HUT64472A - Method for producing pharmaceutical preparatives containing xantine derivatives - Google Patents
Method for producing pharmaceutical preparatives containing xantine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64472A HUT64472A HU9300476A HU9300476A HUT64472A HU T64472 A HUT64472 A HU T64472A HU 9300476 A HU9300476 A HU 9300476A HU 9300476 A HU9300476 A HU 9300476A HU T64472 A HUT64472 A HU T64472A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- composition
- hydroxy
- xanthine derivative
- muscle
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 19
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 pentyl- Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2COCC DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000001189 slow twitch fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCCCCl HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282551 Cercopithecus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 1
- NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N acetophenazine dimaleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás xantin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A készítmény a vérkeringés megszakítása alatt károsodott izmok kezelésére alkalmazható.
Számos oxoalkil- és hidroxialkil-xantin-származék serkenti a vérkeringést, és az izom energia-anyagcseréjének (például mitokondriális miopátia esetén fellépő) zavarait lehet kezelni velük (EP 0 268 585).
Szorítókötést a végtagsebészetben rutinszerűen alkalmaznak, hogy a műtéti terület vérmentes legyen. Vannak ugyan beszámolók arról, hogy a vérkeringés akár három órás megszakítása lehetséges, a sebész azonban általában 90-120 percre korlátozza a vérkeringés félbeszakítását (Tountas és Bergmann, J. Hand. Surg. , 1977, 2:31 - 37), mert ennél hosszabb ischémia, majd a vér visszatérése izomkárosodások egész sorozatához vezet. Az izomrostok duzzadhatnak, az izomsejtek degenerálódhatnak, könnyebb szenzorikus és motorikus károk léphetnek fel, az izomsejt membránja destabilizálódik, aminek során a sejten belüli állomány megváltozik. A vérkeringés hosszú megszakítása a rehabilitációban is okozhat nehézséget. Ismert, hogy a szív, a vese, a bél és a vázmozgató izomzat károsodhat, ha ischémiás szöveten keresztül újból megindul a vérkeringés (McCord, New England J. Med., 1985, 312 (3), 159-163). Eddig nincs olyan gyógyszer, amely a vérkeringés megszakításának lehetséges idejét meghosszabbítaná, illetve a vérkeringés megszakítása okozta rendellenességeket szignifikánsan csökkentené.
Azt találtuk, hogy bizonyos xantin-származékok alkalmasok arra, hogy a vérkeringés megszakításának lehetséges idejét meghosszabbítsák, a vérkeringés megszakítása, majd újraindulása után jelentkező tüneteken javítsanak, és az intrakompartimentális nyomás ingadozásait csökkentsék.
Szövetekben, szervekben vagy végtagokban a vérkeringést például akkor kell megszakítani, ha a nagy verőerek megsérültek és műteni kell, vagy szükségműtétek, pl. végtagok átvágása, trombusok vagy más, verőeret vagy vénát elzáró képződmény eltávolítása, vagy szív- vagy veseátültetés során. A műtét időtartamától függően az izomzat kisebbnagyobb zavarával kell számolni, az enyhe zavartól motorikus rendellenességig, például bénulásig. A vérkeringés részbeni vagy rövid megszakítása általában csak reverzibilis károkat okoz, az izomszövet épp marad, csak a sejten kívüli káliumtartalom alacsony, de a teljes regenerálás lehetséges. Meglepő, hogy olyan kísérleti állatok esetén, amelyeknek a hátsó végtagjaiban elzártuk a véredényeket, az (I) általános képletű xantin-vegyületekkel végzett kezelés után az izomrostok gyors regenerálódását tapasztaltuk.
