IT8148167A1

IT8148167A1 - Mercaptoacil-carnitine, procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico

Info

Publication number: IT8148167A1
Application number: ITRM1981A048167A
Authority: IT
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1981-03-31
Filing date: 1981-03-31
Publication date: 1982-10-01
Also published as: IT1170862B; US4510318A; CA1168259A; LU84061A1; ATA124982A; CH651016A5; GB2095676A; SE8201955L; DK165290B; DK165290C; IE52330B1; ES510928A0; SE8600988L; DE3212027C2; NL8201322A; KR860001903B1; SE448540B; DK133082A; KR830008993A; BE892635A

Description

La presente invenzione riguarda una nuova classe di derivati della carnitina e, pili particolarmente, riguarda delle mercaptoacil carnitine in cui il radicale mercapto acilico ? il radicale di mercapto acidi saturi aventi da 2 a 10 atomi di carbonio .

La presente invenzione riguarda inoltre 1 procedimenti per la preparazione di tali mercaptoacil carnitine ed il loro uso

2 D terapeutico. C (/) H

Pi? specificatamente, la presente invenzione riguarda compo m sti di formula generale: ?(/)

(CH3.)3-S-CH2_?CjH-CH?2-COOH (I) si

X OR

?m? c c m cui: 2 H R

X ? uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, in preferibilmente lo ione cloruro, e

R ? il radicale mercapto acilico di un mercapto acido saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio.

Tale radicale mercapto acilico ? preferibilmente scelto

nel gruppo costituito da: mercapto acetile, 2-mercapto propionile, 3-mercapto propionile, 2-mercapto butirrile, 4-mercapto butirrile e 5-mercapto valerile.,Corrispondentemente, le mercaptoacil-carnitine preferite secondo la presente invenzione

sono

mercapto acetil carnitina alogenuro;

2-mercapto propionil carnitina alogenuro;

3-mercapto propionil carnitina alogenuro;

2-mercapto butirril carnitina alogenuro;

4-mercapto butirril carnitina alogenuro; e

5-mercaptovaleril carnitina alogenuro.

z o C/5 Un procedimento per la preparazione delle mercaptoacil cer-?? m nitine di formula (I) comprende gli stadi di: T|

> JO S Q

(a) far reagire carnitina cloruro con un alogeno acil cloruro > o m c i in presenza di un solvente organico inerte nei confronti

fi x > ^ della reazione ad una temperatura compresa fra circa 30 e ??

circa 60?C, con ottenimento della corrispondente alogeno

-f m acil carnitina; e ?p

(b) far reagire a temperatura ambiente l'alogeno acil carnitina dello stadio (a) con un composto scelto nella classe dei solfuri acidi di metalli alcalini, mantenendo il pH della risultante miscela di reazione sostanzialmente a neutralit? mediante aggiunta di un acido inorganico scelto fra acido cloridrico e acido solforico, con ottenimento della mercaptoacil carnitina.

Nello stadio (a) il solvente organico ? preferibil

mente acido trifluoroacetico.

Nello stadio (b) il composto scelto nella classe dei solfuri e solfuri acidi di metalli alcalini ? preferibilmente

NaHS.

Un ulteriore procedimento per la preparazione delle mercaptoacil carnitine di formula generale (I) comprende i seguenz ? ti stadi: c m ?f m (a') far reagire carnitina cloruro con il cloruro acido di un TI > ? 30 mercapto acido il cui gruppo SH ? protetto con un gruppo S Q >n ? > protettore scelto fra tritile e benzile para-sostituito, m c H

O

con ottenimento della corrispondente mercaptoacil carniti r > m G na S-protetta; e c H

m (b') allontanare mediante tecniche note il gruppo protettore "O IO

della mercapto acil carnitina S-protetta dello stadio (a')

Nello stadio (b1), quando il gruppo protettore ? tritile o p-metossibenzile questo viene allontanato mediante idrolisi acida. Quando il gruppo protettore ? il p- nitro benzile questo viene allontanato

1) trasformando il nitro gruppo in animino gruppo mediante idrogenolisi, ad esempio idrogenando con idrogenatore Parr a 30-50 psi in presenza di catalizzatore palladio su carbonio; 2) trattando S-parammino benzil derivato cos? ottenuto con il reattivo di Hopkins e isolando il risultante sale di mercurio della mercaptoacil carnitina; e

3) trattando il sale di mercurio cos? ottenuto con I^S e isolando la risultante mercapto acil carnitina.

