IT8149085A1 - Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Description

?. ?

ZIONE dell*invenzione industriale dal titolo? "COMPOSTI ETEROCICLICI INDOLICI, PROCEDIMENTO PER .PRODURLI E COMPOSIZIONI.FARMACEUTICHE CHE LI CON-TENGONO?

RIASSUNTO

Vengono illustrati composti della formula generale (I)

AlkNR^R^

R^ CCHRj)- ri (X)

in cui

R?^ rappresenta un gruppo .CHO, CoRg, CO^Rgs CONRgR^Q, CSNR^R^Q oppure S02NRgR^Q, dove

Rg rappresenta un gruppo alchilico* cicloalchilico, arilieo oppure sralchilico,

Rg rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico, ed R^Q rappresenta un atomo d? idrogeno od un gruppo alchilico, cicloalchilico, arilieo od aralchilico}

Rj, R^, Rg ed Ry, che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogene od un groppo??L -,-alchilicoj

sa rappresenta,un ?temp di idrogeno,rppvtrc m gruppo alohilisGi? elei.ualcliilico., al?heaiilloo od aral.chi 1leu w oppure ed R^ insieme formano un gruppo ?sralshilidenic??* -oppure!; ed.??^ iuh.icaie,con,l'atomo di idrogeno?al quale assi sono attaccati formano un anello monocielico saturo a 5,fihQ a 7 membri n ? 0 oppure 1; e

Alk rappresenta una catena alchileniea contenente 2 oppure 3 atomi di carbonio che possono essere insostituiti oppure sostituiti mediante non pi? di due gruppi C^^-alchilici 5 con 1& premessa che, quando n? 0 e (i) ?.ed R^ rappresentano entrambi gruppi alchilici, R^ non rappresenti il gruppo CHO oppure C0?; e (ii) Rj_non rappresenti il gruppo SO2NH2? e loro sali, solvati e'bioprecursori fisiologicamente accettabili? I composti vengono descritti come potenzialmente utili per il trattamento di emicrania e possono venire formulati come composizioni farmaceutiche in maniera convenzionale impiegando uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili? Tengono illustrati vari procedi?^ menti per la preparazione dei composti? inclusa per esempio la reazione <?? uh indolo con un acido della formula R^oE o con un agente acilante corrispondente ad esso o con un cianato inorganico od un isocianato oppure isotioeianato organico allo scopo di introdurre il desiderato gruppo nella posizione 5 del nucleo indolico.

DESCRIZIONE

la presente invenzione si riferisce a composti eterociclici,, a procedimenti per la loro preparazione,acomposizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro impiego in medicina.

La presente invenzione fornisce un indolo della formula generale (I):

RJR^ GHRJ)- AlfcHR^R^

(I)

? "?

in cui ? rappresenta un gruppo CHO* CORg? C02? ? CONRgR10, GSKR^f?10 oppure SO^KRCJR^Q? <3-ove ? rappresenta un gruppo alchilico, cicloalchilico? arilieo oppure aralchilico;

R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico, ed R^Q rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico? cieloalchilico, arilico od aralchilico;

Rg? R^? ? ? Rg ed R^t che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo C-^j-alchilico;

R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilieo? cicloaichilico ? alchenilico od aralchi? lico? Gppure R^ ed R^ insiem? formano un gruppo aralchili&exiico, od R^ ed R^ insieme con l'atomo di azoto a cui essi sono attaccati formano un anello monocicl?co saturo a 5 fino a 7 membri;

n ? 0 oppnre ?; e

Alk rappresenta mia catena alchilenica contenente 2 o 3 atomi di carbonio che possono essere insostituiti oppure sostituiti mediante non pi? di due gruppi ^ -alchilici|

con la condizione che* quando a ? 0 e (i) ?.ed R^ rappresentano entrambi gruppi alchilici?.? non rappresenti il gruppo CHO eppure CORg$ e (ii) R^ non rappresenti il gruppo SOpHHp;

e sali? salvati (p?r esempio idrati) e bioprecursori di essi* fisiologicamente accettabili??

I composti secondo l'invenzione includono tutti i loro isomeri ottici e loro miscugli racemicio Riferendosi alla formula generale (I), i gruppi alchilici possono essere gruppi alchilici a catena lineare o ramificata ed essi preferibilmente contengono 1 fino a 6 atomi di carbonio? se non.? specificato altrimenti ? I gruppi alchilici rappresentati da Rg possono essere insostituiti oppure sostituiti mediante 1 fino a 3 atomi di alogeno, per esempio fluoro? I gruppi cicloalchilici contengono preferibilmente 5 fino a 7 atomi di carbonio* Il termine arile, usato come tale oppure nel termine araichi le9 indica preferibilmente fenile che pu? essere insostituito oppure sostituito mediante uno o pi? gruppi alehilici, per esempio metile, atomi di alogeno, per esempio fluoro, oppure gruppi ossidriliei od alcossi, per esempio metossi* La parte alchilica dei gruppi aralchilici contiene preferibilmente 1 fino a 4-atomi di carbonio* Il gruppo am ichi? lidenico ? preferibilmente un gruppo arilmetilidenico ? I grappi alcheniliei contengono preferibilmente 3 fino a 6 atomi di carbonio*

Adatti sali fisiologicamente accettabili degli indoli della formula generale (I) includono sali di addizione con acidi, formati con acidi organici od inorganici, per esempio cloridrati, bromidrati? solfati, fumarati e maleat?? Altri sali possono essere utili nella preparazione dei composti della formula (I)? per esempio addotti di solfato di creatininae

Il termine "bioprecursoriw qui usato indica composti che hanno una struttura differente da quella del composto della formula (I) ma che, in seguito a somministrazione ad un animale o ad un essere umano, nel corpo vengono convertiti ad un composto della formula (?)?

I composti dell?invenzione mimano metisergide nel far contrarre la striscia di vena safenica isolata del cane (EJipperley et al..* Br? J? Pharmacolo, 1980* 68, 215-224) e, analogamente a metisergide, essi hanno poco effetto sulla pressione del sangue nel ratto ipertensivo DOCA. Metisergide ? noto essere utile nel trattamento di emicrania e produce un aumento selettivo nella resistenza vascolare carotidea nel cane anestetizzato; ? stato suggerito (P?R. Saxena?, Eur? J? Pharmacolo* 1974* 27, 99-105) che ci? ? la base della sua efficacia? Quei composti che sono stati saggiati presentano un effetto simile nel cane anestetizzato, ed i composti secondo l'invenzione sono pertanto potenzialmente utili per il trattamento di emicrania?

Di conseguenza l'invenzione fornisce anche una composizione farmaceutica* atta all'impiego in medicina umana, la quale comprende almeno un composto : vi*.

della formula generale (X), un sale, solvato (per esempio idrato) oppure biQprecursore di esso, fisiologicamente accettabile, e formulato per la somministrazione tramite qualsiasi via opportuna? Tali composizioni possono venire formulate in maniera convenzionale impiegando uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili*

Pertanto* i composti secondo 1*invenzione possono venire formulati per una somministrazione orale, boccale, parenterale oppure rettale, oppure sotto una forma atta alla somministrazione tramite inalazione od insufflazione*

Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche possono assumere la forma per esempio di pillole o capsule, preparate mediante mezzi convenzionali con eccipienti farmaceuticamente accettabili, come agenti leganti (per esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone oppure idrossipropilmetilcellulosa) ; riempitivi (per esempio lattosio,cellulosa m?crocristallina oppure fosfato di calcio); lubrificanti (per esempio stearato di magnesio, talco oppure silice); disintegranti (per esempio amido di patate oppure sodio-glicolato di amido); od agenti bagnanti (per esempio laurilsolfato di sodio)* he p?llole possono venire rivestite mediante metodi ben noti nella tecnica? Preparazioni liquide per la somministrazione orale possono assumere la forma per esempio d? soluzioni, sciroppi oppure sospensioni, oppure esse possono essere presenti sotto forma di un prodotto secco per la costituzione con acqua od altro adatto veicolo, prima dell?uso* Tali preparati liquidi possono venire prodotti mediante mezzi convenzionali con additivi farmaceuticamente accettabili, come agenti di sospensione (per esempio sciroppo di sorbite, metileellulosa oppure grassi commestibili idrogenati)? agenti emulsionanti (per esempio lecitina oppure acacia)? veicoli non acquosi (per esempio olio di mandorle, esteri oleosi od alcool etilico)5e conservanti (per esempio metiloppure propil?p-idross?benzoati oppure acido serbico)*

Per la somministrazione boccale la composizione pu? assumere la forma di pillole o pastiglie formulate in maniera convenzionale?

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I composti dell?invenzione possono venire formulati per una somministrazione parenterale tramite iniezione, incluso l'impiego di tecniche convenzionali di cateterizzazione o infusione? Formulazioni per iniezione possono venire presentate sotto forma di dosaggio unitario, per esempio in fiale od in contenitori a pi? dosi, con un adatto conservante? le composizioni possono assumere Torme come sospensioni, soluzioni od emulsioni in veicoli oleosi od acquosi, e possono contenere agenti di f^imulax.iome cerne agenti di sospensione, di stabilizzazione ?> oppure ili dispersione? In altro modo 1*ingrediente attivo pu? essere sotto forma di polvere per una ricostituzione, prima dell'uso, con un adatto veicolo, per esempio acqua sterile,esente da sostanze pinosene?

I composti dell?invenzione possono anche venire formulati in composizioni rettali, come supposte 0 clisteri di ritenzione, per esempio contenenti basi convenzionali per supposte, come burro di cacao od altro gliceride?

Per la somministrazione tramite inalazione, 1 composti secondo 18invenzione vengono convenientemente forniti sotto forma di una presentazione spray aerosol da confezioni pressurizzate o da un nebulizzatore, con 1?impiego di un adatto propellente, per esempio diclorodifluorometano , triclorofluorometano, d?clorotetraf luoroetano , biossido di carbonio od altro gas adatto? Nel caso di un aerosol pressurizzato, l'unit? di dosaggio pu? venire determinata fornendo una valvola per erogare una quantit? misurata? Possono venire formulate capsule e cartucce per esempio di gelatina, per 1Bimpiego in un inalatore od insufflatore* contenenti un miscuglio in polvere di un composto dell'invenzione e di unBadatta base per polveri ,come lattosio oppure amido?

Una dose proposta dei composti dell*invenzione per somministrazione opale, parenterale oppure "boccale all?uomo per il trattamento di emicrania, ? 0*1 fino a 100 mg dell?ingrediente attivo per dose unitaria, che p7i? venire somministrata per esempio 1 fino a 4-volte al giorno?

formulazioni aerosol sono preferibilmente sistemate in modo che ciascuna dtfse misurata o "puff? di aerosol contenga 20 pg-lOOO ?& del composto del-1?invenzione ? Una dose giornaliera complessiva con un aerosol sar? entro il campo di 1QQ ug - 10 mg? La somministrazione pu? aver luogo parecchie volte al giorno, per esempio 2* 3* 4-oppure 8 volte?,fornendo ad esempio 1? 2 oppure 3 dosi ogni volta? ha dose giornaliera complessiva e la dose misurata ero-? geia da capsule e cartucce in un inalatore od insufflatone passete essere doppie di quelle con formulazioni aerosol?

Una classe preferita di composti rappresentati dalla formula generale (I) ? quella in cui AXk rappresenta una catena alchileniea insostituita^ contenente 2 atomi di carbonio- Un?altra classe preferita di composti della formula generale (I) ? quella in cui R^ ed ?? rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico, ed Rg ed R^ rappresentano ciascuno un atomo di idrageno* Si preferisce che il numero totale di atomi di carbonio in R^ ed R^ insieme non superi 2*

Un "ulteriore,classe preferita di composti della formula generale (1) ? quella in cui Rj rappresenta un atomo di idrogeno? Ancora un9ulteriore classe preferita di composti rappresentati dalla formula generale (I) ? quella in cui R2 rappresenta un atomo di??idrogeno--od^un gruppo metilicoe

Una classe preferita di composti secondo la invenzione ? rappresentata dalla formula generarle (la):

.C^ GHgHR^ R^ ?a?a^CV n

H (la)

H

in cui

Rl? rappresenta un gruppo CHO, C0NH2, oppure ^ 2?a? %a ? un gruppo alcbilico contenente 1 fino a 4 atomi di carbonio$ per esempio un gruppo metilico ? etilico od isobutilico? od un gruppo tri? fluorometilico |

R2^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo met?lico ;

n ? 0 oppure 1; e

? a e<^ ? a? c^e possono essere eguali o diversi? rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo ??t?

12

metilico od etilico (con la condizione die il numero totale di atomi di carbonio in R^ ed R^ insieme non superi 2 e che^ quando R rappresenta un gruppo CHQ od un gruppo ^??a quando n ? 09 allora ?/>? rappresenti un atomo di idrogeno)9 e loro sali, solvati (per esempio idrati) oppure bioprecursori fisiologicamente accettabili*

Una classe particolarmente preferita di composti secondo 1finvenzione ? rappresentata dalla for? mula generale (Ib)i

RT-.-buR2-nb.R'

db)

H

in cui

dove Rg?^ e un gruppo metilicot etilico ed ????????< lico

rappresenta un atomo di,idrogeno o un.gruppi

ed R che possono-e. ere eguali diversii* tap? presentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico (con la condizione che il numero totale di atomi di ed R ns?6fSi5 non.superi 2 e she.> quando R ? il gruppo OEOa 2 rappresenti un atomo di idrogeno),

e loro sali, solvati (per esempio idrati) e bio precursori, fisiologicamente accettatili*

Un altro gruppo particolarmente preferito di composti secondo l'invenzione ? rappresentato dalla formula generale (le):

Rl,eR2~cN'CH, :?W :

H

^ rappresenta un gruppo CHO od un gruppo CORg dove Rgc ? un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 ?tomi di carbonio, per esempio un gruppo metilico;

R2C rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo metilico; e

?c R5C? c^e ^os3ono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico, con la condizione che il numero totale di atomi di carbonio in R^, ed R^, insieme non superi 2,

e loro sali, solvati (per esempio idrati),e bioprecursori ,fisiologicamente accettabili *

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, composti generali della formula (I) e loro salii solvati (per esempio idrati) oppure bioprecursori fisiologicamente accettabili* possono venire preparati mediante i metodi generali indicati in appresso. Hai seguenti procedimenti*.Rp Rp* R*}.* R<=* Kg* R7* n ed Alk sono come definiti per_la formula generale (I)* se non ? specificato altrimenti.

Secondo un primo procedimento generale (A)* un composto della formula generale (I) pu? venire preparato facendo reagire un composto della formula generale (IX)

RiSHCi AlSjSE,

Rrj

?d va su? derivata protetto*.con un reagente riatto c?e serve ad introdurre il gruppo R^.

Adatti reagenti che nervine ed..SAtreduES?*:?i,l gruppo R-r incis one acidi de?*la .formula,H,OH @????? re agenti ae5.lauti corrispondenti ad ras ar??.ti inorganici v isocianati <?rg?nici appropriati oppure isotiocianati organici ?

Agenti .di s.eil&zipne else?posscncv

mente venire impiegati nel,suddetto procedimento includono alogenur.L acidi esempio clom j acid: e solfammoilcloruri), esteri alchilici (per esempio estere metilico od etilico)* esteri attivati (per esempio 1?estere 2-(l-metil-piridinilico)), anidridi simmetriche od anidridi miste, alogenoformiati (per esempio etilcloroformiato) od altri derivati attivati di acidi ?arbossilici, c?me quelli opportunamente usati nella sintesi dei peptidi?

