JPH069634A - 血液循環中断後の筋損傷の治療のためのキサンチン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、基Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも一方は下記式
Ｉａ （式中、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル基、ｎは２〜５
の整数）の基である。〕のキサンチン誘導体。 【効果】 筋損傷の予防および治療のための製剤の製造
に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】幾つかのオキソアルキル−およびヒドロキ
シアルキルキサンチンは血液の流れを促進し、また特に
ミトコンドリアミオパチーの場合に存在するような筋エ
ネルギー代謝の疾患の治療のために使用されうる（ＥＰ
０ ２６８ ５８５）。

【０００２】止血帯は血液のない手術領域を得るために
外科で四肢において日常的に使用されている。血液の流
れの中断は３時間まで可能であるという報告があるが、
外科医は一般に血液の流れの中断を９０〜１２０分に制
限している（TountasおよびBergmanのJ. Hand. Surg.,
19772：31〜37）。何故ならば、その後の血液の流れの
回復を伴なうより長時間の虚血は数種の筋損傷、例えば
筋繊維の腫れ、筋細胞の変性、わずかな感覚および運動
損傷、筋細胞の膜の不安定化をもたらすためであり、そ
れぞれの場合において細胞内溶液の障害またはリハビリ
テーションの困難さがあるからである。心臓、腎臓、腸
および骨格筋の虚血性組織において血液の流れの回復後
に損傷が生じうることは知られている〔McCordのJ. Me
d., 312(3), 159〜163(1985年)〕。今日まで、血液循環
の中断時間を延長させるような、または血液循環の中断
により生じる機能障害を有意に減少させるような製剤は
知られていない。

【０００３】今般、血液の流れの中断時間を延長させ、
血液の流れの中断および引き続いての血液の流れの回復
の後に生じる症候群を改善し、そして区画内圧（intrac
ompartmental pressure）の変化を減少させるために好
適なキサンチン誘導体が見い出された。

【０００４】組織、器官または四肢における血液循環の
中断は例えば大動脈または静脈の傷害の手術、肢切断の
場合の緊急手術、動脈または静脈における血栓または他
の閉塞の切除あるいは例えば腎臓または心臓の移植にお
いて生じる。手術の時間に応じて、幾分はっきりした筋
組織の障害があり、軽微な障害から運動能の欠落例えば
麻痺まで様々である。血液循環の部分的または短時間の
中断は原則として中断の開始時に回復可能な損傷を与え
る。細胞外のカリウム含量が低く、完全再生の可能性が
ある筋組織が無傷で残る。驚ろくべきことに、後足に血
管の閉塞を有する実験動物は式Ｉのキサンチンで処置す
ると筋繊維の急速な回復を示す。

【０００５】したがって、本発明は、血液循環の中断後
に生じうる筋損傷の予防および治療のための製剤の製造
における少なくとも１種の式Ｉ

【化５】 〔式中、基Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも一方は式Ｉａ

【化６】 （式中、Ｒ⁴は１、２または３個の炭素原子を有するア
ルキル基であり、そしてｎは２〜５の整数である）の第
３ヒドロキシアルキル基であり、また基Ｒ¹またはＲ³の
一方のみがこのような式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル
基である場合、他方の基は水素原子あるいは１〜６個の
炭素原子を有し、その炭素鎖が１〜２個の酸素原子でさ
えぎられまたはオキソ基もしくは１〜２個のヒドロキシ
ル基（これらのオキソおよびヒドロキシル基は少なくと
も２個の炭素原子によって環窒素から分離される）で置
換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ⁵であり、そしてＲ²は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕のキサン
チン誘導体の使用に関する。

【０００６】好ましくは、Ｒ²がメチルまたはエチルで
あり、そして／または２つの基Ｒ¹またはＲ³の一方のみ
が式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル基である式Ｉのキサ
ンチン誘導体が使用される。

【０００７】さらに好ましくは、Ｒ¹またはＲ³が〔（ω
−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕−ペンチ
ル、−ヘキシルまたは−ヘプチルである式Ｉのキサンチ
ン誘導体が使用される。

