu z układem uwalniającym zerowego rzędu wytworzonym sposobem według wynalazku. Ten dodatkowy układ dostarcza dużą początkową ilość deksmedetomidyny do osiągnięcia skutecznego stężenia leku w obiekcie, a następnie obniża dawkę do zera w okresie 0,5 do 2 godzin. Całkowitym efektem jest wysokie stężenie początkowe zmniejszające się do stężenia ustalonego układu uwalniającego zerowego rzędu wytworzonego sposobem według wynalazku. Taki dodatkowy układ najlepiej stosować na łatwo przepuszczalnej skórze, na przykład na czole. Układ taki jest szczególnie przydatny do chirurgicznej anestezjologii, w której dodatkowy układ połączony z układem uwalniającym zerowego rzędu dostarcza dość deksmedetomidyny do znieczulenia pacjenta, po czym następuje okres łagodnego, pooperacyjnego działania uspokajającego samego układu zerowego rzędu.

Zalecaną postacią chemiczną deksmedetomidyny do podawania poprzezskórnego jest wolna zasada, ponieważ skóra nieco lepiej przepuszcza formę alkaliczną leku od jego soli. Można także podawać poprzezskórnie sole addycyjne leku, jeśli zastosuje się nośnik ułatwiający rozpuszczanie, a także środek polepszający przepuszczalność skóry. Takie sole addycyjne można tworzyć np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, chlorobromowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne i z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, propionowy, gliklowy, pirogronowy, szczawiowy, jabłkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, salicylowy i tym podobne.

Chociaż nie jest to niezbędne do poprzezskórnego leku, wskazane jest wspólne podawanie środka polepszającego przepuszczalność skóry, nieależnie od postaci zasadowej lub solnej podawanego leku. Można zastosować jakikolwiek z licznych znanych środków tego typu. Przykłady odpowiednich środków polepszających obejmują dwumetylosulfotlenek (DMSO), dwuemtyloformamid (DMF), N,N-dwumetyloacetamid (DMA), decylometylosulfotlenek (C10 MSO), monolaurynian glikolu polietylenowego (PEGML), monolaurynian gliceryny, etanol, eukaliptol, lecytynę, 1-n-dodecylocykloazacykloneptananony-2 (znane pod nazwą handlową Azon i wytwarzane przez Nelson Research and Development Co., Irvine, Kalifornia) i monolaurynian glikolu propylenowego (PGML).

Szczególnie zalecane środki polepszające przepuszczalność skóry do stosowania w połączeniu z poprzezskórnym podawaniem deksmedetomidyny to estry o wzorze [CHs/CH2/_mCOO]nR, w których m jest liczbą całkowitą w zakresie od 8 do 16, n wynosi 1 lub 2, a R jest niższym alkilem (C1-C3) niepodstawionym lub podstawionym jednym lub dwoma hydroksylami. W niniejszym

165 023 zalecanym sposobie realizacji składnik estrowy jest laurynianem niższego alkulu (C1-C3) (to jest m wynosi 10, a η 1), a w szczególnie zalcenym przypadku jest to „PGML“. Fachowcy wiedzą, że dostępna w handlu substancja sprzedawana jako „PGML“ jest zwykle mieszaniną samego laurynianu glikolu propylenowego, dilaurynianu glikolu propylenowego i/albo glikolu propylenowego, albo laurynianu metylu, albo obu tych substancji. Używany tu termin „PGML“ lub „monolaurynianem glikolu propylenowego obejmuje zarówno czysty związek, jak i handlowe mieszanki. „Skuteczna ilość środka polepszającego przepuszczalność skóry oznacza tu ilość, która w żądany sposób podwyższy przepuszczalność skóry i odpowiednio, pożądaną głębokość penetracji, szybkość podawania i ilość dostarczonego leku.

W mieszankach deksmedetomidyny mogą występować, poza środkami polepszającymi przepuszczalność skóry również nośniki. Ponieważ zasada deksmedetomidyny jest ciałem stałym, do podwania poprzezskórnego niezbędny jest środek roztwarzający. Może nim być wybrany środek polepszający przepuszczalność skóry, albo też poza nim może występować jeden lub więcej innych środków roztwarzających. Mogą także występować inne nośniki; termin ten oznacza substancje nośne odpowiednie do poprzezskórnego podawania leku, nietoksyczne i nie oddziałujące z innymi składnikami mieszanki w szkodliwy sposób. Przykłady odpowiednich nośników do stosowania w niniejszym sposobie obejmują wodę, olej mineralny, silikon, ciekłe cukry, woski, żel naftowy oraz inne oleje i polimery.