A találmány tehát legalább egy (I) általános képletű xantin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik. Az (I) általános képletben az R1 és R3 közül legalább egynek a jelentése (la) általános képletű tercier hidroxialkil-csoport, amelyben R4 egy, két vagy három szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 2, 3, 4 vagy 5. Amennyiben R1 és R3 közül csak egynek a jelentése tercier hidroxialkilcsoport, a másik hidrogénatomot vagy R5 jelű 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amelynek szénlánca 1 vagy 2 oxigénatommal megszakítva vagy 1 vagy 2 hidroxilcsoporttal vagy egy oxocsoporttal szubsztituálva lehet, amikor is az oxo-, ill. hidroxilcsoportok és a gyűrű nitrogénatomja között legalább két szénatom helyezkedik el. R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A gyógyszerkészítmény a vérkeringés megszakítása után fellépő izomkárosodás megelőzésére és kezelésére alkalmazható.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű xantin-származékokat, amelyekben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és/vagy RÍ és R3 közül csak egynek a jelentése (la) általános képletű tercier hidroxialkilcsoport.
Olyan (I) általános képletű xantin-szármázékok is előnyösek, amelyekben R1 vagy R3 jelentése [ (4ώ-1)-hidroxi-(V-1)-metil]-pentil-, -hexil- vagy -heptilesöpört.
Különösen előnyösen olyan (I) általános képletű xantin-származékokat alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése [ (ΊΟ -1) -hidroxi-(íú> -1) -metil] -pentil-, -hexil- vagy -heptilcsoport, R2 metil- vagy etilcsoportot helent és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxialkilcsoport vagy 2-5 szénatomos hidroxialkilcsoport.
A 7-etoximetil-l-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantint különösen előnyben részesítjük.
Az izomsejt, izomrost, izomszövet kifejezésen itt minden olyan sejtet, szövetet vagy szervet értünk, amely összehúzódásra képes, úm. sima vagy harántcsíkolt izomzat, valamint a szív izomrostjai.
Az általános képletü xantin-származékokat például az alábbi eljárásokkal állíthatók elő.
Egy (II) általános képletü 3-alkilxantint - a (III) általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése hidrogénatom, R5 jelű vagy (la) általános képletü csoport és B jelentése hidrogénatom, R5 jelű csoport, benzil- vagy difenilmetil-csoport, de A és B közül legalább egynek hidrogénatomnak kell lennie - legalább egy bázikus kondenzálószer jelenlétében vagy sója alakjában 1-es és/vagy 7-es helyzetben egylépcsős vagy kétlépcsős eljárásban (III) általános képletü alkilezőszerrel - a (III) általános képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavésztercsoport és Q jelentése (la) általános képletü tercier hidroxialkilcsoport, R5 jelű csoport vagy benzil- vagy difenilmetilcsoport - 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten alkilezünk, és amennyiben B jelentése benzil- vagy difenilmetilcsoport, a B csoportot redukálással lehasítjuk, B = R5 esetén adott esetben B helyzetéből alkoximetil- vagy alkoxialkoximetilcsoportot hidrolitikusan eliminálunk, és amennyiben A vagy B jelentése oxocsoport, az oxocsoportot OH-csoporttá redukáljuk.
A leírt reagáltatás szabványfeltételek mellett történik ismert módon (EP 0 268 585, US 4 833 146).
A kiindulási anyagok ismert, illetve az irodalomból ismert ,ódon állíthatók elő )EP 0 268 585).
A találmány továbbá gyógyszerkészítményekre is vo6 natkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák farmakológiailag alkalmas és fiziológiailag elviselhető hordozó- és egyéb segédanyagok, így hígítószerek és/vagy más hatóanyagok mellett.
A készítmények orálisan, topikusan, rektálisan, intravénásán vagy adott esetben parenterálisan is alkalmazhatók. Az alkalmazás a vérkeringés megszakítása előtt, alatt vagy után történik.