【０００８】その上、Ｒ¹が〔（ω−１）−ヒドロキシ
−（ω−１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは
−ヘプチルであり、Ｒ²がメチルまたはエチルであり、
そしてＲ³が水素、それぞれ１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルコキシアルキルまたは２〜５個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである式Ｉのキ
サンチン誘導体が好ましく使用される。

【０００９】７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンが特
に好ましく使用される。筋細胞、筋繊維または筋組織と
は収縮可能なすべての細胞、組織または器官、特に平滑
筋または横紋筋組織および心臓の筋繊維を意味する。

【００１０】式Ｉのキサンチン誘導体は例えば次の方法
により製造される：式II

【化７】 〔式中、Ｒ²は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であり、Ａは水素原子、Ｒ⁵または式Ｉａの基であり、
そしてＢは水素原子、Ｒ⁵、ベンジルまたはジフェニル
メチル基である。但し、これらの基ＡおよびＢのうち少
なくとも一方は水素原子である。〕の３−アルキルキサ
ンチンを少なくとも１種の塩基性縮合剤の存在下または
その１および／または７位が塩の形態で、式III Ｘ−Ｑ （III） （式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホン酸エステルも
しくはリン酸エステル基であり、そしてＱは式Ｉａの第
３ヒドロキシアルキル基、Ｒ⁵、ベンジルまたはジフェ
ニルメチル基である）の適当なアルキル化剤を用いて、
０℃〜使用する反応溶媒の沸点の範囲の温度において一
段階でまたは段階的にアルキル化し、次に基Ｂがベンジ
ルまたはジフェニルメチル基である場合これを還元的に
除去し、または場合によっては基Ｂの位置からアルコキ
シメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を加水分
解的に除去し、そしてＡまたはＢがオキソアルキル基で
ある場合、ケト基をアルコール官能性に還元する。

【００１１】上記の反応は公知の方法により標準条件下
で行なわれる（ＥＰ ０ ２６８ ５８５，ＵＳ ４ ８３
３ １４６）。反応用出発原料は公知であるか、または
文献公知の方法により容易に製造することができる（Ｅ
Ｐ ０ ２６８ ５８５）。

【００１２】本発明はさらに、少なくとも有効量の式Ｉ
のキサンチン誘導体、その他に薬学的に好適で、生理学
的に許容しうる賦形剤、希釈剤および／または他の活性
で補助的な物質を含有する製剤に関する。

【００１３】本発明の製剤は非経口的に、経口的に、経
腸的にまたは場合によっては局所的に投与される。投与
は血液循環の中断前、その間またはその後に行なわれ
る。本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉのキサンチン
誘導体が生理学的に許容しうるビヒクルおよび他の好適
な活性で、追加的または補助的な物質とともに投与に適
した形態に変換される、製剤の製造法に関する。

【００１４】好適な固形状または液状の製剤形態の例は
顆粒剤、粉剤、コーチング錠、錠剤、（マイクロ）カプ
セル剤、座剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤
または注射用液剤、並びに持効性の活性物質を有する生
成物であり、これらの製造においては、慣用の補助剤例
えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、
滑剤または潤滑剤、芳香剤、甘味剤または可溶化剤が使
用される。しばしば使用され、例として挙げることので
きる補助的な物質は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、
ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラク
トアルブミン、ゼラチン、スターチ、セルロースおよび
その誘導体、動物性および植物性油、ポリエチレングリ
コールおよび溶媒例えば滅菌水および１価または多価ア
ルコール例えばグリセロールである。

【００１５】キサンチン誘導体の薬理特性のため、これ
らの化合物は病院内のすべての手術または外来患者の処
置に使用することができ、これらには止血帯の使用、す
なわち筋組織例えば血管の傷害における血液循環の中断
が伴ない、例えば大動脈を鉗子で締めたり、外科手段に
より塞栓を除去したり、または切断した大血管を遅らせ
て処置することで、四肢内の無血状態が延長される。こ
れらはさらに、心臓の筋繊維における血液の流れの回復
後に生じうる損傷を減少させるために、または血管によ
りしみ込まれた筋肉または皮膚の直接用片の生存を確実
にするために使用することができる。