Układ terapeutyczny do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny wytworzony sposobem według wynalazku jest warstwowym kompozytem pokazanym pokazanym na fig. 1 i 2. Układ (1) składa się z (a) warstwy nośnej 10 będącej górną powierzchnią układu (b) ewentualnej kotwiczącej warstwy adhezyjnej 11 stykającej się z wartswą nośną i (c) kontaktowej warstwy adhezyjnej 12 stanowiącej podstawę układu, stykającej się i przywierającej do skóry. Kompozyt może także zawierać (d) porowatą warstwę pośrednią 13 pomiędzy warstwą kotwiczącą, jeśli taka występuje, i kontaktową, będącą zwykle adsorpcyjnym, nietkanym materiałem. Po nałożeniu warstw, adhezyjna warstwa kotwicząca i kontaktowa przenikają się tworząc wastwę złożoną 14 o górnej części 15 złożonej z warstwy pośredniej i adhezyjnej kotwiczącej i dolnej części 16 złożonej z warstwy pośredniej i adhezyjnej kontaktowej. W postaci zapakowanej, przed użyciem, układ powinien zawierać warstwę ochronną 17 laminowaną na powierzchni zetkniętej z odsłoniętą powierzchnią warstwy kontaktowej.

Warstwa nośna jest podstawowym elementem strukturalnym układu i zapewnia mu w znacznym stopniu elastyczność, odpowiednie ułożenie i, gdy potrzeba, nieprzepuszczalność. Warstwa nośna może być też warstwą ochronną zapobiegającą stratom leku i/lub nośnika przez zewnętrzną powierzchnię układu. Może też ona nadawać układowi pewną nieprzeuszczalność, dzięki czemu w czasie stosowania zakryta skóra jest nawilżona. Warstwę nośną wykonuje się najlepiej z arkusza lub folii z giętkiego elastomeru całkowicie nieprzepuszczalnego dla deksmedetomidyny. Warstwa ta powinna mieć grubość od 0,0125 mm do 0,075 mm i może zawierać pigment, być metalizowana lub mieć matową powierzchnię nadającą się do pisania. Powinna być wykonana z substancji pozwalającej układowi dopasowywać się do konturu warstwy skóry, aby można było umieszczać układ w takich miejscach jak stawy i inne ruchliwe miejsca poddawane naprężeniom mechanicznym, bez obawy oderwania się od skóry w wyniku różnic w elastyczności i sprężystości skóry i układu. Przykładami elastomerów nadających się na warstwę nośną są poli(eteroamidy) polimeryzowane blokowo, takie jak polimery ΡΕΒΑΧ, polimery etylenu z metakrylanem metylu (EMA) polimeryzowane blokowo, takie jak polimery NUKRELL, poliuretany takie jak polimery PELLATHANE lub ESTANE, elastomery silikonowe, kpoliestrowe polimery blokowe z segmentów twardych i miękkich (np. polimery HYTRELL), oparte na kauczuku polimery izobutylenowe, styrenowe i kopolimery styrenowo-butadienowe i styrenowe-izoprenowe. Elastyczne polimery obejmują polietylen, polipropylen, poliestry (np. politereftalan, „PET) i tym podobne, w postaci folii lub laminatów. Zastosowanie konkretnego polimeru będzie zależało od innych składników układu, między innymi nośnika, środka ułatwiającego rozpuszczanie, środka polepszającego przeupszczalność i tym podobnych. Zalecanym obecnie elastycznym materiałem na warstwę nośną jest 0,025 mm folia, poliestrowa o matowym wykończeniu nadającym się do pisania, wytwarzana przez firmy DuPont (Mylar) i ICI Americans Inc. (Melinex). Innym odpowiednim materiałem jest

165 023 metalizowany poliester laminowany polietylenem z firmy 3M pod nazwą # 1109. Alternatywnym odpowiednim materiałem jest przezroczysty poliester (z firmy 3M o nazwie #139).

