IT8147787A1 - Composti piperazinici procedimento per prepararli e loro impiego. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
Descrizione
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo composto di piperazina, ad un procedimento per la sua preparazione e ad una composizione medi cinale che contiene questo nuovo composto di piperazina come ingrediente attivo-Secondo la presente invenzione viene fornito un nuovo composto di piperazina rappresentato dalla seguente formula generale (I):
in cui S sta per un.gruppo alchilico oppure fenilico ed n ? un numero del valere di 4 oppure 5.
Secondo la presente invenzione viene fornito anche un procedimento per la preparazione di nuovi composti di piperazina rappresentati dalla formula generale (I) di cui sopra, che comprende l'operazione di condensare una 4-cloro-carbonilpiperazina l-so stituita rappresentata dalla seguente formula generale (II):
in cui R ? come definito sopra con riguardo alla for mula generale (I), con una ammina ciclica rappresentata dalla seguente formula generale (III)
in cui n ? un numero del valore di 4 oppure 5? Inoltre, secondo la presente invenzione, viene fornito un agente immunoattivo che comprende, come ingrediente attivo, un nuovo composto di piperazina rappresentato dalla seguente formula generale (I)
in cui R sta per un gruppo alchilico oppure fenilico, ed n ? un numero del valore di 4 oppure 5.
Questo agente immunoattivo viene usato per la cura di reumatismo cronico e nella immunoterapia di cancri .
Il nuovo composto di piperazina viene ottenuto mediante la reazione rappresentata dalla seguente formula di reazione:
Pi? specificamente, il nuovo composto di piperazina della presente invenzione viene ottenuto conden sando una 4-cloro-carbonilpiperazina 1-sostituita rappresentata dalla formula generale (II) di cui sopra in cui R ? come definito sopra con riguardo alla formula generale (I) con una ammina ciclica della formula generale (I ) di cui sopra in cui n ? un numero del valore di 4 oppure 5 (il composto in cui n ? 4 sta per pirrolidina e quello in cui n ? 5 sta per piperidina), se si derider? in un solvente inattivo per la reazione quale benzolo oppure toluolo. La reazione viene effettuata a cirea 0 fino a circa 120?C ed ? sostanzialmente completa in 1 fino a 5 ore.
Il composto della formula generale (I) ottenuto mediante la reazione di cui sopra, pu? venire isolato e purificato secondo un metodo usuale, per esem pio un metodo in cui il miscuglio di reazione viene estratto con un acido diluito, l'estratto viene reso alcalino per mettere il libert? il composto desiderato e viene effettuata una distillazione sotto pressione ridotta. La base libera cos? ottenuta del composto desiderato pu? venire convertita ad un sale di acido secondo un procedimento usuale. Inoltre, pu? venire adottato un metodo in cui il prodotto viene purifica to sotto forma di un sale di addizione con acido e questo viene poi trattato con un alcali appropriato per ottenere una base libera.
Il composto della formula generale (II) pu? venire preparato mediante un metodo noto, ad esempio un metodo comprendente la rea zione di una pip?razina l-sosiltuita con fosgene?
Esempi specifici del nuovo composto di piper? zina preparato secondo la presente invenzione sono
come seguono:
Il composto della presente invenzione rappresentato dalla formula generale (I) di cui sopra possiede attivit? farmacologiche. Con grande sorpresa
? stato trovato che il composto della presente ?nvenzione ha un elevato effetto immunopotenziante. La tossicit? del composto ? molto bassa. Quindi il
composto della presente invenzione ? molto pregevole
come medicina.
Questo punto verr? ora descritto in dettaglio con riferimento alle prove.
Vari sistemi di prova impiegando animali sono stati proposti per determinare l'effetto immunopotenziante. Risultati della prova di rinforzo della ipersensibilit? ritardata, che ? una prova tipica fra queste prove, verranno ora descritti.
La ipersensibilit? ritardata indotta quando picrilcloruro (2-cloro-l,3,5-trinitrobenzolo ) venga applicate sulla pelle di un topo ? nota come una immunit? cellulare tipica e questo ? uno dei sistemi di prova adottati ampiamente nel mondo {vedi Asherson, G.L. and Ptak, W; Contact and Delayed Hypersensitivit? in th? Mouse I, Active Sensitization and Passive transfer, Immunology, 15, 405-416 (1968)].
Questo sistema viene usato per la prova di rinforzo della ipersensibilit? ritardata.
Prova 1 (prova di rinforzo di ipersensibilit? ritardata)
Procedimenti di prova;
Viene usato per la prova un gruppo di otto topi maschi ICB, ciascuno avente un peso corporeo di circa 30 g.
La sensibilizzazione viene effettuata applicando una soluzione al 7% di picril-cloruro in un miscuglio 4/1 di olio di olive ed acetone sull'addome rasata del topo.
Simultaneamente alla sensibilizzazione, una soluzione o sospensione del composto della presente invenzione in una soluzione a 0,2% di carbossimetilcellulosa in una soluzione salina fisiologica viene somministrata per via orale al topo ad una dose di
50 mg per kg del peso corporeo. Al gruppo di control lo viene somministrata in maniera simile una soluzione a 0,2% di carbossimetilcellulosa in una soluzione salina fisiologica.
La ipersensibilit? ritardata viene eccitata 7 giorni dopo la sensibilizzazione stringendo l'orec chio del topo con una pinza avvolta con un feltro impregnato di una soluzione ad 1% di picrilcloruro in olio di olive e ricoprendo l'orecchio con la soluzione. Lo spessore dell'orecchia viene misurato prima della eccitazione e 24 ore dopo la eccitazione ed il rapporto di aumento dello spessore (valore medio di entrambe le orecchie in 8 topi pi? o meno la deviazione standard (viene ottenuto come mostrato nella tabel la 1.
Per confronto, la prova viene eseguita in maniera simile impiegando cloridrato di Levamisole ed i risultati ottenuti sono mostrati in tabella 1. Ven gono effettuate prove F.t. Il gruppo in cui il risai tato di prova ? importante ad un livello di
viene marcato con un asterisco (x), e il gruppo in cui il risultato di prova ? importante ad un livello di
viene marcato con due asterischi (xx ).
Risultati:
Quando il composto della presente invenzione venga somministrato simultaneamente alla sensibilizzazione, la ipersensibilit? ritardata prodotta dalla ec citazione risulta rinforzata e l'effetto rinforzante ? superiore a quello ottenuto mediante Levamisole.
Pertanto, si conferma che il composto della presente invenzione ha l'effetto di attivare la risposta di imunit? cellulare (effetto immunopotenziante) in topi e questa attivit? ? superiore a quella prodotta da Levamisole.
Tabella 1
Risultati di prova di rinforzo di ipersensibilit? ritardata
L'artrite da adiuvante in ratti prodotta mediante iniezione di un adiuvante di Mycobacterium tuberculosis viene spesso utilizzata per una prova modello di reumatismo cronico nell'uomo.
Il meccanismo di manifestazione di questa malattia non ? stato completament chiarito ma ? noto che la immunit? cellulare svolge un ruolo importante. L'azione immunoattiva del composto della presente invenzione viene saggiata secondo questa prova nota di artrite da adi uvante.
Prova 2 (prova di artrite da adiuvante, tabella 2) Procedimenti di prova:
Viene impiegate per la prova un grappo di 10 ratti maschi SS dell 'et? di 9 settimane. In 0,1 ml d? paraffina fluida vengono sospesi 0,4 mg di cellule morte secche d? Kycobacterium tuberculosis e la sospensione viene iniettata sotto la pelle del piede della zampa posteriore destra. Il composto della presente invenzione viene somministrato per via sottocutanea per 9 volte complessivamente prima e dopo la iniezione dell 'adiuvante. Il composto di prova viene sciolto in una soluzione salina fisiologica e somministrato ad una dose di 5 mg per kg di peso cor poreo. Il volume di gonfiore della zampa posteriore sinistra viene misurato durante il periodo a partire dal giorno della iniezione fino al giorno del comple tamento della prova e viene calcolato il l'apporto di gonfiore. Per confronto, la prova viene effettuata in maniera simile impiegando clor?drato di Levmaisole. I risultati ottenuti sono mostrati nella tabella 2. Prove F.t vengono effettuate sui risultati di prova ottenuti. Il gruppo in cui il risultato di prova ? significativo ad un livello di viene marcato con un asterisco ed il gruppo con il risultato d? pr? va significativo ad un livello d? viene marcato con due asterischi?
Risaltati:
L'infiammazione secondaria della artrite da adiuvante viene nettamente controllata dal composto della presente invenzione e l'effetto ? statistica mente importante con riguardo al gruppo di controllo al quale non ? stato somministrato alcun composto L'effetto prodotto dal composto della presente inven zione ? superiore a quello di Levamisole usato come composto di riferimento ma fra i due composti non vi ? una differenza statisticamente significativa. Pertanto, si conferma che il composto della presente in venzione ha una attivit? immunomodulante e una attivita antiartritica e questa attivit? sono superiori a quelle di Levamisole,
Tabella 2
Risultati di prova di artrite da adiuvante
Come illustrato nelle prove 1 e 2, il composto della presente invenzione ? molto efficace come immunopotenziatore e pertanto il composto della presante invenzione ? efficace per la cura di malattie accompagnate da riduzione o cambiamento anormale delle funzioni immuni, per esempio malattie autoimmun? come artrite reumato?de cronica.
Per quanto riguarda la immunoterapia di cri, pu? venire preso in considerazione un metodo in cui una funzione ?mmunespecifica oppure non specifica ridotta dallo stato d? presenza di cancro viene aumentata mediante una certa reazione ?d un?altra e all'organismo vivente viene fornita resistenza al cancro per la cura contro il cancro. La partecipazione di macrofagi in questa reazione ? indispensabile. Pi? spec?ficamente (1) il macrofago attivato ha una citotossicit? mediata da cellule di cancro, (2) il macrofago ? una delle cellule effetto influente. per la citotossicit? mediata da cellule dipendenti da anticorpi e (3) quando venga determinata una immunit? specifica a cellule di cancro e vengano indotte cellule T che uccidono, l?ant?gene del cancro sulle cellule di cancro dovrebbe trasferirsi alle cellule T e venire riconosciuto come antigene, per questo scopo, le cellule d? cancro mediate dalle reazioni (l) e (2) vengono fagocitate dal macrofago Quindi, il macrofago ? molto importante per la immunoterapia di cancri.
I risultati della prova dell'effetto dell?ingrediente attivo della presente invenzione sul macrofago verr? ora descritto con riferimento alla seguente prova 3. Pi? specificamente, il macrofago separato e cellula leucemica EL-4 vengono mescolati e coltivati e ad un terreno di coltura viene aggiunta <3>Htim?dina e viene determinata la quantit? di H-timidina incorporata nella cellula EL-4 per esaminare la attivit? del macrofago. Quando il macrofago venga attivato mediante somministrazione dell ingrediente attivo della presente invenzione, si osserva inibizione della crescita di cellula EL-4, cio?, fagocitosi della cellula di cancro da parte del macrofago. Quindi, se viene misurata la quantit? di as sorbimento di -t?midina e questa quantit? risulta ridotta, essa conferma che il macrofago ? stato attivato.
Prova 3 (prova in vitro di inizione di crescita di cellula di cancro da parte del macrofago) Procedimento di prova
Ad un gruppo di tre topi femmine ddy (aventi un peso corporeo di 25 g) vengono somministrati pervia intraperitoneale 0,5 ml di una sospensione di 2 mg dell'ingrediente attivo della presente ?nvenzione in 5 mi di una soluzione salina fisiologica. La dose ? di 8 mg per kg di peso corporeo. Al gruppo di controllo viene somministrata in maniera simile una soluzione salina fisiologica. Dopo trascorsi 4 giorni, cellule addominali essudate vengono raccolte e depositate su una scatola di Petri d? plastica per raccogliere macrofagi.
Poi, 1 X 10<6 >dei macrofagi cos? ottenuti ed 1x 10<5 >di cellule leucemiche EL-4 d? topo BL/6J C57 vengono mescolate e coltivate in un terreno di coltura RPMI 1640 al quale ? stato aggiunto 10% d? siero d? embrione bovino (a 57?C in presenza di 5% di CO2) per 24 ore. Poi vengono aggiunti Ci di 3H-timidina e la coltura viene effettuata ancora per 16 ore,. Cellule vengono raccolte su una carta da filtro dal terreno di coltura e la quantit? di 3H-timidina assorbica viene determinata mediante un contatore a scintillamento d? l?quido. Il rapporto di assorbimento (%) viene calcolato secondo la seguente formula:
Il valore medio (in %) in un solo gruppi d?
tre topi viene determinato per ottenere i risultati mo) strati in tabella Per confronto, la prova diene ese -guita in maniera simile impiegando cloridrato di Levamisole.
Risultati:
Si conferma che l'ingrediente attivo della presente invenzione inibisce spiccatamente l'assorb?mento di H-timidina da parte di cellule leucemiche .
EL-4 mentre cloridrato di Levamisole non inibisce
tale azione.
Pi? spec?ficamente, si conferma che l'ingredien te attivo della presente invenzione attiva il macrofago cos? da provocare fagocitosi di cellule di cancro
mentre invece Levamisole mostra difficilmente tale
effetto
Tabella 5
Prova in vitro di inibizione di crescita di cellule di cancro da parte di macrofagi
I risultati della cura d? cancri in animali mediante l'ingrediente attivo della presente invenzione verranno ora descritti con riferimento alle seguenti prove 4 e 5.
Prova 4 (prova di effetto antitumore per sarcoma 180 mediante somministrazione orale)
Procedimenti di prova:
Un gruppo di otto topi femmine ICR viene inoculato per via intradermica con 2 x IO<6 >cellule di sarcoma 180 e,durante un periodo d? 10 giorni dopo trascorse 24 ore, viene somministrata per via orale una soluzione o sospensione dellingrediente attivo in una soluzione salina fisiologica ad una dose di 0,1 ml per 10 g di peso corporeo 1 volta al giorno. Al gruppo di controllo viene somministrata in maiera simile una soluzione salina fisiologica. La dose del composto ? 100 mg per kg di peso corporeo. Il diametro D (mm) del tumore viene misurato e vengono determinati il valore medio ed il numero N di topi viventi per ottenere i risultati mostrati in tabella 4.
Risultati:
Le cellule di tumoreinoculate si sono propagate e sono diventate tumori solidi. Tuttavia, se l?ingrediente attivo della presente invenzione viene somministrato per via orale ripetutamente, il tumore diminuisce di grandezza oppure scompare.
Per confronto, la prova viene effettuata in maniera simile impiegando cloridrato di Levamisole ma non si osserva alcuna notevole azione carcinostatica.
Tabella 4
Prova di effetto carcinostatico per sarcoma 180 mediante somministrazione orale
Prova (prova di effetto carcinostatico contro sarcoma 180 med iante sommi ni s tr az io ne sottocutanea Procedimenti d? prova:
La prova viene effettuata nella medesima manie ra descritta nella prova 4 eccetto che il composto attivo viene somministrato per via sottocutanea e la dose viene cambiata in 20 mg per kg di peso corporeo. Risultati:
Tiene osservato il cambiamento del diametro D (mm) del tumore e viene controllato il numero di tepi viventi per ottenere risultati mostrati in tabella 5. Anche se la dose ? 1/5 della dose adottata nel caso di somministrazione orale, pu? venire ottenuto il medesimo effetto ottenuto mediante la somministrazione orale. Al contrario, cloridrato di Levamisole non ha alcun effetto carcinostatico notevole.
Tabella
Quando i risultati ottenuti nelle prove 4 e 5 vengano presi in considerazione alla luce dei risultati ottenuti nelle tabelle 1 e 3 si osserva che l'ingrediente attivo della presente invenzione attiva la funzione immunizzante dell?ospite portatore di cancro e mostra pertanto un effetto carcinostatico . L'effetto carcinostatico del composto della presente invenzione ? pi? potente di quello di Levamisole.
La tossicit? del composto attivo della presente invenzione verr? ora descritta con riferimento alla prova 6 che segue.
Frova 6 (prova di tossicit? acuta mediante somministrazione orale)
Procedimento di prova:
Una soluzione o sospensione del composto in una soluzione salina fisiologica viene somministrata per via orale ad un gruppo di tre topi maschi ddY e do_ po 7 giorni, viene determinato il valore della DL50 calcolato.
Risultati :
Il valore della DL50 calcolato dell?ingrediente attivo secondo la presente invenzione ? nel campo da 600 a 1.500 mg/kg che ? molto superiore al valore della DL50 calcolato per cloridrato di Levamisole, che ? nel campo da 150 a 200 mg/kg. Quindi, si confer ma che la tossicit? del composto della presente invenzione ? molto bassa.
Quando il composto della presente invenzione venga usato come medieina, esso pu? venire impiegato sotto forma di una base libera. Tuttavia, in vista della stabilit? e facilit? di formulazione di un farmaco, si preferisce che il composto venga usato sotto forma di un sale farmaceuticamente accettabile quale un cloridrato, un citrato od un fosfato, specialmente quando venga richiesta solubilit? in acqua come nel caso di una iniezione.
Il composto della presente invenzione pu? veni re somministrato sotto forma di una formulazione usua le secondo un metodo usuale adottato per agenti immunopotenziatori o carcinostatici usuali. Per esempio, come preparato per la somministrazione orale pu? veaire nominata una capsula, un granulo, una pastiglia, un granulo fine, una compressa ed uno sciroppo. Inoltre, per la somministrazione diretta nel retto ? adatta una supposta. Inoltre, pu? venire usata una iniezione per la somministrazione endovenosa, sommini strazione sottocutanea oppure somministrazione intramuscolare.
L 'immunopotenziatore della presente invensione pu? venire usato per la cura di malattie accompagnate da riduzione o anom ale cambiamento dalla funzione immunizzante, per esempio contro malattie autoimmuni come artrite reumatoide cronica e miosite multipla, varie malattie infettive e vari tipi di cancro. Mediante somministrazione del composto della presente invenzione ci si pu? aspettare recupero o normalizzazione della funzione immunizzante di pazienti che soffrono di queste malattie. Per quanto riguarda tipi di cancro ai quali il composto della presente invenzione viene applicato appropriatamente possono venire nominati cancro dello stomaco, cancro del colon, cancro del retto, cancro della mammella, cancro del fegato, cancro uterino, altri tumori, reticolo-sarcoma, linfosarcomatosi, altri sarcomi e leucosi. Mediante somministrazione del composto della presente invenzione pu? venire previsto alleviamento di sintomi soggettivi e di sintomi oggettivi.
Il metodo di somministrazione e la forma di preparazione possono venire scelti in maniera appropriata a seconda del tipo di malattia e della condizione del paziente. Nel casodi somministrazione orale, la dose del composto della presente invenzione ? 1 fino a 100 mg, preferibilmente 1 fino a 20 mg per kg di peso corporeo per giorno. Nel caso di somministrazione al retto, la dose ? preferibilmente 1 fino a 100 mg per kg di peso corporeo per giorno, nel caso di somministrazione endovenosa la dose ? preferibilmente 1 fino a 10 mg per kg di peso corporeo per giorno e nel caso di somministrazione per via sottocutanea oppure intramuscolare la dose ? pre feribilmente 1 fino a 30 mg per kg di peso corporeo. Si preferisce che la dose venga regolata in maniera appropriata a seconda del tipo di malattie e della condizione del paziente. L'effetto del composto att?vo della presente invenzione pu? venire aumentato impiegando altre medicine in combinazione appropriata a seconda del tipo della malattia e della condizione del paziente. Per esempio, quando vengano somministrati agenti chemioterap?utici per cancri, quali antimetaboliti ed agenti alchilanti, che hanno un effetto secondario di ridurre la capacit? immunizzanti di pazienti, se in combinazione viene usato il composto attivo della presente invenzione, viene impedita la manifestazione di tale effetto secondario e viene aumentato sinergicamente l'effetto curativo.
Medicine dal composto della presente invenzione possono venire preparate secondo la formula usuale e metodo adottati per ordinari agenti immunopotenzistori oppure antitumore.
La presente invenzione verr? ora descritta in dettaglio con riferimento agli esempi che seguono.
Esempio 1
[l-metil-4-(N-pirrol?dinocarbonil)-piperazina]
In 50 ml di toluolo vengono sciolti 8,1 g (0,05 moli) di l-metil-4-clorocarbonilpiperazina a temperatura ambiente e nella soluzione d? cui sopra viene fatta gocciolare a 0?C una soluzione di 10,7 g (0,15 moli) di pirrolidina in 50 ml di toluolo, entro un periodo di 30 minuti. Il miscuglio viene trattato a ricadere per 1 ora per completare la reazione. Il miscuglio di reazione viene raffreddato ed il cristallo giallo precipitato (cloridrato di pirrolidina) viene separato mediante filtrazione . Il filtrato viene essiccato su solfato di sodio anidro e toluolo come solvente viene eliminato mediante distillazionesotto pressione ridotta per ottenere l-metil-4-(p?rrolidinocarbonil)-piperazina grezza come residuo di distillazione. Il prodotto grezzo viene purificato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 6,6 g di un prodotto puro avente un punto di eboll?zione di 109,5 fino a 110,0?C a 0,5-0,6 mm di Hg assoluti. La resa ? 66,9%. I valori dell'analisi elementare sono come seguono:
Esempio 2
Coltrato di l-metil-4-(Npirrolidinocarbonil)-piperazina]
In 20 ml di acetone vengono sciolti 2,0 g (0,01 moli) d? l-metil-4-(N-pirrolidinocarbonil -piperazina a temperatura ambiente ed una soluzione di 1,9 g (0,01 moli) di anidride citrica in 30 tal d? acetone viene fatta gocciolare nella soluzione di cui sopra a temperatura ambiente entro un periodo di circa 30 minuti. Il miscuglio viene agitato per un certo tempo alla medesima temperatura ed il cristallo precipitato viene ricavato mediante filtrazione e lavato con acetone. Il cristallo ricavato viene lavato in 50 ml di etilacetato a 50?C agitando per 3 ore. Il cristallo viene ricavato mediante filtrazione, lavato con etilacetato ed essiccato per ottenere 5,6 S di citrato di l-metil-4-(N-pirrolidino-carbonil)-p?perazina avente un punto di fusione di 160 fino a 161?C. La resa ? 71,9%? I valori dell'analisi elementare sono come seguono:
Esempio 3
[l-metil-4? (N-piperidinocarbonil)-piperazina e suo citrato] .
La reazione ed il post-trattamento vengono effettuati nella medesima maniera descritta nell'esempio 1 eccetto che invece di pirrolidina vengono impiegati 12,8 g (0,15 moli) di piperidina per ottenere 1-metil-4? (N-piperidinocarbonil)-piperazina avente un punto di ebollizione di 151 fino a 155?C a 4?5 mm di Hg assoluti. I valori dell'analisi elementare sono come seguono:
La reazione viene eseguita nella medesima ma_ niera descritta nell'esempio 2 eccetto che la base libera cos? ottenuta viene usata per ottenere un citrato avente un punto di fusione di 115 fino a 120?C (decomposizione).
Esempio 4
[l-fenil-4-(N-piperidinocarbonil)-piperazina e suo cloridrato] .
La reazione ed il post-trattamento vengono ef fettuati nella medesima maniera descritta nell?esempio 1 eccetto che in luogo di l-metil-4-clorocarbonilpiperazina vengono impiegati 11,2 g (0,05 moli) di l-fenil-4-clorocarbonilpiperazina e in luogo d? pirrolidina vengono usati 12,8 g (0,15 moli) di piperidina per ottenere l-fenil-4-(N-piperidinocarbonil)-piperazina avente un punto di ebollizione di 106 fino a 114?C a 15 mm di Hg ed un punto di fusione di
65 fino a 66,5?C.
La base libera cos? ottenuta viene sciolta in cloroformio e la soluzione viene saturata con acido cloridrico gassoso ed agitata per un certo tem po. La soluzione viene trattata mediante l?usuale lavorazione ulteriore per ottenere cloridrato di 1-fenil-4-(N-pip eridino-carbonil)-pip erazina avente un punto di fusione di 186,5 fino a 189?C. I valori dell?analisi elementare sono come seguono:
Esempio 5
Compresse contenenti citrato di l-metil-4-(N-pirrolidinocarbonilmpiper? zina come ingrediente attivo],
Un miscuglio di 50 g di citrato di l-metil-4(N -p?rrolidino-carbon?l) -piper?zina 38 g di l?ttosio, 35 g di amido di granoturco e 20 g di cellulosa cristallina viene agitato sufficientemente ed il m?scu glio viene impastato e granulato con una soluzione di 5 g di idrossipropilcellulosa e 100 ml di acqua ed essiccato a 50?C per 4 ore. Il miscuglio granulato viene mescolato con 2 g di stearato di magnesio e modellato in compresse, ciascuna di un peso di 150 mg, mediante una macchina p?stigliatr?ce.
Esempio 6
[Capsule contenenti citrato di l-metil-4-(N-pirrolidinocarbonil )-piperazina come ingrediente attivo].
Un miscuglio di 100 g di citrato di 1-metil-4-(N-pirrol? dinocarbonil)-pipera zina, 94 g d? lattosio, 60 g di amido di granoturco, 40 g di cellulosa cristallina e 6 g di stearato di magnesio viene agitato sufficientemente ed introdotto in capsule dure in una quantit? di 300 mg per capsule impiegando una macchina da incapsulamento per ottenere capsule.
Esempio 7
[granuli contenenti cloridrato di l-fenil-4-(N-piperidinocarbon?l)piperazina come ingrediente attivo]
Un miscuglio di 100 g di cloridrato di l-fenil-4(N -piperidinocarbonil )-piperazina, , 152 g di lattosio. 140 g d? amido di granoturco ed 80 g di cellulosa cristallina viene agitato sufficientemente ed il miscuglio viene impastato e granulato con una soluzione di 20 g di idross?propilcellulosa in 400 ml di acqua ed essiccato a 50?C per 4 ore. I granuli venono fatti passare attraverso un vaglio da 12 mesh per effettuare la classificazione ed i granuli vengono me scolati con 8 g di stearato di magnesio ed il miscuglio viene agitato sufficientemente per ottenere granuli.
Esempio 8
[Supposta contenente citrato di l-metil-4-(N-piper?dinocarbonil)-piperazina come ingrediente attivo]
Un miscuglio di 10 g di citrato di l-metil-4-(N-piperidino carbonil)-piper? zina e 90 g di Witepsol? W-55 (Bynamill Novel Chemicals, West Germany) vengono riscaldati e fusi a 60?C e la massa fusa viene colata in stampi in modo che il peso di ciascuna supposta sia 15 g oppure 3 g. La massa fusa colata viene raffreddata e solidificata per ottenerne supposte.
Esempio 9
[Iniezioni contenenti citrato di
dinocarbonil) -piperazina come ing ediente attivo ]
Un miscuglio di 10 g di citrato di l-metil-4-(N-piperidinocarbonil)-piperazina e 0,4 g di cloruro di sodio viene sciolto in una quantit? appropriata
Claims (7)
1. Composto di piperazina rappresentato dalla seguente formula generale (I) e suo sale di acido inorganico oppure organico:
in cui R sta per un gruppo alchilico oppure fenilico ed n ? un numero del valore di 4 oppure 5.
2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R nella formula generale (I) ? un gruppo metilico ed n ? 4.
3. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R nella formula generale (I) ? un gruppo metilico ed n ? 5.
4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R nella formula generale (l) ? un gruppo fenilico ed n ? 5.
5. Procedimento per la preparazione di composti di piperazina rappresentati dalla formula generale (I) che segue:
.
in cui R sta per un gruppo alchilico oppure fenilico ed n ? un numero del valore di 4 oppure 5, comprer? dente l'operazione di condensare una 4-clorocarbonilpiperazina l-sostituita rappresentata dalla formula generale (II) che segue:
0 in cui R ? come definito sopra, con un'ammina ciclica rappresentata dalla seguente formula generale (III)
in cui n ? come definito sopra.
6- Immunopotenziatore comprendente, come ingre diente attivo, un composto di piperazina rappresentato dalla seguente formala generale (I):
in cui R sta per un gruppo alchilico oppure fenilico ed n ? un numero del valore di 4 oppure 5 sotto forma di una base libera oppure di un sale di addizione con acido biologicamente accettabile.
7. Immunopotenziatore secondo la rivendicazione 6, il quelle ? nella forma di una base l?bera oppure di un sale biologicamente accettabile, combinato con un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile.
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