Il procedimento pu? venire effettuato,in ?? adatto ambiente acquoso o non acquoso di reazione, opportunamente ad una temperatura fra -70 e 150?0?, Pertanto il procedimento in cui si impiega un estere attivato od un'anidride pu? venire effettuato in un adatto ambiente di reazione come un'ammide (per esempio dimetilformammide), un etere (per esempio tetraidrofurano), un nitrile (per esempio acetonitrile) ,?un alogenoalcano (per esempio diclorometano) od una loro miscela, eventualmente in presenza di ima hase come piridina od un'ammina terziaria come trietilammina* La reazione viene effettuata preferibilmente ad una temperatura fra -5 e 25?C*?

La reazione in cui si impiega un estere alehilico pu? venire effettuata in un adatto ambiente di reazione come un alcool (per esengjio metanolo), una ammide (per esempio dimetilformammide), un etere (per esempio tetraidrofurano) od una loro miscela, ed opportunamente ad una temperatura tra 0 e 100?C? Quando il reagente ? un cianato inorganico? un isocianato organico od un isotiocianato organico? la reazione pu? venire effettuata in acqua* in un alcool (per esempio etanolo)* in uncammide (per esempio di? metilf ormammide)? in un etere (per esempio tetraidrofurano) od in una loro miscela? eventualmente in presenza di una base come piridina od un8ammina terziaria come trietilammina, ed opportunamente ad una temperatura di 0 fino a 100?C?

Acidi della formula generale R-jOH possono venire usati di per s? nella preparazione di composti della formula (I)* la reazione con un tale acido viene opportunamente condotta in presenza di un agente di copulazione, per esempio carbonil-diimidazolo oppure E?H'*-dicicloesilcarbodiimmide? La reazione pu? venire effettuata in un adatto ambiente di reazione come un alogenoalcano (per esempio diclorometano), un nitrile (per esempio acetonitrile)? una ammide (per esempio dimetilformammide) od un etere (per esempio tetraidrofurano), opportunamente ad una temperatura fra ?5 e 50?C. La reazione pu? anche venire effettuata in assenza di un agente di copulazione in un adatto ambiente di reazione come ad esempio un idrocarburo (per esempio toluolo oppure xilolo)? opportunamente ad una temperatura fra 50 e 120?Ce Un composto della formula generale (I), in cui R^ rappresenta -GHO- pu? venire preparato riscaldando un composto della formula generale (II) in acido formico? preferibilmente a riflusso?

In una particolare realizzazione di questo procedimento? un composto della formula (I)? in cui R^ rappresenta il gruppo -CQHR^R^Q oppure -C&NR^R^Q, pu? anche venire preparato mediante reazione di un composto della formula (ZI) o di un suo derivato protetto? Con fosgene oppure tiofosgene? seguito da un *appropriata ammina della formula R^R^QNH* La reazione viene opportunamente svolta in un solvente organico? come un idrocarburo aromatico (per esempio toluolo)?

taluni composti di partenza della formula generale (II)? in cui R2 ? idr?geno? possono venire preparati mediante riduzione di un corrispondente composto avente un appropriato gruppo riducibile? a guisa del sostituente in posizione % come ad esempio -C$Foppure CHJ*-GTf- ? impiegando per esempio HOH -idruro di litio?alluminio?

Secondo un altro procedimento generale (R)* composti della formula generale (I) possono venire preparati mediante ciclizzazione di un composto della formula generale (III)i

Il-jRpJT(CHR^)

(III)

in cui Q'? il gruppo NH^R^ (od un suo derivato protetto) od un gruppo partente come alogeno (per esempio cloro), acetato, tosilato oppure mesilato? Adatti metodi di ciclizzazione sono riportati in "A Chemistry of Heterocyclic Gompounds - Indples Part I", capitolo II, edito da W* J. Hpulihan (1972), W?ley Int?rscience, New York? Realizzazioni particolarmente opportune del procedimento sono descritte in appresso?

Quando Q ? il gruppo NR^E^ (od un suo derivato protetto), il procedimento viene effettuato opportunamente in un ambiente acquoso di reazione, come ad esempio un alcool acquoso (per esempio metanolo), in presenza di un catalizzatore acido? (In taluni casi il catalizzatore ?cido pu? anche agire come solvente di reazione)? Adatti catalizzatori acidi includono acidi inorganici come acido solforico oppure cloridrico, oppure acidi carbossilici organici come acido acetico? In altro modo, la ciclizzazione pu? venire effettuata ih presenza,di un acido di Lewis , come cloruro di zinco in etanolo,oppure trifluoruro di boro in acido acetico? La reazione pu? opportunamente venire effettuata a temperature di 20 fino a 200?C, preferibilmente 50 fino a 125?C? Quando Q ? un gruppo partente nome cloro, la reazione pu? venire effettuata in un solvente organico acquoso, come un alcool acquoso (per esempio metanolo, etanolo od isopropanolo), in assenza di un acido minerale, opportunamente ad una temperatura tra 20 e 200?C, preferibilmente 50 fino a 125?C? Questo procedimento d? luogo alla formazione di un composto della formula (I) in cui ed R^ sono entrambi atomi d? idrogeno?

Secondo una particolare realizzazione di questo procedimento, composti della formula generale (I) possono venire preparati direttamente mediante la reazione di un composto della formula generale (IV)s ^R^CCHRj)^

o di un suo sale,

con un composto della formula (V)

RgCOOH^ kQ m

in cui Q ? come sopra definito,

o con un suo sale o derivato protetto (come ad esempio un acetale oppure chetale, per esempio formato con un appropriato ortoformiato alchilico), impieg&Eid? le ?$???<?????& -45<^&isismi corner-sopra descritto? ??aapi*sti della.=?<3OT iiXs (XXX) possono venire isolati c?a?sintermedi -?tusant? il procedimento per la preparazi?ne di composti desila formula generale (I)f iii cui un v????osto dolXa.formula (17),od un sue sale ?a dvsatLvat? 2?itett?,vi,an? fatto reagire con un compost? della formula?(V) o vs?n un suo sale o derivato pastetta* ITIun.adatto solvente come un alcool acquoso (per i^eaapia mat&a?lo) e ad una temperatura per esempio tra 20 e3-Q?G? Se viene usato un acetale oppure chetala di un composto dalla formula (V)? pu? essere ,ne?-?ssaaio svolgere la reazione in.presenza di ws.ssiJj? -(per..asempioracido acetico oppure cloridrico)?.

fiorii illustrato nei seguenti procedimenti generali (C) e (D)9 il sostituente amminoalclilieo ?AUNR^H^ pu? venire introdotto nella posizione 3 per mezzo di varia tecniche convenzionali che possono implicare per esempio una modificazione di un sostituente nella posizione 3 oppure Un8introduzione diretta del sostituente ammlnoalchilico nella posizione 3? Pertanto* un ulteriore metodo generale (C) per preparare composti della,formula generale (I) implica il far reagire un composto della formula (VI): HjRgflTCCHHj) AlkY

n

(VI)

? Ry

Rr

(in cui Y ? un gruppo facilmente spostabile)? od un suo derivato protetto? con un"ammira della formula

La reazione di spostamento pu? opportunamente venire effettuata su quei composti della formula generale (VI) in cui il gruppo sostituente Y ? un atomo di alogeno (per esempio cloro? bromo oppure iodio) od un gruppo OR* dove OH ? per esempio un gruppo acilossi? come aeetossi? cloracetossi? dicloroaeetossi? trifluoroaeetossi oppure p-nitrobenzilossi od un gruppo solfonato (per esempio p?toluensolf onato)*

La suddetta reazione viene effettuata opportunamente in un solvente organico (eventualmente in presenza di acqua)?di cui esempi includono alcoli? per esempio etanolo; eteri? per esempio tetraedrofurano; esteri? per esempio etilacetato; ammidi? per esempio N?H~dimetilformammid?; e chetoni? per esempio acetone? ad una temperatura fra ?10 e L50?C? preferibilmente tra 20 ? 50?Ce

I composti della formula,(VI)? in cui Y ? un atomo di alogeno? possono venire preparati facendo reagire unHdr&inina della formula generale (IV) con un'aldeide o con un ertetene (c suo derivato protetto) della formula generale (V)s in cui Q ? un atomo di alogeno? in un alcanolo acquoso (per esempio metanolo) contenente un acido (per esempio acido acetico oppure cloridrico)? oppure trattando un composto della formula generale (VI)? in cui X ? un gruppo ossidrilico? Con l'appropriato trialogenuro di fosforo? l'alcool intermedio? dove I ? un gruppo ossidrilico* pu? anche venire usato per preparare composti della formula (VT), in cui X ? il gruppo OH? mediante acilazione oppure solfonilazione con le appropriate specie attivate (per esempio un'anidride oppure solfonilcloruro) impiegando tecniche convenzionali ?

L'alcool intermedio pu? venire preparato mediante ciclizzazione di un composto della formula (IH )? in cui Q ? un gruppo Qssidrilico (od un suo derivato protetto) impiegando condizioni standard? Composti della formula generale (I) possono anche venire preparati mediante un altro procedimento generale (1)? che comprende il ridurre un composto della formula generale (VII):

E^^CCHR^) n

(VII)

W'

in cui W ? un ^gruppo capace di venire ridotto per dare il richiesto gruppo AlkJJR^R^ od un suo derivato protetto,

od un suo sale o derivato protetto?

I richiesti gruppi Alk ed HR^R^ possono venire formati mediante stadi di riduzione che hanno luogo separatamente oppure insieme, in qualsiasi maniera appropriata*

Gruppi che possono venire ridotti al gruppo Alk includono corrispondenti gruppi insaturi e corrispondenti gruppi contenenti un gruppo ?ssidrilico oppure una funzione carhonilica?

Gruppi che-possono venire ridotti al gruppo dove ed R^ sono entrambi idrogeno, includono gruppi nitrici, azidici, idrossi-immlnici e ni? trilici* La riduzione di un gruppo nitrilieo fornisce il gruppo CH^MH2 e pertanto fornisce un gruppo metilenico del gruppo Alk*

Il richiesto grappo RR^R^? in cui R4 e, oppure R^ sono differenti da idrogeno, pu? venire preparato mediante riduzione di Un nitrii? (CJIEl^^CHIt^CR?? di un8aldeide (CHR^ ^CHR^020 (dove R^ ed R^ , clie possono essere eguali o diversi? rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo C^j-alchilico ed x ? 0 oppure l),in presenza di un3ammira

In alti? il gruppo pud?v?niai? ? preparato mediante :t*e?j?i?cn? dele&ridsp^ndast^ com? poeto? in dui e, oppure R^ rappresentanidrogeno* con un?appropriata eldeld? ? ?sl?etone in presenza di un agente ridueente^ ? taluni -c&!Sa. (p?2??setepie por l?tn?'0aaz?02?s tei ???s4 ?? dove ??? ? ?enzile) r aldeide (per esempio benza?deide) pud Venire condensata con l:amm?na* e 18intermedio cos? formato pud successivamente venire"ridotto impiegando un adatto agente riducente-Esempi di gruppi rappresentati dai gruppo sostituente W includono ? seguenti:

TNOg (dov? ? ? Alk' oppure un gruppo alchenilioo corrispondente al gruppo AIR); ?lidi CG^ ^^ CH ?' G0GHR12Z; (???11)???12=1????5 oppure ?H(Ga>CHR1^iR4R^ (dove R^ s H^2 ed x sono come precedentemente definiti, e 2 ? un gruppo azidico K3 od il gruppo BR^SU^ od un suo derivato protetto)-Si noter? che la scelta dell'agente riducente e delle condizioni d? reazione dipender? dalla natura del gruppo ? e ?i altri gruppi gi? presenti nella molecola*

Adatti agenti riducenti che possono venire usati nel suddetto procedimento includono idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico (eccetto quando R-j_? il gruppo CSNRgR10), un boridruro oppure cianoboridruro di metallo alcalino, per esempio boridruro oppure cianoboridruro di sodio (eccetto il caso in cui W contenga un gruppo nitrilico oppure idrossi-imminico) od un idruro metallico, per esempio idruro di litio-alluminio (in cui R-^ ? il gruppo GSNR^R1Q ed uno fra R^ ed R^0 ? idrogeno) ?

Il catalizzatore metallico pu? essere per esempio nickel Raney od un catalizzatore di metallo nobile, come platino, ossido di platino, palladio oppure rodio, che possono essere supportati per esempio su carbone o su farina fossile* Rei caso di nickel Raney, pu? anche venire usata idrazina come sorgente di idrogeno?

La riduzione in presenza di idrogeno e di un catalizzatore metallico pu? opportunamente venire effettuata in un solvente come un alcool, per esempio etanolo, un etere, per esempio diossano oppure tetraidrof urano* od un estere, per esempio etilacetato, ad una temperatura tra -10 e 50?C, preferibilmente tra -5 e 30oC? La riduzione con boridruro oppure cianoboridruro di metallo alcalino pu? op~ portunamente venire effettuata in un alcool come propanolo od etanolo* e ad una temperatura fra 0

e 100?Co

In taluni casi la riduzione con boridruro pu? venire effettuata in presenza di cloruro cobaltoso? I?a riduzione con idruro metallico pu? venire effettuata usando un etere* per esempio tetraidr?furano* come solvente,ed opportunamente ad una temperatura tra -10 e 100?Co

Particolari realizzazioni di questo procedimento includono la riduzione di un composto della formula (VII), in cui W ? il gruppo CHR^CH, CHR^CHR^^ C^9 oppure Clffi^CR-j^ NGH, per esempio mediante riduzione catalitica con idrogeno* pei*esempio idrogeno in presenza di un catalizzatore come palla--'Vi''?

d?o, eventualmente in presenza di un acido minerale

come acido cloridrico oppure solforico?

Una seconda realizzazione del procedimento implica per esempio la riduzione di un composto della formula (VII), in cui W ? il gruppo CHR^CIT, in presenza di iracammira HNR^R^, impiegando idrogeno in presenza di u? catalizzatore come palladio, eccetto

cbe possa non essere -CSHRgR^Q?

Secondo una terza realizzazione, un composto

della formula (VII), in cui V ? il gruppo COCHE^ Z,

pu? venire r5,dotto? prefer?bilmente con riscaldamento? usando per esemplo boridruro di sodio in propanolo? Quando Z ? un gruppo azi&ico, il procedimento d? luogo alla ?orinazione di un composto della formula generale (I), in cui B^ ed B^ sono entrambi atomi di idrogeno?

Secondo una quarta realizzazione? un composto della formula (?11)? in cui W ? il gruppo AlktT^ oppure CH(QH)CHB1pKR^B^ ? pu? venire ridotto impiegando per esempio idrogeno in presenza di un catalizzatore (per esempio palladio) oppure boridruro di sodio o Questi agenti riducenti sono inoltre adatti per 115alchiIasione riduttiva per esempio di AlkSHH^ in presenza di unfladatta aldeide o di un chetane?

I materiali di partenza o composti intermedi della formula generale (VII) possono venire preparati mediante metodi analoghi a quelli descritti nella domanda di brevetto inglese pubblicata 2?055*310 ed in WA Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Bart 11% capicelo ?It edito da W? J? Houlihan (1972% Biley Interscienee, Bew York,?

Composti della formula (?11), in cui H ? il grup? poCCEi^ ^CHR^CHG^ possono venire preparati mediante ossidazione (per esempio con reagente di Jones) di un composto della formula generale (?1) in cui Y ? un gruppo ossidrilieoo Bh composto della formula generale (?IX)?, in cui W ? il gruppo (CHELj^)^CH1^=S?GB[,pu? venire preparato mediante trattamento della corrispondente aldeide con cloridrato di ?drossilammina; impiegando condizioni standard?

Il composto intermedio della formula generale (VII)? in cui W ? il gruppo AlkN^ pu? venire preparato da un composto della formula generale (VI) in cui X ? un atomo di alogeno$ usando pro cessi standard?

Agenti riducenti standard come boridruro di sodio possono venire usati per preparare un composto della formula generai? (VII) in cui W ? il gruppo CH((H)CHR^^ETR^E^ dal corrispondente composto della formula (VII) in cui W ? il gruppo COCHELj^HR^R^? Le seguenti reazioni (E)* in qualsiasi sequenza appropriatala necessario e? oppure desiderato, possono venire effettuate dopo qualsiasi dei sopra descr?tti procedimenti x

(i) conversione di un composto della formula generale (I) o di un suo sale o derivato protetto? in un altro composto della formula generale (I)j

(il) allontanamento d? gruppi protettivi qualsiasi;e (iii) conversione d? un composto della formula generale (I) o di an suo sale,in un suo sale? salvato {per esempio idrato) o bioprecursore f?s?ologicamente accettabile??

Pertanto?; un composto della formula (I) secondo 15invenzione pu? venire convertito in m altro composto dell?intensione usando processi convenzionali^

Ad esempio?;un composto della formula generale (I) ? in cui ? * S5 e* oppure 2^ sono gruppi al? chilici, pu? venire preparato dai corrispondenti composti della formula (X),in cui uno o pi? tra 2^,* R^?,2^ ed 2^ rappresentano idrogenoT mediante reazione con un adatto agente alchilaute come alogenuro alcbilico? to.silato alcnil?co oppure dialchil? solfato? La reazione di alchilazione viene opportunamente effettuata in un solvente organico inerte p,es.

come un8ammide C?iaetilformammide)f un etere (per esempio tetraidrofurano) od un idrocarburo aromatico (per esempio toluolo)? preferibilmente in presenza di una base? Adatte baisi includono per esempio idruri di metalli alcalini* per esempio idruro di sodio? am idi di metalli alcalini* come ad esempio snnuide d? sodio* carbonati di metalli alcalini come ad esempio carbonato di sodio? od un alcossido di metallo alcalino come ad esempio mstossido? etossido oppure terzfbutossido di sodio o di potassio? Un metodo particolarmente adatto per prepara? re un composto della formula (!)? in cui 2^ e? oppure sono differenti da idrogeno* ? un ?alchilazione riduttiva del corrispondente composto* in dui ?4 ?? oppure r&ppresentano idrogeno* con un'?appropriata aldeide Q cen un ehetone (per esempio benzald?ide oppure acetone) in presenza di un adatto agente riducente? In altro modo*1 *aldeide od il chetane pu? venire condensato con ?'Janimi.na primaria* e 1'*intermedio cos? formato pu? successivamente venire ridotto impiegando un adatt? agente riducentea

Si noter? che la scelta di agenti riducenti e di condizioni di reazione dipende dalia natura dei gruppi sostituenti gi? presenti nel composte della formula (I) che deve venire alchilato? Adatti agenti riducenti * che possono venire impiegati in questa reazione includono idrogeno in presenza di un catalizzat?re metallicot un b?ridruro oppure cianodoridruro di metallo alcalino (per esempio boridruro oppure cianobori&rur? di sodio) impiegando 1? condizioni precedentemente descritte* oppure acido formico (impiegando il composto csrbonilico come solvente di reazione), ad una temperatura di 0 fino a 100*0* opportunamente o fino a 50?v?

Secondo un ?ulteriore realizzazione* un Composto della formula generale (1)* in cui ?5 ? un atomo di idrogeno* pu? venire preparato mediante riduzione di un corrispondente composto della formula generale (X) ,in cui ? un gruppo benzilico? per esempio con idrogeno in presenza di un catalizzatore, per esempio 10% di palladio su carbone*

Occorre notare ohe in talune delle suddetta trasformazioni pu? essere necessario o desiderabile proteggere gruppi sensibili qualsiasi nella molecola del composto in questione per evitare reazioni collaterali indesiderabili qualsiasi? Ad esempio ? durante qualsiasi delle sequenze di reazioni sopra descrittef pud essere necessario proteggere il gruppo in cui ? e? oppure E^ rappresentano idrogeno* con un gruppo facilmente asportabile alla fine della sequenza d? reazioni? Sali gruppi possono includere per esempio gruppi aralehilicis come tensile5 difenilmetlle oppure trifenilmet?le; oppure gruppi acilici come E? benz ilossicarboni1e oppure terzabutossiearbonile oppure ftaloile?

Xn taluni casi pu? essere anche necessario proteggere i6azoto dell?indolo in cui Er?? idrogeno? Una successiva scissione del gruppo protettivo pu? venire ottenuta mediante processi convenzionali? Cos?, un gruppo aralchilico eome benzile? pu? venire scisso mediante idrogenolisi in presenza di im catalizzatore (per esempio palladio su carbone); un gruppo acilieo come H-benzilossicarbonile pu? venire allontanato mediante idrolisi per esempio con acido bromidrico in acido acetico* oppure mediante riduzione* per esempio tramite idrogenazione catalitica? Il gruppo ftaloilico pu? venire allontanato mediante idrazinolisi (per esempio mediante trattamento con idrato di idrazina) oppure mediante trattamento con unpammira primaria (per esempio metilammina)? Quando si desideri isolare un composto dell*invenzione sotto forma di un sale* per esempio sotto forma di un sale di addizione con acido* ci? pu? venire ottenuto trattando la base libera,della formula generale (I) con un acido appropriato? preferibilmente con una quantit? equivalente,? con solfato di creati.nina in un solvente adatto (per esempio etanolo acquoso) ?

I materiali di partenza Q composti intermedi per la preparazione dei composti secondo la presente invenzione possono venire preparati mediante metodi analoghi a quelli descritti nella domanda di brevetto inglese pubblicata

Oltre a venire impiegati coma Isultimo stadio principale nella sequenza di preparazione, i metodi generali sopra indicati per la preparazione di compost? dell9invenzione possono anche venire usati per 1*introduzione dei desiderati gruppi? in tino stadio intermedio durante la preparazione del composto richiesto* Cos? ad esempio il gruppo richiesto nel? la posizione 5 pu? venire introdotto prima oppure dopo la ciclizzazione a formare il nucleo indo?ieo? Occorre quindi notare che in tali processi a pi? stadi? la sequenza delle reazioni dovrebbe venire scelta in modo che le condizioni di reazione non influenzino gruppi presenti nella molecola che s? desiderano nel prodotto finale*

L?invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi* Tutte le temperature sono in ?Ce Preparato 1

If-?3-(cianometil)-lH-inAol-5-il) formammide

Una soluzione di 5-ammim -lH***?-indol-3?acetonitrile (0*5 g) in metilformiato (2q mi) viene agitata,a temperatura ambiente per 24 ?re? Il precipitato solido risultante viene separato per filtrazione? lavato con etere (2 x 20 mi) ed essiccato sotto vuoto per dare il composto del titolo (0,4-1 g) sotto forma di solido microcristallino bianco? punto di fusione 196-200? (rammollisce a 194??)* preparato 2

5-(metilammino)-lH-indol? 3-acetonitrile? idrato per un quarto

Una soluzione di 5-amrnina~lE-indol~3~aeetonitrii? (3?6 g)? in.G3?t?formiato di trietile (80 mi) contenente acido trifluoroacetioG (3 gocce) Tiene trattata a riflusso per 24 ore? 11 solvente Tiene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in etanolo assoluto (50 mi)* raffreddato a 0% trattato eon boridruro di.sodio in eccesso (4,5 g) e poi trattato a riflusso per 5 ore*

La soluzione raffreddata viene poi aggiunta ad una miscela di acido cloridrico 2-n (400 al) e ghiaccio* si lava con etilacetato (2 x 100 mi) e la soluzione acida Tiene poi resa basica (NaVo*C0J?7) ed estratta con etilacetato (2 ac200 mi)? Questi estratti riuniti vengono essiccati (Ea^SOij.)* filtrati* ed il solvente viene evaporato sotto vuoto fornendo un olio bruno? La cromatografia su colonna (Kiesegel 60? 250 g) eluendo con etere fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido fulvo (1*5 g)? punto di fusione 120-122??

End-solfato idrato di 2-C2-C5?(amminometil?-lH-indol?

Una sospensione di 3i2-(l?l3-'diidro-*l?3~diosso 2H-isoindol*?2-il)-etil]-*lE-indol-5-earbonit?ile (4,7 g) in metanolo (25? mi) ed acido solforico (1?5 si) viene idrogenata a temperatura e pressione ambienti in presenza di 10% di palladio su carbone (pasta acquosa al 50%l 2*0 g) per 45 ore*.Il catalizzatore viene separato per filtrazione ed il filtrato viene evaporato a secco? fornendo un olio arancione che viene disciolto in acqua calda (70 mi)> ?&1 raffreddamento? il composto del titolo cristalli^? za sotto forma di un solido color crema (5?8 g)9 punto di fusione 235-238??

Preparato 4

Fenilmet il-[2-[5-(amminomet il)-lH-indol-3?il)-etil 3-carbammato

(?) Fenilmetil-C2-C5-C idrossimeti1)-!H-indol?3-il3 -etili-carbammato

Una soluzione di Ueido 3?C2-CC(fenilmetossi)-carbonili -amminol-etill-lS-in?ol-5-Curbossil?eQ (9 g) e carbon?l?iimidazolo (5?2 g) in tetraidrofurano (T'HF) secco (150 mi) viene agitata vigorosamente sot^ to azoto a temperatura ambiente per 5 ore? Una soluzione di boridruro di litio (1,6 g) in THF secco (70 mi) viene aggiunta entro 70 minuti e la miscela viene poi agitata per 18 ore* ?cido acetico acquoso (al 30%? 25 mi) viene aggiunto lentamente alla miscela raffreddata con ghiaccio? e la diluzione viene poi ripartita tra salamoia (al 25%? 300 mi) ed etil? acetato (.230 mi)? LQ strato organico viene lavate

con ?cido solforico (0,4?molare* saturato con cloruro sodico* 3 ? SO mi)* salamoia (100 mi) e solualone di carbonato di potassio (a 25$* 2 x 100 mi)*

La soluzione essiccata (MgSO^) viene ?vaporata sotto vuoto* il residuo viene ripreso in diclorometano (150 mi) ed il materiale insolubile viene separato per filtrasione* 11 filtrato viene evaporato sotto vuoto in modo da lasciare 18alcool (9 g) sotto forma di olio incolore contenente un p? di ?tilacetato (circa 45 moli %)?

Cromatograf?a su strato sottile SiQ^/EtgO, ?^ ? 0,25? (il) Fenilmetil-[.2-r5-Camminometil)-lH-indol-3-liJ? etili -carbammato

Una soluzione di azodicarbossilato dietilico

(1,48 g) in tetraidrofurano (IHP) secco (8 mi) viene aggiunta entro 2 minuti* mantenendo la temperatura a 25?* ad una soluzione agitata di fenilmetil-t2-C5-(?drossimetil)-lH-indol-5-?l3 -etili-carbaramato (2*6 g)* trifenilfosfina(2*35 g) e ftalimmide (1,75 g) in

2?HF (20 mi)e Uopo 4 ore, il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in una solu? alone di idrato-di idrastina (15 mi) in etanolo (100 .mi)? Dopo 5 giorni la miscela viene ripartita tra acido solforico (0,5-n, 500 mi) ed ?tilacetato (2 x 500 mi)? Lo strato acido viene reso basico con carbonato di. potassio ed il prodotto viene estratto in etil? acetato (200 mi)*?L'estratto essiccato (Na2&?p viene evaporato sotto vuoto in modo da lasciare l'ammina grezza (0*7 g) sotto Torma di un olio bruno che pi? tardi solidifica? La cristallizza-* zione da etilacetato fornisce il composto del titolo (0*15 g) sotto forma di cristalli di colore crema, punto di fusione 123,5-126,5??

Esempio 1

U-?C?-( 2-amminoetiI)-lH-indol-5-il3 -metili -acetanaaide? composta con creatinina* acido solforico ed acqua (1:1:1;1)

(i) H-C[3C2-(l,3-diidro-l y3?dresao?2H?isoin&ol-g-il)-etil3-lH-indol?5-il3-met il]-acetammide

Una sospensione ghiaccia di emisolfato idrato di 2-C2C5~(amminometi1 )?liL-indc1-3-il3-etil]-1E-isoindol?l?3(2H)~dion? (1,01 g) in piridina (4-0 mi) viene trattata a gocce con anidride acetica (0,6 mi)? la miscela viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora, si aggiunge acqua (15 mi) e dopo altri 15 minuti la soluzione viene acidificata con acido cloridrico (2-n) ed estratta in etilacetato (5 x 150 mi)? Gli estratti riuniti vengono lavati con carbonato sodico (2-n; 300 mi), essiccati (HgSO^) ed evaporati a secco, fornendo una schiuma gialla* Bella trituraalone con etilaCetato (circa 10 al), ci? fornisce 1 samm?de del titolo sotto forma di solido cristailino giallo-pallido (0*79 g),punto d? fusione 180-182?. ' "

(ii) BrI3 -(2r.aar? oM.il3~lH-indol--$-ill-iaetil?-acetammide* composta con ereatininat acido solforico ed acqua (lili1;13

Una soluzione di il-LT3f2-(lV:^diidro-l55-diosso-2E-isoindol-2?il)?etil]?IH?indo1-5-il3?metil)-acetammide (u962 g)in etanolo (90 mi) ed idrato di idrasina (?,^? mi) viene riscaldata ? riflusso per 4-ore* uopo raffreddamento, la soluzione viene evaporala fino a secc?* ed il risultante solido bianco Viene ripartito tra ?tilac?tato (100 mi) e carbonato Sodico (2-n$ 1?0 mi)* la fase acquosa viene ulteriormente estratta con etilacetato (3 x 100 mi) e le fasi organiche riunite vengono essiccate (HgSO^) ed evaporate a secco? fornendo un olio giallo? Questo viene sciolto in una miscela calda di etanolo (50 mi) ed acqua (6 mi) e si tratta con una soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (1:1, 2-molsre, 0?,8$ mi) per dare nel raffreddamento il composto del t?tolo sotto forma di un solido cristallino bianco (0,48 g)* punto d? fusio

ne 235-235? (dee012370sisione)?

Inalisi* travato: C 43*9* H 6*0| H 17*85 0?C^Hrfli^GoH^SO^sB^Q richiede C 44*3; E ?*!; 2?18^25? Esempio 2

Etil-C 3?C2-amminoetil)-IH-indol?5-il]~carbaaiaato? esposto con creatinina* aelcfe solforico ed acqua

SJ?l?rJjjt?X

(i) Eti1-?3-(cianometil) -IS-indo1-5-i 11-carbammato

Una soluzione di 5-aamiino-lH-indol-3-aeetonitrile (1*5 g) in dimetilformammide <35 mi) viene trattata con carbonato di potassio (4*2 g) e cloroformlato di etile (0,9ml) aggiunto a goece entro

20 minuti* Dopo altri 5 minuti, la miscela di reazione viene versata ih acqua (150 mi), lasciata per

30 minuti e poi estratta con etilacetato (3 x 130 mi)a Oli estratti in etilacetato riuniti vengono lavati

con acqua (2 x 150 mi), soluzione ad 8% di bicarbonato sodico (2 x 150 ?al) ed acqua (2 x 100 mi) sd essiccati (i?S0^)f,?d il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta per fornire un olio bruno*

1 11olio viene cristallizzato da etilacetato e ciclo? esamone per fornir? il composto del titolo (1*65 g) sotto forma di solido cristallino bruno, punto di fusione 119-123??

(ii) Etil-t3?(2-amiainoetil)-lH?indol-5-ill-carbaiipaa?fl^_c?mpo3?ft_con cr^afeinin&^,acido,solforico',ed .acque. (2?2?2:1)

Etil-L3-(cianomet il}???-?ndo1-5-il1-carbammato

(1,5 g) viene idrogenato cataliticamente in presenza di 5% ?i rodio su allumina (0,5 g) in una miseela di etanolo (50ml) ed ammoniaca (0*6 mi) per 40

ore a 4Q% poi a 50? per altre 8 ore* la miscela

viene filtrata attrav?rso Byflo ed evaporata a secco in modo da fornire un olio bruno* Questo olio

viene purificato mediante cromatografia su colonna

di silice (25 g) usando etilacetato/2-propanolo/-acqua/ammon?aca (25 ?15?4;1) come eluente in modo da

dare un olio bruno (0*58 g) che viene sciolto in

etanolo e trattato con una soluzione acquosa di crea?

tinina ed acido solforico (1:1* 2-xaolare, 1 mi) per

dare un solido biancastro,che viene rieristallizzato

da acetone acquoso per dare il composto del titolo

sotto forma di un solido incolore (0*65 g)? punto di

fusione 184,5-18?,5?>

inalisi* trovato: C 43*4; E 5*9J richiede C 43*7; H 5*8* S18TW?a H-H 3.-C2-J 13-metili -fo^ammide? composta con cre&tinina~ acido solforico ad acqua (1;1?1;1)

(i) Fenilmeti1-C2?5-l (fp:milaimaino)?metili-lH-in&ol-3-ill-etil3^arbammato

lina miscela ?i fen?3metil-[2-t5~(ammnoinetil)-lK~indol~3?il] -ei?ll-c?rbammato (0,25 g)? formiate di etile (5 mi) ed etanolo (1 mi) viene riscaldata a riflusso per 9 ore* Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed.il residuo,ripreso in etanolo (2 x 5>ml)? il.

viene evaporato in modo da fornire/composto del titolo (0,27 g) sotto forma d? cristalli di colore crema, punto di fusione 114?116??

(?i) K-CC3-(2"-anEBinoetil)-lH-indol-5?ili-metili? formammide ? composta con creatinina,?icido solforico ed acqua (1:1?1;1)

Una soluzione di fenilmet11-C2-C5- C(formilammino )-meti1]-1K-indo 1?3-i11-etill-earbammato .

(0,34 g) in etanolo (30 mi) viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di ossido d? palladio su carbone (al 10%, 0,3 g preridotti) finch? cessa 1cassorbimento di idrogeno* Il catalizzatore viene separato per.filtrazione ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto* Inolio residuo viene sciolto in una miseeie,calda di etanolo (8 mi) ed.

acqua (0*8 mi),e siaggiunge una soluzione acquosa

d? ereatinina ed acido solforico (Iti; 2-molare;

0*8 mi.)0 la filtrazione della miscela,reffredd&t-U

fora isee il composto del titolo sotto forma di un

solido bianco (0,33 g)* punto di fusione 197-200?

(schiume,galante)*

Analisi, trovato: 0 43?? H %??} li 19*0? Gn^ ^ 0WC,,?^ ?.E?S0??H?0 rid iede C 43?0? H 5,855 % 38,35%? Esempio 4

g-C3- (2-ammin.&etil)-lH~indol~3-il7-formammide :, com?

Idrato di i&razina 00 mi) viene aggiunto lentamente entro 3 ore ad un miscuglio di ??--?3-(cianemeti 1)-IH-indol~5~il]~rformamnide (1,0 g) e nickel

Eaney (2 g) in etanolo (100 mi) a riflusso sotto ,

azoto ? Il catalizzatore viene separato por filtrazione ed il filtrato viene evaporato fino ad un olio

(1,1 .g) il quale viene sciolto in una.miscela calde,

di etanolo (60 mi) ed acqua (30 ml)~ e si tratta con

una soluzione di solfato di..ereatinina (1,2 g) in acqua

(4 mi), La diluizione eon etanolo (130 mi) fa precipitare il composto del titolo sotto forma di,un solido

bianco (1,4 g), punto di fusioner175-183??

Inalisi? trovatoi Q 4155; & 5?6; 1118*7; Cn^ yNj 0<*?^?^??^0* ?1?5%2? ^icki^de C 41,1; H 5?7> !T19*2i?? Esempio 5

U-?3-C2~ammlnoet il)-lH-indol?5-il)-H-metiliormammide? composta con ereatinina*;.acido solforico ed acqua C8iI0:9:16)

(i) K-r3-Ccianometil)-lB~indol-5-il]l~&~metilformaramide

Una soluzione di 5~(metilammin0)-lH-indol~3--acetonitrile (0?2 g) in formiato di metile (7 mi)

viene mantenuta a temperatura,ambiente per 36 ore-?

Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene ripartito tra etilacetato (10 mi) ed acido cloridrico (2-n ? 10 mi).Lo strato organico viene essiccato (Ua^SO^) ed.evaporato sotto vuoto fornendo il composto del titolo sotto forma di solido

fulvo (0?13 g)? punto di fusione 118-120?*

(?) Jr-13-??ramai3?ag^^

fomaamaide .composta con creatfnina. acido solforico ed acqua f8;10?9;16) ..

Seguendo il metodo descritto nell*esempio 4*

EF-C3-.(cianometil)-lH-in?ol-5-il3-H-met ilformammide

(1?2 g) in etanolo (130 mi) viene ridotta con nickel

Haney (0*03 g) ed idrato di idrazina (23 mi) per 8 ore?

Il composto del titolo (l?4 g) viene ottenuto comeso

lido di colore camoscio? punto di fusione 2ob-210? dopo formazione di solfato di creatininiu analisi? trovato? 0 40*8 $ 2? 5*6$ H"18*7? x* u ?x,x^^n.^0Uj|>.? <yu

richiede ? C ??fCi?Tj ??6,G| ? 18,7%? ?Es?mpio 5

Etil?L^*" anminoetiii?IS^indol?5?ili?m?tilc?rbiiunma--to? composto con creatinina.? acido solforico ed acqua (l;lsl:2)

(1) Etil-L3-vCianometil)-lg~indol--!>?iIj~metil~ earbaromato

Cloroformiato di etile (0,21 mi) viene aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di 5-(?etIlammina}~ lH-indol-3-acetonitrile (0,4 g) in dlmetilformanm ide (15 nil)??Dopo 10 minuti la soluzione viene diluita con acqua (30 mi)* si agita per 30 minuti e si estrae con etilacetato (2 x 100 mi). Oli estratti riuniti vengono lavati con salamoia ai lw>(2 x 100 mi), soluzione ad 6i?>di bicarboniito s?dico (2 A ICO mi) ed acqua (2 x x?o mi), si essicca (Ha2S0^).e si evapora sotto vuoto in modo da fornire il prodotto grezzo sotto forma di un olio bruno? la triturazione con etere fornisce un solida fulvo (0,4 g)? ?h campione viene cristallizzato da etere per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco* punto di fusione 104?106??

(i?) m i-l3-jLg-amminoetiJ3^

earbammato.? composto con creaiinina? acido solforico ed acqua (l?l:lr?)

Una soluzione di etil-[3-(eianometil)-lH-in?ol-5-il3~metilearbammato (0,2 g) in etanolo assoluto

(30 mi)5 contenente acido cloridrico concentrato

(8 gocce) viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di palladio su carbone (al

1C%, 0*4 g) finch? cessa Isassorbimento di idrogeno

(8 ore* 23 ml)? Il catalizzatore viene separato per filtrazione, lavato con etanolo..assoluto, ed il filtrato viene evaporato sotto.vuoto fornendo un olio

bruno? I?eammira viene sciolta in una soluzione calda

di etanolo ed acqua (Sii, 18 mi) e trattata con tuia soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico

(1:1, 2-molare, 0,38 mi)? la filtrazione del miscuglio raffreddato fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,15 g), punto di fusione 210-212? (decomposizione)*

Analisi, trovato? 0 42,7| H 5,9? $16-.7; C14? 9? 02?C4?7?3?6rH2^t?-ei? 0 rlc$te?Le:042,5| H 8,3; $16,5% Essnm?Q. 7

con cre.atiaina* acido soiror?co ed acdu& (Multiti) (i) 35~?3~(ciarometii)-?*1S?indol-5-il.1?urea

Una solasiona di disiato di sodio (i*2 g) in acqua (10 mi) viene aggiunta ad una .solasione agi? tata di 5-?jxnsino-IH-?ndo?-3-acetonitriie (1,5 g) in acido acetico glaciale (5 mi) ed acqua (10 mi)e 1*agitamento viene Continuato f?ne?i? precipita una gomma bruna {10 minuti)? le strato acquoso viene poi decantato ed estratto con et?lacetat? (2 x 100ml)-? Gli estratti riuniti vengono lavati con soluzione di carbonato sodico .(2~ns.2 x 100 mi)* si essicca (HagSQ^) e si evapora,sotto vasto per fornire la urea grossa sotto forma di un solido biancastro (0*3 gj? la go?jma bruna viene depurata mediante cromatografia su colonna (Kieselgel 60* 25 g)% usando etiiaeetato come eluente in modo da fornire altra urea gresza (0,1 g)*. la urea grossa viene poi cristallizzata da isopropa? nolo per dare il composto del titolo sotto forma di un solido fulvo (0?3 g)s punto di fusione '200~2?4?,? (ii)

sta con creatininfei acido solforico ed acqua (l?l;ltl) Seguendo il metodo dell6esempio 4, H-f^-Ceiano"*? metil)~lB;?~indol-5?ilj?urea (0,2 g) in etanolo (30 mi) viene ridotta con nickel Haney (0S03 g) ed idrato di idrazina (6 al) entro 5 ore?..XI composto del titolo (0,15 g) viene ottenuto sotto forma di un solido color cremai punto di fusione 208-212% dopo formazione di solfato di ereatinina?

inalisi ? trovato* C 40*1$ H 5,6* H 21,05* ^il?4*??^ ? *^?^4 eH^O

richiedo; C 40*3j H 5*&s 521*9%? Cromatografia su strato sottilet silice* ?tilaeetato/2-propaaol o/acqua/ammoniaca 0*88 (25:15:8:2)* ?%>*=0*44?

Esempio 8

Hot il-C5?(2-ammizioetil)?IH-indol?5-ilD?carbsgranato? composto con creatinina, acido solforico ed acqua XiOiliil

(i) HotilC3-(eiaaometill?lH-indol-5-il3-c?r?ammato Seguendo il metodo dell1esempio 6 (i),5-amminolH-indol-3-acetonitrile (0,8 g) in dimetilformammide (10 mi) viene fatto reagir? con clorofonaiato di metile (0*5 mi) per dare il composto del titolo (0*44 g) sotto forma di un solido bianco, punto di fusione 146-148% dopo cromatografia su colonna (Kieselgel 60* 100 g) eluendo con etereo

(ii)

mato> composto,con eroatiaina, acido solforico ed assHaJ?aixiLlL.

Seguendo il metodo dellsesempio 6 (ii)? metil? L3~(cianometil)-lH-indoi~5-il3-carbainmato (0*7 g) viene idrogenato in etanolo (100 mi) in presenza di palladio su carbone (10%, 1,0 g) per 24 ore in modo da dare, dopo formazione di solfato di creatiliina* il composto del t?tolo (0,5 g) sotto forma di un solido bianco, punto di fusione 197-200??

inalisi, trovato: C 41,4; H 5,7; E 18,1?

richiede; : ? 4^55. H 5,7. n i8?2%e

??-Li?-L2-(2-?metil?Baaino)-etil3-IH?indo!?5-il]-formammid?* composta con creatinina* acido solforico ed

':c??

acqua (10:12:11:20)

Una soluzione di K-t3-(cianometil)-lH-indol-5-il]~formammide (0,5 g) in etanolo assoluto (30 mi) contenente metilammlna (a 33% in etanolo* 2 mi) viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di ossido di palladio su carbone (al 10%, 0*5 g) per 24 ore finch? ? cessato 1?assorbimento di idrogeno (90 mi)9 II catalizzatore viene separato per filtrazione, lavato con etanolo assoluto, ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto fornendo un

olio bruno?

L?ammira viene sciolta in una miscela calda

di etanolo ed aequa (8:1, 18 mi) e si aggiunge

una soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (1:1, 2-molaret 0*6 mi)? La filtrazione

della miscela raffreddata fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido biancastro (0*55 g)? punto d? fusione 205-207??

Analisi* trovato; C 40,6; H 5*5? E 18,8? ?1A S1^0?1* 1H2S04?2S20

richiede: C 40,7? E 5*8? E 18,6%? Esempio 10

?-??C3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-il3-metil3-ISF -metilurea, composta con creatinina, acido solforico ed

(i)a U-[C3~?2-(l,5-diidror-l?3-diosso-2H-?3oindol-2-il)?-etil3-lE~indol-5-il3-met:il3-U11-metilurea, emiidrato

Una sospensione di emisolfato idrato di 2-[2~[5-(amminometil)-lH-indol-3-il3 -etil]-lB-isoindol-l ,3(22)-diane (1,53 g) in piridina (50 mi) viene raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata a gocce con metilisoeianato (2,5 mi)? La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 4-ore e si aggiunge,acqua (15 mi) alla sospensione bianca risultante? Uopo 10 minuti la soluzione gialla viene acidificata con acido cianidrico (2~n} ed..eetratts;in Gtilseesfcatc* (5 ICO mi)? Gli estratti -erganiei riuniti vengono lavati con solusiene di carbonate sedila (3-n*100 mi),essiccati (.solfato,di .magnesio) -?d,evapersti.a stecco* fornendo un solidr-g?-?lPlG^ sllido? Nelli?,,

zione con eteravesso fornisce il ce^ asto puro del titola sotto forbir di m ,solido cristallino di colore crema (1.3,?2 g)? punto di fusione ??10*-212?'^

I composti che segiiono valgono preparati in modo simile da emisolfato* emidrato di 2-?2-C^?(amminrv meti1 )-.lH-indo1-3-?13^eti13-IH-isoindo1?1,5~(? )-dione e dell?apprispriiito laoeiaaate oppiare-isot?'a-? cianato P come dettagliato nella tabella X*

Tabella I

Esempio Peso di Reagente Voi.di Tempo di Voi. di Peso di Formula mole n.f.

No. mater. reagen reazione piridi prodot colare (?C)

di par-1 te (ore) na to

tersa (mi) (mi) (g)

(s) -/

IO (i) b 1,4 j^j-NCO 0,8 4,75 L 50 0,23 219 - 21

C26N28N403?^2?

IO(i) c 2.0 PhNCO 0,8 65 0,8 G26H22N4?3-?H2? 218 - 20

i IO{i) d 1,1 MeNCS l,2 20 0,4 C21H20N4?2S; 126 - 8 2) ?1

0.4 C^Hg02

1) Cristallizzato da metanolo

2) Purificato mediante cromatografia su colonna (Kieselgel 60, 20 g) eluito con etere, poi ricristallizzato da etilacetato.

Esempio IO (continuazione)

(il)a ff-tC3-(2-asmflinoetil)?lH-inaol~5-il3-metil]-N?-metilurea* composta eoa ereatinina? acido solforico

Seguendo il metodo descritto nellaesempio 1 (li), una soluzione di emi-idrato di H-CC3-C2~(l,3-diidro-193-dio sso?2E-isoindol-2-il)-etil ]-??-indo1?5-il]-metil3-Hs-metilurea (0,81 g) in etanolo (80 mi) viene deprotetta con idrato di idrasina (0,8 mi) per dare* dopo formazione di solfato di creatinina, il composto del titolo (0,32 g) sotto forma di un solido bianco, punto di fusione 205?207? (decomposizione)? Analisi, trovato; C 42,5, H 5,9; E 20,0; C^ E^gH^OeC^^ NjO4????)??1 V2H2O

richiede C 42,1; H 6,2; N 20,2%? I seguenti composti vengono preparati in modo simile mediante deprotezione dell1'appropriato materiale di partenza, come dettagliato nella tabella XI? R? di es. N? di E Voi. di Voi . di Peso di Formula molecolare di prod, ? esempio 1 Peso di

mater. EtOH prodotdi ma- di par (mi) to

ter.di tenza

nartenza (fO _L (e) )

(ii) b 10(i) b <^ -NHCO- 0.73 75 1 0,56 0?8?26?40??4?7?'30??2504*?2?

(ii) c 10(i) c 1 PhNHCO- 0,57 100 1 0,48 C18H20N40-C4H7N30-H2S04-H2?

(ii) d 10(i) d MeNHCS- 0,32 35 ! 0,4 0,17

1 ' C13H18N4S-C4H7N30'-H2S04-H2?

1

.

^. . j

i vn Tabella II (continuazione) V_N N? di es. n .f. Analisi

di prod. (?0) Trovato Richiesto

H N N

(ii) b 220 - 222 48,8 6,6 17,85 48,6 6,9 18,0

(dee)

(ii) c 196 - 9 48,9 5;8 18,15 49,15 5,8 18,2

(dee)

(ii) d 204 - 6 41,7 5,8 19,7 41,6 5,95 19,9

Esempio 11

(i)a H-LL5?L2-\1?5-?1????~??5-diossq-jlffi-iso?ndol-2?x1jevi1I-IH-xnao 1?5-1IJ-mefril]-bens?mmide

Clorur? di benzaile (0*9 mi) viene aggiunto ad tuia sospensione agitata di emisolfato idrato di 2-?2-?5-(amminometil}? lE-in?o?-3-i?l-etil J-lH-isoxndoll?3(2H)dione (l,0 g) in piridina secca (40 mi)? La misc?la viene agitata a.temperatura ambiente per 2*75 ore e poi si aggiunge acqua (10 mi}* La soluzione risultante viene agitata per 0*5 ore ed acidificata con acido cloridrico 2-ru II solido precipitato viene separato per filtrazione* lavato con acqua (50 mi) ed essiccato (l,G4 g)?.Una ricristallizatazione da dimetilformammide acquosa fornisce l'ammide dei t?tolo sotto forma di cristalli gialli (0,77 g)? punto di fusione 227*5-229??

I seguenti composti vengono preparati in modo simile da emisolfato idrato di 2-?2-C5-(anminqmetil)-lH-indol-3-il] -etili-lE-isoindol-l*3(2H)d.icne e dal clorocomposto appropriato (H^-Cl) come dettagliato nella tabella IH ?

(li) Seguendo il metodo descritto nell'esempio 10 (ix)a* i seguenti composti vengono preparati in modo simile mediante deprotezione dell7appropriato-materiale di partenza* come dettagliato nella tabella IVa

Tabella III

Es. N? Peso di Quantit? Tempo di Peso di Formula p.f .

mater.di V ?1 di Rj-Cl reazione prodot t?C) partenza (ni) (ore) to molecolare

(g) (g)

11 (i) b 1,0 o- C0C1 1.2 0,62 C25H27N3?3 198-198,5? 1)

11 Ci) c PhCH2C0Cl 4,8 6,25 0,85 C27H23N3?3'^H2? 202,5-203,5 2}

Vn va 11 (i) d lr14 EtOCOCl 0,5 0,92 C22H21N3?4?^H2? 158-9

11(i) e 1,15 MeOCOCl ?J7 1,05 C21H19N3?4 150-1

1) Ricristallizzato da etilacetato

2) Ricristallizzato da cloroformio/etere

Esempio 12

(i) C5-C2-(I?5-diidro*-l*3~dio3So~^?~3-Soiiidol-2--iI)--etil3-lH-indol~5-il3 ?metilurea

Una soluzione di emisolfato idrato di 2-C2-C5-Cammixuaaetil)-lH-indol?5-i13-etil3-IH-isoindol-l?3 (2H) dione (1*01 g) in acqua calda (27 mi) viene trattata con ima soluzione di cianato di sodio (0*25 g) in acqua (9 mi) e riscaldata su bagno di vapore per 1?5 ore. La miscela di reazione viene raffreddata e filtrata? fornendo la urea del titolo sotto forma di un solido cristallino bianco (0?82 g)* punto di fusione 230-232?o

(ii) Seguendo la procedura descritta nell'esempio 10 (ii)a, il detto prodotto viene deprotetto Come dettagliato nella tabella XV.

1T? di es 1N? di es. R Peso di Voi.di Voi.di Peso di Pormula molecolare

di mater. 1

di prod. mater. EtOH nrod.

di oart. di' nart, (mi) "(g)

_Csl_ (fili)

i;

(ii) a li(i) PhCO- 0,51 60 0;3 0,24 C18H19N30-C4K4D4

(ii) b 11(i) b o ?- 2)

O,61 30 0,35 0,35 C18H25N3??C4H4?4

(ii) c 11(i) c PhCH2CO O,68 50 O,53 0,54

C19H21N30,C4H7N3?'H2S04'H2?

(ii) d 11(i) d Et02C- 0,49 60 0,32 0,50

C14H19N302-C4H7N3?-H2S04-?H2?

(ii) e 11(i) e Me02C- 0,52 60 O,70 0,52

C13H17N3?2?C4H7N30?H2S04 -H2?

(ii) f 12(i) H2NCO- Or56 80 0,4 O,3 C1,20H1.^6-N4.O.C4-H^7N3-O.H_2SO4..H2-0

\jv ?

TABELLA IV (continuazione)

N? di es. n.f. Analisi

di orod.

Trovato Richiesto

H N H N

(ii) a 167 - 71 64,1 5,6 9,9 64,5 V 10,3

(ii) b 147 - 9 63,6 7,0 9,8 63,6 7,0 10,1

(ii) C 230-231,5 51;3 5,85 15,4 51,5 6,0

(il) d 213 - 5 44,1 6,1 17,6 44,5 6,1 17,3

(dee)

(ii) e 216 - 8 42,9 5,9 17,4 42,85 5,9 17,6

(dee)

(ii) f 208 - 10 41,8 5*8 20,7 41,6 5,9 21,2

1) Convertito in msleato con acido malexco in meta? nolo-/etere?

acetati*

2) C'c&vertits?iii Bs6l??a?fe:/.es& acido maleicc?in meta? 2u2Jl?/s-??se? 'Elerl^tsllizsstc.da is

salutato*

Esemplo 15 '_

3-(2-?mminoetli )~lH-indol-5-ilJ-acet aramide? composta con crea?xnin?u acido solf?rico ed acqua

(i) ?-L3~(elanoi]^tii>-^ia?-4ndol-5y-il3-&eetamiaxde Aeetileloruro (0*21 mi) viene aggiunto a gocce ad ?ma soluzione dgit?ta di.5^3mmino-lS-?irxdol-3-aestonitrile (0*5 g) e piriaina (0*24?al) in acet?ni tirile secco (10 mi) a 0-2? sotto azoto? Quando 1 8aggiunta ? completata* la soluzione viene agitata a 0? per 30 minuti* versata in acqua (50 mi) ed estratta con etilaeetato (3 ?:25 mi)a Gli estratti riuniti vengono ?ssiccati (MgSO^)? filtrati ed evaporati sotto pressione ridotta fino ad un solido bruno (0*5 g) che viene ricristallizzato da una miscela di etanolo/c?>cloesano per dare il composto del titolo (0543 g) sotto forma di aghi biancastri, punto di fusione 171?5-175??

(? ) B-.E3~(2-aiminoeJ:i.X3?I3~ladol~5~ilJ-ac,ej7,aimjL?e^. composta con creatinina* acido soifoi?-oo ed acqua

Seguendo il metodo descritto nell*esempio 4,

N-*[3-(cianometil)?lH-indol~5?il3-acetammide (0,3 g) in etanolo (15 mi) viene ridotta con nickel Eaney

(0?06 g) ed idrato di idrazina (6*2 mi) per 6 ore?

Il composto del titolo viene ottenuto sotto forma

di un solido cristallino bianco* punto di fusione

177-182? (decomposizione)'*

Analisi , trovato: , . , 040*6; H 5*7; H 20,X? richiede;

C12Eri5H30?1?5C4H7? 0*H2S04e295H2^ C 40,85 H 6?2S N 19,8%? Esempio 14

N*[3-( 2-amminqetiX)?lH-indol-5-il) -2-metilpro~panammide^ composta con acido cloridrico ed acqua

(?x) Una soluzione di H-C3?(cianometil)?lH-iudol-5-il3 -2~metilpropanammide (0*4 g) in etanolo assoluto (50 mi) contenente acido cloridrico concentrato (lo gocce) viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di palladio su carbone (al 10%, 1*5 g) per 16 ore* prima che il catalizzai;ore venga sostituito (10%* 1 g)? Uopo altre

4 ore* quando 10assorbimento di idrogeno,(75 mi)

? cessato, il catalizzatore viene separato per fi!trazione,, lavato con etanolo assoluto? ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto fornendo un solido bruno ? Il cloridrato grezzo viene cristallizzato

da una miscela di metanolo ed etilacetato per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bruno-chiaro (0,2 g), punto di fusione 274-276?* Analisi? trovato: C 56*7* H 7?4; N 15??\ C^ gNjOcHOhO,?^ richiede: C 56*95; H 7,3; H 14?2%* Esempio 15

,?-,?3-(2-aiminoetll3-lg-iM ia-3-il]-triflnoroacejtm ide? composta con creatinina? acido solforico ed ac-4?&?.?(?.????-~-? .

(ii) U-C3-(cianometil)-lB-indol-5-il]-trifluoroacetammide (1*3 g) in etanolo (50 mi) ed ammoniaca (056 mi) viene ?drogehat'? a temperatura e pressione ambiente in presenza di rodio su allumina (0?5 g) per 48 ore* La miscela viene filtrata attraverso Eyflo ed evaporata a secco a pressione ridotta .per forn ire un olio bruno? L'olio bruno viene purificato mediante cromatografia su colonna (Sieselgel 60* 25 g) usando come eluente una miscela di etilacetato/2-propanol o/-acqua/ammoniaca (25:15:4:1)* Il solido risultante viene sciolto in etanolo caldo e trattato con una soluzione acquosa di ereatinina ed acido solforico {2-molare? 1:1? Imi) ed il solido risultante viene rieristallizzato da acetone acquoso per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido rosato* punto di fusione 186-215? (decomposizione)?

Analisi * trovato- C 37?2* H 5*05* N 16,2 G12H12P3H3^)eC4'H7K3?*% S04e2E20

richiede: C 37*1? H 4,9; N 16,2%? I seguenti composti vengono preparati secondo il metodo descritto nell?esempio 13 (i) da 5-ammino-XH-indol-3-aeetonitrile e dall*appropriato cloruro acido o anidride acida, come dettagliato nella tabella

Tabella V

Voi .di Voi.di Voi.di Peso di Solven Pom ula r.f.

Es. H? Paso di teamente

'mater. ??2.^??? piri- CH-CE prodot te di molecolare t?C)

eli par- ?^e dina 2 to ricri-Itenea (mi) / (ni)

(mi) (g) t stall.

(G) /

14(i) 2r8 Pr C0C1 Ir8 50 1 r8 C14H15N3? 138-140

1 ?> 15(i) 2,0 :CF3CO)2O 2,45 40 1,46 C-12H8F3N3? 165-6 ro i ^7?1v-?-?u1-L_-acetato/

eieloesano

^ Purificato mediante cromatografia su Kieselgel 60 (150 g), eluito con etilacetato.

Esempio 1?

E??[3-i2-apaainoetil)~lE-indol~5-il3-I*g~metlltiourea? composta con creatinina acido solforico ed acqua -Ori?L?liJL

urea* composta con etanolo (2*1.3

Metil-isot?oeianato (0*^0 mi) viene aggiunto ad una soluzione agitata di 5?ammino-IH-indoI-5 acetonitrile (1 g) in acetonitrile secco (20 mi)? La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 3 giorni* Si aggiunge un'ulteriore quantit? di metil-isotioeianato (0%05 mi) e la miscela igiene riscaldata a ?0? per 5 ore* la soluzione viene evaporata sotto vuoto fino ad un olio viscoso che solidifica nella triturazione con una miscela di etanolo/eterea Il solido risultante viene separato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto per dare il composto del titolo (1*17 g) sotto forma di un solido cristallino biancastro5 punto di fusione 103-110?*

(il) II-C3-C2-amminoetil)-15-ihdol-3-il] -Hg-metiltiourea*, composta con creatinina? acido solforico ed acqua (lil?lil)

Idruro di litio-alluminio (0*19 g) viene aggiunto in piccole porzioni a 18-20? ad una sospensione agitata di B?C3-(cianometil)?IH?indol-5-illIP-metiltiourea (0S4 g) in tetraMrofursno secco (10 si) sotto azoto* Quando 18aggiunta ? completata la sospensione gialla viene riscaldata a riflusso per 2 ore* La sospensione viene raffreddata

a temperatura ambiente e 1Beccesso di idruro di

litio-alluminio viene distrutto mediante aggiunta cauta di una miscela di acqua/etanolo (1:1)

(30 mi)? _

La sospensione risultante viene filtrata_ed

il filtrato viene evaporato a pressione ridotta

fino ad un semisolido giallo? Si aggiungono etanolo (50 mi) ed acqua {10 mi) e la soluzione viene

filtrata per allontanare una .piccola quantit? di

materiale insolubile? XI filtrato viene riscaldato a riflusso e trattato con una soluzione calda

di solfato di creatinina.(0*6 g) in acqua (2 mi)*

Nel raffreddamento? si ottiene il composto del t?tolo sotto forma di un solido di colore camoscio?

punto di fusione 226-229? (decomposizione)*

inalisi* trovato: C 40*35 H 5?5f K 20?1$ richiede: 040? 25 H 5??5 S 20$?2 ^ ?=??ldL??B??&

(i) Etil-CCr5-(cianometil)-IH-indol-5-il]-ammino]-tiocerbonll3-carbammato

Etoss?carbonil? isotiocianato (1,2.101) viene aggiunto a gocce a? una soluzione agitata di 5-amminolH-indol~3-acetonitrile (1,7 g) in acetonitrile secco (50 mi)? Dopo 10 minuti la sospensione risultante viene diluita con acqua (4o mi) ed agitata per 20 minuti* ? ,

Il precipitato viene separato per filtrazione, lavato con aeeton?trile secco ed essiccato sotto vuoto per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido color crema (1,5 g), punto di fusione 201-202??

(il) K-C3-Ccianometil )-IS?indol-5-il3-tiourea

Una soluzione di et?l-C[CJ-Cc?anometil^lH-indol-i^-ill-airminGl-tiocarbQnill-carbsiamato (0,5 g) in idrossido di sodio 2-n (3 mi) ed etanolo

(10 mi) viene agitata a 4-0? per 2 ore? Il precipitato risultante viene separato per filtrazione, triturato eoa acqua (40 mi), lavato Con etanolo (circa 30 mi) ed essiccato sotto vuoto per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0*25 g)? punto di fusione 212-214??

C?ii) Pumarato emi?idrato di H-C3-C2-amminoetiJ

??-indo l-p-XJ

Idruro d? litio-alluminio (0*5 g) viene aggiunto in porzioni? s?tto azoto? ad una sospensione agitata di i3?C3?(cianometil)-?H-indol-5-il)-t?ourea (0S6 g) in THF (150 mi)? Quando 1?aggiunta ? completata si aggiunge cloruro di alluminio (l?74 g) e la sospensione grigia risultante viene agitata a riflusso per 1 ora?

La miscela viene raffreddata su ghiaccio,e reagente in eccesso viene decomposto mediante cauta aggiunta di 10% di acqua in THF? Si aggiungono salamoia (100 mi) ed etilaeetato (100 ml)? si separa per filtrazione materiale insolubile? e lo strato acquoso viene estratto con etilaeetato (100 mi)? Le soluzioni organiche riunite vengono lavate con salamoia (100 mi)? essiccate (ife^SO^.) ed evaporate sotto vuoto per fornire un olio giallopallido * Lsolio viene sciolto in una soluzione di acido fumarie? (Q*3 g).in metanolo (5 mi) ed il .fumarato viene precipitato mediante aggiunta di etiiacetato (250 mi)? Il sale viene cristallizzato da isopropanolo e ricristallizzato da una miscela di metanolo ed etilaeetato per forn ire il composto del titolo sotto forma d? un solido color crema (0,15 g), punto di fusione 1-4-7-150??

.finalisi, trovatos 0 50,1, H 5,4*5 B 15*35 C11E14? S*C4? ? ?0*^2? richiede* 050,1? H 5*35 H 15,6%? Esempio 18

1ST?C1--C3?C2-amndnoetil)-l^ indoI-5-ill-etili-acetammide? composta con creatinina? acido solforico ed acqua

(i) 2-r2-(?cetil-lK-inaol-3-il)-etil]-lH-isoinaoll,5.C?.).di.one

Una sospensione di 5-acetil-lH-indol-3-etan~ ammina (1*0 g)* anidride ftalica,(0,85 g) ed acetato sodico (1*0 g) in.acido acetico (15 mi) viene riscaldata a.riflusso per 3 orea Bel raffreddamento il composto del titolo viene depositato sotto

forma di un solido cristallino biancastro (1*5 g) punto di fusione 234?235?*

(ii) 2-[5-?1-(idressi?immino)?eti13?lH-indol-5?il3?

IH-?soindol-l^l^ dione

Una sospensione d? 2-C2-(5-scatil-lH-indol-3-il)-eti?]?lH-isoindol-lf 3(? )dione (1,0 g) in etanolo (20 mi) viene trattata con una soluzione d? acetato di idrossilammina [generato da una soluzione di cloridrato di ?drossilammina (0,5 g) ed acetato sodico (0,5 g) in acqua (5 mi), diluita con etanolo (75 mi) in modo da depositare cloruro sodico] ? I?a miscela di iasione viene riscaldata a riflusso per 2,5 ore* Hel raffreddamento il composto del titolo si separa per cristallizzazione sotto -forma di un solido giallo (1,0 g), punto di fusione 220?225??

(iii)

indol-2-il )natii3-lH-indol-5-il 3-etil]-acetammide Una sospensione di 2-[5-t1-(larossi?lamino)-etili-IS-5.ndol-3-il]-lH?isoinao 1-1,3(2H>aione (0,8 g) in metanolo (150 mi) ed acido solforico concentrato (0,8 mi) viene idrogenata in presenza di palladio preridotto su carbone (0,8 g) a temperatura e.pressione ambiente finch? ? cessato .1?assorbimento di idrogeno..(? ore, 120 mi)* Il catalizzatore viene separato per filtrazione, lavato con metanolo, ed al filtrato si aggiunge dimetilformammide (10 al),prima di evaporare via il metanolo sotto pressione ridotta* La risultante soluzione bruna viene raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata .successivamente con piradina (10 mi) ed anidride.acetica (0,8 mi)* la miscela di reazione viene fatta-.riscaldare fino a_temperatura ambiente per una notte? poi ripartita tra etilacetata (250 mi) ed acido cloridrico diluito (2-n, 500 mi)* La fase organica viene lavata con acqua (5 x 100 mi) essiccata (Ha^SG^) ?d?evaporata a secco per fornire una gomma bruna ohe viene depurata su una colonna di silice (Sieselgel 60, ?0 g) eluita con etii?

acetato per fornire il composto del titolo sotto

forma di un solido cristallino giallo (0,45 g)* punto di fusione 224-226?*>.

(iv) N-[l-[3-?C2-ajaminoetil)~lg-indol?^-il)-etiliacetammide* composta con creatinina? acido solforico ed acqua (lil?li2)

Seguendo il metodo descritto nell?esempio 1 (il)s

ima soluzione di N-[1-[3??2-(1,5-diidro-l?3-diosso?

2S?iso?ndol?2?il)etili?IH?indo1?5?113?etili?acetammi?

de (0,38 g) in etanolo (50 mi) viene deprotetta

con idrato di idrasina (0,25 mi) per dare* dopo formazione di solfato di creatinina, il composto del

t?tolo sotto forma di un solido cristallino bianco

(0,35 g), punto di fusione 205-212? (decomposizione), Inalisi, trovato? C 43,4; H 6,15; 17 85;

richiede ? G 43,9; H 6,5} H 17?.?1%? Esempio 19

.^V.^- ??

?~~C.C Ig?

femnamai&e? comppsta con creatinina, acido solfori"? co ed acqua Ci?*12;11;10).

<i) U-CC3-r2-CU3~diid?>Q-l?3-diosso-2U-isQ?ndol?

2-il)-etil 3-lB-indol?5~il]-metili-formammide Anidride fQXTR?Ca-*acetica (3 al) Tiene aggiunta entro 1 minuto ad una soluzione.agitata* raffreddata con ghiaccio? di emisolfato idrato di

2-[2~ C5?~Camminometil)-l?-indo1-3-ilJ?etilJ?1B~ isoindol-l,3(2H)dione (G,65 g) in piridina secca

?(25 mi)* Dopo 10 minuti la miscela Tiene..allontanata dal bagno di ghiaccio ed agitata a temperatura ambiente per 0,5 ore*

la miscela viene poi raffreddata in ghiaccio e si aggiunge acqua (10 mi)? Dopo 10 minuti la miscela viene lentamente diluita con acqua fino a

400 mi, soffregando* Da filtrazione fom isee aghi di colore giallo?pallido (0,53 g)$ punto di fusione 174-176? (fusione parziale a 145?)*

Un campione (0,14 g) viene rieristalliszato da etilaeetato per fornire il composto del titolo (0,11 g) sotto forma di una polvere gialla, punto di fusione 176-178?*

(il) M ri?,?fcQ:iljl-CC5-Cg-.CU 3-diidrj)..-l?,5rdia.ss_o_-2H~isoindo 1-2-iqj-etii;i->I-metilr-lg-jjidol-5-UJ-metil]~formasiEd.de

Idruro di.godio in olio (80%, 0*Q4-5 g) viene aggiunto sotto azoto ad una soluzione agitata di H?CC3-C2-(l*3-dii?ro?1?3-diosso-2g?isoindol-2~?l )-etil]-lH-indol-5-il] -metti]-formammlde (0,5 g) in dimetilformammide (20 mi), e 1?agitamento viene continuato per 50 minuti* la soluzione viene poi trattata con ioduro di metile (0,2 mi)* Dopo 5 ore la soluzione viene diluita con etilacetato (150 mi), lavata con salamoia (10%, 3 x 50 mi)?.essiccata (solfato sodico), filtrata ed evaporata a secco fornendo un solido giallo die viene cristallizzato da etilacetato per dare il composto del titolo (0,2 g) sotto forma di un solido biancastro? punto d? fusione 189-191?*

(ili) &-?C5?(2-amminoetil)-l-metil-lB-indol-5-il3 -metili ~formammide? composta con creatinina? acido solforico ed acqua (lQ?12;llslO)

Una soluzione di N?CC3?(2-(l*5-?diidrG-l?3-diosso-2H-xsQ?ndol-2-il)-etill- l-metil-l?-indol-5-il3-metil3~formamm?de (0,3 g) in metilammina etanoliea (33%, 10 mi) viene mantenuta a temperatura ambiente per 2 ore* Il solvente viene evaporato sotto ruoto ad il residuo Tiene rievaporato

con etanolo (32r50 mi)? XI residuo Tiene sciolto

in una miscela calda di etanolo (50 mi) ed acqua

(1 mi), e si .aggiunge una soluzione acquosa di

creat inina e di.acido solforico (Iti, 2-molare?...

0? ml)? La filtrazione della miscela raffreddata fornisce il composto del titolo,(0,26 g) sotto forma di un solido biancastro, punto di fusione 204? 208?* .

inalisi, trovato: G 4-3,8; E 6,1| H 19,3% C^ H-jyii?|0*l,20^Hrp(I?jO&l,IH^SO^ieHpQ

richiede: G 43,4-; H 6,1j E 18,3%s S?gm^a.^20

H-t i3-(3-amminoT]rQpil)?IH-indol-5?il3-metili-formammicie* composta con creatinina* acido solforico ed acqua (1:1:1:2)

(?) .Solfato tAi 2-[3-C>~(amTainomet?l)-15?indol-5-il3"-

Una sospensione,di 3*-C3?(l,3-diicCro->l,5-diosso-2H-i soindol-2?il)propilJ-IH-indol~ 5-carbonitrile

(2,0 g) e catalizzatore di palladio su carbone

(pasta acquosa al_5G%, 0,85 g) in metanolo assoluto (100 mi) contenente acido solf?rico (0,64-mi) viene agitata sotto atmosfera di.idrogeno per 25 ore?

Il catalizzatore viene separato per filtrazione ed

Il filtralo viene evaporato sotto vuoto? Il solido giallo risultante viene lavato con etere (2 x 50.mi)? cristallizzato da acqua (10.mi) ed essiccato sotto vuoto per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido verde?giallo?pallido (1?77 g)* punto di fusione 176-180? (decomposizione)e

(li) IT-C?3-?3-(l?3-diidro?1*5-d?osso-2g-isoindQl-_2-il)-proP.liJ~lH-jjidQl-5r.il3-metiJO^form8gmiide Seguendo il metodo descritto nell0esempio 19 (i)? una soluzione di solfato di 2-t5?[5?(amminometil)-lH-indol-5-il ]?propil)-IH?isoindol-115(23J)dione (0*75 g) viene fatta reagire con anidride formicaacetica (15 mi)..in piridina (27,5 mi) per dare il composto del titolo sotto forma d? un solido giallo (0*4-9 g)s punto di fusione 150-152? dopo cristallizzazione da etilaeetato?

(iii) N~LC5-(5-ammino-propil)?Ig-jndol?5-ilJ-met113? formammi&e? composta con creatinina? acido solforico ed acqua (l:l;X;2)

Una soluzione di H?[(3?C5-(ls5?diidro-l*5? diosso-2H-isoIndol? 2-il)-propil) -2H-indol-5-*il)? metil] -formammide (0*2 g) in metilammina etanoli? ca (33^9 5 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 2*5 ore, poi evaporata a secco sotto vuoto al di sotto di 5?? Il solido biancastro risultante viene Sciolto.in etanolo fr?ddo (25 mi), filtrato, diluito con etanolo caldo (25 mi) ed acqua (10 mi) ... prima di trattare con u&a soluzione acquosa di creatinira ?d acido solforico (isi* 2?molare? Qv2$ mi) per

dare* dopo r?eristaliizzaz?one da acetone acquoso?

il composto del titolo sotto forma di solido bianca?

st.ro /? ', ?? .?s?^.L.? ..Sii,

Vu?-i??- -?^'?'????? tJEX ??????'&'

1W<I^ "'? ??.?*?^ -?*

- ?,4.?*?^1?/4 v ??? ;? * H 5,851517???? C2^ j0a jG?* 80^ 2fi20 richiede:C 42? E 6,3* E 1?,6'

JaL

?? ??t??12~?aminoetil indol?>?a.li~metill?acetammide

^ m oridrato di ?ML(4

Ima soluzione di nitrito di sodio (0,2 g) in

,v..*<

acqua (2 mi) viene aggiunta? entro mezz'ora, ad una sospensione agitata d? cloridrato di E~t(4?~amminG--fsdii) -metili-acetammide (0?5 g) in acqua (1,5 mi)

ed acido cluridrioo ei?iie?trti?.t? ;(2'mi/ mantenendo

..w

ai u.

;i.r,?5j?tCc?u refixSuiaj?iciito tramite ghiaccio per 40

minuti ? poi viene aggiunta,.?ntro 5 minuti, ad una soluzione agitata, raffreddata con ghiaccio, di acetato di sodio (2?5 g) e solfito di sodio (1,3 g) in

acqua (14 ml)e .Dopo mezzora il bagno di ghiaccio

viene allontanato e la miscela viene lasciata per una notte a temperatura ambiente?

la miscela,viene acidificata con acido eloridri? co concentrato$ poi riscaldata .ad 85?.per 15 minati*> Il solvente viene evaporato.sotto vuoto ?d il residuo viene rievaporato Con etanolo (2 x 20 mi)? Il residuo viene estratto con etanolo (2 x.25 mi) e gli estratti filtrati vengono evaporati sotto vuoto per lasciare una gomma bruna che cristallizza nell?aggiunta di etanolo (circa 3 mi)? La filtrazione fornisce un solido cristallino di color crema.(0*21 g), pianto di fusione 203-210?$ cbe viene ricristalliz?_ zato da etanolo per dar? il composto del titolo sotto forma di un solido cristallino di color beige (0*1 g)? punto di fusione 212-214?*

(ii) M?CC3?C2-amminoetil)-lg?indol-5-i13-metil)-acetaimaide

Una soluzione ?i eloridrato di H-C(4-idrazinofenil)-metiin-acetammide (Q?05 g)? diotilaeetale. di 4-clorobutanale (0?05 mi) ed acetato di sodio (0*02 g) in una miscela di metanolo(1*5 ml)tacido acetico (Oj3 mi) ed ac?ua (10 gocce) viene trattata a riflusso per 7 ore* Il cromatogramma su strato sottile con silice? etilaeetato/2-propanolo/ac qua/-ammoniaca 0?88 (25?15~8?2).mostra il composto del titolo come maggiore prodotto basico^ & \? 0*3? Esempio 22

Cloridrato di 13-1 2-(metilemiiunQj-etii]-iH^indol-S-ill-metill-acetammide

(i) 5-(amminometil)-H~metil~H~(fenilmetil)-lH-indol-3?etanammina

Una soluzione di 3-l?2-[metil(fenilmetil)-ammino)-etil] ~lH~indol-5-carbonitrile (1?3 g) in terraidro- .. furano secco (100 mi) sotto azoto viene trattata con idruro di litio-alluminio (1*0 g) e s? riscalda a riflusso per 3 ore? Idruro di litio-alluminio in eccesso viene distrutto con tetraidrofurano umido? la miscela di reazione viene diluita con etilacetato (200 mi)5 filtrata ed il filtrato viene evaporato a secco per fornire nn olio gi?Ilo?pallido ohe crl?t.al? lizza lentamente per dare il composto del titolo sotto forma di un solido coler crema (1*2 g), punto di fusione 84-85?.?

(?i) K~[j>-L2-Cmetil?-(fenilmetil)-ammano]-etil3-1H-indol~5-iI] -metili-acet ammidef composta con creati? nina. acido solforico ed acqua (2:2?2?3)

Una soluzione ghiaccia di 5-(smminometil)-?i-metil-J?-(fenilmetil)-?B-indo?-3-etanammina (1,3 g) in piridina (3 mi) viene trattata a gocce con anidride acetica (0?9 mi) per 10 minuti- La soluzione viene agita-fra a temperatura ambiente per 1 ora e poi evapomata a secco per dare un olio ?bruno che viene depurato su colonna di silice (Kieselgel 60, 50 g) eluito con et?lacetato/metanolo (5:1) per dare la base libera del composto del titolo sotto forma di un olio bruno-pallido (1,0 g)? Uh campione di questo olio (100 mg) viene sciolto in una miscela calda di etanolo (8 mi) ed acqua (1 mi) e trattato con una soluzione acquosa di creatinina ed acido solforico (2-mo~ lare, lil, 0,15 mi)? Un raffreddamento ed un soffresamente depositano il composto del titolo sotto forma di solido biancastro gommoso, punto di fusione 160-165? (incomincia a sehiumeggiare a circa 120?)?

(ili) Clpridrato di ff-rr3-[2-(metilaramino)-etilJ-lH-in.dol-5-il]-metili-acetammide

Una soluzione di U-CC3-C2-Cmetil-(fenilmetil)-ammino]-etil3-lH-indol-5-ilJ-metil]-acetammide (0,9 g) in etanolo assoluto (100 mi) viene idrogenata in presenza di palladio su carbone (a ?0%, pasta acquosa al 50%, 0,2 g) a temperatura e pressione ambiente finch? cessa 10assorbimento di idrogeno (4.ore, 70 mi)? Il catalizzatore viene separato per filtrazione, lavato con etanolo, ed il filtrato viene evaporato fino a piccolo volume e trattato con acido cloridrico etereo, poi con etere in modo da depositare il composto del titolo sotto forma di un solido cristallino bianco (0,24 g), punto di fusione 240-242? (scurisce a 220?) dopo ricristalliz2azi?ne da etanolo*

.:???

Analisi, trovato; C 59,6; H 7,1; N 14,753 O^HjgNjO.HCl richiede: C 59,7; H 7,15; N 14,9%?

cpn^creaXi?ina?- fiS??o solforico ed acqua (4;6;5;6)

Una soluzione di N?CC3-(2-?nminae$il)-lH-indol-5-il]-metil]-formammide (Q,3 g) $ ciclo-? pentanone (1 mi) in etanolo assoluto ($0ml) viene idrogenata a temperatura e pressione abbiente in presenza di 1Q% di ossido di palladio '&? carbone (pasta acquosa a 50%; preridotto; 0,5 g) finch? cessa 1*assorbimento di idrogenali catalizzatore viene separato ppr filtrazione, lavato con etanolo (20 mi), ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto* L5olio giallo-pallido residuo viene ripartito tra etilacetatp (20 mi) ed acido cloridrico 2-n (1 x 20 mi; 2 x ip mi)* Io strato acquoso viene reso bas?cp con carbonato sodico solido, saturato con cloruro sodico ed estratto con etilacetato (1 x 20 mi; 8 x 10 j(ftl)* G?i estratti organici riuniti vengono essiccati (Na^SG^) ed evaporati a secco*

la gomma bianca residua (0,22 g) viene sciolta 1? ima miscela calda di acetone (15 mi) ed acqua (2 mi) e si aggiunge una soluzione acquosa di eneatinina ed acido solfonico (2-molane; Iti? 0,55 mi)*

Kel raffreddamento e soffrenamento il composto del

titolo cristallizza sotto forma di solido giallopallido (0,25 g)s punto di fusione 196-198? (si ritira a 190?)?

Analisi, trovatos 0 45,4; H 6,7; ? 17*2;

0*1,50^HpyUjr0?1,253^80^*1,5^20

richiede C 45,7; H 6,5; N 17,4%.-Esempio 24

Gloridrato di 2-metilpropil?C3-(2-araminoetil)-IH-

(i) 2HaetiiDropil-[3-Ccianometil)-li[?indol-5-ilJ~ earbammato, idrato per un quarto

Glorof ormiate di isobutile (1,5 mi) viene ag? .? giunto a gocce ad mia soluzione agitata di 5-cmminolH-indol-3-acetonitrile (1,7 g) in DHP secca (20 mi)* Pope 10 minuti la soluzione viene diluita con acqua

(150 mi) e l'agitamento viene continuato per 30 minuti* La soluzione risultante viene estratta con etilacetato (2 x 100 mi) e gli estratti riuniti vengono lavati con salamoia (al 10%, 100 mi), acqua

(100 mi}* essiccati (IfcgujSO^) ed evaporati sotto vuoto per fornire il prodotto grezzo sotto forala di un

olio bruno* Questo viene depurato mediante cromato?

grafia su colemia (Kieselgel 60? 100 g) usando ete~ re come eluentet per dare il composto del -frivolo so-irto forma di urta gomma incolore (1,G8g)la quale scurisce fino ad una gomma bruna nell*immagazzinamento* Questo materiale non cristallizza da comuni solventi organici*

Analisi? trovato: 0 65*8; H 6*4; N 14?7 ^15H1?? 02*0?^? 0 richiede: C 65*35 H 6,4; N 15*2%o (il) Cloridrato di 2-metilpro~pil-[3~(2-amminoetil)-lH-indol-5-il] -earbamnato

Una soluzione di 2-metilpropil?[3-(cianomet?l)-lg-indol-5?ilj-e?rbam?tat?? idrato per un quarto* O*5 g) in etanolo assoluto (30 mi)? contenente acido cloridrico concentrato (8 gocce)* viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di palladio su carbone (al 1Q$* 1 g) per 24 ore prima che il catalizzatore venga sostituito (1C??* 0?5g)* Dopo altre 4 ore* quando ? cessato leassorbimento di idrogeno (90 ml)? il catalizzatore viene separato per filtrazione* lavato con etanolo assoluto* ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto fornendo un solido rosa* Il cloridrato grezzo viene cristallizzato da una miscela di metanolo ed etilacetato per dare il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0*15 g)spunto di fusione 258-260?? Inalisi, trovato: ' C 57*7? H 7*0; B 13,1;

? 5? 1? <?*^ ^ r^c^-e<^es ^ 57,3| E 7,1? B 13*5%* ^ gSS?9-J5

?~?1 3~C2-CfenilmetilldenajaainglretilIr-lgriiidQl^n_ ilj-metiin-foiraaHnnide* composta con toluolo ed acqua (6:2;3.)

Una soluzione di B?rt3?(2?amminoetil)?IH?

indol-5-il 3-metili-formammide (0,3 g) in etanolo assoluto (1 mi) viene aggiunga a gocce ad una soluzione agitata di benzaldeide (0,15 g) in toluolo secco (15 mi)? La miscela viene agitata per 5 minuti e poi evaporata a secco sotto pressione ridotta? Si aggiunge toluolo (15 mi) e la miscela

viene r?evaporata per fornire il composto del titolo sotto forma di un olio bruno-scuro (0,35 g)? Analisi, trovato: 0 73*9; H 6,5; B 12s0;

V3Ur?H8?V^HgG richiede C 7^*2; H 6,6; B 12s2%? T (DiiSO)1*7 (1E*S) B=CHPh

Esempio 26

Kal eato di H-[3-(2?animinoetil)-lH?indol-5-xl]-H8*B8-dinetila oIfammide

(i) B?[5?(cianometil)?IH?indol?5?ili?B*?B*?dimetil? sqlfaffsmide

Cloruro di dimet?lsolfammoile (1,2 mi) viene aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di 5-amminolH-indol-3-acetonitrile (1*7 g) in dimetilformamm?de secca (50 mi) contenente trietilammina (2*8 mi)? Dopo 3 ore la sospensione risultante viene diluita con acqua (20 mi) ed agitata per 30 minuti? La soluzione risultante viene versata in acqua (100 mi),ed estratta con etilaeetato (2 % 100 mi)? Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua (100 mi) e salamoia (2 x 100 mi)* essiccati (Ha^SO/p ed evaporati sotto vuoto per fornire un olio "bruno-scuro che viene depurato mediante cromatografia su colonna .

(Kieselgel 60? 100 g) eluito con etere/etilaeetato (9:1) per dare il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0*75 g)* punto di fusione 147-15Qe? (li) Kaleato di &-?5?(2~afflminoetil)-lH~indol-5-iXj-II*?N?-dimetllsolfaimnide

Una soluzione di H-C3-(cianometil)-lH-indol-^ilj-i?* ?H?-dimetilsolfammide (0*3 g) in etanolo assoluto (50 mi) contenente acido cloridrico ..concentrato (6 gocce) viene idrogenata a temperatura e pressione ambiente in presenza di palladio su carbone (al 10%? 0*2 g).per 24 ore* prima che il catalizzatore venga sostituito (10%* 0*5 g)* Dopo altre 4 ore* quando ? cessato 1*assorbimento di idrogeno.

(6o mi)* il catalizzatore viene separato per filtrazione* lavato con etanolo? ed il filtrato viene evaporato sotto vuoto per fornire un olio bruno-? Inolio viene poi ripartito tra etilacetato (2 x.20 mi) e carbonato sodico 2-n (10 ml)? gli estratti organici riuniti vengono essiccati (Ha^SC^) ed evaporati sotto vuoto per fornire una schiuma fulva* la schiuma viene sciolta in una soluzione di acido maleico (0,16 g) in metanolo (4?mi) ed il maleato precipita tramite 1?aggiunta di etilacetato (100 mi) ed etere (150 mi)* Il sale viene cristallizzato da una miscela di metanolo ed etilacetato per fornire il Composto del titolo (0*06 g) sotto forma di un solido fulvo$ punto di fusione 158-14-2??

Analisi* trovatot G 48,35 H 5?5s U 13,8; C12H18? ?23aC4E4?4 richiede: 048,2* H 5S6; N 14-,1%.

2Z

U-[ [5?(2-amminoetil)-lE-indo1-5-113-met il]-Jfl??H?-_dimetilsolfag?mide% composta con oreatinina* acido solforico ed acqua Clslsl:!)

(?) E?m,rir???i"*d?1r1"~ato di H-?[[3~C2T~?(,w1,-?,'r3-1?di-idrr) ?Oiii-inrlm?in3?rdi?SSQ? 2B-isoindol~2-il)-etil]-lH-indol-5-illj:~m.eti?j'-J?*tNc~ dimetilsoliammide

Una sospensione .ghiaccia di emisolfato idrato di 2-C2-C5*-(amminometil)?IH-?ndol?3-ilJ-etil]-lH? indol- 1,3(.23)elione (2?0 g) in pi3?idina (4-0 mi) viene trattata a gocce con cloruro d? dimetilsolfammoile (Q.,75 g) en-^ro ?>minu-fT?? La soluzione Tiene pei lasciala riscaldare finora temperatura ambiente? Dopo 16 ore la soluzione arancione Tiene versata in acqua (100 mi) ed estratta con etilaeetato (3 x 70 mi)? Oli estratti organici riuniti vengono lavati con solfato di rame saturo (7.x 50 mi)* carbonato di sodio (2-n* 2 x 4Q mi), essiccati e concentrati sotto vuoto per fornire un olio arancione (1*3 g). La cromatografia su colonna (Kieselgel 60* 50 g).con cloroformio come eluente fornisce il.composto del titolo (0*62 g) sotto forma di un solido giallo-pallido* punto di fusione 174-176?.

(il) ?'-Cr3-(2-amminoetil)?lH?indol-5-il]Hnetii]-H9*H8-dimetilsoifammi.de, composta con creatinina? acido sol-

Una soluzione di emi?idrato d? U?CC5?[2-(l*3? diidro-1* 3~d?osso-2H-isoindol~2-il) etil] -lH-indol-5-il^-met?l.l-I^ ^-djgmetilsolfammide (0,45 g) ed idrato di idrazina (0*2 mi) in etanolo (20 mi) viene riscaldata a riflusso per 2 ore. Il filtrato viene concentrato sotto vuoto per fornire un solido di colore creaa, che viene ripartito fra etilaeetato (30 mi) e carbonato sodico (2~n, 25 mi), e la fase acquosa viene riestratta con etilaeetato (1 x 25 mlj 2 x 15 mi). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua (3 x 23 mi), essiccati e concentrati sotto vuoto in modo da fornire 1?ammira sotto forma di un

olio giallo-pallido che fornisce, dopo formazione

di solfato di creatinina, il composto del titolo

(0,3 g) sotto forma di un solido cristallino bianco, punto di fusione 220-222?.

An?lisi, trovato: 0 38,9; H 5*8; N 18,4;

Cl3H20N402S*C4H7N30eH2S04*n2? richiede: C 28,9; H 6,0; N 18,7%.

Esempi farmaceutici

Pillole

Queste possono venire preparate mediante compressione diretta oppure granulazione ad umido* ll meto- .

do di compressione diretta viene preferito ma pu? non essere adatto in tutti i casi in quanto eseo dipende dal livello di dose e dalle caratteristiche fisi- ' che dell'ingrediente attivo. )

,1 A. Compressione diretta

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Cellulosa microcristallina E.P.C. 89,5 Stearato di magnesio 0,5

100,0 L?ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ???, mescolato con gli eccipienti e compresso usando punzoni da 6,0 mm. Pillole di altre robustezze possono venire preparate alterando

?e

il peso d? compressione ed impiegando punzoni adatti. B? Granulazione ad umido

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Lattosio B.P. 7^,5

Amido B.P. 10-0

Amido di mais pregelatinizzato B.P. 5)0 Stearato di magnesio B.P. 0,5

Peso di conpressione 100,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 2^0 pm e mescolato con il lattosio, l?amido e l'amido pregelatinizzato. Le polveri mescolate vengono inumidite con acqua purificata, vengono formati granuli, essiccati, setacciati e mescolati con lo stearato di magnesio. I granuli lubrificati vengono compressi in pillole come descritto per le formulazioni di compressione diretta.

Le pillole possono venire rivestite con pellicola mediante adatti materiali 'formanti pellicola, per esempio metilcelluloea oppure idrossipropilmetilcellulosa, impiegando tecniche standard. In altro modo le pillole possono venire rivestite con zucchero,

Capsule mg/capsula Ingrediente attivo 10,0 *Amido 1500 89,5 Stearato di magnesio B.P. 0,5

Peso di riempimento 100,0 Una forma di amido direttamente compressibile, forr? nito dalla Coloron Ltd-, Orpington, Kent, Inghilterra.

L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ??? e mescolato con gli altri materiali. Il miscuglio viene introdotto in capsule di gelatina dura n? 2 impiegando una adatta macchina di riempimento. Altre dosi possono venix'e preparate alterando il peso di riempimento e, se necessario, modificando la diiaeneiono della capsula in modo adatto.

Scirpnpo mg/5 mi di dose Ingrediente attivo 10,0 Saccarosio B.P. 2750,0 Glicerina B.P. 500,0 Tampone

Aroma

? come richiesto Co,lore ?

Conservante ,

Acqua distillata 5>00 mi L'ingrediente attivo, il tampone, l'aroma, il colorante ed il conservante vengono sciolti in un p? dell'acqua e si aggiunge la glicerina. Il rimanente dell'acqua viene riscaldato a 80? ed il saccarosio viene sciolto in essa e si raffredda. Le due soluzioni vengono riunite, regolate a volume e mescolate. Lo sciroppo prodotto viene chiarificato mediante filtrazione.

Supposte

Ingrediente attivo 10,0 mg XWitepsol H15 fino a 1,0 g Tipo di propriet? della Adeps Solidus Ph. Eur. Una sospensione dell'ingrediente attivo nel materiale Witepsol H15 viene preparata e introdotta, impiegando una macchina adatta, in stampi per supposte della dimensione di 1 g.

Iniezione per somministrazione endovenosa

% in peso/volume Ingrediente attivo 0,2o Acqua per iniezioni B.P. fino a 100,00

Cloruro sodico pu? -vanir? aggiunto r>?v regolare la tonicit? dell<3.soluzione, ei? il pu? venire regolato fino alla stabilit? M?ssima ?4 oppure per facilitare la scioglimento dell*ingrsdiante attivo* impiegando acido diluite od alcali oppure mediante la aggiunta di adatti sali tampone-La soluzione viene preparata., chiarificata & introdotta in fiale di appropriate dimensioni, sigillate mediante fusione del vetro* 1 'iniezione viene sterilizzata riscaldando in una autoclave impiegando uno dei cicli accettabili, in altro modos la soluzione pu? venire sterilizzata mediante filtrazione e introdotta in fiale steri.li, io.condizioni asettiche. La soluzione pu? venire cerilezionata sotto una atmosfera inerte di azoto.

CARTUCCE 1)1 m Mxt.ZJ.CiAE

v/cari;nocia Ingrsdi ante a11ivo mleronizsatc 1,00 Lattosio B.P. J9,O L'ingrediente attivo?viene micronizzato in un mulino ad energia di fluido fino a un campo fine di grandezza di particelle.prima del mescolamento con normale lattosio di tipo per pillole, in un mescolatore ad alta energia. La polvere mescolata viene in tro dotta in capsule di gelatina duce a? 9, in -cena ?adatta macchina di ine&pEsultai&nto, I contenuti delle cartucce vendono sommi?!istruii-impiegando un inalatore p?r polvere (per esempio Glaxo Botabular).

ASHOSOL PEEssifm azMO PER BOSS m?im^A

Uij^Vdose per barattolo misurata

Ingrediente attivo micronizaa

to 0,500 3.20 ing Acido oleico B.P. 0.050 3.2 ?ig Triclorofluorometano B.P. 22,2$ 53p^ g Diclorodifluoromet ano B.P. 60,90 14,62 K L'ingrediente attivo viene micronizzato in un mulino ad energia di fluido fino ad un campo di gran dezza di particelle fini. V acido oleico viene mescolato con il trid orofluorometanoad una temperatu- ' ra di 10-15? e 1*ingrediente micronizzafco vitree mescolato in questa aolusione p-sr mezzo di una r.i??scolatrice a taglio elevato. La sospensione viene introdotta 0.miaura in baratto!i di alluminio por aerosol? sui barattoli vengono assicurate anatre vai-, vele di dosaggio che forniscono una doso misurata di 85 ag di sospensione, e? il diclorodii'luoromefcano viene introdotto a pressione nei barattoli attraverso le valvole.

\

V

arm piGAZiom:

1. Composto della formula gemellale (I):

S^ ^ CCHR^)

?AXkHRqB-j

R CD

6

in cui

rappresenta un gruppo CHO? CORg, Ct?? ? CGER^R^QS CSNR^R^Q oppure SOpNR^R^Q, dove

Sg rappresenta un gruppo alchilicos cicloalchilico, arilico od aralch?lico?

R^ rappresenta un atomo d? idrogeno oppure un gruppo alchilico* e

B10 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico? cicloalchilico* arilico od aralch?lico$

-4? ed che possono essere uguali o diversi Jrappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo C^^-alehilico;

R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alc?iilieot cicloalehilico* alchenilieo od aralch?? lico ? oppure

B4 ed insieme formano un gruppo aralchilideni? co , oppure

R4 ed R^ insieme con l?atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un anello monoeiclieo sa~ turo a 5 fino a ? membri^

n ? 0 oppure 1; e

Alk rappresenta una catena,alzililenica contenente 2 oppure 3 atomi di carbonio che possono essere insostituiti oppure?sostituiti mediante non pi? di due gruppi C^^-alch?lici ?

con la condizione che, se a ? zero e (i) ed rappresentano entrambi gruppi alehiliei, non rappresenti il gruppo CHO oppure CQBgS e (li) B-^ non rappresenti il gruppo ^62^2 5

e suoi sali, solcati ? ?ioprecursori fisiologicamente accettabili?

2* Composto secondo la rivendicazione 1, in cui Alk rappresenta una catena alch?lenica insostituita, contenente 2 atomi di carbonio?

3? Composito secondo la rivendicazione 1, in cui ed E^? che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od.etilico, ed ed rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno*

40 Composto secondo la rivendicazione 1? in cui rappresenta un atomo di idrogeno? .

5? Composto secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo metilico?

6o Composto secondo la rivendicazione 1, avente la formula generale (la);

R,.R

o ?? (la)

H

in cui

Rla rappresenta un gruppo CHO, CGHBUj# ^(ffiga oppure G^2?a* ^ove . .

Rga ? un gruppo alchilico contenente 1 fino a 4 atomi di carbonio od un gruppo trifluorcmetilieo5 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo metilieoi

n ? aero oppure li e

?j.a ed H^aS che possono essere eguali o diversi# rappre s?ntano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico? con la condizione che il numero totale di atomi di carbonio in R^a ed ? a ^ns^eme non superi 2 e che, quando rappresenta un gruppo GEO oppure un gruppo COEga, se n ? zero, allora B,ja rappresenti un atomo di idrogeno# e suoi sali, solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili*

7* Composto secondo la rivendicazione 1# avente la formula generale (Xb)?

ElbE2?H?'N'V' b?

kAJ r <?>

E

in cui

E^k rappresenta un gruppo CHO, GOSE^ eppure

dove

? un gruppo metilico* et?lico od isobutilieo; rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo metilico;,?

.T'*"? ..

R/rtj ed R^ ? che possono essere eguali o diversi? rappresenta \no ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo met?-lico ed etilico? con la condizione che il numero totale di atomi di carbonio in ed Rn. insieme non superi,2 e che, quando R-j-? ? il gruppo GEO? rappresenti un atomo di idrogeno,

e suoi sali? solvati e bioprecuraori fisiologicamente accettabili*

8* Composto secondo la rivendicazione 1, avente la formula generale (le):

? cB2eKQE <W V ?

a (?)

H

in cui

file rappresenta un gruppo CHO od un gruppo pC? c9 dove _

Kgc ? un gruppo alch?lico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio;

fi2c rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo metilico; e

fi^ ed ?^e? che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico, con la condizione che il numero totale di atomi di carbonio in fi^, ed insieme non s?peri .2,

e suoi sali, solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili*

9. Etil-?3-(2-amminoetil)-lH-indol-5?il]-carbam? m?to ? 2-metilpropil?C3-(2-amminoetil)-IH-indol-^*-il3-carbammato e E-[C3-(2-amminoetril)-rlH-indol-5-il3? metili ?acetewmidej e loro sali? solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili*

10* Composto Secondo la rivendicazione 1? in cui il sale fisiologicamente accettabile ? un clori? drato* bromidrato? solfato* fumarato oppure maleato* V

Ile Composizione farmaceutica, comprendente almeno un composto della formula generale (I) come definita nella rivendicazione 1, od un suo sale, scavato o bioprecursore fisiologicamente accettabile? insieme con uno oppitiveicoli od eccipienti fisiologicamente accettabili?

12? l^rocedim?nto pei?la preparazione di.un composto della formula generale (I) come definita nella rivendicazione 1 o d? Un suo s?ie, solvato ? bioprecursore fisiolog?camen-f-e accettabile, il quale procedim?nto comprende l?Loperaz?on? d?i

(A) far reagire un composto della formula genera'-? le m -

n

(II)

N

in cui

R?C?.? R?5 R^,.<r Sapl??,*.H,?r*? Erf,-"?a ed Alk sene cerne definiti nella formulagenerai.e,(I)?

pd un sup derivato.protetto* con un.adatto reagente die serve ad introdurle 5.1 gruppo ; oppure (B) c?clizzare un comporto delle,formula generale (III):

E^^CCERp

(III) HR^^CEgGE^AlkQ,

in cui

Q ? il gruppo .oppure un suo derivato protetto od un gruppo partente, ed_R^? ^2* ? ?? * ?pt Alt ed n sono come definiti per la formula generale CI)5 oppure

(C) far reagire un composto della formula generale (VI):

E1E2?TCC?HR3)

o

in cui

Rl9 ?>5 ? * ^7* Alt ed n sono come definiti per la_formula generale (I), ed T ? un gruppo facilmente spostabile*

od un suo derivato protetto* con un composto della formula R^R^SH* dove R^ ed R^ sono come definiti per la formula generale (I); oppure

(D) ridurre un composto della formula generale (?11): Orai)

IT " H

i? cui

W ? ira .gjnippa capaoie?di jr?n?re ridotto p?;>?_!?ar?*.il ricki&ata gruppo.AlksiE^R^ od ass.sm dasriv&to p:iss*~ "tett?<> od.S-j?;? * H^?? 5 Eg? E<pj Alle ed n SO?" no ?>???? definiti piar?la ..f?aBauj,??i^nri??l? (I)>

od tm .?suo sale Q derivalo proteso5_

e, scir?ete4(?-?fEisa?Sio e,.oppure desideratot sottoporre il composto cos? ottenuto ?d una o pi? ulteriori reazionis comprendenti le operazioni_dii

(P) (i) convertire il composto risultante_della_.formala generale (X) od un suo sale o derivato protetto.* in un altro composto della formula generale (X)j e* oppure _

{il/ allontanare qualsiasi gruppo o gruppi di protezione 5 s? oppure

(?li) convertire un composto della formula generale (X) oppure uri.suo sale in us suo sale5 solvato o bioprecursore fisiologicamente accettabile,.

13? Procedimento secondo la rivendicazio-.

ne 12, in cui la reazione (?) comprende il fatto di:

(i) far reagire il comper o della formula generale (II) con_un acido della formula R^GH* dove ? come definito per la formula generale (I)* in presenza di un agente di copulazione ad una temperatura fra -5 e 30?C oppure* per preparare un composto della formula generale (I) in cui R?^ rappresenta -CHO* con acido formico a riflusso$

oppure

(i?) far reagire il_composto_della formula generale (II) con un agente acilante corrispondente ad un acido della formula R.,OH* in cui R-^ ? come definito per la formula generale (I) ad una temperatura tra -70 e 1?>0?C$

(iii) per preparare un composto della formula generale (I) in cui E^ rappresenta il gruppo--GQKR^R^Q oppure -CSHR^R^Q, fare reagire il composto della formula generale (II) con fosgene oppure tiofosge? ne e con unpammina appropriata della formula

dove ed S-^Q sono come definiti per la formula generale (I)* od un suo sale*

14? Procedimento secondo la rivendicazione 12* in cui la reazione (B) di ciclizzazione _ comprende 1*operazione di far reagire un composto della formula generale (??)t

r.

(CT )

in cui

E,, ? * Sy ed n son? c?me deiimiti pei*la formula generale.(l), od un suo sale,,

con un composto della formula tX)s

BgGoGHpilkQ co

in cui

fig ed -dlk sono come definiti per la formula generale (1), e _

? ? storne definito nell? rivendicazione 12,

o con un suo sale ?.derivato protetto?

15* Procedimento secondo la rivendicazione 12 oppure 14-, ?a.cui la reazione (B) di ciclizzazione viene effettuata ad una temperatura tra 20 e 200*0 ed^in cui,.Quando ? ? il gruppo EE4.E5.od un suo derivato protetto, la reazione viene effettuata in im.aiabi?nte acquoso d? reazione in presenza d? un catalizzatore acido ?, quando ? ? un gruppo partente, la reazione viene effettuata in un solvente organico acquoso, in assenna di acido mine-. naie.

I

?.

16 ? Procedimento secondo la rivendicazione 12* in cui? nella reazione (C)9 T presenta un atomo di alogeno od un gruppo OH, doye OR ? un gruppo acilosai od ua_.gru.ppo solforato?_e la reazione (Q) viene effettuata in_un solvente organico inerte ad una temperatura tra -IO e 150?0? 17? Procedimento secondo la rivendicazione 12, in cui la reazione (D) comprende le operazioni di: _

(i) ridurre un composto della formula (VII), in cui W ? il gruppo CHR-^C?J, CHR^CHR^^&Oga GHsCRj.^ Og oppure CHR^ GR-J^ EOH* mediante riduzione catalitica con idrogeno; oppure

(ii) ridurre un composto della formula (VII), in cui V ? il gruppo in presenza di una ammira della formila HBtR^R^ impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore; oppure

(iii) ridurre un composto della formula (VII), in cui W ? il gruppo GQCHP^^Z, mediaste riscaldamento, impiegando un boridruro di metallo alcalino in un solvente; oppure.

(iv) ridurre un composto della formula (VII) in cui W ? il gruppo Alk&^ oppure CH(OH) v impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatoaie;

in cui Rp ed ILg* che possono essere? eguali o di? versi s rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico? Z ? un gruppo_azidi? co .Hy* od il gruppo RRsV.RjR-? od un suo derivato protetto? ed R^? R^ ed Alk sono come definiti per la formula generale (X)?

18? Procedimento secondo la rivendicazio- _ ne 12? in cui la reazione_(E(i)} comprende il fat? to d? preparare il composto della formula genera* le (I)? in cui R^ e? oppure R^ sono differenti d? idrogeno ?.mediante,alchilazione riduttiva del corrispondente .composto della formula generale (I)? in cui e* oppure R^ rappresentarlo idrogeno? impiegando uniappropriata aldeide c ehetone ed un adatto agente riducente*

19? Composto della formula generale (I)'come definita nella rivendicazione 1* od un suo sale? solvato oppure bioprecursore fisiologicamente,accettabile, per l'impiego nel trattamento di emicrania o