11 seguente esempio non limitativo illustra la preparazione e le caratteristiche chimico-fisiche di un composto

z ? della presente invenzione. c in ?? m Esempio

Preparazione della 3-mercapto proplonil carnitina cloruro 1 @ o f* m 3> C I

(a) Preparazione della bromo proplonil carnitina cloruro o ? rnp Carnitina cloruro (0,01 moli) e 3-bromo propionilcloruro

c 5 (0,03 moli) vennero disciolti in un quantit? di acido H in C/9 trifluoro acetico sufficiente a rendere omogenea la risultante miscela di reazione. La miscela venne mantenuta ad

una temperatura compresa tra 40 e 50?C sotto agitazione magnetica (tempo di reazione: 18 ore). La miscela di reazione fu quindi raffreddata a temperatura ambiente e versata lentamente in (200 mi). Il residuo precipitato

fu lavato con altri piccoli volumi di Et20, ripreso con isopropanolo, e quindi precipitato con AcOEt-Et20. Il residuo grezzo venne cristallizzato da acetone-metanolo.

TLC (CHC13, MeOH,NH4OH,H20, 55:35:5:5)

Anal. (C10HigBrClNO4)C,H,C1,N

NMR (D20) <5 = 2.87 (2H,d,-CH2COOH);

3.10-3.33 (11H,m, -??(??3>3 e -OCOCH2-);

3.50-3.93(4H,m,-CH2-S^ e .KS^Br); 5.47-5.90

?CH-)

OCO-

(b) 2 Sostituzione nucleofila dell?atomo di Br con 11 gruppo -SH D C

w Ad una soluzione di 3-bromopopionilcarnitina cloruro (3,3 g?

m 0,01 moli) in 20 cc di etanolo assoluto mantenuta sotto agi-> tazione magnetica a temperatura ambiente e sotto corrente io o > r s* m i> di N2, venne aggiunta molto lentamente una soluzione satu ?1 ra di NaHS*x H20 in 15 cc di etanolo al 95%. Il pH venne X > m c 5 costantemente controllato durante l'aggiunta della solu c:

2 H zione di NaHS, avendo cura che si mantenesse vicino alla m est 3? neutralit? mediante aggiunta di HCl (un pH anche leggermente alcalino potrebbe degradare la bromo propionil carni_ tina). La miscela di reazione cos? ottenuta fu fatta reagire una notte a temperatura ambiente. La miscela venne

quindi filtrata. Dal filtrato per aggiunta di etere etilico si ottenne un precipitato che cristallizz? da isopropanolo. Il prodotto venne costantemente tenuto in atmosfera inerte.

Anal. (C10H20C1N04S) C,H,C1,N,S.

(D,0) ? 2.80-2.97 (6H,m,-CH2COOH, e -OCOCH2CH2SH);

3.23(9H,s,^ - (CH_)-.fc 3.70-3.96(2H,m,-CH^Sr ) 5.47-5.93(1H,m,CH- )

OCO-

Si ? trovato che le mercaptoacil carnitine di formula (I) sono utili agenti terapeutici nel trattamento di intossicazio 2

O

c ni , nella cura di ustioni e delle malat- co H J0 ni tie degli epiteli (e in generale nei casi in cui si riveli impor tante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni ed endogeni).equali mucolitici.

E' noto che la mancanza di gruppi sulfidrilici SH, disponic bili per i meccanismi del ricambio, come pure l'incapacit? da

-r m parte dell'organismo di utilizzare tali gruppi in determinate

5? situazioni patologiche, costituiscono il fattore primario di alterazioni anatomiche e funzionali in alcuni tessuti.

Infatti, l'attivit? di gran parte degli enzimi contenuti nelle cellule di organi vitali, quali ad esempio il fegato, ? correlata alla presenza di gruppi SH nella loro molecola come pure all'attivit? di gruppi SH a livello delle membrane.

E' altres? noto che l'organismo, quando per motivi diversi non pu? utilizzare i gruppi sulfidrilici indispensabili per il regolare svolgimento del metabolismo cellulare, pu? utilizzare quelli che gli vengono forniti mediante la somministrazione di composti che contengono tali gruppi.

E' stato fino ad ora difficile disporre di composti capaci di attraversare le membrane biologiche per liberare i gruppi

SH onde ricostituire le membrane cellulari e ripristinare la attivit? enzimatica.

Si ? trovato che i composti della presente invenzione mo ? ?? strano una spiccata capacit? ad attraversare le membrane biolo 5

??

giche e in particolare le membrane mitocondriali. ?? > 3J 2 Q > Inoltre, le mercaptoacil-carnitine forniscono insieme al O ? m > c i H gruppo SH l'energia correlata ai gruppi acilici (tipicamente, 0 H 1 > m l'acetile), necessaria per lo svolgimento di importanti proces 5 C c si metabolici).

m C/3 ?b Vengono di seguito indicate le caratteristiche di attivit? farmacologica di composti di formula generale (I).

Tossicit? acuta

La tossicit? acuta dei composti di formula generale (I) ? stata studiata nel topo col metodo di Weil (VJeil C.S., Biometr.

J. 8, 249, 1952).

I valori della DL50 di alcuni composti riportati nella tabella I, indicano che i composti stessi sono ottimamente tollerati.

Tabella I

DL 50, mg Kg ep nel topo, di alcune mercaptoacil carnitine di formula generale (I). Metodo di Weil (N=5, K=4) Cl.=cloruro,

Composti DL50 e limiti

f iduciali

mercapto acetil carnitina CI 308 266 350

2-mercapto propionil carnitina Cl 294 257 345 2

O

c 3-mercapto propionil carnitina Cl 312 267 357 ? H

2-mercapto butirril carnitina Cl 294 244 m 294

5 <n 33 4-mercapto butirril carnitina Cl 303 257 349 s 0

> < o ^ 5-mercaptovaleril carnitina Cl 281 233 328 m >

X > 3m C c 2 H m Cff '? Protezione dall?esposizione ai raggi X

E' stato valutato l'effetto dei composti di formula (I)

nei confronti del danno da esposizione a raggi X.

Gli animali, ratti Albino Wistar, trattati con le sostanze

-1 ?1 -1

in esame (30-40 mg kg a - 1h e 15 mg kg die nei 20 giorni successivi) venivano irradiati ed esaminati nel tempo per valutare la comparsa di effetti tossici ed il tempo di sopravviven ? c co za rispetto al gruppo di controllo. H 3) m Nella tabella II sono riportate le percentuali di soprav > y?

2 0 vivenza a 10, 15 e 20 giorni dalla irradiazione. o> ? m > Tabella II o x > (T?p Effetto protettivo di alcune mercaptoacilcarnitine di formula C X generale (I) nei confronti del danno da radiazioni nel ratto. H n -a % di animali sopravvissuti a vari giorni dalla irradiazione il? giorni di sopravvivenza

10 15 20 Composti

controllo 80 20 10 mercapto acetil carnitina Cl 85 45 30

2-mercapto propionil carnitina CI 80 70 45

3-mercapto propionil carnitina Cl 90 80 60

2-mercapto butirril carnitina CI 100 85 70

4-mercapto butirril carnitina Cl 100 80 55

5-mercapto valeril carnitina Cl 95 70 50

Rigenerazione cutanea

E' stata valutata la capacit? dei composti di formula

(I) ad accelerare la rigenerazione cutanea da ustioni nel coniglio.

Agli animali veniva provocata una ustione in una ben

2

delimitata area cutanea di 4 cm scelta nella zona dorsale

medio alta. O c (fi I composti venivano somministrati per via orale in solu- 30 m zione acquosa, alla dose di 50 mg kg una volta al giorno per TI > U? 3J s Q 7 gg. Veniva quindi misurata l'area di rigenerazione cutanea, > n m > c cio? l'area del tessuto neoformato (Tabella III). I 0 H 1 > m Tabella III 5 G c Effetto di composti di formula (I) sulla rigenerazione cutanea. Z - mE a* % di tessuto rigenerato a. 4 e 8 gg dal trattamento ~o > giorni

Composti 4*giorno 8?giorno

controllo 25 60 mercapto acetil carnitina Cl 35 70

2-mercapto propionil carnitina Cl 30 65

3-mercapto propionil carnitina Cl 40 80

2-mercapto butirril carnitina Cl 35 95

4-mercapto butirril carnitina Cl 25 70

5-mercapto valeril carnitina Cl 20 60

Sono state valutate l'attivit? espettorante e l'attivit? mucolitica dei composti di formula (I)

Attivit? espettorante

La sperimentazione venne eseguita su conigli del peso di

2-3 kg, di sesso maschile, narcotizzati con uretano etilico, seguendo il metodo descritto da Perry e coll. (J. Pharm. Exp. Ther.

73 65, 1941).

? Gli animali narcotizzati, legati su un lettuccio di conten c cn zione a testa in basso con una inclinazione di 60?, furono incan mo m nulati mediante una cannula tracheale collegata ad un dispositi JU)

|Q vo di alimentazione a portata uniforme di aria preriscaldata

m0 >? (36-38?C) ad umidit? costante (80%). Alla estremit? inferiore 5 -s1 >r? m rdella cannula tracheale era assicurato un cilindro, in cui si 3J raccoglieva il secreto bronchiale. Tutti gli animali respirava H m no spontaneamente, per cui essi stessi stabilivano la quantit?

di aria necessaria per la respirazione. Dopo un'ora dall'incannulazione si procedeva alla somministrazione per via orale (mediante sondaggio gastrico) dei composti di formula generale (I)

alle dosi comprese tra 20 e 40 mg solubilizzati in acqua distillata

Ciascuna dose di farmaco venne somministrata a 5 animali.

Gli animali di controllo (8) ricevevano solo acqua. La d?termi minazione della quantit? di secreto venne effettuata dopo 1-2

e 4 ore dalla somministrazione. I risultati conseguiti, riassunti in Tabella IV, documentano che i composti di formula generale (I) non presentano attivit? espettorante.

Attivit? mucolitica

La sperimentazione fu condotta in vitro utilizzando il

metodo descritto da Morandini e coll. (Lotta contro la tubercolosi ?7: n. 4, 1977). Utilizzando un tromboelastografo si segui rono le variazioni indotte dai composti di formula (I) e dalla 2 O c acetilcisteina sulle propriet? reologiche dell?escreato umano. U? H ?2 I risultati conseguiti, riassunti in Tabella V, documentano che m 5 in i composti di formula (I) inducono una riduzione della densit? |Q dell'escreato umano di intensit? superiore a quella dell'acetil 0m ^?

5 cisteina. ? H? m1 ^> ? a u c 2! H

m c/i

TABELLA IV

Effetti dei composti di formula (I) sulla secrezione bronchiale

An. Trattamento Variazioni percentuali - e.s. del secreto bronchiale rispetto ai valori basali ai seguenti tempi dalla somministrazione

1h 2h 4h

8 Controlli 0,4 0,8 2,1 ?u 5 mercaptoacetil car 10 mg x os 0,3 0,9 2,4

5 2-mercapto propionil car Cl 10 mg x os 0,1 0,2 2,0

5 3-mercapto propionil car Cl 15 mg x os - 0,2 0,4 1,1

5 2-mercapto butirril car Cl 15 mg x os 0,5 0,9 2,3

5 4-mercapto butirril car Cl 20 mg x os 0,4 0,6 1,2

5 5-mercapto valeril car Cl 15 mg x os 0,6 - 0,3 1,4

*'d s ai?Nnm 3HD!in3ovwuvd aiy LSOONI

nv? - VIAIOIS

Tabella V

Attivit? mucolitica in vitro dei composti di formula generale

(I ) e dell 1 acetilcisteina : modificazioni della densit? dello escreato umano.

Caduta percentuale e.s. del tracciato rispetto all'ampiezza massima

2 (*) dopo aggiunta di 1 mi di una sol ? c ? al 10% dei ccrposti

??

Ccmposti 1/30 diluizioni 1/60

> ? JJ G? > mercapto acetil carnitina CI 78,3 5 45.2 4 n m c ?H 2-mercapto propionil carnitina Cl 85.4 6 46,5 6 n H > ??

3-mercapto propionil carnitina Cl 87,9 7 48.2 5 ro C c 2-mercapto butirril carnitina Cl 85.3 4 38,4 5

m 4-mercapto butirril carnitina Cl 92.5 7 45,8 4

5-mercapto valeril carnitina Cl 90.3 6 48.3 6

Acetil-cisteina 75,7 7 22.3 4

(*) Indice di attivit? mucolitica

Come dimostrato sperimentalmente, i composti della presen te invenzione modificano positivamente le propriet? reologiche dell'escreato. Esaminando i risultati ottenuti si rileva una diminuzione della densit? dell'escreato alle dosi maggiori o diluizioni minori e alle dosi minori o diluizioni maggiori

sempre superiore a quella dell'acetil cisteina. Nessun composto aumenta d'altro lato la secrezione bronchiale n? d'altro canto ? capace di bloccare il movimento ciliare dell'epitelio di anel li tracheali in tempi inferiori a quelli consentiti.

? c Effetto sulla attivit? ciliare co ?f U! m La capacit? dei composti di formula (I) di influenzare la ?n > on za la motilit? ciliare ? stata studiata osservando al microscopio 0

> o il movimento ciliare in anelli tracheali di ratto immersi in m c H soluzioni dei composti in esame. O H zc > m za C Tale tecnica permette di evidenziare, in funzione della a ?i concentrazione e del tempo, il blocco del movimento ciliare m operato dalle sostanze in esame che ? espressione dell'allontanamento del muco dall'epitelio ciliato.

Per sostanze da usarsi in soluzioni, il suddetto blocco

non deve avvenire in tempi inferiori a 15 minuti di contatto.

Le sostanze di formula (I) in soluzione acquosa al 2%

hanno determinato il blocco dell'attivit? ciliare in tempi compresi tra 18 e 20 minuti.

Rientra nell?ambito della presente invenzione un metodo terapeutico per la cura di ustioni e delle malattie degli epi^ teli, per il trattamento delle affezioni delle vie bronchiali

e, in generale, per i casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare degli epiteli perturbato da fattori esogeni ed endogeni, comprendente la somministrazione per via orale o parenterale a pazienti che ne neces 2 ? c in sitano di una quantit? terapeuticamente efficace di una merm captoacil carnitina di formula generale (I). TI > V) 2J Tale metodo comprender? generalmente la somministrazione Q >s o m per via orale o parenterale di circa 2-20 mg/kg di peso corpo c -( o H reo/giorno di mercaptoacil carnitina di formula generale (I), m > m 23C sebbene dosi minori o maggiori di quelle indicate potranno venir c H somministrate in base al discernimento del medico curante in m base all?et?, peso, condizioni generali e quadro patologico

del paziente trattato.

In pratica le mercaptoacil carnitine vengono somministrate oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mendiante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi

non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale

e parenterale.

o c U? H

X m

> 0] xiQ > o m c H

O -I X m > JO c c

H m

3? Preparazioni farmaceutiche

1. Soluzioni e soluzioni acquose sterili contenenti mercaptoacil carnitine di formula (I) in concentrazioni da 25 mg a 500 mg per:mi.

a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitati va:

sodio carbossimetil cellulosa (a bassa viscosit?) 10mg/ml polisorbato 80 4mg/ml Propi lparaben 0 , 4mg/ml Acqua per iniezioni sufficiente per anpolle/fiale

da 1 mi, 2. mi, 5 mi e 10 mi

b) L'eccipiente per bottiglie da fleboclisi contenente 50ml, 100ml, 250ml, 500ml e 1000ml viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:

NaCl 8,6 g/1

KC1 0,3 g/1

CaCl2 0,33 g/1

acqua per iniezioni quanto basta a 1 litro

c) L'eccipiente per bottiglie per uso orale contenenti da 5ml a 1OOrnl viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:

Mannitolo 11 mg/mi

Sorbitolo 600 mg/ml

Sodio benzoato 3 mg/ml

Estratto d'arancia 200 mg/ml

Vitamina B12 3 mcg/ml

Acqua pura q.b. a 1/ml

2 O c iti 2. Pastiglie contenenti da 20 mg a 500 mg di mercaptoacil -f 3J m carnitine di formula (I). L'eccipiente venne preparato > (Q in accordo alla seguente composizione non limitativa: 3 0

> 2 Amido 45% C L - H Avicel 45%

m za c Talco 10% a z tu 3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di mercaptoacil carnitine di formula (I) senza eccipienti.

4. Aereosol e spray da 500 mg a 10 g di mercaptoacil di formula (I). L'eccipiente viene preparato in accordo

alla seguente composizione non limitativa:

Etanolo 30%

Acqua pura 30%

Sufficiente freon 12/114 (50 parti/50 parti)

RIVENDICAZIONI

Mercaptoacil-carnitina di formula generale

(CH3) 3?S?-CH2-CH-CH2-COOH (I)

X OR

in cui:

X ? uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, e O c co R ? il radicale mercapto acilico di un mercaptoac_i do saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio. m TI

> W 33Q 2. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, mer- >

O

m carptoacetil-carnitina alogenuro. c H O H

> m 3. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, la C c 2-mercapto propionil carnitina alogenuro.

m

3s-4. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, la

3-mercapto propionil carnitina alogenuro.

5. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, la

2-mercapto butirril carnitina alogenuro.

6. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, la

4-mercapto butirril carnitina alogenuro.

7. Quale mercaptoacil-carnitina della rivendicazione 1, la

5-mercapto-valeril carnitina alogenuro.

Procedimento per la preparazione di mercaptoacil-carnitine di formula generale

(CH3)3S-CH2-CH-CH2-COOH (I)

X OR

in cui :

X ? uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, e

R ? il radicale mercapto acilico di un mercapto aci ~2.

? C

do saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio ?/)

5 m comprendente gli stadi di:

> ? (a) far reagire carnitina cloruro con un alogeno >

O

m acil cloruro in presenza di un solvente organico c H O X

inerte nei confronti della reazione ad una tempe m ? ratura compresa fra circa 30 e circa 60?C, con C fri ottenimento della corrispondente alogeno acil ? carnitina; e

(b) far reagire a temperatura ambiente l'alogeno acil carnitina dello stadio (a) con un composto scelto nella classe dei solfuri acidi di metalli alcalini, mantenendo il pH della risultante miscela di reazione sostanzialmente a neutralit? mediante aggiunta di un acido inorganico scelto fra acido cloridrico e acido solforico, con ottenimento del la mercato acil carnitina.

9. Procedimento per la preparazione di mercaptoacil-carniti ne di formula generale

(CH. J) j _S-CH 2?-C j H-CH 2?-COOH (I)

X" OR

in cui :

X ? uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, e

R ? il radicale mercapto acilico di un mercapto acido saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio comprendente gli stadi di:

(a') far reagire carnitina cloruro con il cloruro acido di un mercapto acido il cui gruppo SH ? protetto con un gruppo protettore scelto fra tritile e benzile para-sostituito, con ottenimento della corrispondente mercaptoacil carnitina S-protetta; e

(b1) allontanare mediante tecniche note il gruppo protettore della mercapto acil carnitina S-protetta dello stadio (a?).

10. Composizione faramceutica somministrabile per via orale o parenterale, per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli (e in generale per i casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni ed endogeni),equale mucolitico caratterizzata: dal.fatto di comprendere:

(a) una quantit? terapeuticamente efficace di una mercaptoacil-carnitina di formula generale (I)

(CH ' - CH?-CH-CH~-COOH

3'3 (X)

? X OR c (? in cui: m X ? uno ione alogenuro farmacologicamente 5 ! ? 5 Q accettabile, preferibilmente lo ione clo-O V

m > c , ruro, e

-R ? il radicale mercapto acilico di un mer- 2 H>

2C c capto acido saturo avente da 2 a 10 atomi z H

m di carbonio, e

(b) un eccipiente farmaceuticamente accettabile.

11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10

in forma di dosaggio unitario caratterizzata dal comprendere da circa 25 a circa 1000 mg di una mercaptoacil carnitina di formula (I).

12. Metodo terapeutico per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli (e in generale per i casi in cui si riveli

Claims

importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni ed endogeni) e per la cura delle

affezioni dell'apparato respiratorio, comprendente la somministrazione per via orale o parenterale a pazienti che ne necessitano di una quantit? terapeuticamente efficace di una mercaptoacil-carnitina di formula generale (I)

(CH3)3? ^-CH2-CH-CH2-COOH (I)

X" OR

in cui :

X ? uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, preferibilmente lo ione cloruro, e

R ? il radicale mercapto acilico di un mercapto-acido saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio.

13. Metodo terapeutico secondo la rivendicazione 12, comprendente la somministrazione per via orale o parenterale a pazienti che ne necessitano di circa 2-10 mg/kg di peso corporeo/giorno di una mercaptoacilcarnitina di formula generale (I).

V

SIGMA ind Riunite S.p.A. m vmo V

ogaie

Rana li (A vv fi Anne

?fi

*<?

P f

4. &

?.

fa