Ewentualną warstwę kotwiczącą przylegającą do warstwy nośnej i kontaktowej umieszcza się zazwyczaj w układach zawierających środek polepszający przepuszczalność, ponieważ taki środek ma skłonność do ułatwiania oddzielania się warstwy nośnej i kontaktowej warstwy adhezyjnej. Warstwa ta musi być dostosowana do deksmedetomidyny i użytego nośnika. Wskazane jest, aby deksmedetomidyna źle rozpuszczała się w warstwie kotwiczącej, a w szczególności aby nie ulegała w znaczniejszej ilości podziałowi między warstwę kotwiczącą i kontatkową. Wobec tego dobór odpowiedniej substancji adhezyjnej na warstwę kotwiczącą będzie zależał częściowo od składu warstwy kontatkowej i nośnej, a częściowo od względnych współczynników podziału między warstwą kontatkową i adhezyjną. Odpowiednie substancje adhezyjne na warstwę kontatkową obejmują polisiloksany, poliizobutyleny, poliakrylany, poliuretany, plastyfikowane kopolimery etylenu z octanem winylu, blokowe poli(eteroamidy) o niskiej masie cząsteczkowej (np. PEBAX), czepne kauczuki takie jak poliizobutylen, kopolimery styrenowo-izoprenowe, kopolimery styrenowo-butadienowe i ich mieszaniny. Zalecanymi substancjami na adhezyjną warstwę kotwiczącą są poliizobutyleny, polimery akrylanowe i silikony, a szczególnie poliizobutyleny. Warstwa kotwicząca będzie miała zwykle grubość od około 10 do około 75pm. Będzie zwykle cieńsza od adhezyjnej warstwy kontaktowej, co pozwala na zmniejszenie ilości leku przenikającego do niej.

Kontaktowa warstwa adhezyjna jest przylepną pod naciskiem substancją adhezyjną odpowiednią do długotrwałego kontaktu ze skórą. Musi także chemicznie i fizycznie odpowiadać deksmedetomidynie i zastosowanym nośnikom. Ponadto lek musi być w niej częściowo rozpuszczalny, aby nie przenosił się do warstwy kotwiczącej (oddalając się od skóry), a w kierunku skóry. Deksmedetomidyna musi przez nią dobrze dyfundować. Warstwa kotwicząca będzie miała zwykle grubość od około 10 do około 100pm, a nakorzystniej około 75^m. Odpowiednie substancje adhezyjne obejmują polisiloksany, poliizobutyleny, poliakrylany, poliuretany, plastyfikowane kopolimery etylenu z octanem winylu, blokowe poli(eteroamidy) o niskiej masie cząsteczkowej (np. PEBAX), czepne kauczuki takie jak poliizobutylen, kopolimery styrenowo-izoprenowe, kopolimery styrenowo-butadienowe i ich mieszaniny. Zalecanymi substancjami na adhezyjną warstwę kontatkową są polimery akrylanowe, silikony i poliuretany.

Warstwa pośrednia jest cienką, elastyczną warstwą adsorpcyjną unieruchamiającą warstwę kotwiczącą i kontaktową oraz zapobiegającą zwijaniu się, rozwarstwianiu i płynięciu na zimno wytwarzanego układu. Dołączenie warstwy pośredniej jest wskazane, choć nie jest to konieczne. Umieszcza się ją tylko w układach zawierających warstwę kotwiczącą. W czasie wytwarzania układu warstwy adhezyjne, kontaktowa i kotwicząca, migrują do warstwy pośredniej i tam się stykają. Warstwa pośrednia powinna być całkowicie przepuszczalna dla wszystkich składników układu, nie kontrolując w żaden sposób szybkości przepływu. Warstwę wytwarza się zwykle z nietkanego materiału, takiego jak poliester, polietylen, polipropylen, poliamidy, sztuczny jedwab lub bawełna, a w szczególności całkowicie nietkany poliester. Można także wykorzystać tkaniny, ale nie jest to zalecane. Warstwa pośrednia ma zwykle grubość od około 0,025 do około 0,25 mm.