A találmány a fenti gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű xantin-származékot farmakológiailag alkalmas és fiziológiailag elviselhető hordozó- és egyéb segédanyagokkal és további ható- és adalékanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Alkalmas szilárd vagy folyékony készítményformák például granulátum, porózus, drazsé, tabletta, (mikro)kapszulák, kupak, szörp, kanalas orvosság, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injektálható oldatok, valamint késleltetett hatóanyagleadású készítmények. A készítmények előállítása során a szokásos segédanyagok, így hordozók, a szétesést elősegítő anyagok, kötő-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató vagy kenőanyagok, ízesítők, édesítők vagy oldódásközvetítők kerülnek felhasználásra, például magnézium-karbonát, titándioxid, laktóz, mannit és egyéb cukor, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, polietilén-glikolok és oldószerek, például steril víz, valamint egy- vagy többértékü alkoholok, például glicerin.
A xantin-származékokat - farmakológiai tulajdonságaiknál fogva - olyan kórházi műtétek vagy ambuláns beavatkozások során alkalmazhatjuk, amelyek leszorítással és ezzel az izomszövet vérellátásának megszakításával járnak.Ilyen például az olyan véredénysérülés, amelynek során a végtagok hosszabb időn át vér nélkül maradnak (szorítókötés, embuluszok sebészeti eltávolítása, elszakadt nagy véredények elkésett kezelése).A vegyületek továbbá olyan károsodás kezelésére is alkalmazhatók, amelyet a szív izomrostjain keresztül újból induló véráramlat okoz. Véredények által átnőtt izom- és bőrdarabok túlélését is biztosítják.
A készítmények előnyösen adagolási egységekben szereljük ki, ahol mindegyik egység aktív anyagként legalább egy (1) általános képletű xantin-származék bizonyos dózisát tartalmazza. Szilárd adagolási egységek, így tabletta, kapszula, drazsé és kúp esetén a dózis akár 1000 mg-ot, előnyösen azonban 100...600 mg-ot tehet ki.
Egy 70 kg testtömegü beteg számára, amelynek vérkeringését megszakították, az intenzív kezelés kórai fázisában infúzióként 100-2000 mg, a későbbi rehabilitációs fázisban orálisan adagolt 3x400 mg főleg 7-etoximetil-l-(5-hidroxi-5metil-hexil)-3-metil-xantin az alkalmas napi dózis.
A körülményektől függően azonban ennél kisebb vagy nagyobb dózis is lehet célszerű. A dózist egyszeri dózisként, egy egységben, vagy több kisebb dózisként meghatározott intervallumokban beadhatjuk.
Végül az (I) általános képletű xantin-származékok és/vagy megfelelő sóik az említett adagolási formák készítésekor egyéb alkalmas hatóanyagokkal, például szabad oxigéngyököket befogó hatóanyaggak, így pl. l,5-dihidro-4Hpirazolo-(3,4-d)pirimidin-4-onnal vagy a szuperoxid-diszmutáz enzimmai is formulázhatók.