【００１６】薬学的生成物は好ましくは、各単位が活性
成分として所定の投与量の少なくとも１種の式Ｉのキサ
ンチン誘導体を含有する投与単位で製造され、そして投
与される。固形状の投与単位例えば錠剤、カプセル剤、
コーチング錠または座剤の場合、その投与量は約１,０
００mgまで、好ましくは約１００〜６００mgであり、そ
してアンプル形態の注射液の場合は３００mgまで、好ま
しくは２０〜２００mgである。

【００１７】血液循環の中断された患者（７０kg）の治
療においては、初期は１日あたり１００〜２,０００mg
の静脈内注入処置が、そしてその後のリハビリテーショ
ン期間は１日に３回４００mgの経口投与が行なわれ、特
に７−エトキシメチル−１−(５−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル)−３−メチルキサンチンが使用される。

【００１８】しかしながら、ある状況においては高め
の、または低めの投与量が適当である。投与量の投与は
単独の投与単位または少数の幾つかの投与単位の形態で
の単独投与、あるいは所定の間隔における分割量の多数
回投与によって行なうことができる。

【００１９】最後に、式Ｉのキサンチン誘導体および／
またはこれらの適当な塩はまた、他の好適な活性物質例
えば遊離の酸素基を捕獲する活性物質、例えば１,５−
ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾーロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン
−４−オン、スーパーオキシドジスムターゼ、ジメチル
スルホキシドまたはマンニトール、ヘパリン、アスコル
ビン酸またはデフェロキサミンと一緒に製剤化して、上
記の製剤を製造することができる。

【００２０】

【実施例】

実施例１ ７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル）−３−メチルキサンチン（化合物１）の製
造 ａ） ７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン

【化８】 ８３ｇ（０.５モル）の３−メチルキサンチンを４００m
lの水中における２０ｇ（０.５モル）の水酸化ナトリウ
ムの熱溶液に溶解した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮
し、メタノールを数回にわたって蒸留し、次いでナトリ
ウム塩を高真空下で乾燥した。乾燥した塩を１.３リッ
トルのジメチルホルムアミドに懸濁し、撹拌しながら４
７.３ｇ（０.５モル）のエトキシメチルクロライドを懸
濁液に加え、次いで１１０℃で１８時間撹拌した。次
に、熱濾過し、濾液を真空蒸発し、残留物を５００mlの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてクロロホル
ムで抽出して副生成物として生成した１,７−ジアルキ
ル化３−メチルキサンチンを除去した。２Ｎ塩酸を撹拌
しながら用いてアルカリ性水溶液をpH９に調整し、生成
した結晶を分離し、そしてその結晶を最初は塩化物がな
くなるまで水洗し、次いでメタノールで洗浄し、真空乾
燥した。

【００２１】 収量：７７.６ｇ（理論量の６９.２％） 融点：２６３〜２６４℃ Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃（ＭＷ＝２２４.２）

【００２２】ｂ） ７−エトキシメチル−１−（５−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチ
ン

【化９】 ３００mlのジメチルホルムアミド中における１１.２ｇ
（０.０５モル）の７−エトキシメチル−３−メチルキ
サンチンを７.５ｇ（０.０５４モル）の炭酸カリウムお
よび８.２ｇ（０.０５４モル）の１−クロロ−５−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサンと混合し、撹拌しながら１
１０℃で５時間加熱した。混合物を吸引熱濾過し、濾液
を真空濃縮し、残留物をクロロホルム中に入れ、溶液を
最初に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次に水で洗浄して中
性にし、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
蒸留により除去して、残留物を酢酸エチルおよび石油エ
ーテルを加えてジイソプロピルエーテルから再結晶し
た。

【００２３】 収量：１４.１ｇ（理論量の８３.３％） 融点：１０２〜１０３℃ Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄（ＭＷ＝３３８.４） 元素分析： 理論値：Ｃ ５６.７９％ Ｈ ７.７４％ Ｎ １６.
５６％ 実測値：Ｃ ５６.７６％ Ｈ ７.８２％ Ｎ １６.
５９％