Warstwa ochronna jest usuwanym elementem służącym do ochrony układu przed jego użyciem. Zwykle warstwę tę wytwarza się z substancji nieprzenikalnej dla leku, nośnika i substancji adhezyjnej. Warstwa ta jest łatwo zrywalna z adhezyjnej warstwy kontatkowej. Warstwy te traktuje się zwykle silikonem lub fluorowęglowodorami. Korzystnie zalecany jest poliester pokrywany silikonem.

W zasadzie układ wytwarza się sposobem według wynalazku korzystając z metod standardowych przez nakładanie warstw metodą odparowania rozpuszczalnika, laminację cienką warstwą oraz prasowanie i wykrawanie. Zalecany sposób realizacji wynalazku jest następujący.

Wytwarza się roztwór dwóch polimerów octanu winylu i akrylanu w octanie etylu, toluenie (lub izopropanolu) i etanolu odważając każdy roztwór polimer/rozpuszczainik w odpowiednim naczyniu i mieszając do otrzymania postaci gładkiej i jednorodnej, co daje roztwór warstwy kontaktowej. Jeżeli to niezbędne, można roztwór oparty na rozpuszczalniku zastąpić opartą na wodzie emulsją akrylową. Do roztworu dodaje się żądaną ilość deksmedetomidyny i dokładnie miesza. Teraz można dodać także środek polepszający przepuszczalność (np. PGML). Następnie

165 023 wytwarza się roztwór poliizobutylenu i polibutenu w heksanie odważając do odpowiedniego naczynia polimery i heksan i mieszając do postaci gładkiej i jednorodnej, co daje roztwór warstwy kotwiczącej. Roztwór ten podaje się następnie na potraktowaną środkiem adhezyjnym stronę warstwy ochronnej przy pomocy, na przykład, ustnika wytłaczarki, noża powlekającego lub noża powlekającego na rolce. Rozpuszczalnik heksanowy usuwa się przepuszczając powłokę przez piec suszący. Następnie powleka się warstwę nośną kotwiczącą warstwę adhezyną pod równomiernym naciskiem rolek prasy. Usuwa się następnie warstwę ochronną i na jej miejsce nakłada się warstwę nietkanego włókna pod równomiernym naciskiem rolek prasy. Powstały laminat nawija się na rolkę.

Następnie warstwę ochronną powleka się roztworem adhezyjnej warstwy kontatkowej zawierającej lek i usuwa się rozpuszczalniki przepuszczając powłokę przez piec suszący. Osuszoną warstwę kontaktową nakłada się następnie na włóknistą powierzchnię laminatu składającego się z warstwy kotwiczącej, nośnej i włóknistej pod równomiernym naciskiem rolek prasy, pozwalając adhezyjnym warstwom kontatkowej i kotwiczącej na migrację do pośredniej warstwy włóknistej. W końcu laminat tnie się na poszczególne układy, kontroluje i zamyka na gorąco w torebkach.

Poniżej przedstawiono przykładowo sposób wytwarzania układu według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie układu.

Przykładowy układ wykonano sposobem według wynalazku w następujący sposób. Kontatkową warstwę adhezyjną otrzymano łącząc polimery cestanu winylu i akrylanu (18,84% Gelva 737 i 75,36% Gelva 788) z monolaurynianem glikolu propylenowego (PGML 4,96%, otrzymany z firmy Gattefosse) i deksmedetomidyną (0,84% - wolna zasada z firmy Farmos) i mieszając w młynku ze stali nierdzewnej aż do otrzymania gładkiej jednorodnej mieszaniny.

Powstały roztwór wlano na warstwę ochronną o grubości 0,075 mm z silikcncwancgc poliestru (Poly-Silk, HP Smith). Nałożona warstwa miała dokadnie 0,25 mm (przed suszeniem), a na^cżcnc ją przy pomocy ręcznego noża powlekającego Gardner'a. Rozuszczalniki usunięto następnie susząc nałożoną warstwę w piecu suszącym w temperaturze 65°C przez 20 minut.

