IT8149084A1 - Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell?invenzione industriale dal titolo: "Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono" ,

RIASSUNTO

Vengono descritti composti della formula generale (I):

R^n ?T/rtrnn AlVKT1, 1Rg2NCXCRjH AllcNR/.R?i

(I)

H R

I 6

R?

m cui

R^, R^, R^, Rg e R^, che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od tua gruppo alchilica;

R? rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico, arilico, aralchilico, cicloalchilico od alchenilicc; oppure e R^ insieme con l'atomo di azoto a cui essi -sono attaccati formano un anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri che pu? eventualmente contenere una ulteriore etero-funzione;

R,, rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico od alchenilico; oppure

R., e R_ insieme formano un gruppo ?ralchilidenico;

Alk rappresenta una catena alchilenica contenente 2 o 3 atomi di carbonio che possono essere insostituiti o sostituiti con non pi? di due gruppi alchilici; e

X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo; e sali fisiologicamente accettabili, solvati e bioprecursori di essi. I composti vengono descritti nel senso di essere potenzialmente utili per il trattamento di emicrania e possono venire formulati come composizioni farmaceutiche in maniera convenzionale usando uno o pi? veicoli o eccipienti farmaceuticamente accettabili. Vengono illustrati vari procedimenti per la preparazione dei composti, ind? denti ad esempio un procedimento implicante il fatto di far reagire un int?olo avente un appropriato gruppo nitrilico nella posizione 5> con un adatto composto contenente ossigeno oppure ssolfo, per introdurre il richiesto gruppo ammidico o tioanaaid,! co nella posizione 5 del nucleo indolico.

DESCRIZIONE

L'invenzione si riferisce a composti eterociclici, a procedimenti per la loro preparazione, a composizioni farmaceutiche che li contengono e al loro impiego in medicina.

La presente invenzione fornisce un indolo della fonnula generale (I):

W cscF-j AlkNR/(E_

4- 5

(I)

N 6

R?

in cui R^, R^, R^, R^ e R^, che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogen? od un gruppo alchilico; R2 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico, arilico, arai chilico, cicloalchilico ?d alchenilico; oppure R^ ? insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri, il quale pu? eventualmente contene^ re una ulteriore etero-funzione; rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico od alcheni Ileo; oppure e H,_ formano insieme un gruppo araichi?idenico; Alk rappresenta una catena alchilenica conten?nte 2 oppure 5 atomi di carbonio che possono ?ssere insostituiti oppure sostituiti mediante non piu di due gruppi C^ ^-alchilici; e X rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo, e

sali fisiologicamente accettabili, solvati (per esempio idrati) e bioprecursori di essi?

I composti secondo 1'invenzione includono tutti ? l?ro isomeri ottici e loro miscugli racemici? Hiferendos? alla f?rmula generale (I),gruppi alchilici possono essere gruppi alchilici lineari c ramificati ed essi preferibilmente contengono 1 fino a 6 atomi di darbon?o. I gruppi ciclcalchiliei contengono preferibilmente 5 fino a 7 atomi di carbonio . I gruppi ariiici stessi o la parte arilica del gruppi arailehiliei sono preferibilmente gruppi fenilici che possono essere eventualmente sostituiti mediante uno o pi? sostituenti scelti fra gruppi alchilici, ossidrilici ed alcossi, per esempio metossi, ed atomi di alogeno, per esempio fluoro oppure cloro. La parte alchilica dei gruppi aralchilici con tiene preferibilmente 1 fino a 4 atomi di carbonio. I gruppi alchenilici contengono preferibilmente 5 fi no a 6 atomi di carbonio. La ulteriore etero-funzijo ne dell'anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri pu? essere per es. un atomo di ossigeno od il gruppo HRg (dove Rg ? un atomo d? idrogeno od un gruppo inf.alchilico) .

Adatti sali fisiologicamente accettabili degli indoli della formula (I) includono sali di addizione con acido formati con acidi organici od inorganici, per esempio cloridrati, broaidrati, solfati, fumarati e maleati. Altri sali possono essere uti__ li nella preparazione d? composti della formula (I), per esempio addotti di solfato di creatinina.

Il termine "bioprecursore** qui usato indica com posti che hanno una struttura differente da quella dei composti della formula (I) ma che, in seguito a somministrazione ad una animale o ad un essere umano, vengono convertiti-,nel corpo?ad un composto della formula (I).

I composti dell'invenzione mimano metisergide nel contrarre la striscia di vena safenica isolata nel cane (E. Apperley et; al., Er. J. Pharmaeoi.-1980, 68, 215-224) e, analogamente a metisergide,essi hanno scarso effetto sulla pressione del sangue nel ratto ipertensivo DOCA. Metisergide ? noto essere utile nel trattamento di emicrania e produce un aumento selettivo nella resistenza vascolare carotidea nel cane anestetizzato; ? stato suggerito (P-R. Saxena. , Eur. J. Pharmacol., 1974-, 27., 99-105) che ci? ? la base della sua efficacia. Quei composti che sono stati saggiati dalla Richiedente mostrano un simile effetto nel cane anestetizzato, ed i composti secondo l'invenzione sono pertanto potenzialmente utili per il trattamento di emicrania.

Di conseguenza, l'invenzione fornisce anche una composizione farmaceutica, atta all'impiego in medicina umana, la quale comprende almeno un composto della formula (I), un sale fisiologicamente accettabile, solvato (per esempio idrato) oppure bioprecursori di esso, e formulata per una somministrazione mediante qualsiasi via opportuna. Tali composizioni possono venire formulate in maniera convenzionale impiegando uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili.

Pertanto i composti secondo l'invenzione possono venire formulati per somministrazione orale, boccale, parenterale oppure rettale oppure sotto una forma atta alla somministrazione tramite inalazione od insufflamento.

Per una somministrazione orale le composizioni farmaceutiche possono assumere la forma per esempio di pillole o capsule preparate mediante metodi convenzionali con eccipienti farmaceuticamente accettabili, come agenti leganti (per esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone oppure idrossiiaetilcellulosa); riempitivi (per esempio lattosio, cellulosa microcristallina oppure fosfato di calcio); lubrificanti (per esempio stearato di magnesio, talco oppure silice); disintegranti (per esempio amido di patate oppure sodio-glicolato di amido); oppure agenti bagnanti (per esempio laurilsolfato di sodio)? Le pastiglie possono venire rivestite mediante metodi ben noti nella tecnica. Preparazioni liquide per somministrazione orale possono assumere la formula per esempio di soluzioni, sciroppi b sospensioni, oppure esse possono venire presentate come prodotto secco per la costituzione con acqua od altro adatto veicolo ,prima dell?uso. Tali preparazioni liquide possono venire preparate mediante mezzi convenzionali con additivi farmaceuticamente accettabili come ad esempio agenti sospendenti (per esempio sciroppo di sorbite, metilcellulosa oppure grassi commestibili idrogenati); agenti emulsionanti (per esempio lecitina oppure acacia); veicoli non acquosi (per esempio olio di mandorle, esteri oleosi od alcool etilico); e preservanti (per esempio metil- oppure propilp-idrossibenzoati oppure acido serbico).

Per la somministrazione boccale la composizione pu? assumere la forma di pillole o pastiglie formulate in maniera convenzionale.

I composti dell?invenzione possono venire formulati per una somministrazione paventerai^ mediante iniezione, incluso l?impiego di tecniche convensijo nali di cateterizzazione od infusione- Formulazioni per iniezione possono venire presentate sotto forma di dosaggi unitari, per esempio in fiale o in contenitori a pi? dosi, con preservante aggiunto* Le coro posizioni possono..assumere forme tali come sospensics ni, soluzioni od emulsioni in veicoli oleosi od acquo si, e possono contenere agenti di formulazione come agenti di sospensione, di stabilizzazione e, oppure di dispersione? In altro modo, l'ingrediente attivo pu? essere sotto forma di polvere per una ricostituzione con un veicolo adatto, oer esemcio acqua steri le, esente da sostanze pirogene? prima dell'uso?

I composti dell'invenzione possono anche venire formulati in composizioni rettali come supposte o clisteri da ritenzione, contenenti per esempio basi convenzionali per supposte come burro di cacao od altro gliearide*

Per la somministrazione tramite inalazione 1 composti secondo 1'invenzione vengono convenientemente fom iti sotto forma di una presentazione a spruzso aerosol da confezioni pressurizzate oppure un nebulizzatore con impiego di un adatto propellente, per esempio diclorodii'luorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, biossido di carbonio ed altri gas adatti. Nel caso di un aerosol pressurizzato l'unit? di dosaggio pu? venire determinata fornendo una valvola per erogare una quantit? dosata. Possono venire formulate capsule e cartucce,per esempio di gelatina,'da impiegare in un inalatore Od insufflatore, le quali contengono una mescola di polveri di un composto dell'invenzione e di una adatta base per polveri, come lattosio oppure amido.

Una dose proposta dei composti dell'invenzione per una somministrazione orale, parenterale oppure boccale all'uomo per il trattamento di emicrania ? 0,1 fino a 100 mg dell?ingrediente attivo per dose unitaria, che pu? venire somministrata per esempio 1 fino a 4 volte al giorno. Pormulazioni aerosol sono preferibilmente predisposte in modo che ciascuna dose misurata ovvero "puff11 di aerosol contenga 2o ?g-1000 j^g di un composto dell?invenzione. La dose giornaliera totale di un aerosol sar? nel campo di 10? pg-10 mg. La somministrazione pu? aver luogo parecchie v?lte al giorno, per esempio 23 3* 4 o 8 volte, fornendo per esempio ogni volta 1, 2 oppure 3 dosi. La dose giorn aliera totale e la dose misurata, fornite tramite capsule e cartucce in un inalatore od insufflatone potrebbero essere doppie di quelle con formulazioni aerosol.

Una classe preferita di composti rappresentati dalla formula generale (I) ? quella in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno e R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio, per esempio metile. Una altra classe preferita di composti ? quella in cui rappresenta un atomo di idrogeno.

Una ulteriore classe preferita di composti ? quella in cui, nella formula generale (I),Alfe ? un gruppo alchilenico insostituito, contenente 2 atomi di carbonio. Ancora una ulteriore classe preferita di composti ? quella in cui R? e R_, che possono es-

? ^ 5

s?re eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico, e e R^ rappresentano ciascuno un atomo di idrogena? Si preferisce che il numero totale di atomi di carbonio in R^ e insieme non superi 2.

Vengono anche preferiti composti della formula (I) in cui X rappresenta un atomo di oss?geno.

Una classe preferita di composti dell'invenzione ? quella rappresentata dalla formula generale (la): H5TC0CH

a

c?CH2KE4aE5a

Si (Xa)

H

in cui R^a rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico contenente 1 fino a 4 atomi di carbonio, per esempio metile, etile od isopropile; e S4a ed che possono essere eguali o diversi,rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppi Bi?tilico od etilico tale che il numero totale di atomi di carbonio in e insieme non superi 2, oppure insieme R^R e rappresentano un.gruppo benzilidenico ,

e sal? fisiologicamente accettabili, solvati (per esempio idrati) e bi?preeursori d? essi* Composti particolarmente preferiti secondo l?invenzione includono 3~(2-amminomet?l)-lH-indol-5~acetammide e 3~-(2-amminoetil)-H~metil-lH-lD.dol-5^acetaH?~ mide e loro sali fisiologicamente accettabili, solvati (idrati) e bioprecursori.

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, composti della f?rmula (I) e loro sali, solvati (per esempio idrati) o bioprecursori fisiologicamente accettabili, possono venire preparati mediante i metodi generali indicati in appresso? Nei seguenti procedimenti, ?^? ?2? S^? X e Alk sono come definiti per la formula generale (I)sse non ? specificato altrimenti.

Secondo un procedimento generale (A), un composto della formula generale (I) in cui X ? un atomo di ossigeno, pu? venire preparato condensando una ammina della formula E^R^NK con un acido della formula generale (II):

HOC OCHE

AlkK8?H_

(II)

o con un agente acilante corrispondente ad esso, o con un suo sale (per esempio un sale di addizione con acido organico od inorgaiiico come cloridrato, bromidrato , solfato oppure maleato, oppure addotte d? solfato di creatinina) oppure derivato protet-

???

La reazione, implicante una condensazione della amatina HJJR^R^ con l'acido della formula generale (II) viene effettuata opportunamente in presenza di un agente di copulazione, per esempio carbonildiimidazolo oppure ?,?'-dicicloesilcarbodiimaide. Ls reazione di condensazione pu? venire effettuata in un adatto ambiente di reazione, come un alogenoalcano (per esempio diclorometano), un nitrii? (per esempio acetonitrile) od una axamide (per esempio N,N-dimetilformammide) opportunamente ad una temperatura fra -5 e 30?C. La reazione pu? anehe venire effettuata in presenza di un agente di copulazione in un adatto ambiente di reazione come un idrocarburo (per esempio toluolo oppure xilolo) opportunamente ad una tem peratura fra 50 e l20?C.