【００２４】実施例２ 製剤の製造 注射用製剤は次のようにして製造した：１０ｇの実施例
１で得られた化合物を撹拌し、ゆっくりと加熱すること
により水に溶解し、そして水で容量を最後に１,０００m
lとした。得られた溶液を０.２μｍの膜フィルターを通
して濾過し、５または１０mlを含有するようアンプル中
に調剤し、封をした後、１２０℃で１５分間滅菌した。

【００２５】２５０mgの実施例１で得られた化合物を含
有する錠剤は２００ｇの実施例１で得られた化合物、１
５０ｇのラクトース、３０ｇのスターチ、１０ｇのクロ
スポビドン（crospovidone）、１０ｇのタルク、２ｇの
コロイド状二酸化ケイ素および１.５ｇのステアリン酸
マグネシウムを混合することにより慣用の方法で製造し
た。４０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、平
均分子量が６,０００である２ｇのポリエチレングリコ
ール、３.５ｇの二酸化チタン、３ｇのタルクおよび４
５１.５ｇの水からなる水性懸濁液のコーチングを錠剤
に施した。約５〜１０mgの固体をコーチングとして各錠
剤に適用した。

【００２６】実施例３ ８匹の成人した雄の南アフリカ産オナガザル（Cercopit
hecus pygerythrus）からなる群を２群調査した。１５m
g／kgのケタミン（Warner Lambert社製）を筋肉内的に
用いて動物を麻酔し、そしてチオペントンナトリウム
（２５mg／kg、May of Baker社製）を静脈内的に用いて
維持した。片方の後足の血液を空気止血帯およびエスマ
ルヒ包帯によりからにした。血液循環の中断を３時間維
持し、次いで中断を終了し、動物を麻酔から覚醒させ
た。麻酔下（１５mg／kgのケタミン）で筋組織のサンプ
ルを採取した。

【００２７】血液循環の中断前に２０mg／kgの化合物１
を動物に３０分間にわたって静脈内的に投与した。 筋肉標本：採取した筋組織を直ちに−１８３℃のイソペ
ンタン中で凍結した。筋組織をDubowitzらのMuscle Bio
psy A Practical Approach, 82〜128頁（1985年）に記
載のようにして調製した。顕微鏡標本の切片をpH９.４
において３０分間、筋繊維ＡＴＰアーゼで染色し、封埋
しそして顕微鏡で検査した。少なくとも２００の筋繊維
の直径をコンピュータ化ビデオイメージアナライザーで
評価した。

【００２８】各タイプの筋繊維の平均直径を表１に示
す。表中、＊で示される値は血液循環の中断前の値とは
有意に異なる（ｐ＜０.０５）。表１の値は、化合物１
で処置した動物の筋組織の場合、血液の流れの回復の１
８〜２４時間後、１および２ａ型の筋繊維の膨潤が有意
に減少されたことを示している。

【００２９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイクル・アルフレツド・グレゴリー 南アフリカ共和国ナタル．リンクヒルズ 3652．パークドライブ16．ピー・オー・ボ ツクス111

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血液循環の中断後に生じうる筋損傷の予
   防および治療のための製剤の製造における少なくとも１
   種の式Ｉ 【化１】 〔式中、基Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも一方は式Ｉａ 【化２】 （式中、Ｒ⁴は１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキル基であり、そしてｎは２〜５の整数である）の第
   ３ヒドロキシアルキル基であり、また基Ｒ¹またはＲ³の
   一方のみがこのような式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル
   基である場合、他方の基は水素原子あるいは１〜６個の
   炭素原子を有し、その炭素鎖が１〜２個の酸素原子でさ
   えぎられまたはオキソ基もしくは１〜２個のヒドロキシ
   ル基（これらのオキソおよびヒドロキシル基は少なくと
   も２個の炭素原子によって環窒素から分離される）で置
   換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ⁵であり、そしてＲ²は１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕のキサン
   チン誘導体の使用。
2. 【請求項２】 Ｒ²がメチルまたはエチルであり、そし
   て／または２つの基Ｒ¹またはＲ³の一方のみが請求項１
   で定義された式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル基である
   少なくとも１種の式Ｉのキサンチン誘導体が採用される
   請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 Ｒ¹またはＲ³が〔（ω−１）−ヒドロキ
   シ−（ω−１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまた
   は−ヘプチルである少なくとも１種の式Ｉのキサンチン
   誘導体が採用される請求項１または２記載の使用。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω
   −１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−ヘプ
   チルであり、Ｒ²がメチルまたはエチルであり、そして
   Ｒ³が水素、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルもしくはアルコキシアルキルまたは２〜５個の炭素
   原子を有するヒドロキシアルキルである少なくとも１種
   の式Ｉのキサンチン誘導体が採用される請求項１〜３の
   何れかの項記載の使用。
5. 【請求項５】 血液循環の中断後に生じうる筋損傷の予
   防および治療のための製剤の製造における７−エトキシ
   メチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）
   −３−メチルキサンチンの使用。
6. 【請求項６】 血液循環の中断後の手術時間を延長させ
   るための製剤の製造における請求項１〜５の何れかの項
   記載の使用。
7. 【請求項７】 筋細胞の膜の安定化のための製剤の製造
   における請求項１〜６の何れかの項記載の使用。
8. 【請求項８】 血液循環の中断がある手術の前、その後
   およびその間の請求項１〜７の何れかの項記載の使用。
9. 【請求項９】 有効含量の少なくとも１種の式Ｉ 【化３】 〔式中、基Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも一方は式Ｉａ 【化４】 （式中、Ｒ⁴は１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキル基であり、そしてｎは２〜５の整数である）の第
   ３ヒドロキシアルキル基であり、また基Ｒ¹またはＲ³の
   一方のみがこのような式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル
   基である場合、他方の基は水素原子あるいは１〜６個の
   炭素原子を有し、その炭素鎖が１〜２個の酸素原子でさ
   えぎられまたはオキソ基もしくは１〜２個のヒドロキシ
   ル基（これらのオキソおよびヒドロキシル基は少なくと
   も２個の炭素原子によって環窒素から分離される）で置
   換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ⁵であり、そしてＲ²は１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕のキサン
   チン誘導体、その他に薬学的に好適なかつ生理学的に許
   容しうる賦形剤、希釈剤および／または他の活性かつ補
   助的な物質を含有する、血液循環の中断後に生じうる筋
   損傷の予防および治療のための製剤。
10. 【請求項１０】 Ｒ²がメチルまたはエチルであり、そ
    して／または２つの基Ｒ¹またはＲ³の一方のみが請求項
    １で定義された式Ｉａの第３ヒドロキシアルキル基であ
    る少なくとも１種の式Ｉのキサンチン誘導体を含有する
    請求項９記載の製剤。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹またはＲ³が〔（ω−１）−ヒドロ
    キシ−（ω−１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルま
    たは−ヘプチルである少なくとも１種の式Ｉのキサンチ
    ン誘導体を含有する請求項９または１０記載の製剤。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹が〔（ω−１）−ヒドロキシ−
    （ω−１）−メチル〕−ペンチル、−ヘキシルまたは−
    ヘプチルであり、Ｒ²がメチルまたはエチルであり、そ
    してＲ³が水素、それぞれが１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルもしくはアルコキシアルキルまたは２〜５個
    の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである少なくと
    も１種の式Ｉのキサンチン誘導体を含有する請求項９ま
    たは１０記載の製剤。
13. 【請求項１３】 ７−エトキシメチル−１−（５−ヒド
    ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン
    を含有する請求項９〜１２の何れかの項記載の製剤。
14. 【請求項１４】 少なくとも１種の式Ｉのキサンチン誘
    導体を生理学的に許容しうるビヒクルおよび他の好適な
    活性で追加的または補助的な物質とともに投与に適した
    形態に変換することからなる、請求項９〜１３の何れか
    の項記載の製剤の製造法。