Kotwiczącą warstwę adhezyjną otrzymano mieszając dwa pclibuteno-poliizcbutyleny (4,50% Vistanex 1.100 PIB i 22,50% Vistanex LM-MS-SC PIB z firmy Exxon) z polibutenowym środkiem lepiącym (9,00% Indopol H1900 PB z firmy AMOCO) i heksanem (64%). Całość mieszano przez okolo 60 godzin do otrzymania gładkiej i jednorodnej mieszaniny.

Powstały roztwór wylano na warstwę ochronną o grubości 0,075 mm z silikonowanego poliestru (Poly-Silk, HP Smith). Warstwa nałożona miała dokładnie 0,125 mm (przed suszeniem), a nałożono ją przy pomocy ręcznego noża powlekającego Gardner'a. Rozpuszczalniki usunięto następnie susząc nałożoną warstwę w piecu suszącym o temperaturze 65°C przez 20 minut. Następnie na osuszoną warstwę kotwiczącą nałożono warstwę nośną, usunięto warstwę ochronną i nałożono włóknistą warstwę pośrednią (Reemay 2250). Powstały produkt nałożono na kontatkową warstwę adhezyjną przy pomocy ręcznej prasy rolkowej, stosując ciśnienie dostateczne do przywarcia adhezyjnych warstw kontatkowej i kotwiczącej do warstwy kontrakcyjnej i otrzymano laminat. Pocięto go następnie na prostokąty o powierzchni 20 cm2 z zaokrąglonymi rogami, oznaczono i zamknięto w zapieczętowanych torebkach.

Przykład II. Określenie przepływu in vitro.

Z kliniki leczenia oparzeń otrzymano próbki skóry z naskórkiem (odrzuty z przeszczepów). Próbki były ochłodzone lub zamrożone (przechowywane w ciekłym azocie). Aż do chwili użycia przechowywano je w temperaturze -20°C. Naskórek ręcznie usunięto ze skóry po podgrzaniu próbki w wodzie w temperaturze 60°C przez 2 minuty. Naskórek pływający na powierzchni wody wyjęto i umieszczono pomiędzy dwoma warstwami folii z octanu celulozy. Takie próbki wykorzystywano natychmiast lub zamrażano do późniejszego zastosowania.

Plastry testowe przygotowano z następujących składników.

A: silikonowa adhezyjna warstwa kontaktowa: Dow Corning 2920; zasada deksmedetomidynowa: 1,8-2,2% (po osuszeniu 0,5-3,0%) PGML: 8%; poliestrowa warstwa nietkana: Reemay 2250; warstwa kotwicząca: mieszanina poliizobustylenowa: warstwa nośna: przezroczysty poliester 0,0125 mm (3M# 139);

165 023

B: akrylowa adhezyjna warstwa kontaktowa: mieszanina Monsanto Gelva 737 i 788; zasada deksmedetomidynowa: 1,8-2,2%; PGML: 8%; poliestrowa warstwa nietkana: Reemay 2250; warstwa kotwicząca: poliizobutylen; warstwa nośna: poliester 0,0125 mm (3M$-139);

C: akrylowa adhezyjna warstwa kontaktowa: mieszanina Gelva 737 i 788; zasada deksmedetomidynowa: 1,8-2,2%; PGML: 12%; poliestrowa warstwa nietkana: Reemay 2250; warstwa kotwicząca: poliizobutylen; warstwa nośna: poliester 0,0125 mm (3M # 139);

D: silikonowa adhezyjna warstwa kontaktowa: Dow Corning 2920; zasada deksmedetomidynowa: 1,8-2,2% (po osuszeniu 0,5-3,0%); PGML: 8%; bez warstwy pośredniej, warstwa kotwicząca: mieszanina polnzobustylenowa; warstwa nośna: poliester 0,0125 m (3M # 139);

E: akrylowa adhezyjna warstwa kontaktowa: mieszanina Gelva 737 i 788; zasada deksmedetomidynowa: 1,8-2,2%; PGML: 12%; bez warstwy pośredniej; warstwa kotwicząca: mieszanina poliizobustylenowa; warstwa nośna: poliester 0,0125 mm (3M # 139).