Agenti acilanti corrispondenti all'acido della formula generale (II), che possono pertanto venire impiegati nella preparazione di composti della formula (I), includono alogenuri acidi, per esempio cloruri acidi. Tali agenti di acilazione possono venire preparati mediante reazione di un acido della formula generale (II) od un suo sale o derivato protetto, con un agente di acilazione come pentacloruro di fo sforo, cloruro di tienile oppure cloruro di ossalile. Altri adatti agenti acilanti, che possono venire impiegati nella preparazione di composti della formula (I),sono esteri alchilici come estere metilico, esteri attivati (per esempio 1?estere 2-(i-metilpiridinilico)) ed anidridi miste (per esempio formate con.un alogeno-formiato 3 come inf.alchil-alogenoformiato) -Il procedimento di condensazione implicante gli agenti di acilazione pu? venire effettuato in un adatto ambiente di reazione che pu? essere acqu?so o non acquoso ed opportunamente ad una temperatura fra -70 e 150?C. Pertanto la reazione di condensazione impiegando un alogehuro acido, una anidride od.un estere attivato, pu? venire effettuata in un adatto ambiente di reazione come una ammide (per esempio M,U-dimetilformammide) , un etere (per esempio tetraidrofurano) , un mitrile (per esempio aceto- '? nitrile), un alogeno-aleano (per esempio diclorometano) o loro miscele, eventualmente in presenza di una base come piridina oppure ammina terziaria, e preferibilmente ad una temperatura fra -5 e 2,5?C. La reazione di condensazione impiegando un estere alchilico pu? venire effettuata in un adatto ambiente di reazione come un alcool (per esempio metanolo), una ammide (per esempio dimetilformammide), un etere (per esempio tetraidrofurano) o loro miscele, ed opportunamente ad una temperatura fra 0 e 100?C. In taluni casi la ammina pu? di per s? agire come solvente di reazione.

Quando si desideri preparare un composto della formula (I) in cui R^ e R2 sono entrambi atomi di idrogeno, pu? venire usata ammoniaca sotto forma di ammoniaca acquosa oppure in un solvente come ad esempio metanolo.

Secondo un altro procedimento generale (B) per preparare un composto della formula genera?e(I) in cui R^ ed R^ sono entrambi atomi di idrogeno, il gruppo -CXHH2 pu? venire introdotto facendo reagire un nitrile della formula generale (III):

JJCCHR ?lfcHH4?Rc5

(III)

U I R,

IL

od un suo sale o derivato protetto, con un adatto composto contenente ossigeno oppure zolfo.

Ad esempio, per preparare un composto della formula generale (I) in cui X ? ossigeno, si pu? idrolizzare \m nitrile della formula generale (???) con un acido od un alcali in condizioni controllate. Cosi ad es?mpio il nitrile della formula (III) pu? ve nire riscaldato con acido solforico concentrato; aci do cloridrico concentrato; un miscuglio di acido solforico concentrato, acido acetico ed acqua (1:1:1); acido polifosforico; terz.butossido di sodio in terzvbutanolo a riflusso; idrossido di sodio in etanolo acquoso in presenza di perossido di idrogeno; una base sotto forma di una resina oppure trifluoruro di boro in acido acetico.

Secondo un altro esempio, per preparare un composto della formula generale (I) in cui X ? zolfo, un nitrile della formula generale (III) viene riscaldato ad lina temperatura di 20 fino a 115eC con pentasolfuro di fosforo in un solvente come piridina, oppure trattato con idrogeno solfo ato in dimetilformammirie in presenza di tr?etilamraina, opportunamente ad una temperatura fra 20 e 100?C.

Secondo un altro procedimento generale (C),composti della formula (I) possono venire preparati mediante la ciclizzazione di un composto della formula generale (IV):

R^R^NCXCHR^

(IV)

NR^ CR^ I^AlkQ

in cui Q ? il gruppo (od un suo derivato protetto) od un gruppo partente come alogeno (per esempio cloro), acetato, tosilato oppure mesilato.

Adatti metodi di, ciclizzazione sono riportati in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part Iw, Capitolo II, edito da W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, Hew York. Realizzazioni particolarmente opportune del procedimento sono descritte in appresso.

Quando Q ? il gruppo NILIL? (od un suo derivato protetto) , il procedimento viene effettuato opportunamente in un ambiente acquoso di reazione, come un alcool acquoso (per esempio metanolo) in presenza di un catalizzatore acido. (In taluni casi il catalizzatore acido pu? anche agire come solvente di reazione). Adatti catalizzatori acidi includono acidi inorganici come acido solforico oppure cloridrico, acidi carbossilici organici come acido acetico. In altro modo la ciclizzazione pu? venire effettuata in presenza di un acido di Lewis come cloruro di zinco in etanolo, oppure trifluoruro di boro in acido acetico. La reazione pu? opportunamente venire effettuata a temperature di 20 fino a 200?C, preferibilmente 50 fino a 125?C.

Quando Q ? un gruppo partente come cloro,

la reazione pu? venire effettuata in un solvente organico acquoso come un alcool acquoso (per esempio metanolo, etanolo od isopropanolo), in assenza di un acido minerale, opportunamente ad una temperatura fra 20 e 200**C, preferibilmente fra 50 e 125?C. Questo processo d? luogo alla formazione di un composto della forasula (i) in cui R e H sono eii tram"bi atomi di idrogeno.

In una particolare realizzazione di questo procedimento s composti della formula generale (I) possono venire preparati direttamente mediante 1B reazione di un composto della formula generale (V):

R^ ^CXCHE

(V)

od un suo sale,

con un composto della formula (VI):

R6-.COCHd^AlkQ (VI) in cui ? ? come sopra definito,

od un suo sai? o derivato protetto (come ad esempio un acetale oppure chetale, per esempio formato con un ortoformiato alcKilco appropriato) impiegando le appropriate cond?zioni,come:sopra descritto. Composti della formula generale (IV) possono venire isolati sotto forma di intermedi durante il procedimento per la preparazione di composti della formula (I) in cui un composto .della formula (V) od un suo sale o derivato protetto viene fatto reagire con un composto della formula (VI) o con un suo sale o derivato protetto, in un solvente adatto come un alcool acquoso (per esempio metanolo) a? una temperatura per esempio da 20 a 30?C. Se viene

usato un acetale oppure chetale d? un composto della formula (VI), pu? essere necessario effettuare la reazione in presenza di un acido (per esempio acido acetico oppure cloridrico).

Come illustrato nei seguenti procedimenti generali (D) e (E), il sostituente ammino-alchilico ?AlkffTR Rc pu? venire introdotto nella posizione 3 per mezzo di varie tecniche convenzionali che possono per esempio implicare una modificazione di un sostituente nella posizione 3 oppure una introduzione diretta del sostituente ammino-alchilico nella posizione 3-Pertanto? un ulteriore procedimento generale (D) per preparare composti della formula generale (I) implica il far reagire un composto della formula generale (VII):

A1?Y

(VII)

(in cui Y ? un gruppo facilmente spostabile)od un suo derivato protetto, con una ammins della formula

La reazione di spostamento pu? opportunamente venire effettuata su quei composti della formula (VII) in cui il gruppo sostituente Y ? un atomo di alogeno (per esempio cloro, bromo oppure iodio) od un gruppo OR,dove OR ? per esempio un gruppo acilossi, come acetopsi, cloroaeetossi , dicloroacetossi- trifluoroacetossi oppure p-nitrobenzoilossi od un gruppo solfonato (per esempio p-toluen-solfonato) .

La reazione di spostamento viene effettuata opportunamente in un solvente organico inerte (eventualmente in presenza di acqua), di cui esempi includono alcoli, per esempio etanolo; eteri, per esempio tetrai drofurano; esteri, per esempio etilacetato; aiamidi, per esempio ?,?-dimetilformammide; e chetoni, per esempio acetone, ad una temperatura fra -10 e 150?C, preferibilmente fra 20 e

I composti della formula generale (VII), in cui Y ? un atomo di alogeno, possono venire preparati facendo reagire una idrazina della formula generale (V) con una aldeide o con un chetone (o suo derivato protetto) della formula (VI) in cui Q ? un atomo di alogeno, in un alcanolo acquoso (per esempio metanolo) contenente un acido?per esempio acido acetico oppure cloridrico). Composti della formula (VII),in cui Y ? il gruppo OR, possono venire preparati dal corrispondente composto in cui Y ? un gruppo ossidri lico,.mediante acilazione oppure solfonilazione con le appropriate specie attivate (per esempio anidride oppure solfoni!cloruro) impiegando tecniche convenzionali. L?alcool intermedio pu? venire preparato mediante ciclizzazione di un composto della fonnula (IV) in cui Q ? un gruppo ossidrilico (od un suo derivato protetto) in condizioni standard.

Composti della formula (I) possono anche venire preparati mediante un altro procedimento generale (E) implicante una riduzione di un composto della formula generale (Vili):

R-jRgNCXCHR^

w

I 1 (Vili)

1? R.

in cui V ? un gruppo capace di venire ridotto per fornire il richiesto gruppo AlkHR,JR_ od un suo derivat? protetto,

od?un suo sale o derivato protetto.

I gruppi richiesti Alk e NH E possono venire formati mediante stadi di riduzione che hanno luogo separatamente oppure insieme, in qualsiasi manie^-ra appropriata.

Gruppi che possono venire ridotti fino al gruppo Alk includono corrispondenti gruppi insaturi e corrispondenti gruppi contenenti un gruppo ossidriliico od una funzione carbonilica.

Gruppi che possono venire ridotti al gruppo KR4B5 dove R^ e R^ sono entrambi idrogeno, includono gruppi nitrici, azidici, idrossi-?mminici e nitriiici. In quest'ultimo caso la riduzione fom isce il gruppo

e pertanto fornisce un gruppo metilenico del gruppo Alk.

Il richiesto gruppo in cui R^ e, oppure

R,. sono differenti da idrogeno, pu? venire preparato mediante riduzione di un nitrile (CHR^)RCHR^ CN

o di una aldeide (CHRQ)nCHRx-uJ3H0 (dove RQ- e R.?? che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo C1 ^-alchilico ed n ? 0 oppure 1) in presenza di una ammina R^R^NK. In altro modo il gruppo KR^R,. pu? venire preparato mediante reazione del corrispondente composto, in cui R^ e, oppure rappresentano idrogeno , con una appropriata aldeide od un chetone in presenza di un

adatto agente riducente. In taluni casi (per esempio per la introduzione del gruppo E_ dove Rg.? benzile) l'aldeide (per esempio benzaldeide) pu? venire condensata con 11ammina, e l'intermedio cos? fora ste

pu? successivamente venire ridotto impiegando un

adatto agente di riduzione.

Esempi di adatti gruppi rappresentati dal sostituente V/ includono i seguenti:

TNOg (dove T ? Alk od un gruppo alchenilieo corrispondente al gruppo ?lk); AlkN-,; (CHRg^CHR^gCN;

(CHRg)nCOCHE10Z; (CHRg^CR^ NOH} oppure CHCOH^HR^NR^ (dove Rg, R^Q e n sono come sopra definiti, e Z ? un gruppo azidico od il gruppo NR^R^, od un suo derivato protetto).

Si noter? che la scelta di agente riducente e di condizioni d? reazione dipender? dalla natura del gruppo W e dalla natura di altri gruppi gi? presenti nella molecola.

Adatti agenti riducenti che possono venire usati nel suddetto procedimento includono idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico (eccetto in cui X sia S); od un boridruro o eianoboroidruro di metallo alcalino, per esempio boroidruro oppure cianoboroidruro di sodio (eccetto in generale dove W contenga un gruppo nitrilico oppure ?drossi-imminico) .

Il catalizzatore metallico pu? essere per esempio nickel Raney od un catalizzatore di metallo nobile, come platino, ossido di platino, palladio oppure rodio,che pu? essere supportato ad esempio su carbone o farina fossile. Nel caso di nickel Raney, come sorgente di idrogeno pu? anche venire usata idrazina.

Una riduzione in presenza di idrogeno e di un eatal?z zatore metallico pu? opportunamente venire effettuata in 'un solvente come un alcool, come per esempio etanolo, un etere, per esempio diossano oppure tetraidrof'urano, od un estere, per esempio etilacetato, e ad una temperatura fra -10 e 50?C, preferibilmente fra ?5 e 30?C. La riduzione con boroidruro oppure cianoboroidruro di metallo alcalino pu? opportunamente venire effettuata in un alcool come propend o od etanolo e ad una temperatura di 10 fino a 100?G - In taluni casi, la riduzione con impiego di boroidruro pu? venire effettuata in presenza di cloruro cobaltoso.

Pertanto, in una particolare realizzazione del

. presente processo, un composto della formula (Vili), in cui W ? il gruppo CHR^CN, CHRQCHR^QN02, CH=CR^QN02 oppure CHRgCR^0=$TOH, pu? venire ridotto

pei* esempio impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico come nickel Raney oppure palladio.

Conformemente ad ima seconda realizzazione,

un composto della formula (Vili), in cui W ? il gruppo COCHRJQZ, pu? venire ridotto preferibilmente con riscaldamento, impiegando per esempio boroidruro di sodio in propanolo. Conformemente ad una terza realizzazione di questo procedimento, un composto della formula (Vili) in cui W ? il gruppo AlkTJ^ oppure CH(OH)CHR^QNR^H^, pu? venire ridotto ad esempio impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore come palladio, oppure boroidruro di sodio. Questi reagenti sono inoltre adatti per la alch?lazione riduttiva per esempio di AlfcNHR^ in presenza di una adatta aldeide o di un chetone.

I materiali di partenza o composti intermedi della formula (Vili) possono venire preparati mediante metodi analoghi a quelli descritti nella domanda di brevetto inglese pubblicata 2.035*510 ? in

?A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Capitolo VI, edito da W. J. Houlihan (19?2), Wiley Interscienee, New York.