1. példa
7-etoxi-metil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metilxantin előállítása
a) 7-etoxi-metil-3-metil-xantin g (0,5 mól) 3-metil-xantint 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízzel készített oldatában forrón feloldunk. Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson betöményít jük. Többször metanolt desztillálunk le az oldatról, végül a nátriumsót nagyvákuumban szárítjuk. A szárított sót 1,3 1 dimetil-formamidban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz keverés közben 47,3 g (0,5 mól) etoxi-metilkloridot adunk, és az elegyet 110 °C-on 18 órán át keverjük. Utána a forró elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldatot a melléktermékként képződött 1,7-dialkilezett 3-metilxantin eltávolítása céljából kloroformmal kirázzuk. A vizes lúgos oldatot keverés közben 2n sósav adagolásával pH 9-re savanyítjuk, a kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel kloridmentesre, utána metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Hozam: 77,6 g (az elméleti hozam 69,2 %-a) op.: 263-264 °C
C9H12N4O3 (224,2)
b) 7-etoxi-metil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin
11,2 g (0,05 mól) 7-etoxi-metil-3-metil-xantin, 300 ml dimetil-formamid, 7,5 g (0,054 mól) kálium-karbonát és
8,2 g (0,054 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexán elegyét keverés közben 5 órán át 110 °C-on tartjuk. Az oldatot forrón leszivatjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot In nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterből, etil-acetát és petroléter adagolása mellett kristályosítjuk. Hozam: 14,1 g (az elméleti hozam 83,6 %-a)
| op.: 102-103 °C | |||
| Elemzése adatok | (338,4) | összegképlet alapján: | |
| számított, %: C 56,79 | H | 7,74 | N 16,56 |
| talált, %: C 56,76 | H | 7,82 | N 16,59 |
| 2. példa |
A gyógyszerkészítmény előállítása
Az 1. példa szerinti vegyület 10 g-ját vízben keverés és lassú melegítés mellett feloldjuk és az oldatot vízzel 1000 ml térfogatra kiegészítjük. Az oldatot 0,2 μιη-es membránszűrőn keresztül szűrjük és 5 ml-es vagy 10 ml-es ampullákba töltjük. Olvasztásos zárás után az ampullákat 120 ’C-on 15 percen át sterilizáljuk.
250 mg 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat a szokásos módon állítjuk elő 200 g 1. példa szerinti vegyület, 150 g laktóz, 30 g keményítő, 10 g crospovidon, 10 g talkum, 2 g kolloid szilikon-dioxid és 1,5 g magnéziumsztearát keverékéből. A tablettákat bevonjuk 40 g hidroxipropilmetilcellulóz, 2 g polietilénglikol (átlagos móltömege 6000), 3,5 g titán-dioxid és 3 g talkum 451,5 g vízzel készített szuszpenziójával. Minden tablettára kb. 510 mg szilárd anyag kerül.
3. példa
Két csoportot képeztünk 8-8 hímnemű kifejlett délafrikai tengerimacskából (Cercopithecus pygerythus). Az állatokat intramuszkulárisan áltattuk 15 mg/kg ketaminnal (Warner Lambert), és a nárkozist intravénásán adott tiopentánnal (25 mg/kg, May Baker) fenntartottuk. Minden állatnak egy hátsó lábát pneumatikus leszorítókötéssel és Esmarch szalaggal lekötöttük. A vérkeringés megszakítását 3 órán át fenntartottuk, utána befejeztük és az állatokat fel hagytuk ébredni. Később a 15 mg/kg ketaminnal altatott állatok izomszövetéből mintákat vettünk. A vérkeringés megszakítása előtt a kísérleti csoport állatait 20 mg/kg 1. példa szerinti vegyülettel kezeltük intravénásán.
Az izom preparálása
A mintákat azonnal -183 °C-on izopentánba fagyasztottuk. A preparálás Dubowitz (Dubowitz és mktsai, Muscle Biopsy A practical Approach, Londen, Bailliere Tindal, 1985, 82-128. oldal) szerint történt. A mikroszkópos metszeteket izomrost-ATPázzal pH 9,4 mellett 30 percen át festettük, beágyaztuk és fénymikroszkóppal vizsgáltuk. Legalább 200 izomrost átmérőjét számítógépes video-image-elemzővel kiértékeltük. Minden izomrost típus átlagos átmérőjét az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| A vérkeringés megszakítása előtt | A vérkeringés megszakítása után | 3 órával 6 órával | ||
| 1. típusú izomrost kontrol | 34,45 | 34,07 | 39,2* | 38,85* |
| 1. vegyület | 36,50 | 36,28 | 39,89* | 43,42* |