Wycięto krążki z preparatów naskórka stosując wycinak Archa, zamoczono w wodzie i osuszono na folii z octanu etylu sprawdzając, czy nie przeciekają. Plastry przygotowane jak powyżej przycięto do tych samych rozmiarów i nałożono na preparaty skórne (po trzy dla każdej receptury). Każdy laminat umieszczono następnie w kryzie ręcznie zasilanej komory dyfuzyjnej typu Franza (poziome położenie próbki), którą umieszczono w aparacie. Komora ta ma pojemność odbieralnika 7,5 cm³, powierzchnię dyfuzyjną 0,689 cm² i ogrzwano ją w inkubatorze w temperaturze 32°C. Płyn odbieralnikowy był izotoniczną solanką z buforem fosfosranowym o pH 5,0 i zawierał 0,1% gentamycyny. Pobierano próbki 1,0cm³po 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,5, 17,0, 21,0 i 26,5 godziny. Zawartość deksmedetomidyny określano przy pomocy wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.

Figura 3 ilustruje narastającą ilość deksmedetomidyny (w dziesiątkach mg/m2) przechodzącej przez próbkę skóry dla każdej receptury (kropkowane kwadraty = A, wypełnione romby = B1, puste kwadraty = C, puste romby = D i wypełnione kwadraty = E). Obliczone przepływy podano w tabeli.

Tabela Przeciętny przepływ

Receptura	Przepływ (gm/m2 na godzinę)	Czas zwłoki (godziny)
A	39	1,0
B	35	1,7
C	44	0,9
D	34	1,1
E	46	1,9

Wyniki wykazują, że układy wytworzone sposobem według wynalazku są w stanie uwalniać terapeutycznie skuteczne ilości deksmedetomidyny przez ludzką skórę.

Me Me

Wzór

ο

CP

>%

C

Ό _ε 100ο <υ

Ό

Ο)

Ε w

2C

U

TJ

-ο

-W

Ο

σ w

σ

L— σ

040 βο6020-

4 6 8 10 12 14 16 18 20 2 2 24 26 28 30

Czas [godz]

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania układu do poprzezskórnego podawania deksmedetomidyny, znamienny tym, że sporządza się roztwór farmaceutycznie dopuszczalnego polimerowego adhezyjnego środka kontaktowego z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków i deksmedetomidyny, po czym roztwór ten nanosi się na warstwę ochronną, suszy się powstałą strukturę warstwową złożoną z warstwy ochronnej i warstwy środka adhezyjnego zawierającego leki i na powierzchni adhezyjnej tej struktury warstwowej umieszcza się elastomerową warstwę nośną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sporządza się roztwór farmaceutycznie dopuszczalnego polimerowego adhezyjnego środka kontaktowego z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków i deksmedetomidyny, po czym roztwór ten nanosi się na warstwę ochronną, suszy się powstałą strukturę warstwową złożoną z warstwy ochronnej i warstwy środka adhezyjnego zawierającego leki, po czym na powierzchni adhezyjnej tej struktury warstwowej umieszcza się strukturę złożoną z elastomerowej warstwy nośnej, farmaceutycznie dopuszczalnej kotwiczącej warstwy adhezyjnej z kauczuku syntetycznego lub mieszaniny tych kauczuków i przepuszczalnej dla deksmedetomidyny adsorpcyjnej warstwy pośredniej z nietkanego materiału, w ten sposób, że warstwa adsorpcyjna styka się z kontaktową i kotwiczącą warstwą adhezyjną.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że gotowy produkt tnie się na pojedyncze układy do poprzezskórnego podawania leku.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wycina się indywidualne układy o powierzchni od 2,0 do 90 cm².
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do roztworu adhezyjnego środka kontatkowego i deksmedetomidyny dodaje się także środek polepszający przepuszczalność skóry.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek polepszający przepuszczalność skóry stosuje się ester o wzorze [CH3 (CH 2 )_mCOO]_nR, w którym m jest liczbą całkowitą w zakresie od 8 do 16, n wynosi 1 lub 2, a R oznacza niższy (Ci-C 3 )-alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma hydroksylami.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek polepszający przepuszczalność skóry stosuje się monolaurynian glikolu propylenowego (PGML).
8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako polimer adhezyjnej warstwy kontaktowej stosuje się polimer akrylanowy.
9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako polimer adhezyjnej warstwy kotwiczącej stosuje się poliizobutylen.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się deksmedetomidynę w postaci zasady.