Composti della formula (Vili), in cui W ? il gruppo (CHRg^CHR^gCffO, possono venire preparati-mediante ossidazione (per esempio con reattivo di Jones) di un composto della formula (VII) in cui Y ? un gruppo ossidrilico. Un composto della formula (Vili) in cui W ? il gruppo (CHRg^CR^Q-NOH pu? venire preparato mediante trattamento della corrispondente aldeide con clorit?rato di idrossilammina impiegando condizioni standard. Il composto intermedio della formula (Vili), in cui W ? il gruppo ????^,??? venire preparato da un composto della formula (Vl'l) in cui I ? un atomo di alogeno, impiegando processi standard .

Agenti riducenti standard come boroidruro di s?dio possono venire usati per preparare un composto d?lia formula (Vili) in cui ? ? il gruppo ??(??)???.JLUBiiO4vy- dal corrispondente composto della, formala (Vili) in cui W ? il gruppo COCHH.LOJSR*.fRp_.

Le seguenti reazioni (!'), in qualsiasi sequenza appropriata,se necessario e, eppure desiderato, possono venire effettuate dopo qualsiasi dei procedimenti sopra descritti:

(i) conversione di un composto della formula generale (I) o di un suo sale o derivato protetto, in un altro composto della formula generale (I)?' (i?) allontanamento di gruppi protettivi qualsiasi; e

(iii) conversione di un composto della formula generale (I) o di un sale di esso,in un sale, solvate (per esempio idrato) o bioprecursof? di esso, fisiologicamente accettabile.

Pertanto, un composto della formula (I) secondo 1'invenzione pu? venire convertito in un altro eoaposto della formula (I) usando tecniche convenzionali., Ad esempio, un composto della formula generale (I), in cui X ? zolfo, pu? venire preparato dal corrispondente composto della formula (I) in cui X ? ossigeno, mediante reazione con un adatto composto contenente zolfo, come pentasolfuro di fosforo. La reazione pu? venire effettuata in un fluido solvente organico, come piridina, ad una temperatura di 2o fino a 115?C.

Secondo un altro esempio, un composto della formula generale (I), in cui uno o pi? fra B^? R2? R^, R^ e Rp sono gruppi alchil?ci, pu? venire preparato dai corrispondenti composti della formula (I) in cui uno o pi? fra R^i R2? R^, R^ e rappresentano idrogeno, mediante reazione con un adatto agente alchilante, come ad esempio alogenuro alchilicc, tosilato alchilico o dialchilsolfato . La reazione di alchilazione viene effettuata opportunamente in un solvente organico inerte come una ammide (per esempio dimetilformammide) , un etere (per esempio tetraidrof urano) od un idrocarburo aromatico (per esempio toluolo), preferibilmente in presenza di una base. Basi adatte includono per esempio idruri di metalli alcalini, come idruro di sodio, ammidi di metalli alcalini come ammide di sodio, carbonati di metalli alcalini come carbonato di sodio, oppure un ?lcossido di metallo alcalino come metossido, etossxd? oppure terz.butossido d? sodio o di potassio?

On metodo particolarmente adatto per preparare

un composto della f?rmula(I)in cui e, oppure R^

son? diversi da idrogeno, ? una alchilazione riduttiva del corrispondente composto in cui R^ e, oppure rappresentano idrogeno, con una appropriata

aldeide od un chetone (per esempio acetone) in presenza di un adatto agente riducente. In altro modo, l'aldeide od il chetone possono venire condensati

con la ammira primaria, e l'intermedio cos? formato

pu? poi venire ridotto impiegando un adatto agente riducente. Si noter? che la scelta di agenti riducenti e di condizioni di reazione dipende dalla natura

dei gruppi sostituenti gi? presenti nel composto della formula (!) che da alchilare. Adatti agenti riducenti, che possono venire impiegati in questa reazione, includono idrogeno in presenza di uh catalizzatore metallico, uh boroidruro oppure cianoboroidruro di

metallo alcalino (per esempio boroidruro o cianoboroidruro di sodio) impiegando le condizioni precedentemente descr?tte, oppure acido formico (impiegando

il composto carbonil?co come solvente di reazione,

ad una temperatura ?i 0^.100?C, opportunamente fra

0 e 50*0).

Occorre notare che in talune delle trasformazioni d? cui sopra pu? essere necessario o desiderabile proteggere gruppi sensibili qualsiasi nella molecola del composto in questione per evitare indesiderabili reazioni collaterali. Ad esempio, durante qualsiasi delle sequenze di reazioni,sopra descritte, pu? essere necessario proteggere il gruppo NR^R,-, in cui R. e, oppure R rappresentano idrogeno, con **? 5

un gruppo facilmente asportabile alla fine della sequenza di reazioni. Tali gruppi possono includere ad esempio gruppi aralchilici, come benzile, difenilmetile oppure trifenilmetile; oppure gruppi acilici come ad esempio N-benzilossi-carbonile oppure terz.~ butossi-carbonile oppure ftaloile.

In taluni casi pu? essere necessario proteggere l'azoto dell'indolo in cui R^ ? idrogeno.

Una successiva scissione del gruppo protettivo pu? venire ottenuta mediante metodi convenzionali? Pertanto un gruppo aralchilico come benzile pu? venire scisso mediante idrogenolisi in presenza di un catalizzatore (per esempio palladio su carbone); un gruppo acilico come N-benzilossi-carbonile pu? venire allontanato mediante idrolisi per esempio con acido bromidrico in acido acetico oppure mediante riduzione, per esempio mediante idrogenazione catalitica. Il gruppo ftaloilico pu? venire allontanato mediante idrazinolisi (per esempio mediante trattamento con idrato di idrazina) oppure mediante trattamento con una ammina primaria (per esempio metilammina) .

Quando si desideri isolare un composto dell'invenzione sotto forma di un sale? per esempio sotto forma di un sale di addizione con acido, ci? pu? venire ottenuto trattando la base libera della formula generale (I) con un acido appropriato, preferibilmente con una quantit? equivalente o con solfato di creatinina in un adatto solvente (per esempio metanolo acquoso). I materiali di partenza o i composti intermedi per la preparazione dei composti secondo la presente invenzione possono venire preparati mediante metodi analoghi a quelli descritti nella domanda di brevetto inglese pubblicata 2.035-310.

Altrettanto bene come impiegati come ultimo sta dio principale nella sequenza preparativa, i metodi generali sopra indicati per la preparazione dei composti dell'invenzione possono anche venire usati per la introduzione dei gruppi desiderati, in corrispondenza di uno stadio intermedio nella preparazione del composto richiesto. Cos? ad esempio il gruppo

' *

richiesto nella posizione 5 pu? venire introdotto pri ma o dopo la ciclizzazione a formare il nucleo indo-Ileo. Occorre quindi notare che in tali procedimenti a pi? stadi* la sequenza delle reazioni dovrebbe venire scelta in modo che le condizioni di reazione non influenzino gruppi presenti nella molecola che vengono desiderati nel prodotto finale.

L'invenzione viene ulteriormente illustrata dagli esempi che seguono. Tutte le temperature sono in ?C.

ESEMPIO 1

5-(2-ammino,etil)-lH-*indol-5'-acetammide, composta con creatinina, acido solforico ed acqua (1:1:1,1:2) (i) Acido 3-[2-(l,5-diidro-l,5-diosso-? -isoindol-2-ji)etil ]-lH-indol-5-acetico

Una soluzione di 4-[l,3-diidro-l ,3-diosso-2H-isoindol-2-il)-butanale , dietilacetale (36 g) in etanolo assoluto (125 mi), viene aggiunta ad una soluzione di cloridrato di acido 4-idrazino-benzol-acetico (25 g) in acido acetico acquoso al 25% (640 mi), riscaldato a 80? sotto azoto. La miscela viene riscaldata a 70-80? per 2,75 ore ed il solvente viene allontanato a pressione ridotta per fornire un olio rosso. Questo viene diluito con acqua ed estratto con etilacetato (5 x 250 mi). Un solido gommoso, insolubile nell'ima e nell?altra fase, viene raccolto e triturato con etanolo per Tornire il composto del titolo sotto forma di solido beige (7*4-g)? Gli estratti organici vengono essiccati (HgSO^) e concentrati fino ad un olio che viene ripreso in cloroformio e trattato con etere dietilico per fornire un secondo raccolto sotto forma di un solido giallo (13,1 g).

Un campione (0,5 g) di questo materiale viene depurato mediante cromatografia su colonna (silice Whatman MFC, 25 g)9e la eluizione con etilaeetato/petrolio leggero (1:1) fornisce il composto del titolo sotto forma di solido giallo (0,35 g)? punto di fusione 189-191,5?.

(ii) Estera metilico d? acido 3-[2-(l,3-diidro? ,3-?1?88?-2?-?5?????1~2-?1) etilJ-lH-indol-5-?cet ico Una soluzione di acido 3-[2-(l*3-diidro~l,5-diosso-2H-isoindol-2-il)etil]~lH-indol-5"-acetico

(1 g) in metanolo (50 mi) contenente acido solforico (2 gocce) viene bollita a riflusso per 1,5 ore sotto azoto. La rimozione del solvente fornisce un solido (1,2 g). Parte di questo materiale (Qi5 g) viene depurato mediante cromatografia su colonna (silice Whatman HFC, 25 g). La eluizione con etilacetato/petr?lio leggero (1:1) fornisce il composto del titolo sotto forma di cristalli gialli (0,4 g), punt? di fusione l2l-l24?.

VJ#

(iii) Estere metilico di acido 5-(2-amminoetil)-lH-indol-5-aceticos composto con creatinina, acido solforico ed acqua (1;1:1:1,25)

Una soluzione di estere metilico di acido 3~[2-(l,3-diidro~l J3-dio8so-2H-?ndol~2-il)etil]-lH-:mdol-5-acetico (1,4 g) in etanolo (75 mi) viene agitata a temperatura ambiente sotto azoto con metilammina etanolica a 53% (15 mi) per 1,5 ore. Il solvente viene allontanato a pressione ridotta e l?olio bruno residuo viene depurato mediante cromatografia su colon na (silice Whatzaen MFC, 100 g). L'eluizione con etilacetato/propan-2-olo/acqua/ammoniaca (25:15*8:2) fornisce la triptamaina (0,2 g) ed un secondo raccolto (0,4 g) contaminato con una impurezza non basica*Questo materiale viene trattato con solfato di creatinina (0,56 g) in etanolo acquoso per dare un solido bianco che viene ricristallizzato due volte da etanolo acquoso per fornire il composto del t?tolo (0,15 g), punto di fusione 2i5-2i7,5?.

(iv) 3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-acetammide , composta con creatinina, acido solforico ed acqua

Estere metilico di acido 3-(2-amminoet?l)-lH-:Hdol-5-acetico (9 g) viene sospeso in ammoniaca acquosa (d=0,88, 1 litro) e la miscela viene agitata a temperatura ambiente sotto azoto per 80 ore.La miscela viene filtrata per allontanare un solido appiccicoso, ed il filtrato viene evaporato a secco a pressione ridotta per -fornire un solido giallo (5.* g) che viene depurato mediante cromatografia su colonna (silice Merle Kieselgel 60, 60 g). L?eluizione con etilacet?to/propan-2-olo/acqua/ammoniaca (25:15:8:2) fornisce un olio bruno (4,1 g) che viene depurato ulteriormente mediante cromatografia per dare la indol-5-acetaramide sotto forma di un olio giallo (1,1 g)* Questo viene ripreso in etanolo acquoso e trattato con soluzione acquosa 2-^molare di creatinina ed acido solforico (1:1) (1,48 mi) per dare un solido bianco. La ricristallizzazione da etanolo acquoso fornisce il composto dei titolo sotto forma di cristalli bianchi (0,6 g), punto fusione 244-246?-Analisi, trovato: 0,40,45; H, 5*42;

N, 17,43; S, 7,56; ^ O.C^E^ O,1 ,1? S04.2K20 richiede: C, 40,52; H, 5,95; N, 17,73; S, 7,43%.

Esempio 2

Cloridrato di 3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-&cetammide _

(i_) Cloridrato di 2-(4-idrazinofenil )acetammide Ad una sospensione agitata di 2~(4-amminofenil)-acetammide (19,5 g) in acido cloridrico concentrato (43 mi) si aggiunge una soluzione ghiaccia di nitrito di sodio (9,43 g) in acqua (25 mi) ad un regime tale che la temperatura della miscela rimanga fra -5 e 5?. Quando l'aggiunta ? completata, la soluzione viene agitata a 0? per 15 minuti. Essa viene poi aggiunta ad una soluzione agitata di cloruro stannoso (146,3 g) in acido cloridrico concentrato (86 mi) a -10?. La miscela viene agitata per 30 minuti, versata su etanolo ghiaccio (750 mi) e la sospensione viene agitata per altri 30 minuti. La raccolta del solido mediante filtrazione ed il lavaggio con etanolo seguito da etere forniscono il composto del titolo sotto forma di una polvere bianca (20,6 g).Quemateriale ? puro a 62% ma ? contaminato con cloruro sodico. Esso viene usato nello stadio successivo senza ulteriore depurazione.

(ii) 3-[2-(l?3-diidro-l ,3~diosso-2H-isoindol~ 2-il)et il]-IH-indo1-5-ac etammide

Una miscela del cloridrato grezzo di 2-(4-idra~ zinofenil)-acetammide (16,19 g) (contenuto 0*05 moli) e dietilacetale di 4-(l,3-diidro-l,3-diossp-2iiisoindol-2-il)bu.tanale (14,5 g) viene riscaldata a riflusso in acido acetico acquoso a 25% (l litro)per 30 minuti. La miscela raffreddata viene versata in etilacetato (750 mi), la fase organica viene separata e la fase acquosa viene lavata con etilacetato (250 al). Gli estratti organici combinati vengono lavati con acqua (500 mi)* essiccati (KagSO^) ed evaporati ? pressione ridotta. Acqua (500 mi) viene aggiunta al residuo oleoso che solidifica nell'agitamento. Il solido viene raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua ed essiccato. La cristallizzazione da etilacetato/metanolo fornisce il composto del titolo sotto forma di granuli giallo-pallidi (11,9 g), punto di fusione 191-195?.

(iii) Cloridrato di 3-(2-amminoetil)-lg-indol-5-acetammide _ _ _ _

Una soluzione di 3-?2-(l,3-diidro-l?3-diosso-2H-isoindol-2-il )-etil] -lH-indol-5-acetammide (8,Og) in etanolo (500 mi) contenente idrato di idrazina (5,76 g), viene riscaldata a riflusso per 2 ore. Il solvente viene allontanato mediante evaporazione,il residuo viene sosOeso ITI etilacstritfy f *1) e la?. vato con soluzione satura-di carbonato di potassio (300 mi). La fase organica viene separata e la fase acquosa viene nuovamente estratta con etilacetato (200 sai). I?1dvaporas?one degli estratti organici combinati, essiccati (K?gSO^)* fornisce un solido bianco-sporco. Questo viene sciolto in etilacetato (90 mi) contenente metanolo (10 mi), e si aggiunge acido cloridrico etereo finch? non si deposita pi? alcun solido. La cristallizzazione da etilacetato/metanolo fornisce il prodotto del titolo sotto forma di granuli bianco-sporco (3,2 g), punto di fusione 225-227?.

Analisi,trovato: C, 55,85? H, 6,48; N, 16,04;

C 2H N 0.HC1.0,25K20

* richiede: C, 55,81; H, 6,44; N, 16,27%. Esempio 5

3-(2~amminoetil)-N-metil-lH-indol-5-acetammide, composta con creatinina, acido solforico ed acqua 1_1_:1:1:,1) _ _ _ _ __ Una soluzione di estere metilico di acido 3-[2-(1 ,3-diidro-l,3-diosso~2H--iso?ndol~2-il)etil]-lH-indol- 5-acetico (1,8 g) in metilammina a 33% in soluzione etanolica (50 mi) viene lasciata in riposo a temperatura ambiente per 18 ore, poi il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta a temperatura ambiente. La schiuma bianca risultante viene sciolta in etanolo acquoso, e si aggiunge a 60? un? soluzione acquosa 2-molare di creatinina ed acido solforico (2,45 mi) (1:1)* Quando la soluzione si raffredda, il composto del titolo si separa per cristallizzazione sotto forma di microcr?stall? bianchi (0,75 g), punto di fusione 254-257? (decomposizione). Analisi, trovato: C, 44,62* H, 5,84; N, 18,15%.

3H17V -?4VS?-? richiede:

C, 44,34; H, 6,13; H, 18,25%.

Esempio 4

3-C (metriam inoetil]~lH-indol-5-acetaminide? composta con etere ed acqua (6?1:5)

(i) 3-[2~[(fenilmetil)amminQ]etiX]~lH-?ndol~ 5-acetaiamide composta con acido aaleico (lil)

Benzaldeide (1,4 g) viene aggiunta a 3-(2-amminoetil-lH-indol-5-acetammide (2,8 g), in una miscela di benzolo e di etanolo (5tl, 40 mi) a temperatura ambiente. La soluzione risultante viene evaporata a secco sotto vuoto dopo 2,5 ore ed il residuo viene sciolto in etanolo assoluto (75 mi). Boroidruro di sodio (0,5 g) viene aggiunto a porzioni entro 10 minuti a temperatura ambiente, con agitamento.

Dopo 7 ore a temperatura ambiente si aggiunge acido acetico (2 mi) e la miscela viene agitata per una notte e poi evaporata. Il residuo viene cromatografato su gel di silice (Hercktipo 60, 260 g), eluendo con metanolo in cloroformio (1-25%). Le frazioni poetanti il prodotto, riunite, vengono evaporate e sciolte in cloroformio (300 mi) e lavate con idrogeno-carbonato di sodio acquoso a 8% (2,75 mi). La soluzione cloroformica viene essiccata (N&^SO^), filtrata ed evaporata a fornire la triptammina sotto forma di vetro giallo (2,5 g).

Una porzione (0,2 g) del vetro viene sciolta in metanolo e vi si aggiunge una soluzione di acido maleico (0,076 g) in etere. Precipita un solido pastoso, li so1vehze viene decantato e so?Lituit? con ?tere. Un scffregiamento della miscela produce il compost? d?i titolo sotto forma di un s?lido fulv? pallido finemente suddiviso che viene raccolto ed essiccato a 50? sotto vuoto (0,2 g), punto di fusione 130-158? (gorgoglia da 80?).

(ii) Emiidrato di 3-[2-[metil(fenilmetil)ammino] etil]-lH-indol-5-acetaganide _

Una soluzione di metil-ioduro (0,83 g) in tetraidrofurano (50 mi) viene aggiunta a temperatura ambiente ad una soluzione di 3-[2~((fenilmetil)aminino3 etil] -lH-indol-5-acetanimide (1,8 g) e diisopropiletilammina (0,76 g) in tetraidrcfurano secco (150 mi). La soluzione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 16 ore e viene poi evaporata sotto vuoto fino a secco. Il residuo viene ripartito fra cloroformio (225 mi) e idrogeno-carbonato di sodio acquoso a 8% (250 mi). Lo strato org?nico viene scartato e lo strato acquoso viene estratto con altro cloroformio (200 mi). Le soluzioni organiche riunite vengono essiccate (B^ SO^)? filtrate ed evaporate per fornire una gomma (1,6 g) che viene depurata mediante cromatografia su colonna su gel di silice (tipo Merck 60, 25c g) eluendo con metanolo in clorofom io (1-10%), Le frazioni portanti prodotto forniscono il composto del titolo sotto forma di olio giallopallido che cristallizza lentamente nel riposo (0,4g) punto d? fusione 123-126? (gorgoglia al di sopra di 93?).

(iii) 3-[2-(metilammino)etil]~lH~indol-5-acetaismide, composta con etere ed acqua (6:1:5)

Una miscela di 3-[2-[metil(fenilmetil)ammino]-etil3-lH-indol-5-acetammide (0,38 g) e catalizzatore a 10% di palladio su carbone (pasta acquosa a 50%, 1,5 g) in etanolo assoluto (50 mi) viene agitata vigorosamente sotto atmosfera di idrogeno per 4 ore.

Il catalizzatore viene separato per filtrazione su un tampone di celite ed il risultante filtrato incolore limpido viene evaporato sotto vuoto. L'olio incolore risultante viene posto sotto vuoto in modo da fornire una miscela di vetro/pasta. Una triturazione di questo materiale con etere produce un solido color crema che viene raccolto ed essiccato sotto vuoto a 50? per fornire il composto del titolo (0,18 g), punto di fusione 156 *~160? (un certo gorgogliamento a 100-125?)*

Analisi, trovato: C, 65,21; H, 7,88; N, 15,86; C._EjrJ?x0e0,17C.H n0,0,832-0 richiede:

13 ? , 63*46; H, 7,92; N, 16,25%.

Esempio 5

5-[2 -(feniImeti1idenamm ino)eti1]-IH- indo1-5-acetammide composta con etanolo ed acqua (10:2:5)

Una soluzione di benzaldeide (0,6 g) ih benzolo (3 mi) viene aggiunta a 3-(2-amminoetil)-lH-indol-5-acetammide (1,2 g) a temperatura ambiente. La miscela viene agitata e si aggiunge etanolo (2 al) per sci?gliere completamelice il materiale di partenza.

La soluzione viene agitata per 2 giorni e poi viene agitata con carbone per un altro giorno. Il carbone viene separato per filtrazione ed il filtrato viene evaporato. L'olio risultante viene triturato con benzolo/etere (1:1). La miscela solvente viene decantata e sostituita mediante solvente fresco. La pasta che si ottiene viene essiccata sotto vuoto, lavata con etere bollente e riessiccata per foi'nire il composto del titolo sotto forma di solido fulvo-pallido (?y2 g), punto di fusione 144-150?.

Analisi, trovato: C, 72,50; H? 6,38; H, 13,32; Gl^ 9N3G .0,5? 0.0,2C2H60

richiede: C, 72,01; H, 6,60: H, 12,99%. Esempio 6

3-(2-amminoetil)-N-(l-meti!etil)-lH-indol~5-* acetammide, composta con acido maleico (1:1)

(i; Acido 5-[2-L[(faniImetossi)c,grberi1]ammaino]etil] -lH-indol-5-acetico

Una soluzione di acido 3-[2~(l,3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)etil]--lH-indol-5-acetico (2,5 g) viene riscaldata a riflusso con idrato di idrazina (1,7 mi) in etanolo (60 mi) per 2 ore e mazza. La soluzione risultante viene raffreddata a temperatura ambiente, tutto il solvente viene evaporato sotto vuoto, il risultante solido giallo viene sciolto in idrossido di BO??? diluito (2-n, 50 mi) e tetraedrofurano (20 mi) e trattato con cloroformiato di benzile (3 mi) a 5?? L?agitamento viene continuato per 1 ora a temperatura ambiente; la miscela di reazione viene versata su acido cloridrico diluito (2-n, 100 mi), estratta con diplorometano (3 x 200 mi), gli strati organici vengono essiccati (MgSO^) ed il solvente viene allontanato per fornire un prodotto oleoso grezzo. Una cromatografia su colonna di silice (Merck 7734; 90 g), eluendo con 3% di metanolo/ diclorometano , fornisce un olio che viene triturato con etere per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,78 g), punto di fusione 116-117?-(ii)Fenilmetil[2-[5-[2-(l-Bietiletll)ammino]~ 2-os soetil.? 1H-indo!-3-iRetilicarbammato

Ad tuaa soluzione di acido 3-[2-[[(fenilmetossi)carbonil]anusino3etil]-lH-indol-5~acetico (1 g) e trietilammina (1,5 al) in acetonitrile (4G mi) si aggiunge ioduro di 2-cloro~l-metil-p?ridinio (2 g) a temperatura ambiente e l'agitamento viene continuato a temperatura ambiente per 2 ore. Alla soluzione scura risultante si aggiunge isopropilammina (4-mi) (temperatura ambiente) e l'agitamento viene continuato per altre 2 ore.

Il solvente viene evaporato e l'olio residuo viene depurato mediante cromatografia su colonna di silice (Merck 7734?; 50 g) eluendo con 2% di metanolo/diclorometano per dare il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,4-1 g), punto di fusione 140-14-2?.

(iii) 3K2-ammino-etil)-N-(l-metiletil)-lH-indol-5-acetamiaide, composta con acido maleico (1:1) Penilmetil{2-[5-[2-(l-metiletil)aaimino]-2-ossoetil -~lH"indol~3-i?|etil]carbammato (0,5 g) viene idrogenato per 5 ore in etanolo assoluto (75 mi) sopra palladio pre-ridotto su carbone (0,2 g) (pasta umida a 50%) a pressione atmosferica* Il catalizzatore viene allontanato mediante filtrazione attraverso Hyflo e l'allontanamento del solvente fornisce una schiuma bianca. Questa viene ripresa in etanolo (5 al) e si aggiunge acido male?c? (0?l2 g) in et?nolo (2 mi). Il solvente viene allontanato sotto vuoto e l?olio rimanente viene triturato con etilacetat? ed etanolo per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,4 g), punto di fusione 137-158?.

Analisi, trovato: C, 60,64; H, 6,86; N, 11,33% 0?5?2??50.04?^04 richiede*?, 60,79; H, 6,71; N, 11,19%.

Esempio 7

3-(2-amminoetil)-If-fenil-lH-indol~5-acetammide, composta con acido maleico ed acqua (?:?:!)

(i) 3-[2-(l,3-?i?Qro-l,3-diossO?2E-isoind6?-2-il)etili -S-fenii-lH-ind?l-5-acetammide _

Una soluzione ghiaccia di cloruro di d?fenilammin?carbonilpiridinio (3*5 g) in acqua (35 mi) viene aggiunta u gocce ad una miscela di acido 3-[2-(l?3-uiiuro-i 3^-uj.uafi5u*~<=?Xx-xfc5uxiiau-L-c-?ixl/-??CJ-J.J-in-iuQOi-5-acetico (3,5 g)? trietilammina (1,8 mi) ed acqua ghiaccia (?0 mi) con rapido agitamento entro 15 minuti. Dopo agitamento della miscela per altri 10 minuti, essa viene estratta con etilacetato (3x30 mi). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua (1x50 mi), essiccati (HB^SO^) ed evaporati sotto vuoto per fornire im solido arancione (3,6 g).

Questo solido viene sciolto in anilina distillata di fresco (10 mi) riscaldando su bagno di vapore per 15 minuti. La soluzione viene raffreddata e viene ripartita fra etilacetato (100 mi) ed.acido cloridrico acquoso (2-n, 200 mi). La fase acquosa viene separata ed estratta con una ulteriore porzione di etilacetato (100 mi). Gli estratti organici riuniti vengono lavati con acqua (100 mi), essiccati (Na2S0^) ed evaporati sotto vuoto per fornire un solido giallo (4,1 g).

Questo solido viene cromatografato su Kieselgu?ir 60 usando etilacetato come eluente. Le frazioni contenenti il prodotto vengono riunite e il solvente viene evaporato sotto vuoto per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (1,5 g)? Una piccola porzione (0,1 g) viene cristallizzata da metanolo per fornire un campione analiticamente puro, punto di fusione 251-232?.

(ii) 5?(2~amminoetil)-li-fenil-lH-indol-5-acetammide, composta con acido maleico ed acqua (2:2;j).

3-[2-(l,.5-diidro-l,3-diosso-2H_isoindol~2-il)-etil]-H-fenil-lH~indol-5-acetammide ed idrato di idrazina (0,83 g)in etanolo vengono riscaldati a riflusso per 4 ore. La soluzione viene raffreddata ed evaporata sotto vuoto. Il residuo viene ripartito fra etilacetato (50 mi) ed una miscela di carbonato di potassio acquoso saturo (60 mi) e di acqua (40 mi). La fase acquosa viene separata ed estratta con una ulteriore porzione di etilacetato (40 mi). Gli estratti organici riimiti vengono lavati con acqua (50 mi)? essiccati (KsgSO^) ed evaporati sotto vuoto per fornire un olio giallo (0,85 g)?

Una porzione di quest?olio (0,69 g) viene sciolta ?? etanolo (2 mi) e si aggiunge una soluzione di acido maleico (0,27 g) in etilacetato (4?mi)- La soluzione viene diluita con etere e si separa una gomma arancione. Il solvente viene decantato e si aggiunge altro etere (60 mi).

Il solido risultante viene separato per filtrazione ? viene essiccato a 60?/0,l torr per 18 ore in modo da fornire il composto del titolo sotto forma di solido arancione pallido (0,67 g)spunto difuT sione 82-86?.

Analisi, trovato: C, 63,1? H, 5>S; fi, 9,7; ^a?9?0-W 4-?'5?0

richiede: 0, 63,1; H, 5,8j B, 10,0$. Esempio 8

Cloridrato di 3-(2-amminoetil)-N^-dimetil-lH-lndol-5-acetammide,_ idrato

(i) 2-(4-smminofenil)--N,fi-dimfei;ilacetamE?de una miscela di metii?4-aiiiiaiii?feiiil-acetato (8,25 g) ? dimetilammina acquosa a 40% (50 mi) viene agitata a 0C per 4 ore a temperatura ambiente per altre 12 ore. La soluzione giallo-pallida-viene versata in carbonato sodico 2-n (100 mi) e si estrae con etilacetato (2 x 200 mi). L'evaporazione degli estratti organici essiccati (Na2SQ^) fornisce un olio giallo-pallido. La cristallizzazione da etilacetato/cicloesano fornisce il composto del titolo sotto forma di microaghi bianchi (3,5 g). punto di fusione 100-101?.

(ii) CIoridrato di 2~(4-idrazinofer il) ,li-dimetilacetammide _ _

Una soluzione ghiaccia di nitrito di sodio (1,088 g) in acqua (6 mi) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 2-(4-amminofenil)~li,Ji-dimetilacetammide (2,67 g) in acido cloridrico concentrato (10 mi) a -5?. Dopo aver agitato il liquido giallo per 15 minuti, esso viene aggiunto ad una soluzione agitata di cloruro stannoso (16,88 g) in acido cloridrico concentrato (10 mi) a -10?C. Quando l'aggiunta ? completata, la miscela viene agitata a temperatura ambiente per altri 30 minuti e versata in etanolo (100 mi). La miscela viene evaporata a secco ?? sotto pressione ridotta, resa basica usando idrossido di sodio 2-n (350 mi) ed estratta con etilacetato (3x^00 mi). L'evaporazione del solvente essiccato (??2?0 ) fornisce una gomma giallo pallida che viene essiccata sotto alto vuoto. Essa viene sciolta in etilacetato (50 mi), e si aggiunge acido cloridrico etereo finche non si deposita pi? alcun solido. La raccolta del solido mediante filtrazione ed il lavaggio con etere forniscono il eoaaposto del titolo sotto forma d? una polvere bianca (1,45 g) che ? pura a 86% e viene usata nel successivo stadio senza ulteriore depuraaione.

(iii) 5-[2-(l,3>-diidro-l,3~diosso-2H-isoindol-2-il)etilj-ff,I?-dimetil-lH-5-acetamH?ide

lih? misceia di cioridrato di 2-(4-idrazinof?hii)-N,N-dimetil-acetammide (0,875 g #contenuto 0,00315 moli) e dietilacetale 4-(l,3-diidro-l?3-diosso-2H-isoindoI-2-il )butanale (0,873 g) viene riscaldata a riflusso ili acido acetico acquoso a 2% (100 mi) per 30 minuti. La miscela viene versata in etilacetato (150 mi) e la fase acquosa viene separata. Essa viene lavata con etilacetato (150 mi) e gli estratti organici -vengono ritmiti. La soluzione gialla viene lavata successivamente con acqua (150 mi), soluzione a

8% di bicarbonato sodico (150 mi) ed infine acqua (150 mi). L'evaporazione del solvente essiccato (Na^SG^) fornisce un solido giallo che cristallizza da propan-2-olo in modo da fornire il composto del titolo sotto forma di una polvere giallo-pallida (0,9i g), pun to di fusione 193-194?.

(iv) Cioridrato di 3-(2-amminoetil)-N,N-dimetil-??-5-acetammide, idrato

Una soluzione di 3-[2-(l,3-diidro-l,3-dios3o-2H-isoindol-2-il)etil.3-N,N-dimetil-lH-indol-5-acetsmmide (0,8 g) in etanolo (50 mi) contenente idrato

di idrazina (0,53 g) viene riscaldata a riflusso per 3 ore. La miscela viene evaporata a secco sotto pressione ridotta ed il residuo viene ripartito fra cloroformio (50 mi) e carbonato sodico 2-n (50 mi). La evaporazione della fase organica essiccata (HgSO.,) fornisce una gomma gialla che viene sciolta in etilacetato contenente 10% di metanolo (20 mi). Alla soluzione si aggiunge acido cloridrico etereo ed il solido che si deposita viene raccolto,mediante filtrazione. Esso diventa rapidamente appiccicoso ma, nell'essiccamento sotto vuoto,fornisce il composto del titolo sottG forma di una schiuma camoscio (0,45g)s punto di fusione 108-110?C (schiumeggia).

Analisi, trovato: C, 56,25; H, 7,33; 13,73; C14Hl9N50.HCl.H20 richiede:

Q, 56,09; H, 7,40; li, 14,02% Esempio 9

3_(2-dimetilamminoetil)-lH-indol-5-acetammide composta con creatinina, acido solforico ed acqua (4:4:4: 7)_ _ _ . _ _ _

Una miscela di 3-(2-amminoetil)-lH-indol-5~acetammide (3,04 g), idrogeno-carbonato di sodio (2,88 g) e ioduro di metile (8 g) in metanolo Analar (25 mi) viene agitata a riflusso per 72 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, filtrata ed evaporata fino ad una pasta oleosa bruna che viene ripresa in etanolammina (20 mi) e riscaldata a 200?. Dopo 30

minuti la miscela bruno-scura viene raffreddata, diluita con soluzione acquosa satura di idrogeno-carbonato di sodio (50 mi) ed estratta con etilacetato

(3 x 100ml). Gli estratti riuniti vengono essiccati (MgS0^)?filtrati ed evaporati sotto vuoto a formare

un olio giallo-arancione (0,5 g)?

L?olio viene depurato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (Merck tipo 60, 40 g) eluendo con metanolo/cloroformio (1-10%) e metanolo

acquoso al 10?. Il residuo oleoso viene sciolto in diclorometano, filtrato ed evaporato fino ad un olio viscoso (86,5 rag)? L'olio viene sciolto in acetone

(IO mi) e si aggiunge una soluzione 2-molare in acqua di creatinina ed acido solforico (0,17 mi) (1:1). Si separa un olio. Alla miscela viene aggiunta acqua finch?

si ottiene una soluzione. Una aggiunta di altro acetone non fa precipitare un solido. La miscela viene

'evaporata a secco e poi essiccata sotto vuoto. Si

produce una schiuma che viene raccolta e bollita in acetone. Il solido risultante viene essiccato in me

do da fornire il composto del titolo (0,07 g), punto di fusione 122-128?.

Analisi , trovato: C, 45,82; H, 6,54; N, 17,71; C14H19N3?'C4H7N30? ?S04 '1*75H2? rlchiede ;

C, 44,29; H, 6,50; N, 17,22% Esempio 10

Cloridrato di 3~(2-asuninoetil)-l-metil-lH-indoi~5^acetammide, emiidrato

(i) 3-*[2-(l,3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il )?til3-l-metil-lH-indol-5-acetamniide

Idruro di sodio (dispersione a 80% in olio) (0,14 g) viene aggiunto ad una soluzione di 3[2-(l,3-diidro-1 ,3~diosso-2H-isoindol-2-il)etil]-lH-indol-5-acetammide (1,5 g) in diraetilformammide secca (IO mi). Dopo aver agitato la soluzione rossa per 30 minuti, si aggiunge ioduro di metile (0,41 mi) e la miscela viene agitata per altre 16 ore. Si aggiunge acqua

(40 mi), il solido viene raccolto mediante filtrazi? ne ? cristallizzato da propanol-2-olo per dare il composto del titolo sotto forma di una polvere gialla (1,25 g), punto di fusione 200-202?.

(ii) Cloridrato di 3-^2-amminoetil)-l-metil-lH~ indol-5-acetammide, emiidrato

Una soluzione di 3-[2-(l,?~di?dro~l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)etil]-l~metil-lH-indol-5-acetammide (1,0 g) in etanolo (100 mi) contenente idrato di idrazin? (0,72 g) viene riscaldata a riflusso per

4 ore. La miscela viene evaporata a pressione ridotta fornendo un solido bianco. Questo viene sospeso in etilacetato (250 mi) e lavato con soluzione satura di carbonato d? potassio (50 mi). La fase acquosa viene separata e lavata con una ulteriore porzione di etilacetato (100 mi). Gli estratti organici riuniti vengono essiccati (HagSO^) ed evaporati a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge etilacetato contenente 10% di metanolo (20 mi) e si aggiunge acido cloridrico etereo finche non si deposita altro solido. Una cristallizzazione da etilacetato/ metanolo fornisce il composto del titolo sotto forma di prismi di color camoscio (0,47 g), punto di fusione 220-202?.

Analisi, trovato: C, 56?07? H, 6,53; N, 15,29: C^^H^^NjO.HCl .0,5? 0 richiede:

C, 56,41; H, 6,91; ISf, 15,18% Esempio 11

3-(2-amminoetil)-2-metil-lH--indol-5-acetammide composta con acido acetico ed acqua (4:4:1)

5-cloro-pentan-2-one distillato di fresco (2fJ5 mi) viene aggiunto ad una sospensione agitata di cloridrato di 2-(4-idrazinofenil)acetammide puro al 60%

(5 g? contenuto 0,015 moli) con acetato di sodio

(4,1 g) in metanolo acquoso ad 8% (80 mi) a riflusso* La miscela di reazione viene riscaldata a riflusso agitandoper 3 ore* Il solido bianco che precipita nel raffreddamento viene separato per filtrazione e scartato. I liquidi madre vengono evaporati a secco sotto vuoto per fornire un olio giallo.

L?olio, viene depurato mediante cromatografia su colonna di silice (Merck Kieselge? 60; 80 g), impiegando metanolo a 10% in cloroformio come eluente per fornire un solido bruno rosato. Questo solido da

viene ricristallizzato due volte/metanolo/etere in modo da fornire un solido fulvo-pailido (1,6 g).

Questo materiale viene sciolto in metanolo ed acido acetico glaciale (8 gocce). Il composto del titolo si separa per cristallizzazione sotto forma di sale acetato in seguito ad aggiunta di etere* II primo raccolto viene lavato con etere per fornire il composto del titolo sotto forma di solido fulvo (0,32 g)? punt? di fusione 169-171?-Analisi, trovato: C, 60,9l; H, 7,19; N, 13,89;

.u, richiede:

C, 60,89; H, 7,33; N, 14,20% Esempio 12

3-(-sjnminoetil)-.a-metil-lH-?ndol-5-ac.etammide, composta con acido cloridrico ed etanolo (3:3:1) (i) 2-(4-nitrofenil)propionammide

-Ia ?

lina soluzione d? metil-2-(4-nitrofenil)propionato (20.0 g) in ammoniaca acquosa (d*Q,88, 550 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 36 ore. Il solido risultante viene raccolto ed essiccato sotto vuoto a 50? per fornire il composto del titolo (13.4 g). Un campione(0,1 g) viene cristallizzato da acqua per fornire materiale analiticamente puro? punto di fusione l2o~l2iM.

(ii) 2-(4^amminofenil)propionammide

2-(4-nitrofenil)propionammide (5.3 g) in etanolo (250 mi) viene idrogenata su ossido di palladio su carbone (5%, 0,5 g) a pressione atmosferica. La reazione ? terminata dopo che sono stati assorbiti 1775 mi di idrogeno, ed il catalizzatore viene allontanato mediante filtrazione. L'allontanamento del solvente fornisce il composto d?i titolo sotto forma di solido bianco (4,5 g), punto di fusione 120-122?.

(iii) 3-[2-(l,3-diidro-l,3~diosso-2H-isoindol-2-il)-etil]-g-metil-H-indol-5-acetammide

Una soluzione ghiaccia di nitrito di sodio (2,0g) in acqua (4 mi) viene aggiunta a gocce entro 10 minuti ad ima sospensione ghiaccia, agitata rapidamente, di 2-(4-amminofenil)-propionammide (4,4 g) in acido cloridrico concentrato (15 mi). La miscela di reazione viene agitata per altri 15 minuti e poi viene versata in una sospensione di cloruro stannoso (50,5 g) in acido cloridrico concentrato, la quale viene mantenuta a -3?fino a -1? durante l?aggiunta, e poi per ulteriori 20 minuti. La soluzione viene neutralizzata con carbonato sodico acquoso (2-n) ed evaporata a secco sotto vuoto. Il solido risultante viene agitato con etanolo per 20 minuti, il solido indisciolto viene separato per filtrazione ed il solvente viene allontanato sotto vuoto. Il prodotto giallo-pallido viene sciolto in metanolo (5 mi) e si aggiunge acido cloridrico etereo (2 mi). La soluzione viene diluita con etere (100 mi) per fornire il ci?ritirato di fenil-idrazina sotto forma di solido di color porpora (1,6 g) che viene separato per filtrazione ed essiccato a 60?/0,l torr per 18 ore.

Questo prodotto grezzo viene sciolto in acido acetico acquoso (2-n, 100 mi), e si aggiunge &???il~ acetale di 4^-(lf3-daidro-1,3-diosso-2H-isoindol-2-il)>l>utanale (2,1 g). La miscela viene riscaldata a riflusso per 1 ora. La soluzione viene poi raffreddata e ripartita fra acqua (20 mi) ed etil-acetato (200 mi). Lo strato organico viene separato, lavato con acqua (150 mi) e bicarbonato sodico acquoso (2-n, 150 mi),ed essiccato (KagSO^)* Il solvente viene allontanato sotto vuoto per fornire un semisolido giallo (-1,2 g) che viene cromatografato su Kieselgel 60 (100 g) impiegando etilacetato come eluente. Il composto del titolo cristallizza de etanolo sotto forma di microcristalli gialli (0,5 g)? punto di fusione 202,5-204?.

(iv) 5r(2~-amminoetil)-?i-metil-lH-indol-5-acetamxaide composta con ?cido cloridrico ed etanolo (3?3;1) 5-[ 2-(l,5-diidro-l ,5?diosso-2H-isoindol-2-il)~ etil]-ar-metil-lH-indol-5-acetammide (0,4 g) ed idrato di idrazina (0,29 g) in etanolo (55 mi) vengono riscaldati a riflusso per 5 ore. La soluzione viene raffreddata ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il solido viene ripartito fra una miscela di etilacetato (20 mi), soluzione satura di carbonato di pot?ssio (20 mi), ed acqua (10 mi). Lo strato acquoso viene separato ed estratto con una ulteriore porzione di etilacetato (50 ml). Gli estratti organici riuniti vengono essiccati (NagSO^) ed il solvente viene evaporato sotto vuoto per fornire un olio giallo-pallido (0,15 g). L'olio viene sciolto in etanolo caldo (1 mi) e viene trattato con acido cloridrico etereo (0,5 m1). La soluzione viene diluita con etere (50 mi) ed il solido risultante viene separato per filtrazione ed essiccato a 60?/0,l torr per 18 ore in modo da fornire il composto del titolo

(???2 g)5 punto di fusione 102-105? (schiumeggia)? Analisi, trovato! C, 58,3s K, 6,8; N? 14,9j

C.jH, ^ ,0.HC1.0,3 EtOH richiede:

C, 58,0; H, 7,1; F, 14,9%.

Esempio 13

3-C2-aramino-l-metiletil)-lH-indol-5-acetammide , composta con acido fumarico, acqua ed etilacetato

(Ir0,^:1: 0,2)

(i) Estere metilico di acido l-acetil-2,3-diidro-lH -indol-5~acetico

Ad una sospensione di nitrato di tallio-(III), supportato su argilla montraorillonite (100 g) (0,066

moli) in cloroformio (250 mi) viene aggiunta una soluzione di 1,5-d?acetil-233-diidroindolo (12,6 g) in cloroformio (50 mi) e la miscela risultante viene

agitata a 45-50? per 1 ora. Essa viene poi filtrata e la focaccia di filtrazione viene lavata a fondo con cloroformio (300 mi). Il,filtrato ed i liquidi di lavaggio riuniti vengono lavati con acido cloridrico diluito (2-n, 250 mi), acqua (250 mi) e soluzione di M carbo*nato di sodio (250 mi), essiccati (HgS0???i??), e l'evaporazione del solvente fornisce un prodotto grezzo (14 g)t La cristallizzazione da etilacetato/?tere fornisce il composto del titolo (10,2 g), punto

di fusione 110-111?.

(il) Estere metilico di acido 1-acetil-lH-indol-5-acetico _ _ _ _ Un miscuglio intimo di estere metilico di acido l~acetil-2,3-diidro-lE-indol-5-acetico (2,96 g) e

10% di palladio su carbone (umidificato a 50% con acqua) (6,18 g) viene riscaldato a 200? per 1 ora e mezza ed il solido risultante viene estratto in modo continuo con cloroformio (Sodilet) per 2 ore.. La evaporazione del solvente fornisce un olio (1,21 g) che viene depurato mediante cromatografia su colonna di silice (Merck 7734, 138 g). La eluizione con etere/etere di petrolio (1:1) fornisce il composto del titolo (0,99 g) sotto forma di un olio che viene usato nello stadio successivo senza ulteriore depurazione .

(iii) HL-indol-5-acetammide

Una soluzione di estere metilico di acido 1-acetil-lH-indol-5-acetico (1,46 g) in metanolo (10 mi) ed idrossido di ammonio concentrato (2o mi) viene agitata a temperatura ambiente per 48 ore. La soluzione risultante viene versata in etil-acetato (100 mi). Gli strati vengono separati e lo strato acquoso viene lavato con etil-acetato (3x50 mi) e cloroformio (3x50 mi). Gli strati organici vengono essiccati

(MgSO^) ed il solvente viene evaporato per fornire un solido (0,?2 g}? La cristallizzazione da etil?cet?to f?m isce il composto d?i titolo sotto f?rma di un solido bianco (0S3 g), punto di fusione 146-147?.

(iv) 3--(l-iaetil-2-nitroetil)-lH~indol-5-a.cetammide

Una miscela di lH-indol-5-acetasmiide (0,41 g) e l-nitropropene(0,23 g) viene riscaldata a 80? per 24 ore e poi lasciata a temperatura ambiente per altre 24 ore. La cromatografia dell?olio denso su si-?lice (Merck 7734,.35 g) eluendo con etil-aeetato fornisce una miscela del composto del titolo e d? materiale di partenza (4:1, 0,26 g) che viene usata nel """ successivo st?dio senza ulteriore depurazione.

(v) 3-(2-ammino-l-metiletil)-lH-indol-5-acetein~ ; mide, comp?sta con acido xumarico, acqua ed etilacetato (1:0,5?1:0,2)

3-(i-metil-2-nitroet?l)-lH-indol-5~acetaiaiaide grezza (0,24 g) viene idrogenata su 10% di ossido di palladio pre-ridotto su carbone (umidificato a 50% con acqua, 0,24 g) in etanolo (50 mi) finch? ? assorbita la quantit? teorica di idrogeno. Il catalizzatore viene allontanato mediante filtrazione attr?ver-; so Hyflo, e l-?evaporazione del solvente fornisce 0,15 g di olio incolore che viene depurato mediante cromatografia su colonna di ossido di alluminio Merck (neutro (1077)?5 g) eluendo con etilacetato ed etilacetato/iBopropanolo/acqua (25:15:8:2). Si ottiene un olio (0,1 g) che viene ripreso in etanolo e trattato con acido fumarico (50 mg). L?allontanamento del solvente fornisce un olio che nella triturazione con etilacetato/etanolo fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido bianco-sporco (70 mg) punto di fusione 190-192?,

Analisi, trovato: C, 58,0; H, 6,0; U, 11,96% C13?7??* ?*5 V ??* 0?4Et0Ac

richiede:

C, 58,0; H, 7,12; N, 12,27%. Esempio 14-Cloridrato di 3-(2-amminoetil)-lH-indol-5~&c?-tammide _ _ _

Metodo A

Una soluzione di cloridrato di 2-(4-idrazinofenil)acetamaide (0,5 g) e dietilacetale di 4-clorobutanale (0,39 g) in metanolo (45 al) ed acqua (5 mi) contenente acido acetico (1,5 mi) e acetato di sodio (0,5 g) viene riscaldata a riflusso per 16 ore. Dopo raffreddamento la soluzione viene concentrata sotto vuoto ed il residuo viene ripartito fra etilacetato (25 &1) e soluzione satura di carbonato di potassio (35 mi). La porzione acquosa viene estratta con etilacetato (2x30 sai) ? gli estratti organici riuniti vengono essiccati e concentrati sotto vuoto per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bruno.

La cromatografia su strato sottile con silice, etilacetato/propan-?-olo/acqua/0,88 NH_ (25:15:8:2) mostra un prodotto con R^.=0,4, identico a quello di un campione preparato mediante il metodo dell?esempio 1.

Metodo B

i) <4?[2-(4-clorobutiliden)idrazino ]bensenacetammide, composta con etanolo (10:5)

uba soluzione di cloridrato di 2-(4?idrazxnofeni?acetammide (0,9 g) e dietilacetale di 4-clorobuttuia!e (0,85 g) iu acido ac?tico acquoso (a

50 mi) viexi? riscaldata a 50? per 90 minuti. Dopo raffreddamento la soluzione viene cautamente versata su bicarbonato sodico (60 g) prima dell?aggiunta di etilacetato (60 mi) ?d acqua (100 mi). Dopo separazione, la porzione acquosa viene ulteriormente estratta con etilacetato (2x50 mi) e gli estratti organici riuniti vengono lavati con bicarbonato sodico (a 8%, 3 x 60 mi), salamoia (a 10%, 2? 50 mi), si essicca e si concentra sotto vuoto in motto da fornire un solido arancione (1,1 g). La cromatografia su colonna (Kieselgel G, 35 g) con 2% di metanolo/ cloroformio come eluente fornisce l??drazone del titolo (0,62 g) sotto forma di un solido arancione.Un campione per analisi viene ricristallizzato da isopropanolo, punto di fusione 106-112?,

ii) 3- (2-aauninoetil)-??-5-acetammide

Una soluzione di 4-[2-(4-clorobutiliden)idrazinojbenzen-acetammide (0,3 g) in metanolo (45 mi) ed acqua (5 mi) viene riscaldata a riflusso per 15 ore? Dopo raffreddamento, la soluzione viene concentrata sotto vuoto per fornire un semisolido bruno (0,29 g) che viene ripartito fra etilacetato (2o mi) e soluzione satura di carbonato di potassio (20 mi). La concentrazione della porzione organica sotto vuoto fornisce il composto grezza del titolo sotto forma di olio bruno (0,18 g).

La cromatografia su strato sottile con silice, etilacetato /propan-2-olo/acqua/0 ,88 ammoniaca (25:15:8t2) mostra un prodotto basico con R^=0,4, identico ad un campione preparato mediante il metodo dell'esempio 1.

Clpridrato di 5-(2-apifflinoetil)-N-mebil-lH-indol-5 aeetamsaide.

Un miscuglio di 2-(4-idrazinofenil)?r-inetilacetamraide (0,45 g) e dimetilacetale di 4-cloro-butanale (95%, 0,33 g) viene riscaldato a riflusso in etanolo acquoso (1:5* 30 mi) per 20 ore. Il solvente viene allontanato sotto vuoto ed il residuo viene evaporato con propan-2-olo (3x20 mi). La cristallizzazione del residuo d? etilacetato/metanolo (2:1*

15 mi) fornisce il composto del titolo sotto forma di polvere biancastra (0,19 g), punto di fusione

220-2340.

La cromatografia su strato sottile con silice etilacetato/propan-2-olo/ac qua/O,8S ammoniaca (25:13:8:2) mostra che questo materiale contiene un prodotto con 3?*0,28, identico ad un campione preparato mediante il metodo dell?esempio 3*

Esempio 16

3_[2-.(l,3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)~ etill-lH-indol-5-acetannnide _

(i) 4-idrazii?o-~fenilacetonitrile

Una soluzione di nitrito di sodio (1,9 g) in acqua (16 mi) viene aggiunta a gocce ad una sospensione di 4-amminofenil-acetonitrile (3,6 g) in acido cloridrico concentrato (57 mi) eos? che la temperatura non superi 2?. La miscela risultante viene agitata per una notte (a temperatura ambiente), il solido giallo viene raccolto, lavato con etanolo freddo (20 mi) e con etere (50 mi), essiccato (sotto vuoto) per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido giallo.

Questo materiale viene usato nello stadio successivo senza ulteriore depurazione.

(ii) 3-,[2-(l,5-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)~ etil]-lH-indol-5-acetonitrile

Un miscuglio di cl?xidrato di 4-idrazinofenilaceton?trile (3,15 g) ? di dietil-acetale di 4?(1,3-diidro-1 ,3-diosso-lH-?8oindol-2-il)-butanale (4,95 g) in acido acetico (a 25%, 150 mi) viene trattato a riflusso per 2 ore, raffreddato a 25?, il precipitato viene filtrato, lavato con acqua (2?2? mi) e con etere (100 mi). Il prodotto grezzo viene ottenuto sotto forma di un solido scuro (4,5 g) che viene triturato con etil-acetato per fornire il composto del titolo (3,16 g), punto di fusione 185-136?.

iii) 3-[2-(l ,3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)~ etil j-lH-indol-5-acetammide

Una soluzione di 3-[2-(l,3-diidro-l,3-dlosso-2H-isoindol-2-il)etil]-lH-5-acetonitrile (0,2 g) in acido cloridrico concentrato (5 mi) ed acido acetico glaciale (2 mi) viene agitata a 40-50? per 3 ore.

La cromatografia su strato sottile con siliee PolygraEij 5? metanplo/cloruro di metilene mostra un singolo nuovo prodotto con R^=0,13t identico a quello di un campionepreparato mediante il metodo dello esempio 2 (ii).

Esempio 17

3-(2-aisaminoeti1)-N-c1cloesi1-IH-indo1-5- acetamlaide, composta con acido maleico (1:1)

(i) H-cicloesil-3~[2-_(l?3-diidro-lr3-dio8so-2H-isoindo1-2-i l^etil]-IH-indol-^-ac etamraide^^ , Una soluzione di acido 3-L^-(l?3-diosso-2H-isoindol-r2~il)?til]-XH-indol-5-acetieo (0,2 g) e trietilammina (0,061 g) in cloroformio (10 al), viene trattata con isobutil-cloroformiato (0,08 g) a -5?? la soluzione rossa risultante viene agitata alla stessa temperatura per 2o ore e si aggiunge cicloesilammina (0,06 g) alla risultante anidride* La miscela di reazione viene lasciata salire fino a temperatura ambiente e viene agitata per 1 ora, poi la miscela viene versata in acido cloridrico diluito (2-n, 20 mi), si estrae con cloroformio (3x10 mi), si essicca (JSgSO^)? si allontana il solventese l?olio residuo viene depurato mediante^cromatografia (silice Merck 773^; 10 g; 1% di metanolo in dicloromet?no come eluente). Il prodotto viene ottenuto sotto forma di un olio che, per trattamento con etilacetato/etere fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido (0,09 g), punto di fusione 175-176?.

(ii) 5-(2-aimninoetil)-lir*-cicloesil-lH'-indol-5-acetaamide, composta con acido maleico (1:1)

H-cicloesil-3-[ 2-(i,3-diidro-l ,3-diosso-2H-?BOindol-2-il)etil]-lH-indol-5-acetamm?de (0,35 g)

in etanolo assoluto (15 mi) viene trattata con idrato di idrazina (0,15 g) e la miscela di reazione viene riscaldata a riflusso per 1,5 ore. (Putto il solvente viene allontanato sotto vuoto e il solido residuo visue ripartito fra etil-acetato e soluzione satura di carbonato di potassio (20 mi). Lo strato acquoso viene estratto con etil-acetato (4 x 50 mi), l'estratto viene essiccato (MgSO,) ed il solvente

viene allontanato. L'olio residuo viene sciolto in metanolo assoluto (20 mi) e si aggiunge una soluzione di acido maleico (0,1 g) in etanolo assoluto (5 mi), si allontana sotto vuoto il solvente,ed il semisolido residuo viene cristallizzato da etanolo/etilacetato/etere per fornire il composto del titolo sotto forma di

un solido bianco (0,057 g), punto di fusione 140-140,5?.

Analisi, trovato ,2,98; H, 6,97; H, 9,78 0???0,, richiede C, 63,60; H, 7,04; ET, 10,11% 18? 5N30,

Esempio 18

3-(2~aaminoetil)-N-(2-propenil)~lH~indol-5~ aceteaamide, composta con acido maleico (1:1)

(i)a 3-[2-(l J3-diid?O-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)~ ^i?iJL?l?I^~zE???S?^il^2????2iz5^^^??SS2^?---^-----?--M-, - Una soluzione ai acido 5?L.2~(?.>3-d??dro-l,5-dios90?2H-isoindol-2-il)etil]-?lH-indol?5-aceticb (1,0 g) e trietilammiiia (0,3 g) in cloroformio (5 mi) viene trattata con ioduro di 2-clorometil-l-ineti?piridinio (0,75 g) sotto azoto e si agita a temperatura ambiente per 1 ora. A questa soluzione si aggiungono allilammina (0,11 g) e trietilammina (0,27 mi) e 1''agitamento viene continuato per 3 ore. La miscela viene versata in acido cloridrico diluito (10 mi) e si estrae con cloroformio(3x50 mi). Gli estratti riuniti vengono essiccati (MgSO^) e concentrati. Lo olio residuo viene depurato mediante cromatografia su silice (Merck 7734-, 4-0 g) eluendo con 1% di metanolo in diclorometano per fornire una schiuma. Una triturazione di questo materiale con etere fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido gial?-lo (0,22 g), punto di fusione 162-163??

I seguenti composti vengono preparati in modo simile da acido 3-[2-(l,3-diidro-l,3-diosso-2H-i80-indol-2-ii)etil3-lH-indol-5-acetico (A) e dalla ammina appropriata;

(i)b Morfeiina (0,165 g) e A (l,0g) forniscono 4-[[3-[2-(l ,3-diidro-l, 3-diosso-2H-iscindol-2-il)-etil3-lH-indol-5?il]acetil]aorfolina sotto forma di un solido giallo (0,2 g), punto di fusione 140-141?.

(i)c Benzilammina (0,2 g) e A (1,0 g) forniscono 3-'[2-(l,3-diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-il)etil]-N-(fenilmetil)-lH-indol-5-acetamiaide sotto forma di un solido incolore (0,2 g), punto di fusione 165-166?.

(ii)a 3-(2-amminoetil)-N-(2-propenil)-lH-5-acetammide, composta con acido maleico (1:1)

Una soluzione di 3-[2-(l,3-diidro-l,3~diosso-2H-isoindGl-2-il)etil]-H-(2-propenil)-LH-indoi-5-acetammide (0,49 g) in etanolo assoluto (10 mi) viene trattata con idrato di ?drazina (0,2 g) e la miscela viene riscaldata a riflusso per 2 ore. L*allontanamento del solvente fornisce un solido bianco che viene ripartito fra soluzione diluita di carbonato di potassio e cloroformio. Lo strato acquoso viene estratto con cloroformio (3 x 30 mi)* Oli estratti vengono essiccati e concentrati. Il residuo (0,35 g) in etanolo assoluto (5 mi) viene trattato con acido maleico (0,15 g) in etanolo e concentrato. La rieristallizzazione del residuo da etanolo/etilacetato fornisce il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,2s g), punto di fusione l20-l2l??

J seguenti composti vengono preparati in modo simile:

(ii)b 4~[[3-^'-smminoetil)-lH-.indol-5-iljacetil]~ morfolina> composta con creatinina, acido solforico ed acqua .(1:1:1:!) . _ _ _ (0,45 g), punto di fusione 232-258?, da 4-[[3-[2-(1 ,3-diidro-l,5-diosso-'2Er-isoindol-2-il)etil]-lH~ indol-5-il]acetil]-morfolina (0,7 g) e idrato di idrazina (0,5 g).

Analisi, trovato: C, 4-6,50; H, 6,15', K, 16,23; ?,.^?^?^???^????,,?^????^oHo0 richiede:

C. 46,50: Hf 6,24; H, 16,27%. (ii)e 3-(2-affimi,noeti3)~I?-(feni3j3ietil)-lH-indol-5-acetammide, composta con creatinina, acido solforico ed acqua (1:7:4:4)

(0,04-2 g), punto di fusione 234? (decomposizione) da 3-[2-(l ,3~diidro-l,3-diosso-2H-isoindol-2-.il)~etil]-N-(fenilmetil.)-lH-indol-5-acetammide (0,225 g) e idrato di idrazina (0,091 g)?

Analisi, trovato: C, 36,l2; H, 5*2; N, 22,13* O^?vH?^'-1ir5O^Ct4lO/T-2O^Eo<-?SO'.??..4H<^-0 richiede:

C, 36,1; H, 5?54;N, 21,53% Esempio 19

3-(2-d?Eetil-amminoe ti1)-lH-indol-5-acetammide Una miscela di 4~clorobutanale (1,8 g) e cloridrati) di 2-(4-i?razinofenil)acetammide (3 g) in acido acetico acquoso al 50% (200 mi) viene riscaldata a riflusso per 4-5 minuti, poi raffreddata ed evaporata per dare 3-(2-cloroetil)-lH~indol-5~acetammide sotto forma di schiuma bruno-arancione scura.E (DMSO) 6,3(2H); (CHgCHjpCl).

La schiuma viene sciolta in etanolo Anelar (50 mi) e si aggiunge costantemente entro 2 minuti dimetilammina anidra (10 mi). La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 16 ore, evaporetata a secco, ed il residuo viene ripartito fra idrogeno-carbonato sodico acquoso a 8% (125 ?l) ed etilacetato (100 mi). Lo strato organico viene estratto con acido cloridrico 2-n e, mediante cromatografia su strato sottile Su silice, etil-acetato/isopropanolo/acqua/ammoniaca ? 25J15:8-2,si dimostra che esso contiene un componente importante con = 0,5? identico a quello di un campione di 3-(2-dim?tilam~ minoetil)rlH-indol-5-acetammide preparata mediante il metodo dell?esempio 9.

Esempio 20

3-[2-(etilammino) etil}-IH-indol-5-acetammide , composta con acido cloridrico (1:1) -Una soluzione di 3-Q?-amm?Boetil)-lH-indol-5acetammide (0,6 g) in etanolo assoluto (20 mi) viene trattata con aceta?deide (0,67 g) ? temperatura ambiente agitando per 30 minuti. Si aggiunge boroidruro di sodio (0,15 g) ? la miscela viene agitata per altri 50 minuti. Il solvente viene evaporato sotto vu?to per fornire un residuo simile a gel che viene cromatogrefato su Kieselgel 60 (SO g) impiegando miscele di ammon?aca (d = 0,88) in metanolo 0-l%.Le frazioni appropriate vengonoraccolte ed evaporate sotto vu?to, ed il residuo viene sciolto in etanolo (3 mi)j filtrato e trattato con acido cloridrico et?reo (l mi). La miscela viene diluita con etere secco (50 mi), e il solido risultante viene separato per filtrazione. Il prodotto viene lavato con etere (2?20 mi) ed essiccato a 60? sotto vuoto per fornire il comp?sto del titolo (0,16 g), punto di fusione 105-113*.

An?lisi, trovato: C, 5^,6; H, 7*0; N, 13??; C1.A 9?)3?*HC1 rich??de: c? 5^,7? H, 7,2; UT, 1^,9%, Es?mpiG 2l

3-(2-amminoetil')-lH-indol-5~tioacetaiamide

(i) 3-[2-[[(fanilmetossi) carboniliammino]etil]lH-indol-S-acetammide

:1' ),,?i_ ji 'X r.'i / 1 -J.- -? ??? a:.- ? C? cs/xu veJU -*?> xux v*?r? J/?**?4???air-2H-risoindol-2-il)-etil] -??-5-acetammide (3.7?55 g) e idrato di idrazina (12 mi) in etanolo (700 mi) viene riscaldata a riflusso per 2 ore. La sospensione risultante viene raffreddata a temperatura ambiente e tutto il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il risultante solido giallo viene sciolto in idrossido di sodio diluito (250 mi) e tetraidrofurano (100 mi) e trattato con cloroformiato di benzile (2l mi) a

5?* li*agitamento viene continuato per 1 ora a temperatura ambiente, la miscela di reazione viene estratta con etilacetato (4x200 mi)? essiccata (MgSO^) ed il solvente viene allontanato per fornire un prodotto grezzo sotto forma di un olio che, nella triturazione con etilacetato, fornisce il composto del t?tolo sotto forma di un solido bianco (6,4 g), punto di fusione 124-125?.

(i?) 3-[2-[ [(fenilmetossi)carbonil]ammino]etil]-lE -indpl-5-tioacetammide

Una miscela di 3-[2[[(fenilnietoss?)carbonil]-ammino]etil]-lH-indol-5-acetammide (1,2 g) e pentasolfuro di fosforo (0,21 g) in benzolo (70 mi) viene riscaldata a riflusso per 40 minuti. La sospensione risultante viene versata su cloruro di ammonio saturo (20 mi), si estrae con cloroformio (3 x 40 mi),lo strato organico viene essiccato (MgS0^)?ed il solvente viene allontanato. Una cromatografia su colonna (Merck 77^4, 70 g) eluendo con 1% di metanolo/ diclorometano fornisce un olio che viene triturato con etilacetato per fornire il composto del titolo sotto forma di un solido bianco (0,18 g),punto di fusione 126-127?.

Analisi, trovato: C, 64,16; H, 5?74; U, 10,81;

C^-EU-N-O^S.O, JG.H.O;, richiede:

C, 64,64;H, 5.99; N, 10,67?, (iii) 5-(2-amrainoetil)~lH-LudoI-5-tioacetam3iide

Una soluzione di 3-[2-[[(fenilmetossi)carbonil J-aimino]etil]~lH-indol~5-tioacetammide (0,15 g) in acido acetico glaciale saturata con bromidrato (5 mi) viene agitata a 10? per 1 ora.

La cromatografia su strato sottile con silice Polygram, etilacetato/isopropanolo/acq ua/ananoniace= 25j15:g:2 indica che ? stata completata la deproteaione. = 0,4.

Esempi farmaceutici

Pillole

Queste possono venire preparate mediante compressione diretta oppure granulazione ad umido. Il metodo di compressione diretta viene preferito ma pu? non essere adatto in tutti i casi in quanto esso dipende dal livello di dose e dalle caratteristiche fisiche dell?ingrediente attivo.

A

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Cellulosa, microcristallina B.P.C. 89,5 Stearato di magnesio 0,5

100,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ???, mescolato con gli eccipienti e compresso usando punzoni da 6,0 aun. Pillole di altre robustezze possono venire preparate alterando il peso di compressione ed impiegando punzoni adatti. B. Granulazione ad umido

mg/pillola Ingrediente attivo 10,0 Lattosio B.P. 74-,5 Amido B.P. 10,0

Amido di mais pregelatinizzato B.P. 5,0 Stearato di magnesio B.P. .?. ^5BUM Peso di compressione 100,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ??? e mescolato con il lattosio, l'amido e l'amido pregelatinizzato. Le polveri mescolate vengono inumidite con acqua purificata, vengono formati granuli, essiccati, setacciati e mescolati con lo stearato di magnesio. I granuli lubrificati vengono compressi in pillole come descritto per le formulazioni di compressione diretta? Le pillole possono venire rivestite con pellicola mediante adatti materiali formanti pellicola, per esempio metilcellulosa oppure idrossipropilmetilcellulosa, impiegando tecniche standard.. In altro modo le pillole possono venire rivestite con zucchero.

Capsule

Ingrediente attivo 10,0

2Amido 1500 S9,5 Stearato di magnesio B.P. _ 2AJL Peso di riempimento 100,0

2?

Una forma di amido direttamente compressibile, fornito dalla Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Inghilterra.

L?ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio da 250 ??? e mescolato con gli altri materiali. Il miscuglio viene introdotto in capsule di gelatina dura n? 2 impiegando una adatta macchina di riempimento. Altre dosi possono venire preparate alterando il peso di riempimento e, se necessario, modificando la dimensione della capsula in modo adatto.

Sciroppo mg/5 mi di dose Ingrediente attivo 10,0 Saccarosio B.P 2750,0 Glicerina B.P. 500,0 Tampone

Aroma come richiesto Colore

Conservante

Acqua distillata 5,00 mi L?ingrediente attivo, il tampone, l?aroma, il colorante ed il conservante vengono sciolti in un p? dell'acqua e si aggiunge la glicerina- Il rimanente dell'acqua viene riscaldato a 80? ed il saccarosio viene sciolto in essa e si raffredda- Le due soluzioni vengono riunite, regolate a volume e mescolate- Lo sciroppo prodotto viene chiarificato mediante filtrazione.

Supposte

Ingrediente attivo 10,0 mg ^Witepsol HI5 fino a 1,0 g x Tipo di propriet? della Adeps Solidus Ph? Eur? Una sospensione dell'ingrediente attivo nel materiale Witepsol H15 viene preparata e introdotta, impiegando ima macchina adatta, in stampi per supposte della dimensione di 1 g.

Iniezione per somministr-azione-endovenosa

% in peso/volume Ingrediente attivo 0,20 Acqua per iniezioni B.P. fino a 100,00

Cloruro sodico pu? venire aggiunto per regolare la tonicit? della soluzione, ed il pH pu? venire regolato fino alla stabilit? massima a, oppiare per facilitare lo scioglimento dell?ingrediente attivo, impiegando acido diluito od alcali oppure mediante la aggiunta di adatti sali tampone.

La soluzione viene preparata, chiarificata e introdotta in fiale di appropriate dimensioni, sigillate mediante fusione del vetro. L'iniezione viene sterilizzata riscaldando in una autoclave impiegando uno dei cicli accettabili. In altro modo, la soluzione pu? venire sterilizzata mediante filtrazione e introdotta in fiale sterili, in condizioni asettiche. La soluzione pu? venire confezionata sotto una atmosfera inerte di azoto.

CARTUCCE DI INALAZIONE

mg/cartuocia Ingrediente attivo micronizzato 1,00 Lattosio B.F. 39,0 L'ingrediente attivo viene micronizzato in un mulino ad energia di fluido fino a un campo fine di grandezza di particelle^prima del mescolamento con normale lattosio di tipo per pillole, in un mescolatore ad alta energia? La polvere mescolata viene in trodotta in capsule di gelatina dura n? 3. in una adatta macchina di incapsulamento- I contenuti delle cartucce vengono somministrati impiegando un inalatore per polvere (per esempio Glaxo Rotahaler).

AEROSOL PRESSURIZZATO PER DOSE MISURATA

mg/dose per barattolo misurata ??? -? ? ? ? ? Ingrediente attivo micronizza.

to 0,500 120 mg Acido oleico B.P. 0,050 12 mg Triclorofluorometano B.P. ?2,25 5,54 e Diclorodifluorometano B.P. 60,90 14,62 g L'ingrediente attivo viene micronizzato in un mulino ad energia di fluido fino ad un campo di gran dezza di particelle fini. L'acido oleico viene mescolato con il triclorofluorometanoad tana temperatura di 10-15? e l?ingrediente micronizzato viene mescolato in questa soluzione per mezzo di una mescolatrice a taglio elevato. La sospensione viene introdotta a misura in barattoli di alluminio per aerosol, sui barattoli vengono assicurate adatte valvole di dosaggio che forniscono una dose misurata d? 85 mg di sospensione, ed il diclorodifluorometano viene introdotto a pressione nei barattoli attraverso le valvole.

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   1* Composto della foraula generale (I):

   AlkNH4R5

   (I)

   N

   R

   in eu? ? , u?j. R^?, R^09 L . che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico; ?2 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico? ar?lico, aralchilico. c?cloalchilico od alchenilico; oppure R^ e R^? insieme con l'atomo di azoto al quale sono attaccati?, formano un anello monociclico saturo a 5 fino a 7 membri che pu? eventualmente contenere una ulteriore etero-funzione; R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico od alchenil?co; oppure e R,. insi?me formano un gruppo aralchi?idenico; Alle rappresenta una catena alchilenica contenente 2 oppure 5 atomi di carbonio che possono essere insostituiti o sostituiti con non pi? di due gruppi j-alchilici; e X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo; e suoi sali? solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili.

   2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno e R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico contenente 1 fino a 3 atomi di carbonio.

   3* Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R_

   3 rappresenta un atomo di idrogeno*

   4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui ?lk rappresenta un gruppo alchilenieo insostituito, contenente 2 atomi di carbonio.

   5 Comp?sto secondo la rivendicazione 1, in cui R^ e R^, che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo d? idrogeno od un gruppo metilico od etilico, e IL? e R_ rappresentano ciascuno b f

   un atomo di idrogeno.

   6. Composto secondo la rivendicazione 1, avente la formula generale (la):

   RlaHNC?C? ^ CH20CH20NR4?a_R5_a.

   (I&)

   N

   H

   in cui R^a rappresenta un atomo d? idrogeno od mi gruppo alchilico contenente 1 fino a 4 atomi di carbonio; R^a e R^ , che possono essere eguali o diversi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo metilico od etilico, tale che il nflSaero totale di atomi di carbonio in R,. e R-. insieme non 4a 5a

   superi 2, oppure R^a e insieme rappresentano un gruppo benzilidenico; e suoi sali, solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili.

   7. Composto scelto fra 3-(2-amminometil)-lHr.indol-5-acetammide e 3-(2-amminoetil)-K-metilr*lH-indol-5-acetammide e loro sali, solvati e bioprecursori fisiologicamente accettabili .

   8. Composto secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7? in cui il sale fisiologicamente accettabile ? un cloridrato, bromidrato, solfato, fumarato o maleato .

   9. Composizione farmaceutica, comprendente almeno un composto della formula generale (I) come definito nella rivendicazione 1 od un suo sale, solvato o bioprecursore fisiologicamente accettabile, insieme con imo o pi? veicoli od eccipienti fisiologicamente accettabili.

   10. Procedimento per la preparazione di un composto della formula generale (I),come definita nella rivendicazione 1 o suo sale, solvato o bioprecursore fisiologicamente accettabile, il quale procedimento comprende le operazioni di:

   (A) per preparare un composto della formula generale (I) in cui X ? un atomo di ossigeno, condensare una ammina della formula R^K^H, In cui R^ e R? sono come definiti per la formula generale (I), con un acido della formula generale (II):

   HOC OCBR AM E,R

   4 5

   (II)

   N

   H,

   in cui R-,, R.,, R o come definiti 0 Or ?* R,., 8n.ed Alk son

   per la formula generale (I), o con un agente di seriazione corrispondente ad esso, o con un sale o derivato protetto di esso; oppure

   (B) far reagii'e un nitrile della formula generale (III):

   HCCHR. AlkUR,R,_

   (III)

   ir.,.

   *?

   in cui R2, R., Re-, Rc, R? ed Alk sono come definiti per la formula generale (I), od un suo sale o deri-?<m

   vato protetto,/un adatto composto contenente ossigeno oppure zolfo; oppufce

   (C) ciclizzare un composto della formula generale (IV):

   H1R2NCXCRH5

   =CR6CH2AlkQ (IV)

   in cui Q ? il gruppo EfR^Rj. od un suo derivato protetto, od un gruppo partente, e R^, R2; R^, , R,,,

   R- , R_, X e Alk sono come definiti per la formula

   b /

   generale (l); oppure

   (D) far reagire un composto della formula generale (VII):

   W cxcm5^

   (VII)

   H

   in cui R,, R0, R?, R-, R_, X e Alk sono come defi-? 1 ^ 3 b /

   niti per la formula generale(I), e T ? un gruppo facilmente spostabile od un suo derivato protetto,

   con una ammina della formula R^R^RH,dove R^ e R^ sono c?me definiti per la formula generale (I); oppure

   (E) ridurre un composto della formula generale (Vili):

   R RoNCXCHR-1 d \ 3

   (VII!)

   N

   V

   dove W ? un gruppo capace di venire ridotto per dare il richiesto gruppo AlkNR.R-, od un suo derivato

   **?z>

   protetto s ed R^j R2, R^, R^, R^, R^, R^, X e Alk sono come definiti per la formula generale (I)? od un

   suo sale o derivato protetto; e,se necessario e, oppure desiderato ,sottoporre il composto cos? ottenuto ad una o pi? ulteriori reazioni, comprendenti le operazioni di

   (F) (i) convertire il risultante composto della generale fomula (I) od un suo sale o derivato protetto,in

   un altro composto della formula generale (I); e, oppure

   (ii) allontanare qualsiasi gruppo o gruppi di protezione; es oppure

   (iii) convertire un composto della formula generale (!) od un suo sale, in un suo sale, solvato oppure bioprecursore fisiologicamente accettabile.

   11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in

   cui la reazione (A) viene effettuata con un acido

   della f?rmula generale (II),o con un suo sale o derivato protetto, in presenza di un agente di copulazione ad una temperatura fra -5 e 30?C.

   12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in

   cui la reazione (A) viene effettuata con un agente

   di acilazione corrisp?ndente all'acido della formu

   la generale (II), ad mia temperatura fra -?0 'e 150?C, 15* Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui la reazione (B) comprende, allo scopo di preparare Un composto in cui X ? ossigeno, iJoperazione di idrolizzargli n?trile della formula generale (ITI) c?riun acido ? con un alcali in condizioni centr?H ate oppure, allo scopo di preparare un composto in cui X ? zolfo, l'operazione di riscaldare un nitrile della formula generale (H I) ad una temperatura fra e 115^0? con pentasolfuro di fosforo in un s?lvente, oppure trattare il n?trile della formula generale (III) con idrogeno solforato in dimetilformammide in presenza d? trietilaiSEiiiaa ad una temperatura fra ?0 e 1003C.

   14. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui l? reazione di ciclizzazione (C) comprende Ireperazione di far reagire un composto della formula generale (V):

   R^ &'CXCHK.

   (V)

   HH7NH2

   (in cui R.,, R2? ^7 e ^ sono come definiti nella f?rmula generale (I)) od un suo saio, con un composto delia formula (VI):

   R6C0CH2AlkQ (VI)

   in cui Rg e Alk sono come definiti per la formula generale (I)* e Q ? come definito nella rivendicazione 10, o con un suo sale o derivato protetto.

   15 Procedimento secondo la rivendicazione 10 oppure 14, in cui la reazione di ciclizzazione (C) viene effettuata ad una temperatura di 20 fino a 20G?C ed in cui,quando Q ? il gruppo KE^R*- od un suo derivato protetto, la reazione viene effettuata in un ambiente acquoso di reazione in presenza di un catalizzatore acido e, quando Q ? un gruppo partente, la reazione viene effettuata in un solvente organico , acquoso inerte, in assenza di acido minerale.

   16. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui la reazione (D) viene effettuata in un solvente organico inerte ad una temperatura fra -10 e 150?C. 17? Procedimento secondo la rivendicazione IO, in cui la reazione (E) comprende le operazioni di:

   (i) ridurre un composto della formula (Vili) in cui tf ? il gruppo CHR^CN, CHRgCHRiaR02, CH=CR IT02 oppure CHRgCR^^NOH impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico; oppure

   (ii) ridurre un composto della formula (Vili); in cui W ? il gruppo COCHR^QZ con riscaldamento, impiegando un boroidruro di metallo alcalino in un sol^ venie ; oppure

   (ili) ridurre un composto della formula (Viil) in cui W ? il gruppo AlkN^ oppure CH(OH)GER^ , impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico ? un boro?druro rii metallo alcalino;

   dove Rg e R^ , c**e Possono essere eguali o div?rsi, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo C^^^-alchilico, Z ? un gruppo azidico oppure il gruppo RR^K,. od un suo derivato protetto, ?d ?lk, R^ e sono come definiti per la formula generale (I).

   18. Procedimento secondo la rivendicazione IO, in cui la reazione (3r(i)) comprende l?operazione di preparare un composto della formula generale (I), in cui e, oppure Rj. ? differente da idrogeno, mediante attivazione ridutti^/a del corrispondente composto d?lia formula generale (I) in cui R^, oppure RjT rappresentano idrogen?, impiegando una aldeide appropriata ?ri un chetori? ed un adatto agente riducente.

   19. Impi?go d;i un composto della formula generale (X) com? definito nella rivendicazione 1, oppure di un suo sale, solvato o bioprecursore fisiologicamente accettabile, per il.trattamento di un paziente che Soffre di emicrania.