| 2a. típusú izomrost kontrol | 39,99 | 37,05 | 41,91 | 44,08* |
| 1. vegyület | 45,09 | 44,75 | 48,55* | 53,37* |
A vérkeringés
A vérkeringés megszakítása megszakítása órával előtt után
| 1. típusú | 37,99* 34,68 | 40,26* 33,00 | |||
| izomrost | 37,03* 35,79 | ||||
| kontrol 1. vegyül. | 34,45 36,50 | 33,63 33,21 | |||
| 2a. típusú izomrost kontrol | 39,99 | 45,86 | 49,98* | 51,55* | 54,62* |
| 1. vegyül. | 45,09 | 38,69 | 42,28* | 41,31 | 40,24 |
* az értékek szignifikánsan különböznek a vérkeringés megszakítása előtti értékektől (p < 0,05)
A táblázat azt mutatja, hogy az 1. példa szerinti vegyülettel kezelt állatok izomszövetében az 1. és 2a. típusú izomrostok a vérkeringés újraindulása után 18-24 órával szignifikánsan kevésbé duzzadtak, mint a kontrolé.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Készítmény a vérkeringés megszakítása alatt károsodott izmok kezelésére, azzal jellemezve, hogy legalább egy (!) általános képletű xantin-származékot - az (I) általános képletbenR1 és R3 közül legalább egynek a jelentése (la) általános képletű tercier hidroxialkil-csoport, amelyben R4 egy, két vagy három szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, és amennyiben R1 és R3 közül csak egynek a jelentése tercier hidroxialkilcsoport, a másik hidrogénatomot vagy R5 jelű 1-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amelynek szénlánca 1 vagy 2 oxigénatommal megszakítva vagy 1 vagy 2 hidroxilcsoporttal vagy egy oxocsoporttal szubsztituálva lehet, amikoris az oxo-, ill. hidroxilcsoportok és a gyűrű nitrogénatomja között legalább két szénatom helyezkedik el és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan xantin-származékot tartalmaz, amelyben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és/vagy az R1 és R3 közül csak egynek a jelentése (la) általános képletű csoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan xantin-származékot tartalmaz, amelyben R1 vagy R3 jelentése [ (λ£)-1)-hidroxi-(iű-1)-inetil]pentil-, -hexil- vagy -heptilesöpört.
- 4. Az 1-3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan xantin-származékot tartalmaz, amelybenR1 jelentése [ (λ/) -1) -hidroxi-( Ό-1) -metil]-pentil-, -hexilvagy -heptilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxialkilcsoport vagy 2-5 szénatomos hidroxialkilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy xantin-származékként 7-etoximetil-l-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metil-xantint tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypont szerinti készítmény a vérkeringés megszakítása utáni idő hosszabbítására műtét közben.
- 7. Az 1-6. igénypont szerinti készítmény az izomsejt membránok stabilizálására.
- 8. Az 1-7. igénypont szerinti készítmény a vérkeringés megszakításával járó műtét előtti, alatti, utáni alkalmazásra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4205424 | 1992-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300476D0 HU9300476D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT64472A true HUT64472A (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=6452327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300476A HUT64472A (en) | 1992-02-22 | 1993-02-22 | Method for producing pharmaceutical preparatives containing xantine derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0557876B1 (hu) |
| JP (1) | JP3193800B2 (hu) |
| KR (1) | KR930017580A (hu) |
| AT (1) | ATE146078T1 (hu) |
| AU (1) | AU658979B2 (hu) |
| CA (1) | CA2089959A1 (hu) |
| DE (1) | DE59304710D1 (hu) |
| DK (1) | DK0557876T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096115T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022183T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64472A (hu) |
| TW (1) | TW288977B (hu) |
| ZA (1) | ZA931184B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3792266B2 (ja) * | 1994-06-16 | 2006-07-05 | 森精機興産株式会社 | 工作機械の熱変位補正方法及びその装置 |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US20070105878A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-05-10 | Andrew Reaume | Purine formulations and methods for managing disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608236A5 (hu) * | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| GB8621870D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DK0484785T3 (da) * | 1990-11-07 | 1996-09-23 | Hoechst Marion Roussel Inc | Anvendelse af xanthiner til fremstilling af et lægemiddel, der er virksomt til inhibering af formeringen af humane retrovira |
-
1993
- 1993-02-17 DK DK93102450.9T patent/DK0557876T3/da active
- 1993-02-17 TW TW082101087A patent/TW288977B/zh active
- 1993-02-17 EP EP93102450A patent/EP0557876B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 DE DE59304710T patent/DE59304710D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-17 AT AT93102450T patent/ATE146078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 ES ES93102450T patent/ES2096115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 CA CA002089959A patent/CA2089959A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-19 AU AU33761/93A patent/AU658979B2/en not_active Ceased
- 1993-02-19 JP JP02951693A patent/JP3193800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 ZA ZA931184A patent/ZA931184B/xx unknown
- 1993-02-22 HU HU9300476A patent/HUT64472A/hu unknown
- 1993-02-22 KR KR1019930002426A patent/KR930017580A/ko not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-30 GR GR960403651T patent/GR3022183T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0557876A1 (de) | 1993-09-01 |
| JPH069634A (ja) | 1994-01-18 |
| GR3022183T3 (en) | 1997-03-31 |
| HU9300476D0 (en) | 1993-05-28 |
| DE59304710D1 (de) | 1997-01-23 |
| ZA931184B (en) | 1993-09-16 |
| AU3376193A (en) | 1993-08-26 |
| AU658979B2 (en) | 1995-05-04 |
| ATE146078T1 (de) | 1996-12-15 |
| TW288977B (hu) | 1996-10-21 |
| ES2096115T3 (es) | 1997-03-01 |
| KR930017580A (ko) | 1993-09-20 |
| CA2089959A1 (en) | 1993-08-23 |
| EP0557876B1 (de) | 1996-12-11 |
| JP3193800B2 (ja) | 2001-07-30 |
| DK0557876T3 (da) | 1997-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2806454B2 (ja) | 脈管形成阻止剤 | |
| EP0173848B1 (en) | Benzopyran compounds for use in the cardiovascular system | |
| AU2018202986B2 (en) | ANG-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same | |
| EP0296620A2 (en) | Use of N-acetylneuraminic-acid salts for the preparation of a medicament for decongesting nasal mucous membranes | |
| US20250152581A1 (en) | Methods of treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy using modified forms of trimetazidine | |
| CA2139209A1 (en) | Therapeutic agent for hemorrhoidal diseases | |
| HU226370B1 (en) | Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them | |
| CS245787B2 (en) | Production method of muramylpetides | |
| CZ282140B6 (cs) | Deriváty xanthinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| US4906649A (en) | Use of a compound for the treatment of sleep disorders and depression | |
| AU658979B2 (en) | The use of xanthine derivatives for the treatment of muscle damage after interruption of the blood circulation | |
| TW201035091A (en) | 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivatives and pharmaceutical composition using same | |
| KR100571691B1 (ko) | 심확장(心擴張) 장해 치료제 | |
| US4868197A (en) | Reducing reperfusion injury with 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-thione | |
| CN114177173B (zh) | 四氢小檗红碱在制备预防或治疗肠粘连疾病药物中的应用 | |
| JP3193767B2 (ja) | 血液循環中断後ニューロン欠陥の再生および神経細胞のエネルギー代謝回復用医薬 | |
| JPH09157236A (ja) | フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| EP0413751A1 (en) | Neurologically active compounds | |
| BE896621A (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique d'analogues de prostaglandines | |
| JPH05246850A (ja) | 脳循環の自己調節を安定化するためのキサンチン誘導体の使用 | |
| KR101172472B1 (ko) | 4급 암모늄 화합물, 그 제조 방법, 뇌혈관 장애 치료제 및 심장 질환 치료제 | |
| JP4784037B2 (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
| US5824675A (en) | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases | |
| JP2004155661A (ja) | 突然死予防剤 | |
| CN117462556A (zh) | 咔唑衍生物y16在制备治疗心血管疾病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |