IT8249332A1 - Sale di acido sulfodeidroabietico e composizione farmaceutica che lo contine - Google Patents

Description

D O C U M E N TA Z IO N E

R IL E G A TA

__ L

> "Sale di acido sulfodeidroabieiico?e-composizione liamnaceutica? che- lo-contiene^

.RIASSUNTO o oc. I CD

_Un_ sale__f.armaceuticamente accettabil e__dell 1aci- CD !

:do sulfodeidr oabiet ico della-f.ormula

e2S ?CD ? SO_H 3C i3 co se:

4per _ll?mpieg-0._nel .trattamento,?terapeutico ? .profilat-_ 1

.tico_.deLIe_-malattie. gast ro-int estinai ed__un.sale

i; i

bde1Ilac ido su1fodei dr0ss iabietico della formula :...

?

CO?H L

jc.on .litio, potassi o, magnesio, calcio, alluminio, _ l?

1

?rirossido- di?allumini or-una?(-C )? alenilammine, una

-C_-j_^..Xdial.c.hilaminilia,__una_CC^_^)trialchilammina,.una

C )cicloal chllammtna, una (C-^_^)dialchilammin a

(Ci-t-^alcM lgmminst, una fC1_^-)alcossialchilfC1_,-)a?L?L?--I^??a^ una idwnsfll alnhilatnmina , una (C )ai?V-_ lendiammina,--?-hil-N-piperi din oacetiX-p ara--=amininabenz.oat.o,^un-(C^?r5^-?

a~lclvi1 W?prnli1?pa-pa-amminohen zoato , un (C^_^)a1 ahi] --4 d. N- pipeco Idi- para araminoben-soato.,? mordolina, piper?zi -t/i.?

3? ria,? 5=-(-3-,-ft--diidrossiferii1-)-8,.8-dime'

Od O

spiro /A.,.5/dacano.,? ]^02^<11??6?1?3?????????? 1)-4^?-&??1--??

oc -<C 3C plrrolidpne, _ omocisteina tiolattone, un alfa- ammin ?-r~-4 od? 4icido?della?fammi a

SS

R1-A-CH-C0R2 a CO NIH,

co ss :Ln cui R^? ? un gruppo amminicot guanidinico, carb amilice,? dimetiltionis, ? 4?imidasoliIdeo,?un-n er capfcogr?p^_

O

io ??????? ??? met11t1ogruppo , R ? un nssidrile^ua

nico

amminicQ , .(C__ -Odialehi 1ammin ico,_ CC gOcid oalch.ll=

; 1?p 0?'o / ammini ca,_ ovvero para-aleossi! Linioo_.__ed A

? nn omega?amminoacido della formula:

H^ -B-CI^CORl

? filli R3 ^ un Qgsidrile ovvero un (C-^ )alcosslle

g T? p iin (C^_,_)alchilene a catena dritta (l'alchijgr

e essendo_f acoltativamente sostituito con un fenile) ,

ovvero carnosina,

-DESCRIZIONE .DELIA.-INVENZIONE

La-pre sente?invenzione-si-rif erisce?ad-un-sale ?amnaceuti camenie accettabi1e-de1.11acido_sulfod eidi*o4 abietico .della-formula-:

( I )

??

_per?llimpiegO-nel trattamento terapeutico e/ovvero. nella.profilas sl__de.ll_e_?.malaitie_gastrointeatinali_._

-Si_sa-che_12acido?sulfodeidroabiet ico?(X5? Cno^?-_me-chiinico:? l,Aa-dimetiU --carbossir-6-sulfo-7-isopro.^.

tr> za pii-1,2,3,4 ,4a?% 101Oa- ot.taidr-of.enanirene.!?viene

:Dr.eparat.o_mediante,la so1fonazione dell*acido._.oseudo-_

i1 Dimarieo, del-H acido piroabieticn ,- o-de11'acido de-:

i ? idroabieti co?Cbr.evetto_statuniten se__Ho..?2121032., J *_ ?m. ChBm.?Soa.-,?V-??.-??,? pag. 23-4.0---=-2541~Cl-938-V;-Jlol.-SO, _pag.-2631-? 2636-Xl938);_V.ol...63, pag...l838--184-5?0.9^1-)-)^-^*-ancha-noto che i sali di sodio,e li -para-toluidinau-delH acido?sulfodeldroabietico?vengo-L.

-no -ottenuti-medianie?la-neutral-izzazione-con venzionaie dei-detto acido,abietico.--Inoltre,_il?brevetto statunitense -No.?2121032?descrive che..1iacido,.sulfodeidi*oabletico (I.)_?_ut ile_c ome^det ergen te_ei?__a^enta

Lcido sulfodeidroabietico.,

mostra_utlli .effetti terapeutici sulle malattie g;a~

fdi? ulcere peptiche ovvero- par?le?gastriti- .?Ber?esera pio, i sali dell'acido sulfodeidroabietico fi) moj-strap.o_affatti_preveDtivi contro la secrezione della

4-re?legate de] piloro, .le_uleere provocate da medicament i_ e?le-uleene?provacate_<

Ls ali_del JLLac.ido sulfodeidroabietico CD aumentano 4-1a?resistana su_<

ne_del_muco gastrico. Perci?, i composti della pre-Ls ent.a_invenzi.one__possono essere usati per la cura ?e/ovver-o?la?profilassi, di unl_ampia_variet? di inaiasti e_gastr ?int estinai i che comprendono la gastrite _ e le--malattie.di uleer e_ peptiche acute o croniche e l'ulcera duodenale') Inolt re, i composti della presente invenzione non -mostran.o_-effetti -sostanziali .simili a quelli.minera-.

lIo-corticoid i_o__aldost eroni ci _e__p.ossono essere _useti

! senza-eff etti ^collaterali- sfavorevoli? come?ad-esempio -1*- ipocalemia.? Per-esempio ,? quando-un-compost o-di-pro- _ ^ 1 ! c/S -vo veniva-sommini strato?per-via? orale & ratti,_ il sa-_ -<? ; i ? o le-monosodico-delliacido-sulf odeidroabietico-i oc o o di .500.e.di_ 1000 mg/kg ? ratti?non.mostravano c*c 3C ? alcunajv;ariazione_ sostanziale _ne2 nappo rt o_sodio-po- ^ I ? odi <3 -tassio-urinarin.? Inoltre,? la tossicit? del composti?

oc della^ preseht e^inven zi one ?onotevolraent e-bassa CU _es?mpio.,..l.a_dose__l_eta1e_a1_.5.0__?__(LD5o) del s??e mono-! - i sodico- dell 'acido-sulfodeidroabietlco- -valutata- median- _ tfi la_ aua somminittraz ione,per via orale a ratti era

| s -maggiore-d?? 2000-mg/kg. - --I aali dell'acido sulf o?eidroabietico (I) che poss ono-es sere-usati -per?il tratt.amento_t.er.apeutico_ o-per? la_profilassi_delle_malattie gastrointestinali

-sopra -citat e-compre nd ono -i -sali.dell'acido con.una ...

! ! -qualunque? sost anza_f armac euticamente accettabile che -formi?cationi^?Esempi-di? tali_sali sono. quelli dell I

acido sulfpdeidroabietic o?C-I)? con?i_mstalli,? gli_Hr_

1 ;

-dros sidi metall ici. o le ammine ,di metalli, e le am-

-mine possono essere ammine primarie ,_ secondarie.*_ ter-'ziarie_o quatem arie per_.esempi o_le alchilammine, le dia lc.hilaminine,..1e_trialchi 1ammine , l? alchilendiamete ro.ciclich?,_ gli_a1fa-amminoac idi , gl1_omega-ammi--noacidi,?!...peptidj_ o?le ammine-quaternarie derivate

Teasere ,? se ?

;de?l i-est eri?delULacido? corrispondent i^__Eaempi_apeclf iici-dei? ?ali?delli acido ..sul;f-odeicLroabie_tic_o_c_Qii__metal-1i_o_._idrossidi metallici sono i suoi sali con i metalli nlealini per esempio sodio, litio o potassio; !r.nn i metalli alcalino-terrosi per esempio magnesio

Ire.-O?i1-sale?m???_(????oidr oasid o di alluminio) dell;1

jdi-a1lumini a)?del1-iacido?sulfodeidroabi etic oO Esem=. :pi dei sali delliacido_ suli\ode?dr_o_ahieticQ_c_o_n_m_Qnpovvero ..trialehilaminine sono _i_sa1.i di questo con |l.e_alchilammine _per esempio-i a.metilammin a^.1 'etilam-_Lmina.,._l.a.propilammina_pvvero 1 'is_o_propilammina; le

dialchilammine_p.er__ esempio _dimetilamminav_diejbil am-~o?r .mina,? ovvero-di-n?propilammina ;_ Le_jfcrialchilainmine_

a uper.esempio -trimetri amraina -Q?trietilamminav-le-_dial-?--chilammino-)alchi lammine-p.er-e sempio 2-dimehilammino-.-_etilammin a_ovve ro__2=.dietilammin oeti lammin a; le al-_c.ossi-alchilamm ine _per_e_s_e.mp1o_2-metossietilammina

co -ovvero?3-etossi-n-propilammina; _ oppure-.!e.-idrossi?_

_ alchilammine _per?esempio^eianolaiamina ,_ow ero 3-i~ drossi-n^propilammina._Esempi _di_sali_delliacidp-?_sulfodeidro ahietic o.corL_le_alchil endi ammine?sono_i_

j j i_su.oi sali_con_et ilendiammina, trimetilendiammina, 1 i ,

I tetrametilendiammina, pentametilendiamminat ovvero

' esametilendiammina. Esempi di sali dell'acido sulfoi? deidroabiet ico_con. le cicloaichi lammine sono i suoi ?_sali con la ciclopropilammina T ciclobut ilammin a,

eielopentilamraina., ?ow ero?cicloesilammina .^Esempi

di_sa 1i delliacido sulf odeidroabietico con le aralchilammine aono_i ?uoi sali con la benzllammina.

Xene tilammina , ovvero 4?metossif enetilammina. Esem? pi _de i _?a13 dell'acido sulf odeidroabietic o con le

arilammine-son o-i? suoi-sai i?conu gli_alehil M-ac il

para-amminobenzoati_per--esempio etil_N-piperidin_o-?

acet il-par a-ammin obenz oato ,__etil-N-propi 1-para am?

|minobenzoato-ow ero etil?N?pipeeoiil-para-araminoben

i

1-zoato? Esempi?dei-saiL delH acido_su1fodeidroabi eti.

{

:co con le animine eterocicliche sono i suoi sali cor:

1a -morf?1ina,-1a piperazina,? 5?O-r4?? idrosai-fani-1- ??* ;8.,8=dim_et.il-l,8-dlazjoniaspir_o/4.5/decano, l-(2-dimeooc. til-ammino eti1)_~^ fenil-2-pirro1 idone*_Ji?olat_t_onato

aoc -di-oraocisteina,? ovvero-l<-etil-.2?amminometil==pirr-o= sr lidina._ Inoltre.,_esempi_rappreseniativi_di__alfa- ov- on o jyero. omega-amminoacidi che possono essere inrpiegati

fa'*-t -. per?formare-i-sali?con-ilacido?sulfodeidro abietico C?Q*

_dalia_f.ormule

?-?A?CH?COR? (II)

NIH _

-ovvero.

NH^ B^CH^C.OR' XJJLXX

in__cui_ idrogeno, gruppo amminico, guanidinicOj

oa-rhamile, dimetiltionia (cio? (CHT.)^S+), 4-imidajzpl?le,?mercaptogruppo o metiltiogruppo, R^ i?idrossile, aleossiia,? ammino?gruppo,?gm ppo?al.chilammini~

co, dialchilamminico, cicloalchilamminic c ovvero

para-alc.oss ianillnicO_,_.R^ ? ossidrile.- ovvero alco^--L|olle,-A_?-un .alchilene?a-legame .singolo?a?catena__dr|it?

't.a_o_ram?ficata,? e~B ? im?alcbilene-a catena-dritta

X detto-alchilene-? ssend o?facoltativamonte_.sostituito

_con un arile) Esempi di alfa~ ovvero omega-ammino

?cidi che__p_ossonO?ven?Eelusati _n.e11a presenie_inveni zione sono la m aina, nm ltina, ar^lnlna,_ asparagina,-glutamina, metionina istidifaa,? etit cisteinaio,? asparaginato di?etilarg-l-utaminato-di? eti-l-e-^ aspar-igina ammide^^gl.utamina-ammide^?asparagina?metilammide-,

c.. .glutamina_me-t.ilaminide-,?aaparagina?isopropilammida^- O'? glutamina isapropilammid a,_ asparagina?ottilammide,-a 1 _ottilammida,.glutamina rii-^n-propilammida, a ?<, ?cicloesilammide,? glutamina eie1oesilammi de..,_.asparagina para-metossianilide,? glutamina-para-?metilmetionina?C-d o?,? 5-C&,3-di

1tinn?a)-al fn-i i?amminocaproico, ovvero metil_j<~-amm1no-3-.ff?nilhutilato.

oltre esempi dei peptidi che possono esaere_usa.ti f?-p foT?TnflT?p i aaH dalla presente invenzione__SQim__j_L Lipeptidi per esempio cam oaina,_ Qmoaarn_Q.sina_ C_cio?i N-gamma-amminobutirril-i siidina)v anserina_Xc?Q?,

-1-metil-istidina) ovvero balenina (cio? _N=2i_eta-a1ani1-2-nLeiiListidinaX._

Tra gli svariati?sali?sopra?citati.,?un?sottogenere_prete rito_? un sale_dell1acido _su1f.odeidroa_b.?.e_? -:ico con un metallo__a1ca1ino.;_-un__me_tallo_aloalino

te rroso.;.,con ..allumina; con idro.ssi.d.o_dj a1lumino; o.

una-ammina-seelta? daJ^gruppocost.iiuito?da?alchil fCI--^')ammin9v di?alchil-CGj^^ amminaj-trialchil^G^?

.ammina , c.lcloalchil(C^ _yammina., ...dialehil )ammino-alchil(Cp^ )anmiina,? alcossi(C^-_^)^alchil(C^_i-)? 1

co ammin a.,_idr.ossi-alchi1 C-G^? 5' 2-6 >-oetti d iamm ina,_ar a1ehi 1(G g) ammina, ale hi1 N-p ipe -Ci oc ridin oacetil-p ara -ammin ohen z.oat-0_,_alchil_C-C -;3 pr o1i L-para -ammin ohenz 0ato,__alc.hiliLQ^ ^-X-N-pipe.coli1- ufl p ara=.amminotuenz.oat.o,_morfo1ina, pipe razina, _ 5-(5

diidr ossifenil.)j=8-t8=dimetil-l ,8-dia zonia spirjo/?-_._5vX- oa CD

d ecan o,-l- (2-dime ti1ammin oeti 1)-4- f_eni1-2-pirr o1id 9^

?na, tiolattone di omocisteina, un alfa~amminoacido !:!

dell a formula (II )_in_c.ui-_Rf_?_un- grupp o__amminieo, :.

_ iguanidinicc. , carhamilico , dimetilt ionia, 4-imidazo-

-1-iIleo un mereapt ogrupp o ovvero,un .me_tiItiogrup.p_o_,_

& _??un _ossidri1e,__.un _aldossile_(G^_^_Xt_urL_ammin.o.r=_

gruppo, un alchil(C^_g) amm-?no gruppo, un dialehi1

et?uuino gruppo t_ed_un ciolo.?.lchil(G^ g)?ammino

grupp o_oio^er.o_para?a1cogsi?Q^_^) anilino gruppo ed ? ? un -alchilene_. (C, a catena dritta, un omega-ammino-,

l-P i

LCido_.deli a formula III in cui ? un ossidrile o

un-alcossile.XG^ 5)._e JB.-d?im_alchiiene_?a1-=5)_.a.ca.

Itena dritfcd Cdet?o-alchilene_essendo_f.ac.O-lt.ativamente_

j

Isost ituito.con fenil e.).;.oppure__carn_o_3ina,_

4Jn_altro-sottogenere.-pref erito_?_ain_ sale_de.l-T_

_ 11?acido sulfodeidroah letico con un metallo scelto j

__ida 1-gruppo_ cast itui t.o_d_a_litio. potassio, sodio , ma

-gnesia,? calcio^ed-alluminio p-idrossido di--alluminio ;

?w -ero_unIammina_scelta? dal?gruppo? cost ituito-da- al? chil( )ammina.,-?cicloalcfailCC^_g)ammina , dialchi1-?. t/? <?-?-^ 0-ammino.-alehil( )ammin a,-ale oss i(-C -)-=a.lcJr.1

? 1?J^l-5'^amni^'na?? alcili^enLCJ? __0-)-d.iamrnina, morfolina, ar oc ?

?

ginina.,...glut.amina,_.asparagina.,? lisina.,^ -metilmetio--

nina- oppur e?cam osina . ?

Un altro sottogenere preferito ? un sale del ?

asicLo?sulfodeidroabietico?con? sodio,?clacio-,_-alluiai-i? oc CO

,_idrosaido-di? alluminio, ? (2- cd ]

ammina cicloesilammina^-d.sapropllammina-t?morf oline,

I '

C2j=mat?o.ssie_tjLl.)_=ammina, etilendiammina., tetrametilendiammina, esametilendiammina

esparagina, ? lisina,? S-metilmetionina, _ ovvero cam osina,.

citati. tutti i

gali dal1 *acido sulfodeidroabietico eccetto i suoi aaTl?d? sodio e di para-toluidina sono composti ori?

ginali.

X-sali-farmiacenticamente?aGcetiLahili. delllajgrido sulfodeidroabietico (I?) possono essere ottenuti

facilmente ??Per_ esempio,_ il_sale_d i un__metallQ_de 11* -acido?sulf odeidroabiet ico (I)? pu??essere preparat o

i

mediante? la-neutr_alizzaz.io.ne-_d.el_cp.inppsto I con un

idrossido-meta 11 ico.Xper .esempio , idrossidp_ di_sodi o_, jidrossido di potassio,? idrossido. di__litlo, idrossido-d i ca1cio,-idr ossid o~di?a1lumin io) ,?un carbonato

m eta1 1ico?(per-e sempi o,_carb onato_ di_s odio.,_.carbonat o di-potassio, .carbonato di?litio)? ow ero-_un?blcarbonai

to metallico (per esemio,?bicarbonato? sodico,? bicar -bonato -potassico-)? in-un_solvente-^_Il? solvente- pu? _ i_

o o essere, per esempio, acqua, metanolo, etanolo, te- o<

[

? traidrofurano, dimetilsolf ossido,,?dimetilformammide,

??a o vver o-una -1oro-mi scela ? Si?oreferise e?realizzar e ! co

-j-1a reazione di__neutra1iz zazion e..ad ..una?temperatura SCD ?da?0?a_100iC. Inoltre 13 sale monosodico d eli 1aci- cp.

?do-su 1fode idroab ietico?pu? essere preparat o_p_er__es empio trati and? il sale bisodico dell'acido sulf od eidr oabietic o.con__un ac.ido (per esempio acido cloridrico). Per esempio, il sale bisodico dell'acido

sul fod eidro abieti co viene disciolto in acqua, e poi

?

i]_ pH della soluzione viene regolato ad un valore di

2 j-O-fino?a?5,-0- ._speeialmenbe__tra 5,7 e 3,.8 con a-Cloridrico. I precipitati risultanti vengono j

}

raccolti mediante un metodo convenzionale, per eseinpi.o.,?mediante?filtrazione.,_per cui si ottiene il sale Tnonoaodl.c.0?dell.la.cidO?s.ulf.ode_idro_ab??tico. In alternativa ,.il sale-mono sodico?del liacidQ? sulfede idre--abiet ico?pu? essere_.preparato- per?esempio median te_._

ile neutralizzazione parziaJLe_del? composto? I_ cOn i?

die o_oOT -ero-acetat.O?di-sodio. La-rea.zione di-neutraliz?a zione?parsi ale?vie ne?di preferenza effet tu?t a sospendendo? H acido?sulfodeidroabietico? in_acqua

dio .ow er.Q?.ac.e_t.at_o_di_s_Qd?_Q._JJn?s.ale_m.etallico..de_l= il-lacido_sulf odeidr oabi etico (X)__diverso_dal- sale_ sodico?pu??essere?preparato-^per? esempio,? facendo -rea Laeida_sulfodeidro ahi etico? con un-alogenuro-metalliGO?Cper? esempio , cloruro?dicale io,._clojzuro__di_alluminixO_,_c.en un solfato...me.tal

un nitrato di un metallo (per^esejnp?Q , nitrato- di bario) .in un solvente acquoso fper esempi

la reazione?viene -di-.preferenza effettuata?ad?una

d el?metallo?come?ad?esemp io?ideasie -di? caleio?o?di per?esempi o?fapendo _ L reagir e?un_ sale?di_a-rgento__delH acido_sul fode idro? abietico? con?un?alogenuro metallico-^Cper? esempio-Icloruro di calcio,? cloruro-di magnesio-) ?in un-sol-D'.altra parte, il-sale- di_idrossido_di? allumi--

ni o_dellia cido su1fod eidroa bieti co (I) pud essere_ !

'preparato? per? esempio_f.acendo_reagir.e_il?composto -

I_con_alcossido? di -alluminio__Cper? esempio, _ metossi-|I

-<? do -di a1lumini o, .e.tossido_di_allmninio, is opro.pose i- o, o? do di a1luminio }_in ,_presenza_?di_aco_u.SL_in_]??_ so.lvenJ

ooc te? Il_solvent e pu?_essere, _per_e sempio.,?metano-io.- '

Q

etan o1or..isoprop ano1 o .ow er_o_dimetilsolfossido. Quej 3 sta_rea.zione_.yiene; effettuata di preferenza ad una '

?

jtemperatura da _0__a._60?C_, 3? r-J OS

Inoltre ,_ i_sa1i dell'acido sulf odeidroabie t i-CJ3 co (X.)_ con 11ammina possono essere anche preparati

per_ esempio nello_ stesso modo descritto sopra, cio?,

i

medi ante_la_ neu tra1izzazion e del composto I con 1*i

ammina in un solvente, oppure facendo reagire il sa-

1 e di__argento_del 11acido sulf odeidroabietico con un

al.ogenoidr.at.o?.(per -esempio_c_loridratol?Q_un? sai e

q maternaTio-dell-': ammina^ in_un_ so.lyen_t.e_.? IJL_s_olvente

per_la- reazione ,di ?onbralizzazione pu? essere, per

esempio acqua , me.tano!o^,_ ovvero?etanol o_.? S.i_.pr_e.fe-

ri qrie effettuare la reazione di neutralizzazione ad

nn ? tempera tura_da__0_a 100?C. D*altra parte, il so1?

-vent.e_per.la_reazlone_del sale di argento dell'aci-

do_ sulf odeidroabietico _con_lia_logenpidrato o il sale

qnatfim ario dell 'ammina pu? essere l1acqua per esem?

im a,-temperatura da Q a 10_0_^_C_.

do__sulf_odeidro abiet icO?vien e_di preieren za_s omminl-

in una_ Horma_di-..dosaggio_liqulda come_p er esempio.

idroabieti co pu??easere? sommini-strato .o per?via-orae? o?:per?via?pareriterale-y?mentre?generalmente?s:L^xra^ f erisce?gommini strario? per? via-orale.- E?r?preparare

anta attivo viene lavorato insieme con gli_ agenti ausiliari farm aceutic i_ e__gli eccipienti^ Adatti agenti ausiliari per la forma di dosaggio ao-

.tdna^?dea.trina-,_idjcoasipxQpilCjallulp sa^?rafitilcaJJjtr.

disintegranti _ (ad esempio_amid.Q_d.i_granturco^ _ 3tnido[ - dj.__pataia,-.carbossimetilc.ellul.osa_e? il_ suo sale di_i_

\

- calci o _acido?alginic.o) ,_agenti?bagnanti? Cad_esempio^ _

- sodio? laurila olfaio-X-e cosi?via_JQLialtrsLjparte ,_..adat-_?

!

- -ti-agenti- ausiliari? per-le forme dj_ dosaggi0-J.iquido _

- cerne-ad- esempio? le?soluzioni?Q?le?sospensioni?SQno_{-_

!

_ _per_esempl o_i jseic oli liquidi fad esempio l'acnua^j _

_ agenti _ di sospensione (per esempio acacia, gelatina, _

t - met ilcel luiosa.,? Bodio-carb-0_asimetilc-ellulosa . idros-3 _ si -meti 1ce,1lulosa, gel di stearato di alluminio), _

_ agenti-tensioattivi (per esempio lecitina, sorbita- _

?d _ no?monooleato, monostearato di glicerina), veicoli; _

-. - non--ac-q-uosi (per? esempio-g-lic.erina?,-g-lico1e pr~opilefni?

>5 - - co,? olio?vegetale-)?e?cosi? via.,-La.forma?di dosaggio :

- ? l-iquido pu?-ulte-riormente-contsnere? agenti? preservane -

_ ti (per esempio metil para-idrossibenzoato, propil- _

_ para?idr.ossib enzoat_o.)_,_ agenti?arornatiz.zanti?e/ow e-_

- ro -.agenti C-alnj-a-nfti, - - - - - --

- Lardose?terapeuti c.a_.de_l?sale di?acido _sulfpdei-__

(

- droab ietico_d?l la?iormula I varier? naturalmente _ !_

_ coruJ.o_st ato??pat.ologic-0_.del paziente da curare e dail-

_ la sua severit?.: In linea generale tuttavia tale _

_ compo sto_pu??e ssere. usato_ad una dose di circa 20 _

_ ;!fino a circa ?OQ mg, e p'iu in -particolare di circa_?

! ;

I I

? ? :40_fino ..a circa_ 120 mg?per.ikg di peso corporeo al ;_

1

_ Lgiom o._ :_ __ _

oido sulfodeidroabiet1co dellai ormula -I?mastra-una potente?attivit?r-antiulcera?senza -gli? effetti?co?la-

per-la cursu-o^ a?profilassi?delle?mala11le?gastroini?caldo?incluso?l?uo: mo?come?ad.JBSempio?le.ulcere?peptiche e l.e_gastriti._

rie amente-usat o?per-descrivere?le?malattie?caratte-*.

intestinale? ed_includono?la_malattia?caratterizzata

te indicata col termine di ulcera gastrica come anehe la?malattia?caratterizzata dalltulcerezione- del duodeno^?comunemente? indicata?col?-termine di ulcera

i?e-nelle riven-; die azioni dovrebbe essere _in_t_erpretato come t?1e.da ineludere sia le?ulcere?gastriche sopra,menzionate che?le ulcere duodenali

me-una?limitaz ione?imposta?alla presente_invenzione -Esperimento?1

Effetto-preventivn. sul 1a sec.r.ezione.

! I

i j

I

i

? _ acida_e_di pepsina _ j_ 1

- Procediment o? ? - --!

- Ea tti?di_sesso.-masehile_de1.ceppo SD (dell'et?

I

c. -di -6_fino-a.-7 settimane)venivano. tenuti a digitino ?

?

;? iser .^ -ore,_ e si_-legava ouindi.il_pilo_r_Q_._Imine_diat.a?_ o t

_jnen_t.e_d.Qpo_ aver legato il pilorot si somministrava !_ o ? -3*2 .]>er _via_orale nello__stomaco una soluzione o sospensio-|--A _xie di._un._composto di prova in acoua distillata in 1

r

Quantit? di 0T2 mi per 100 g di peso corporeo (dose. ? ~4? CO

-di_10-0_mg/k&).._5,_or.e_.d.opoL_laL_sommin?straz?Qne_del^_ <3 i

-composto-di?prova?i-ratti?erano-sacrificati _ ed_il lo~

-ro-stornavo-era rimosso.~Il_contenuto-_gastrico era_ !_

i1 7i

cehtrifugato a 2500 giri al minuto per 10 minuti ed'_

ii

_.l_succa_gastrico veniva_rac C-olto__c_ome__so.vrana.tante._

- . I

_La_-Concentrazione di pepsina nel succo gastrico veni--va-determinata_c ol metodo_.di _Anson (si veda_l.a_rivi?_

-sIta_J..Gen.?Ehysiol _22.t__pag.__72_^8_9?(1938))?_.usandI?_

-pmogloPina _come__su?strato e l'effetto preventivo

Lei composto di prova sulla secrezione^di pepsina ve~

Iniva stimato in termini di "diminuzione della ??ncenfI

t razion e_.di_pepsina11 in accordo con la seguente for?

inulas

diminuzione. ^L_neila_concentrazione _ _

j - (1 - A) x 100

_di?pepsina- - ? - B- j?

|

!dove A - valore_medio della concentrazione di pepsi

_nel-SUCco -gastrico dei ratti.medicati

? =*_ valore medio,della?concentraziorLe__di_pepsina.

_ nel?suc.co_gastrico di ratti_non__medicati_ 1 ed -in_-t.ermini-della_-Idiminuzione._di_acidit?_de1?suc=.

?c.o_gastrico!'-,in accor?o con._la_seguente?formula: L i 1

A

-diminuzione-#_di-acidit?-del-= (l-C/D) x 100 il gastrico

dov.e_C___?__c_oncentrazione_di_ac_ido__nei..sueco^astr!C-P.

di ratti medicati

D concentra zione._di-acido nel_succ_o_.gaatric.?

-ri di-ratti?non--i ?A ?^e ?J Risultati 2> T T??sTiltati sono mostrati nelle sefeuenti tabel? le- 1 e 2.

Tabella !

Numero Sali di acxdQ-Sulf.o.d.eidro-_ diminuzione^

abletico usato _$_de-lla-con-Gentrazic

di pepsina

_sal.e_monasodico_ 96 _sale disodico.. 92_ sale_di?caleio_ 99 _2/3.sale di alluminio- 95 _2_biidr.ossido di allu- 69 mini.o-sale_

sale di monoidrossido di

> alluminio ?

2C2-dimetilamminoetil)ammi - 92

8 - ? 2 cicloesilammina-sale

2__isopr opi1ammin ansale

2^n mori olina-s?l.e

2_ (2-me tossi etil)ammin asale

tetrametilen?iammina-sale.

et i1endi ammin a-s?i e

esametilendiammina-sale

I^-argin ina-sale

L- ^lutamina? s?le

sale

inli sin a-sal e

_cam osina=rsale

I^S^met limetionin a- sale.

Tabella 2

Numero sal i dell 'acido_sulfodeidro? d?minuz ion? abiet ico- usato. S?_deH Aacidit? del succo

sale monosodico

sale bisodico _

sale- di calcio

_2.(2-dimetilamminoeti 1)-.

ammina-sale

2?isopr opilamiaina- sa1e

sala-di tetramatilencLiaminina sale?di-es ame tilend! ammin a

3al e_di._Ii=glutamina

sai e_di_L-aspar agina-

Ef fetfco_su1le__ul.c.er_e_dei-ratti-Shay_ Metodo.

.-t-?-da_6 a 7 setbimane)?veni van o?tenuti-a. digiuno-.pes.

po-aver_ legato-il piloro si_s.ommini strava? oralment e sello. so s.pensi.one__di un com _in quantit? di

300 mg pa-r Vg). 1? ore dopo la somministrazione del

Igiene nelle stomaco anteriore secondo il procedimento

rdi Takagi- et al.,? (Chem. Pharm. Bull., 11(10}-^? pag ! I n?R2 - 12QQ (1063)) con un sistema di stima modificat a. In?dipendenza__dal_ diamet ro__di_.ciascuna_le le ulcere venivano, classificate- nelle seguenti 1?-graiazioni ._ _ !_ _

^Punteggio .di_stiidali 'ulcera

_U.lcera^con ..diametro.-minore.

T mm. -1-pun.t-O- .? ulcera con. diametro, di?ri 2

-3-ma punti ulcera_aon_diametro_di_3?

5-mm -5-punti.

-il acx Utlcera.-C.on_.diametro?di __o_ltr_e

_5 mm-o_c.on perforazione.. 10 punti

.L.'.indice.di-ulcera__veniva calcolato? mediante.

ila-somma, d?i numero .di?ulcere di?ciascun. grado__moltipl icato per -il?rispottivo-punt eggio-dell-Iulc era--Inoltre sull a base_del1 *indic.e_di_uleer a sopr ai

determinato Llef fatto -jpreventi.vo?del_composto di

prova? sull'ulcera nel jratto_Shay .yeniva_cal col ato_a

mezzo della_j3e.gu.entg?formula:_

??f etto preventivo? su1l.e_ul.cere

? (1-E/F) x 100

ne]_ ratto Shay

'dove...E._=.vaiore.medio degli indici di ulcera nei rat?

ti .medicati

.F.-.valore medio degli, indici di ulcera in ratti

non medicati

-Risultatici I risultati__sono mostrati...nella_sefcuente.t.a-J ?.

oO beila?3

s Tabella._3_ o Comp.o?ti__di_.projy:9 Dose effetto?preventi-vo?1^ sera?dei.{... o3 o ratti-Shay_ VfaS

(I fiomposti della.presente invenzionai

s.al_a_m.o.nosodico di V acido sulfo.d.eidr_o^_

1abietico 200 100

Lsal.e_b.isodico del11

acido su1fodeidroabietico 200 33

djLcalcio del1 I

acido sulfodeiduOiv

abietico _300_ 100

controilo?p?sitivo.

saieJhisodi ?o_di_carb e- / jioxoio?i.e_ 300 40

Esperimento 3

Tuffetto sulle ulcere indotte da

stress

Metodo

-Topi? d-i^sessO-.maschila del ceppo ddY dell*et?

[di .4 settimane e del peso dL circa ^O-g^yenivano t?-jjnuti.a?digiuno per_circ.a_2-Ore Una-soluzione _di_

composto?dL prova in -acqua-distillata .veniva.,sommi^

nfstrate per via?orale ai topi-in -quantit?-di-0,1 mi-'W _per_lCLg_di_peso ..corporeo._(dose di 100 mg/?eg). Imme- o di atamente,.dopo?la._somministraiione del composto d^^

prova i_top.i_ve_nivapp__pos.ti.in una gabbia da stress o3 ed _immersi_fino_al livello-della cervice in un bagno di acqua alla_-temperatura...di Z^Li -O^ O .per_16_

ore. .Poi_lo_.st?maco_era._asportato e leggermente gon-_fiato..ini.et1andp 1,2 mi di una soluzione di formali-?

na_.all*l'_#._p.er._fissar.e_gli_strati interni delle pareti gastriche.? Lo stomaco era quindi inciso lungo

Xa__curvatura,maggi ore e ?i esaminava il numero del~

lesole erazi oni._

-Risultata.

Il sale bisodico dell?acido sulfodeidroabietip

C-O?mostrava il -22 i?_di_diminuzione?del numero-di?ulcere?indotte da-stress.--- ;- - /

Esperimento-4^

Ef f?tt.o_sulla.ulcere_indotte_ da_aspi-.

_rina

-Metodo

_ Ratti.__di_sesso maschile__de.l_ceppo.3)o.nryu.jieil'

!et?-di 8-9 settimane venivano tenuti a-digiuno per-;

\

nell o_si.ornaco_una_s o.luzi_one_o so. ione di un comi po sto_di _pnova_in quantit?_ di_.l mi per oe?ii 100 g di

di_oario^simeiilce llulosa. LQHQX come soluzione-saniva? somministrata -per via_orale .a::

ficati _e_lo_st-omaco_:s:eniv:a_asporiato_e__gonfiato ini et-

ehe. Lo stomaco era poi inciso lungo la curvatura ina^ini-ore?e_ la lungiiezza-delle lesioni. era_inisurata Le_di__ulcejra in mm -pQT? elascnn-anlmalfl-. li-affetto preventivo del comnorfoto di prova sulle ulcere indotte da aspirina era

jJ_a?CjOla_to_mediant.e-J.a_segUente_fomau 1at

-infetto?preventivo-sull-e? ulcere

( 1-E/P) x 100 indo tte_ da_a apirina in %.

do^re _E__?_il_yalore_medio desili indici di ulcera nei ? rati immedicati ? e

r atti_non medi cati.

-Risultati

<zx>

-I_risultati _ sono mostrati. nella?seguente?'tabel*

4

-Tabella_Jl-_

oO Gomp osti ..di pr???a -Dos??pern ia_ effet_to_pre^_

orale _jrentivo?sul la -s?-c> ul ce.ra_indot - ?zi te da aspirina _~?

ro-t-)? Wale_monosodico_den. *

iac ido- sulf.odeidra-_

.Lb.ietic?_ _ ... Q,8_mmali/kg _68_

(AQQ mg/kg)

s ale?di?Carnosina.

dell 1acido..soL?o- _2_mniali/kg 33

de idro abiatico CT?4-8_mg/kg)

!ale?di S-metilme---8.5-su 1fodeidroabietico (1086 mg/kg )

sale_blsodlco dell* / cido_sulfndeidro--. 2 -82_

abi etico _ (eAT-mgA g)

_Esp?rimen t_o_5_

secrzione di muco gastrico

bu ffetto stimolatore di un composto di prova

sulla secrezione del.mdico.gastrico-veniva-esaminatamediant_e_il_proc_edimento_.di_Corne_et .a1. (J...Phys?o1.,T*

C3-242,_pag. -116.-117?(1974--); J-. Pharm. Eharmacol.?,33, o? 2 'pag^?3^8-? --352 (1981)). Ratti-di-sesso maschile-di o3 o ceppo Sprpgue-Eawley -(dell? et? di 6-7 settimane) un ? gruppo formato da-sei-ratti,?venivano?tenuti a di=? _?

?? Jgiuno-per -2D_ora-prima_deglt-esperimenti.? Liacaua-ve-Ihiva somministrata__a_v_olont.?-.e-1a__ooprofagia_venivai_ impedita..usando gabbie.con pavimenti a_ma_glie larghe. jUn composto di prova disciolto_p...sospeso in_accua

distillata veniva somministra.t_o_per,_via_ora1e_ai_rajb-^_ ti-acUunau-dose_di^lQO_mg/kg.-Un 'ora?dopotla sommini=? straz?on e_del_compost o_di_prova,_ gli stomaci_erano_i d1arecati,_ aperti lungo la curvatura maggiore, ri- i

?sciacquati in soluzione di saccaro?io 0,25 M raffredidata_con. ghiaccio, ed.i1.rumine veniva_scarfiat.o_.?Po?-

trl

r_r entro un Volume,di -10-ml?di-4iha?soluzione?di_saccarosio_Q,15

M - acet?t_o_sodico._d,05_M?CpH_5,8) contenente blu lalciano (1 mg/ml) a temperatura ambiente per un'ora

Ie_mszza Infine_gli stomaci ve*nivano posti in un vo[-di 15? ml._di.una_so.luz.ione_d_i_ cloruro di magne-[sio?0,5-molare_per?2_ora_con accasiona1 e agitasione

,le^quindi rimossi?-e la soluzione di cloruro di ma--gnesio-veniva-brevemente .agitata-con 10_ml_di_et_ere_ ^diet.ilicx>_._La_.densit?__.ott1ca_.deIlo..strato acquoso__

zione di legame -dei-blu -alciano?veniva espresso come

fe11 a-stimola tore_ de1 _C-Qmpost_o_dl_ prova..sulla__secrezione di muco gastrico veniva stimato in termini di

rthg? vftn?va oalcolato a mezzo della seguente formula: aument o #_della?formazione-di

= (G/H-l) x 100 legame- del-bl.u_alciano.

dove G = microgrammi di blu alciano per g di tessu?

t o?nei?ratti?medie ati

H__-_mierngrammi di hlu alciano per g di tessuto ne i ra11i non?medicati.

>tto di stimolazione sulla secrezione, di-muco gastrico

formaz lene di legame di_ aument-O??_nella hlu alciano in microg/g formazione1 di dL tessuto. le game?del?blu alc.iab.o_ i __contxollo

Xacqua)

od sale- monosodico

di acido. sulf o- cr 0 deidroabietico- _2&7,-3-?-3-4,2_ -45- 1 sale bisodico di

??er acido- sulf ode

IV

Oc idroabietico. -24.7-,7-?-18,4 ??

r sale. di_ calcio?

di acida sulf odeidroabietico ? 284,7--- 14,9 _44_

-Esoerimento 6-Effe tt o-pr?t ettivo?su Ila membrana

della mucosa gastrica

L' effett_Q-pr_o_tettivo_di un c o di nrova sulla membrana della mucosa gastrica veniva esaminato col procedimento di Daigo et al. (Yakugaku Zasshi,

.101,?452,_ 4-57 -(-1981-)-) Ratti-di sesao-maschile del ceppo- Spra gue-D awley-del-1- et?-di-6? 7?settimane, un grupp o_ coatitui to_ da_5?ratti ,_venivano ?tenuti a di giuno? per_2.0.~ore prima__de?lj_ esperimenti . L'.acqua..[_ veniva data a volont? -e_la.-coprofagia-ven?va? irape? ? dita, impiegando gabbie? con^pavimentL a? larghe-maglie Lo. stornaco_veniva asport ato apert o lungo la curva- 1

tura maggiore risciacquato- in .soluzione salina_fi-^ siologica, .e.d.il .ruraine_jyeniv.a scartato. Lo gt.omac

r

era posto.-in?incubat rice in?10-ml?di?un--succo~t

cac? LQ__ar.tificiale_ (HC1 ..LQQ^millimolare pepsina? allo

Q,-3? NaCl? allo_ Qr2-%)- contenen te -un_compost o_di. so prova ,-a?3-7^C--per.-60-minuti.?Dopo?H incubazione ,? 2 M -'mi di_aci.do? trlcloroacetico al 7 ? erano aggiunti 3O0 ad un volume di 0,5 mi del mezzo, e la miscela veniva.centri fu gat_a^_La_q.uentit? di_t_irosina nel sovra- a& a i -natante? era-misurata? impiegando? reattivo-di-Eolin?.?-Gioc e11eu? (-J? -gen._ Ehyaio1*_,? 16.,? 59 -- 63 C193-2))- e

?espres sa_come_ mg_d_i_t irosin a per g di tessuto. L'effatto.-protettivo? de]_ compo-sto?di_prova.

na del1a?muco sa?gastrica_ veniva .stimato In...Jbjarmiride!1 a_ "inibizione della digestione della membrana

muco sa?-che . della seguente formul

_??_di inibizione della digestione

= (1-I/L) x 100

de11 a_membr.ana_muco.sa

do-o-fl T a mg di fcirosina/g di tessuto stimati mediarite aggiunta del composto di prova .

?i tirosiraa/g di tessuto stimato senza;

1*aggiunta del compost;o di prova

Risultati

-I?risultati sono mostrati, nella_ seguent_e_tab_eljr_

-la-6 ,

--Tabella 6 -?

Composto dLJ_ concentra ?Effetto protettivo sulla -.prova. -zione.-nel -membrana mucosa gastrica succo ga quantit? -di ^_cLL-inibi= _ strieo ar? tirosina zione -della tificiale (mg/g-di_te s- digestione- del-(mg/ml) suto) la membrana-

.controllo...

(nessuna

sale monosodico-dell-?

|acido-sul-_Lfodeidroabietico L,61

[sale disodico

LdellAacido

js olfodeidro-Labietico. _ 1 0,12 _

-r-fodeidroabie-t..^

ileo 1,72.1-0,08 -29-

0,86- _0,04- 64-

?Esperimento. 7

-E?f.e11o su1 volume delle _urine.e_sug 1i_

e1 ettro 1iti-ur inari

_Pr_o_c.edime.niQ_

di _sesso_.masehile?de1_ ceppO?SD? (del11

Q. oO da-6 -a-7 settiinane)_venivano?tenuti _a.digiuno? pen.

la O u.na-no11e__ed__una_solu zione_ sa1ina fisio 10?i ca_(3 m.1/ a? O ca 1-0_0 .g_..di_ peso.corporeo) veniva somministrata per via

orale-ai -ratti^-Un-'-ora pi??tardi,?una ...soluzione_-0_

SOsp ensione di un cnmpoatn di prova ir una soluzione -O

salina fis iologica allo 0,25 % di CMC veniva sommi -co nistrata..per__viaL-orale ai ratti in quantit? di 5 mi C36

S ?-per? ogni?100 g di peso-corporeo (dose _di _5Q_Je__5QQ_

mg/kg) . Immediatamente dopo la somministrazione del

compostoc i prova,_i ratti venivano posti in una

gabbia_ metabolica (due, ratti per ogni gabbia) e pr?-/ iya-ti? di-acqua-e-di-cib-Q?per_ 5 ore.? I_campioni di

u-rina che? erano-secreti durante un periodo di 6 ore

|_venivano?racc alti . Sodio e potassio nell?urina venivano stimati mediante un fotometro a fiamma (modelle

1

[.Hitachi?205)-._ _

Risultati

T risult ati sono mostrati nella seguente tabel

!la 7.

Tabella 7

-^Composto.d? dose? in _volume.-di_ Na/K-

jprova_ mg/fcg urina..

_m1

?1_comp osto-dl~pr?va-d e11a presente-invenzione

sale di-calelo-} i-acido_ sulfo=?

deidroabietico 50 11, -5,2

?cri 500 -llr3- 6,8

or sale.,blsodiio dir^( -clarbenoxo1one.? -50-. -9-1-3-f

'controllo- .? - -12,3- 5-,B

ai

C3 Il-carbenoxoloneXnome chimico:_ auccJ.nato_a.c_i- ?

Jdo-di?acido_5-beta-idras sl-11- oxoolean-12- en=3-Q=-0.ic.o)

?ome sale__Siaodico__?_noto__c.ome?CQmposto_che proteg-i

ge- gli animali-dall 'ulcera gastricn?incLoita_sperimen?^_ Italmente e,nei pazien_ti-d:Lulcera-gastrica.-umani _

l??stato-mostrato?cbe_esso_? ,_in numerose.prQVSL_c.li-

Piche un efficiente agente contro?Uuleere gastri-_ i ' | :ca._Tettavi a_il sale_bisoditco del earbenoxolone ore?

isenta.un effetto .collaterale ad?esempio.come 1'effet?

?to simile a Quello dell'aldosterone Qome-si- pud .ben

/

.vedere dalla tabella.-?,? 11.composto della.presente

f 1nven zione ? piuttos.to_?sente __da_un tale effetto col?

laterale-.

Esperiment_o__8_.

oO ^ffett.o.__suglL eletlro.li.ti_.urinari

Pr_o_c_e_dimento

o -Ratti .di_se.330-Jiaeclille_deJ-_ce_ppo_.SD?dell1et? Ck

da -6?a?'7? sett1mane,?un_grupp.o_di__5.-8-.ratti ivao3 no?te nuti a digiuno__pe?-un a_n_o_t_te_ ed una soluzione O salina fisiologica (5 Ml/100 g _di p^eso ? o) veeck rviva?somministrata perivi a orale ai ratti in quanti

_t?-d? 3.mi per ogni 100 g di peso corporeo (dose di

50, 550000 oovvvveerroo 11000 mg/kg^. Immediatamente dopo la

gornmin1Fit-pazione del compostib di prova, i ratti era?

no?posti_ In una gabbia metabolica (1 ratto per ogni

gabbiat e?pri5rati_delliappua e::del cibo per 4- ore.|

I campioni di urina che erano secreti durante un pe-

tassi o -ne11-ur ina?venivano? stimati?me diante 1 *impie

gO?di-un ?o.tometro?a?fiamma..-Hitachi_ modeIle 205? /

Risultati

X risultat i?sono mostra ti?ne11a seguente tabel-8

lare Ila 8

(segue tabella)

i-Composto.di _ Dose in _ volume di Ha/K.

prova - mg/kg_per _ urina -in _ .rapporto

</} - via orale - mi - _sa.

S lsale _b.ls.o.dico o -j-dell *acido-sol-3 J fodeidroabiet i-_ .500. A, 8 1.0,A._ A .0. o3 f o _i-C-0_ _ _ _ 1QQ0_ ? ,.3_?_0,3- _5,.9-?-0,4? _sale.-bisodicojdi_carbenoxolone -5-0- ?,2 * 0,5 3,7 ? 0,3J controllo 5.7 ? 0,6 6,1 _?.0,3

=s_significafcivament e..differente..,(p<^0^015_ dal controllo _ ;_ ^_ |_

- Esperimento-^ - ? - ? - ? _ Effetto- sugli -elettro.liti_urinari _ L_ -Metodo

Ratti d_i ses__ :

so m_aschi__le__del c__eppo S__D_(_de__ll'et?j_ da fi a 7 settimane, un gruppo: 6 ratti) venivano

t

tenu ti_a_digiun o._per_una_.nott.e.,_e_p.oi.jv.en iva_sommii nistrata ..ai_ ratti ..una soluzione saiina...fisiplogica

._per_ via? orale?(-3 ml/10Q?gr.idi _p_eso? cojrp.oreo?J;_ Uni ora.

-pi? tardi ,.una sospensione? dj? un composto? di_p.rova_

I ?

;in una?soluzione.,salina fisiologica veniva 'Bomminij !

4-strata? per?via?orale--ai.ratti in _una,quantit?. di_i_

1 !

13 mi per?100 g di peso corporeo (dose di 500 o 1000

\ |

Lmg/kg)-._Immfediatamente dopo, la somministrazione _

i i del -composto di prova,_ L ra11i_e raro.._posti entro. jgabbie_me tabolicbe ?-1. ratto p_er_ogni_.gabbi a)_e_pr i-

ui- di urina?che venivano?secretL durante.~un -periodo

urine venivano- stimati medi anta un fotometro a fiamma_ Hitachi modello 205

Risultati

I_-risultati-_sono_mostrati_ nella sed ente tabe!.

.Composto -di _do.se__in

prova -urina -in

saie .monosodi

-co?deLliac ido

sulf odeidro a-

1000

controllo

Cs oluzione sallna. fisiologica) 0,6

Esperimento 10

del.IL?.et?-di..6-7-se11iman e-eran o-.etati tenuti~a. di^iu -

no. per..20?ore,-.una soluzione?c-s ospen sione -di-comoo-C/i fito-di- prova -in -.acaua distiliat a_veniva_somminis tra?_

S

ta per .via ora1e ai ratti in m aniit-?_dj_3?mi peIL "0 ~ a k ut lQQ_g_deJ._pespoeorporeo*?D.opO? somministrazione--del-

omp osto di prova,? aI ratti-si- lasci ava?1-ibero-acces

o ao-?ll? scoua ed?al? ciba,? La-mortali-t?-dei-ratti?ve? 3?

niva osservata? per?7 -giorni?e-la-dose?letale-al- -eacr> (J? _^ ..veniva calco1ata_da L-dati?osservati .

_ri sultati- _sonoL_mostrati?neIla? seguente _1

la_ia

Tabella 10

-Gomp osti di prova - TJD^-Q? (mgA g)

-sale-.monosodico ?di_ acido?sul^?

-Xodeidr oabietico - ^>2000

sale bisod io o_de11 Incido? sulf.o=_

d eidra abietico > 2000

"sale di'calcio di acido sul-

fo?eidroab letico 2000

/ Esperimento 11

Dop o che opi di sesso_ma sebile__del?ceppo?ddY

del l'et? di 4 settimane erano stati tenuti a digiuno

per?^?.-ore, una sospensione di?un?composto di-prova

In annua distallata contenente una piccola quantit?

di iPween?80 -veniva? aomministr uta?per_?via_orale ai to? pi in__.quantit? di 0,1.ml-per-10- g di peso corporeo. L.

Dopo .la..somministrazione -dei-composto. di prova, "ai

ex, (/> topi si lasciava? libero accesso all'acqua ed al cibo.- ~=<3^

C> ?La mortalit? dei-topi veniva- osservata per 7-giorni

o ex e? si calcolava da tali dati -il valore della dose -le

as jfc?le_suL -50 %?(T?T)5Q).^Come-risultato U va1ore LD^Q

?? del sal^ di^calcio delH acido solfodeidroabietico ... <D>

era-maggiore di 2000 mg/kg. -CQ

Esempio 1 CO

-10 -g-di-acido sulfodeidroabietico semiidrato

? {nome chimico:- l,Aa-dimetil-l-carbossi-6-sulf OT-7-?SOT-.

_ jpr.o.pi1=1,2,3,.4-v4a,S ,1.0,.10a=.ottaidro-fenantrene_semi=_

idrato-)? sono-sospesi -in?50- ml-di_acqua, e-2,l__g_di

!idrossido?sodico_s.ono? aggiunti sotto? agitazione . T?

- mi sce1a .viene_trat.tata_con_ carbone? attivo__e_p.oi .con -

_ dentata ad un volume totale di 20 mi sotto pressione

ridotta.? La?soluzione, condensata? viene?riscaldata .in

-modo da ottenere una soluzione? limpida? e?-la?soluzione

| -Jvi ene_-1aseia ta__a_riposo a temperatura ambiente. I

pr ecip itati cristallini- sono_ raccolti.-per filtrasi o a_e

|?--poi?essiccati ..al11aria._C.os.?_v.engon_o_ ottenuti?10,**?

jg._del-.sale bisodico dell'acido sulf odeidroabietico. ?

g 5 idrato (nome_ chimico: _ 1?4-a?dimetil?1?carbossi?

sulf 0-7- i?opropi 1-1 ,2,^ ,4-,4-a,_9,1Q.,1Oa-ottaidro-f0-*

lantrene sale.bisod?fto_,8_,3 .idrato)?_ _

In concoinitan za,? i?precipitati cristal lini?so pra_ menai onat i_aono?as slccati?su-pentossido-dl_ io?

p e2117 one-t? pex_ciii_sL ottiene i l._sal_e__ani?r?_? sodico^ ell^acidQ-S-Uli^LeidrO-abietico.,

alfa.

IR y.

idroabietico? aopra-.ott-eauto viane_ri

dico?semiidrato,

alia!

nuj.ol

in_cm 344-4-Xampi o.), 1583, .15-70dei dro ahieti co_.(nome chimico :_aale bisodico .anidro _d.i 1.,4a=dimeii1-l.-carbnss i sulfo~7- is.opr.opi1-1.,2

in _50-mi _di acqua,_e la soluzione viene re gola ta a

precipitati _sono_racc alti-medi ante__f.iltrazione

ott engon o.__in ta1 .modo _3-,8? .g del._sale_monosodicp pen taidr ato_de.ll_!_acido._sulfodeidroab ietic o_ (nome__chi-

ottaidro-f enantrene)

Il punto di fusione ? maggiore di 500?C. alfa.. = 59

IR _ V 35i3.-34.PA (-ampia),__1683

piando i precipitati sono ricristallizzati da et anolo invece dhe da acoua si ottiene il sale mono? odico 6/7 idrato dell'acido sulfodeidroabietico cont en ente _3/4_etano lp?,

II. pun tQLdi fusione ? maggiore di 300?C

L1585, 1247, -1211, 1190,.116$, 1137, 1100.,-.-lQ34,_10QS Esempi o 3- 1

una 30luzione.acqu osa_di- idr osaido?sodi co?l^N sotto !

agiiaziQne^ _ La__nLiac?.la_Jviene riscaldata in-modo-jda? o_ttenerne_un a__s_o_luzione__limpida^e__la??cluz.ione__viene lasciata a.,rip030--alla_-t.empena.tura arnhienteL, pitatj?Crista 11ini aono raccolti a mezzo di filtra?

e ido sulfode?droa?iat ico .

Xe propriet? fisico chimiche del prodott o sono_

Esempio 4-

ai -in -2Q..-ml?di-acqua

.1?icnrhnnato di sodio^ Quindi si aggiungono 1,35 g i-L

ne riscalda t a._Si_a^ inn?e acqiia__alla miscela finch?

jr-iene_lasciata_a- riposo a temperatura ambiente. I nrecipitati? cristallini vendono raccolti a mezzo di iliottengano in. tal .modo .3,5-g-di..sale monosodico

idrato dell.'acido sulf odeidroabietico.

.Le...propri?t?_fisico _chimi.che_del_pr_odott o__sori

c?-identiche_a_.quelle_del_.prodott.o. _o_t.t_en.ut_o._nell_!_e.sempi o._2..

ai\ cr -Esempio?5-1,36-g-di _acido_.sulf.odeidr-oabietic.o_j

sono -disciolti_in_l.0__ml._di_e.tan olo,_ e_poi?si_jaggiunge._una soluzion.e_di 288_mg__di idro ssido di litio moce noidrato-in _un_v.olume _dl_ 3_ml_di .acnua,_ sotto...raffi^e(L-_

.damento 100 mi di acetone vengono quindi aggiunti

-alla_mi see1 a, ed i precipitati vengon o raccolti da

-q.ues.t_a Si ottengono cosi 1,4 g di sale bilitico m?-

moidra I de111acido sulf odeidroabietico

-Pun_t_o_dL_fusione maggiore di 300?0?

nujol

IR -V max )v_1540_*_JL4Q0_ 1160.

Es.empio_6

_1 g di acido sulfodeidroabietico monoidrati >

e_Q,-383- g-di_ idross ido -potassico sono .trattati- nell

stess o- modo-.gi?_.descrit_t.o_nelli.esempio__5-*_ per_.cni s

ottengono? 1,-3--g? di? sale?'bi?otassico monoidrato -delibi

acido sulfodeidroabietico.. _

Il punto di -fusione ? maggiore di ~300?0.-nutjol

-IR y max ? in. cm".1 :_3500-320.0 .(ampio),_.1530,

119CL

;

duo-delllac ido_sulfodeidroabie tic o_in_2.OLml-dL acaua viene^aggiunta?una?soluzi one?di?1_,-5?g-di cloruro?dii caleio-in-l Q._ml di acqua,-I] solido?precipitato vie~

immerso..in .un.?vQlume_di_20_inl.Ai.JiLet_anolo...e__poi i materiali indisciolti_s ono rimoss La .soluzione me--rtanolica-vien e_riscaldata- fino al-punto di?eboll?zio-

.?vengono sepa 1 avati c_on_acqua ed_assic.cat_L iall1arda cos? da_dar_e_2_*5_g.de1_s.al,e_di

idrato delli.acido_sii1Lodeidroaiiietiao,..

alfa --$^t8?-4G--= 0,-5-,-MsQ?

in_c.ni 353-5r-355/L-Campio)v-15/+4.

5 g dell'acido sulfodeidroabietico vengono ?isciolti in un volume <

g_di_cioruro__di calcio in 2*5 mi di acqua sono aggiunno- anc ora -bolienti,??????poi-la vati?con acqua?bollen

Le_pr opri et??fisicn .chimiehe de1 prodot_t_o_._sono. identiche a__q.ue1le_del_prodoti o ott.enuto_ne1 Ilesem?

pio ?

Esempio 9

5..g de1_sale_bi sodico.anidro dell'acido sulfa deidroabietico sono diaciolti in 20 mi di acqua e

no poi..aggiunti .._Il_snls:ente_viene_di stillato? fino.

precipitati? vengono filtrati, _ lavati__CLon.aco_ua gd -essiccati- all 'aria. I solidi essiccati vengono ri-

abietico

Il punto di fusione ? maggiore di 300?C

- alfa

D"

v nujol

3413 -Campio).t.1678

max ~~

1461,-139-0* -1169, .1097^A0.56, ?1041, ?93?.

? Esempio 10

1,-32 g del-sale -bisodi?o anidro- dell-'-acidcH sulfod?idroabietica vengono? disciolti in-6-m-l-di-acqua, I ' ! ed una?soluzione_acauana al 50 % di cloruro di alluoO minio?viena^aggiunta-goecia?a^gocc.:

o cm La -.precipitazione ? compie ta_*_2_mL_di etanolo-..vengo-,

Odi no-aggiunti? alla?misdela-e<l-i-inateriali? precipitati:

-racco 1ti,la vati?con?acqua?ed etan olo e poi es- ?<5 slccati. S i-.o?tengono 1,-Q_g-di _acido-_sul?odeidroab ie.-_ o-come?sa1 e?di?2/-3-a1luminio?7/3?idra to

co Punto_di_f usion e maggiore_di_.3_0-0-?-C .

nujol

_XR_ 3-5-Q-Q?!^31O0_Cajnp.i_oX, 1600

max in?cm-1

1440, 1200, 1150, 1050

Esempio 11

Una soluzione di 1,62 g di isonro-possido di a1-

k-in?12-ml-di ??8??1? ..?_0,258?g di_acoua. viene.

-.aggiunta? ?_e.t.ano1ica? c.ont.epents 1,52 g di acido sulfodeidroabietico monoidrato, . l? - . ! -a? la?misee1a?vi ene?concentrata?so.tto?pressione ridotta?fino?a secchezza. 1,71 g di sale-biidr aio-di?di/bl-.!ldrossldo di alluminio!_ acido._suli.Qileidr_Q.ab.ietiCQ_ vengono? ottenuta ne Ila-forma -di?un-prodott.Q?crisi al-I I

, i 1ino__polveruleni.a_senza_c_o..lorazione.._ _ i

XI-punto-di? fusione- ? maggiore_di 3-0-0? CL

nu,jol

V ?max? in cm? :_ 3400?Campici-,. 1570, .1440;, .12QQ,_ 1160, .1100, l.Q50^i03_0_..

?Esempio 12

.tengono _disc.io.Lt.i_j.n_1?L mi di metanolo e poi_ si_agi giungono- ??/k-mg?di?isopropi-laramina-.?La?miscela viene evaporata sotto?pressione? ridotta? in?modo-da? rimuo?j

.suIfodeidroafcie tico ,

IR? V- in-cra

e_ 0^2.g di_ cicloesilammina sono trattati nel medesimo

Bu-l-fodeidroabietico-so-tt-o?forma-di aghi.,

_1370.,__121.0, 1135,-1020

tati_nello stesso-modo- gi? descritto -nell 'esempio? f 12,_per cui_sl_ottengono. .0,8 g di s?ie .monoidrat.a_[ d e11a di(2-dim etilamminoet ilammin a)? de111acido sul 4 fo^-deidrnab iet ico_s ott o-forma di aghi.-JEunto_di_f.usione.-2.4-0-242-?C^Ccon deeomposizionel

nujol

IH _ y

162 0^_ 152.Q,JLI90,_1180 ,-1150-,-J..02.0.

Esempio 15

modo- gi? descritto -nellies empi 0-12^_p ar_cui-si_ofc-l tengono- sotta -forma di-aghi 1 ,24_g^lel sale? semiidrato dalla djmorf olina di acido aulfodeidroahietico Punto di fusione 288-290?C (con decomposizione) (-materiale -ricristallizz ato_da__m.et.anol.o-ac.etone_).

nujol ' ,

_ in_cm"t4?3600-_3dQ0,_275 a-.25_0Q_ 1360, _1180 ,__UAQ, .1100, 1030.

Esempio? 16

e._Q,353 g di piperazina vongono__tratt ati_ nello ..stesso modo _gi? descritto _nelf esempio ^12 per__cui_ si _ afilla d?(2~meto?aietilammina?) dell'acido sulfodeidro-

Punto di fusione di 275-277?C (materiale rieri stali izzato da metanolo?acetato di etile)

in_cm ?_^ .400^_3050,--2-750-2150

stess-0????do-gl?L-dsscriti o_ne!

la_d i.Cf_enetilammina)._deJLl_lacjLdo__su1fLocLeiduo.ahiejtiCLa^

posi zione_ Cmateriale_r iori stallizzaio.da_met analo) nujol

in_cm^?L:_3ij.OD-?300CUr280.Q^21.Q0 1630,_ 36??1?9?^__?1_,?0 _1 030.

Esempio- 19

semi idrai_o_ con?etilendiammina_iiell_Lac id.o_sul?.a<laidraabie tic_o_.

zione.)_ Cniatariale^iiicristallizzatO^da etano Lo-tetra-,

: , Esempio 20

nello ^stesso modo gi? descritto^nelU-esenipio 12 per_cui- si ottengono 1,06 g di sale con la tetrame tilendi ammina-dell *acido sullodeidr oabiatico.,__corna aemiidrato

si zionel Cmaterri ale ri.orist.al1izzato da metanolo-sojluzione_acquo?a_.jii_t.etrai_dro fugano) _ __ {_ nujol

_ IH _ y _ in ca

.1,3?e^-di acido..suIfodeidroabietic.o.mono!drato_

Qr4^g_di asame.tilendiammina jvengan.Q.trattajti^alla

ste.s.s.o.modo gi? descritto nell'esempio 12, ner cui

h?i ottengono 0,77 g del sale semiidrato di esameti-1 endiammina con l'acido sulfodeidroabittico.

Punta_di.fusiojae-290_0.G_CcOrL.decomp_0-3?zloiie)..

(materiale-ricristalliz.zatO-_.da accula-acetone)

JR -V in-cm?L 3_3-30,-3^9Q,-2750-2300,.

161-5,-1510,-1375; _1190^_1160, _1Q20^

ca _ _ Esemplo_22_

2,6 g di acido sullodeidroabietico monoidrato

veng ono~disciolt i In ?Q_ml li mel.an.olo,_ ed__una_ solunna di 0,9^ g di L-lisina ili 10 mi di acqua viene aggiunta. La miscela viene concentrata a secchazze sotto?pressione?ridotta XI?residuo-viene?rierieta-llizzai ???

MIi sj? oH engono-?3?? dei_ sale mono-idrato di i&-lisina

_1acidcLsulfodeidroabietico. sotto forma di un

-solido?cristallino.

Pun to_dLj?is ione_236^C__c.on _d.ec_omposizione

nujol

-IR_ y max- -1.. 34-.QQ,-16-80,_ 15.?C>?? 11-65

Esempio. 23

JL,3-?_delliadido-_sul?Qdeidroab.ie-t?c_o__monoidr_aJiQ_

?e 0,45 g di L-om itina vengono trattati allo stesso

-modO-gi ??descritto nell1esenrpio 22, per cui si otten

gono 1,4 ?.di sale monoidrato-di?L-ornitina dell'acido-,sulfodeidroabietico_com& solida crista-llin???

Il -punto_di--fusione_?_di .213^215?G d.

00 ricristallizza to-da- metanolo)

nujol ?i

max - in-cm? :_-34-00,?3160-3100,-3750,

C2t OA

2200,.J.(?P0, 1650, 1190^ 1150,

- ? -- Esempi o-24

2,85 ? di acido sulfodeidroah?etico_monoidra^ tu e .1,75 g di_I^arginina_ac.etato_jy:erLKono?trattati all o_stesso modo___gi?_descritto...nel1Vesempio__2.2_;

cui si?ottengono-2,9_g eli sale.semiidrat.OL_di? Ii-argi=_ nina dalllacido sulfodeidroabifeticoLSot-to forma?dj

prismi- senza?colorazione *-I]_punto di fusione ? di 23Q?C ocon decomposi-_ziona?(materi?la rieriataIliza_to_da__metanolo?acoua nujol _?

V max- --?n cm--16-50_(-ampio),_1180?

Esempio25

.l.t-3????di_acido_su1fodeidroabietiCo monoidratot a?0,51-3-g-di-L-asparagina sono?'trattati? allo?stesso modo-gi?-de scritto?neH Lesempio_22, per cui-si ot?i tengono__l,5-g_di sale monoidrato di L-asparagina dell'-acido -sulfodeidroabiet?ca_sotto_?rarma_dl-salidQ ? cristallino

Il pun.to_di JFusibnas? mag?iore_di 300?C (mate^:cia10_ricristallizzato da.acq.ua)

in .cm~ ? 340Q~320QT_2_750-2300 1Z4_Q, 1680r 12_7_0, 11_Z0.

so modo_gi?_deser i.tt.o^neJLl.Lesempio_22^^per_cui..si ottengalao?i^l-g-del?saie^semiidrat.o-dL L^glutamina ielH acido sulfodeidroatiietico__so_t_to_f-o.rma di__un_s?-lid o_.crisiallino.,

Punto di fusione maggiore di 240?C (materiale rier istaliizzato?da_m.etanol.o=ac_e.tjone_).

nujol

- IR- ^ max? ? 3^QO-glOO^_27_5O-2g0,0. 1750 16$.Q??.167-0,-1590^^JL2_4.Q, 1200,_1120,_1140.

lino

Punto di fusione 250-252?? con dedomposizion (materiale?ricristallizzato? da?metanolo?acetato-di4

i__3450-305.0-t_2.aQQ^a3._Qa -1750,-1690,-1280,- 1200,-1190,-1160-

- Esempio -28-1 ,3-g?di acido,sulfadeidroabietico-monoidrato.

t?. e_Q, 64?-g?di?L-istidina vengono -trattaci nello? stes-jso- modo- gi? -descritto -nelllesempio 22 ,?per cui -si

aC -ottiene_uina -quantit?-di_l, Q-g^diesale monoidrato? d: <p J?? L-i?tidina? dell? -acido -sulfodeidroabietico nella? ?or? ma.'di_un _aolid.o_.cristall ino...

*^ Punto di fusione 225 ?C con decomoos izione _ cO (mat eri ale....ricrista1lizzato.,da_me.tanolo-a CQUa)

e? ,nuiol i ?5 IR V-max -in_cm:j!:.:_3400-3100,-27-50-2300,-

1690, 1610-,_ 116GL

-Esempi o_2_9-.1,3-g?di.,acido__sulf.ode.idr_oabletico vengono-dii

.sciQ1ti_.in_15?mi.-di_ etanolo.,_ e .0,4-72?mg_di carbonato^

di- argento?e-20-ml di? acqua? sono-poi? aggi-unti 635-.g_di?cloridrato- di?etil? L-cisteinato? sono?aggiunti

-all a?miseel a?e?poi? 1a?misee1a_stessa?vien e-agi-tata a_temperatur a_amb i ente.?_I_.p.re.c.ip.ita-t.i_son?o_filtrat1.,-

ed i1 filtrato viene concentrato a secchezza sotto 1?

pressione ?ridotta.._ II?residuo_vi ene_r icri sis11iz zaio_

da_una-.miscela-di- metanolo ..e_.di_.aceta.to .di .etile,? l?

per_cui si?ottengono 1,-5-g -del-sale?semiidrato di etil- L-cisteinato-di? adido sulfodeidroabie.tic.o..-

.11 nunto di_ fusione, ? di.239-24150? con dec.ompoin-.cm-- :-3400-5100,.-2-750-2^00.

??? ?I^.asparap;inato?vengono-4;rattati?allo-stesso?md?-

no Qr9 g-dei?sale di eill-L^asparagln ato_de1U aciAq sulf odeidroabiatdc o

Il punto di fusione ? maggiore di 260?C con daaompo sisione (materiale ricristaliizzat o da etanolo-acetato di _etile)

.nujol

- - IR- y-?n-a*- in

2AQ.Q,__176Q,-17-10-,^L6_9Q, 161flt 125-Q, 119-0, 116Q,

Esempio 31

dico?di?E-g-lutami

? enevano 0,8 g del sa?e monoidrato di etil I?%lnta? inato dell'acido sulfodeidroabietico

(materiale ricristallizzato da acqua?etanolo).

. ^500-5050T 2750-2500 J.74O, 1690-1640,.1200,-118.0,- -1160^ 1140.

:so modo-come?descritto-nelH esempio 2-%- per?cullai-

.cisteina.dell 'acido?solf odeidr oabdet ico.,

Punto di-jfusi.one 28_9=291ilCL_(_c.on.dec.omposizione)..

etile).

in_cm 3400,-3150,-2750-2400

earb onat-O?di argentil e.

ammid e__di_L-aspar agina _veng^on Q-trattat i_nel 10?stes. ao__modo c_ome descritto nell E sempio 29, per cui si

Punto di fusione maggiore di 500?C (materia le jricrist all izzato. da-etanolo.)

in-Cm _ ?-1

- 1,-3-g-di -acido.-sulfodeidroabietico, .0,5 g di?

carbonato -di_argento. e .0,621 _g_da]_ cl.oridrato dellJj_

ammide dl-L-glutamina-sono -trattatl-nello stesso. mo-

_do__.come.__descritte ne11?es empio -29 , per__.cu1 _si__ottenI

gono 1,14_g._del- semiidrato-- de]_ sale.-delllammide?de!

la_L=rglutamina_deH lacido_sulf.odeldroab.letlc..Q.._

<a3< Pun to__di_fu sione_maggipre__di 30Q?C (materiale

ri cristallizz ato_da_ metan olo-ac etato di etile) 2S nujol

IH mai- -in_-Cnu?;..3370,.3200, 2800-2300,

o -1690,-1650, -15-30,-12.0Q,___1165-?~-110.0.?- 2T pc - Esempio 35- -

1,52 g dell'acido sulfodeidroabietico monoidra-

to vengono dia ciolti in 5 mi di metanolo, ed una so?

I

_luzione-di- 0_,907?g_di_c iclp.esilammide di L-glutami -

-na-in_2.Q-_ml di metanolo vengono aggiunti ad essi.

migr.eTa viene concentrata sotto pressione ridot-

_t.a in modo da rimuovere il solvente fino a quando

il_v olume_ de lla-mi seela e di 5 mi . Si aggiunge etere

al residuo ed i precipitati (bianco cristallino)

vengono raccolti da Questi. 1,35 g del sale della

cicloesilammide?di -L-glutamina- dell 'acido-sulfodeidro-

abietic o _c.ome_semiidrato sono__perci?_ ottenuti._

Punto di fusione maggiore di 190?G-('con decom?

-posizione).

nujol

IR -1

. max _ in 3-400, -3210,3070 -2750

1370 , 1255, 1180, 1160,

-to?e?0^4-35??--di?L-asparagine -metilammide -ven^ona

.ragincumeiilammide? dell-lacido-sulf odeidroabietlca Punto di fusi one~24Q?C?con-dec ompo sizione (materi ale rieri staliz zata da etanolo-?etere.X.

IR _ l)

16.8Q,?,1650, 1580, -1180,

1,14- a; di acido sulfodeidroabietico monoidrato sono tratta?

ti?ne Ilo stesso-i

eu??si? otten^ono? p-d i sale semiidrato

'acido sulf odeidroabietico nella forma di una polvere cristallina

? punto di fii.qinne ? magjziore diJB23.C_Cjan_J?ePJini=L

nujol

3.4-0_O-.3100,.2750=?5Q0

-1-700, 1680, 1655^? 162X3,? 1360,-1180,? 1160-,? 11-4-Q.

e 0,328 g di L-aaparagina isopropilammide vendono -trattati allo stessa modo -gi? descritto-nell 'esempio

_35 , -per? cui--si?ottengono -1,4-2 -g-di?sale-di?L-aapara a

isopropilamroide-del-l -?-acido-sulfodeidroabi etico

JBuntjo_di_fusion e_ 141f-C_.con_decompo.sizi.one .X_macu jteriale_r-icri ata1 1izzat o?da_etanolo?a cetone ) ?/) as _ __ Esempio? 39_ o O

_1,14 g di acid.o_ su1fodeidroabi etico monoidrat o

? e_0 ,.639^g?di?L^.asparagina_.ciclo-esilammide _y_engnno -r?J

trattati? nella -stesso_modo_ gi? _.descritto _n.ell.esem- _

pio. 33? -pex_CLuL s.i_o.t_teng_o?o_l,4__g_d.e.l_sJile _monoidr a- JSSL_ ce* tc__di_Xe=asparagina__cic loe_silammide dell'acido sulfo-_ <sy [

de idroabietica. - -

I1 puntogli _ fasi?me_?_dl_ 2280C _con_.d.ecomposizio-

Ine. Cmateria1 e_rieri stalli zzato da stano.lo=ae_eton.e.)

nu^ol

_ IH rmax in-cmT- :_3430=3100., 2800-2300,

1690,. 1680, _.1660,_1620, .JL5-6Q,_1215-,_-116_Q,_ 114,0.

_ Esempio 40 _

? ?12 g di acido sulfodeidroabietico monoidrat o

e 0,_7.g di L-asparagina para-met ossianilide sono trat-

tati -nello. _st.esso_modo,.gi??descritto nell 1esempio

^35, Per-cui. si ottengono..!,4- g del sale semiidrato

idi-l-asparaginsL? para-met ossian i1ide dell 'acido sulf o-

deidroabietico. nella forma di una polvere.

Punt o di fusione maggiore di 170?C con decompo

pizione ,

nujol

IR ? y.raax- in cm?-i-:-3450-3050, .2-750-2300, 1690,

165-5^-1620,^1610, ?55G, -1-510,? 1240,-^L1?0

_Es.empiOL_4^L

.1,14 g dl_acido_.sulfode idro-abiet.ico_mon0 idra-

a_0,77l?-S-di._LT-i5l-\rtamina_n^-ot_tilaininide.vengono

CO tratt ati- nel- medes imo modo.-gl?-desc ritto _ne111 esenua

ai pio 35,-pex__aui_si_ottengono?L,il-2_g_di _ sale di.La..

a ? glnt.8mina?n=o_tjtilammide_.de 11*a c.ido_.su.lfode.idroaM etir-a! no mono idrato -

I ]_ punto?di_ fusione__?-di.l41?-G.con decomposi-!.

zione

IR _ V-n_^ ^L_irL^cmi _i45Q^3100^?275-0ra2250,

?13?

1690. ino

Enempio 42

a sulfodeidroabietico monoidra-

to?e?0^567 g di L-glutomina isopropilammidejtengond

brattati nello stesso?modo gi? descritto nell ?.a.sem-

pio 55, per cui 1,62 e; di semiidrato del sale di li-

trintamina 1nopropilammide dell* acido sulf odeidroabae- /

tic e?sono?ottenuti .

_Ponto di fusione maggiore di 190?C con decom-

posizione (materiale ricristallizzato da etanolo-

acetono) *

nujol -1

-IR_ V max_ in cm~it? 550-0^-30-5-0,-275-0^2300,-

1700, 16-70-,_ 161O,_1550,_ i3.2Q,_1255,-1210, 1160. 1140

1100,

Esempio 4-3

!- l,04-_.g di acido sulfodeidroabietico monoidrato

I ' ? !

? e-0,63 g di-L-glutamina di-n-prooilammide vendono -[-tirattati nello :stesso modo, gi? de?scritto nell.!esemoio

3I5, per-cui si ottengono 0,6-g -del-sale di-L-glutamina di-b-propilammide monoidrato .dell.'acido sulfod?- _ idroabietico

C^l i -!- Il punto di fusione ?n iageriore -di.139?C-(con

?? d:ecomposizione) (materiale ?ricristsllizato. __d.a meta-?i

i

nolo-etere). _ _

t ,nujol

:_ IR_ y max -in-cm-1:_3^00-3100, -2750-2300, _ _

1700, 1660,-1240,-12 0Q,_..1160_

-? - Esempio -44 - 1_ ,

_ Il,6-_g_di ioduro di S-metil-I^metionina vengojno disci.olti- in un volume di 50 mi di acqua, e la soluzio ne jviene fatt.a?passar.a_.a11raverso una__co1onn a_

-riempita con 100- mi di?una resina-di_ scambio ionico,

i?ebolmente? basica? (prodotta .d?lia., societ? .Rohia & Haas

i ?

JICO.* con il nome-Commerci ale di "Amberlite .IR 43?).

.Quindi .la Colonna veniva lavato con un volume di cir-_

i

I

ca 200 mi di acaua. L'effluente _ed_JL lavaggi vengono _

i

combinati, ed una soluzione di 15*2 g di acido sul-,

fodeidroabietico monoidrato in un volume di 150 mi ,

l

di metanolo viene aggiunto alla ?oluzione combinata.

.La miscela .viene concentrata a secchezza ad una tera? ? peratmra. al -di sotto di.-50?C sotto,pressione ridotta,... _X1..residuo_vi.ene._.disc?olt.o_.in_un._volume._di_..200_mi di

una soluzione-acquosa etanolica al 50-%-e si-airaiun-.

_gono quindi 800 _ml_di-_acetone. La mi.sc.ela.viene.lascia-^??*?-cL c? ta a_.rip.oso__a__temperai7ura...ambrent.e _I..pre.cipitati_ i_ I ?Q , .-_vengono-raccol.ti-,_per__.cui_si-_-Ottengono 18 g_di_aci-'

! O O

~do sulfode idroab ie.tico.come_sale__biidrat o .di..S-metil- g?

3E ? L-metion ina, ..ne11a...forma,di ..cristalii _ p^_ o * -Punto -di fusione. 268?C_c.on- decomposizione _ __ ;51.

nujol

-IR- y.-roax? -in-cm"!;-3? 0, 334-0,-16-95-,-1680,_ .i_ -1630 ,_1520j_J.23 0,? 1210,_ 117_0,_114-_Q,_ 1035-?_ Esempio? 15_ _

1,53-S?dL acido..sulf.odeidroabiet iCQ_.mQnoidr_atp.

venson.o...sospesi in 17,6 mi di acqua, ed una soluzione Q,-85-g-di carfaosina in 5,5 mi di acqua viene aggiunta con agitazione. La miscela viene riscaldata cos ?..da.formare_una : soluzione.,_ e la soluzione bollen? te viehe .filtrata con carbone. 11 filtrato viene la? sciato a riposo alla temperatura ambiente, per cui si

- ? ottenevano 2^2^ ^ di._sale_m.on.o.idrato._._di_carnosina del?_ _ 1 1ac?do_.sulf0-d.?idpQabietico nella forma di aghi, _

_ _ __ .Punto, di fusione?.l_90?224-_?C con decomposizione _

nuiol ,

_ __ _ IH? ymax ? in .cm-1:_-36O0-31O.Q,_2aO0-23QO.t._17QO_,_

_ 166.0, 1650, 123.0,.1200,.117P? _ :_ __

- ? - - Esempio 4?> - - - , ^

? 1,3 i di acido sulfodeidroabietico monoidrato -

e 0,448 g di acido 6?amminocaproico?vengono trattai ^ - !

1 j

.Iti nello stesso modo descritto bell'esempio 22 t>er

? l

rcui si ottengono. 1,1 g.di.,sale di acido 6?amminowa? _

ex iproico dell'acido, sulfodeidroabietico. _ _ j_ xA ! ' I

i. Punto .di fusione.22_0-2220_C__(_Qon_-decomposizip4 O ax ne) .(materiale, ricristallizza?o .daL_metan?lo-acqua) ,! O a nujol - [ -*a IH max ?_ in cm?L -._3300,_30?.0, 2750,-2500, 1 ?5 r? -1710, 1670, 1210, 116.0... _ _

t _ _ _ ..Esemnio_4_7-.

. _ .1,14 g _di_acido. sulfodeidroabietico. monoidrato

I I

e 0,87 g di etil-N-piperidinoacetil-para-amminoben-

1zoato vendono trattati allo stesso modo gi? descrit

;to nell '.esempio _12,.-per.-cul_si.-o.tten?on.o..l.,4_g_d?

1

.sale.,m.onoidrat.o..d.elL'.acido sulfodeidroabietico con I

'etil N-piperidinoacetil-para -amminobenzoato .

Punto diffusione .171?C (materiale rlcristalliz-

:Izato da etanolo=ac_qua)_.

nujol

IR. V max in em"-1?: -3500-3080, 2750-2.300,..

.1700, 16.80, 1605, _155Q, 1280, 1210, 1150,.1155... _

_ Esempio 48 _ _ __

.1,3 g di acido sulfodeidroabietico monoidrato

e 0,862 g di etil N-L-propil-para-amminobenzoato

vengono trattati allo stesso modo gi? descritto nel

l'e sempio 12, per cui.si ottengono 1,1 g del sale

- di. acido sulfodeidroabietico_-con_etil_N-L-TT>rQT>il-T>ara-amminobenzoato .

_ Punto djL fusione__273-2.755C_(materiale rieristallizzato..da_raetanolq)_..

nujol OO IH max in_cm-1:_343Q,-33-00.-310Q,?1715-o OS

_ll7.0.5.,?16.05.,__155Q, 1280,_1.210,_1180,_1150.

tI CQHS, _ :_ -Esempio,.49_ -<c ae-.1,2 _g.-_di_.acido su1f_odeidroabietico.monoidrato

O

.0,85-g-dd_et.il.N-pipecolil-para-amminobenzoato yen- zac oef g ono trattati allo stesso modo gi? descritto nell? Zi -esempio 12, per cui si ottengono 0,8 g del sale monoidrat o_.di acido sulfodeidroabietico con etil N-ri--pecolii-para-ammin ob_enz.oato,

Punto di fusione 250?0 con decomposizione (ma? ;teriale_ricris.tallizzato da etanolo-etere).

IR nu^ol

-max? in^crn"1:.?3_4_5-0-50_5-Q^.2.750T25_00.

1-1-70Q,? 1675,.16.00.,_ 154-5-*-.1270,_i2.o?,_?!8_?,. ii.5_o,?_????

-- - Esempio?50-1,14 g di acido sulfodeidroabietico monoidrato, ?,? -cr?di-carb-onato?di?ar^ent?_??0,66 g-di ,4^dij.drossifenil.)^*8,8-dimetil-l,8-diazoniaspiro/4, 5/decano dibromuro .tengono -trattati nello stesso modo

-g-i?-descritto-nell?'esempio 29-, per cui-si ..ottengono _ _0.,.8 g_del-sale dell.'acido_sulfodeidroabletico con _

1/2 3-( 3,4? diidrossifenil)-8 ,8-dimetil-l,8-diazonia-

spiro/4-, 5/decano nella forma di .una polvere cristalr 1

..lina. _ _ _ _ _ _ _ _ _

; !

L ._ Il punto, di fusione, ? di_.265o0 con decomposi-/

! i

ziona (materi?le ricristallizzato da metanolo-aceta-- =<?-! I. ?.

o? ,i?o_ di etile)._ _ :_ _ :_ _ j_.

nujol

O IR,

max ? in cm-1 3500-3200, 1700, 1600, 4- oc 0 0 .1520, .1250, 1200, 1150,-1130, -1030. - - '? - j- a?1

: i

: - - -- Esempio 51- - - -1

t!

? 1,14 g di acido sulfodeidroabietico. monoidrato, o

afi* 0,7 g di l-(2-dimetilamminoetil)-4? fenil-2-pirrolido -x?ac-; i

ne ven^nno .trattati nello stesso modo .gi?,descritto, O Z3?-

nell 'esempio .12, per_cui si ottehgono 1,30 g del saL

!

le dell 'acido,sulfodeidroabietico _con l-(2-dimetil-'

.amminoetil)-4?f enil-2-pirr.olidone.. _ ;_ _

-L__ Punto di fusione 216-218?_C_c.on decomposizione.

(mat eriale ricristal lizz_ato da etanolo-etere) ._

nujol

IR V -1

max " in 34-00, 2750-24-00,..1720,

.1690,-1600, JL260, 120Q,__1130, 1030..

I

;. _ Esempio 52_

1,14-.g di_.acidp_sulf odeidroabietico monoidrato,

0,58 g di metil 4-amminq-3-f enilbptilato sono trat-I

tati allo stesso modo gi? descritto nell'esempio 12

per cui si ottengono 0,7_ g del sale di acido sulfo?

deidroabietico con metil 4-ammino-3-fenilbutilato.

- - Punto di fusione. 242?C -con decomposizione (ma-.

teriale ricristallizzato da una miscela di-metanolo-

-ed etere) - ? - - - L nu,jol

IR _ .in_cm?A :-33.00-305-0,-.1720,_1?00, max _i

-1630,-1520, -1240, 1180,-1160,- 1030,

- ,- - Esempio? 53- (X i Pasticche-

sale- monosodtco dell -acido-sulfo-^_

.deidro abietico. _ _250_g__

amido -di granturco- 25 g

c ?miscela_di questi ingredienti, vaine._sotto- T';

c _posta_.a..granulasi Qne._c_on _lLaiuto...di 10 g_di _idr.ossi- __ cn propi lcellulosa? (un-agent e--legante')-.? Si-aggiungono

-poi -aii {granuli?risultanti 12 g.._di_cellulosa_crist al-

dina._e_3-g_di. st.eara_t_o__di_magne.si.o, e .l.a__mi.s_oe1a__vie-

ne?compressa- c osi?da_formarne -..pasticche._di__adatta 1

-forma- concava.de] _ diametro-di ._lO .mm e_del pe^o_di_r

i _3.0_CL.mg..._ j_

Es.empio_54_

_G.ranu.li.

Sale monosodic o..di._acido_.sulfp-

? deidroabietic o- _10_0_g_

amido- di- granturco ? .3--g.

La miscela, di questi ingrediefati viene sotto

-posta? a granulazione con ltaiuto?dd? 5???fli-bol.ivi^..

-UnTENDI.GAZIONI.

.1.._Sa.le farmaceuticamente accettabile dell^ cldo-sulfodeidro ahiet ic.o_de1la formula;

SO^H

'C0_H

per 1*impiego nel trattamento terapeutico ovvero ? .nella profilassi di .una.malattia gastrointestinale,. _ 2. Sale .dell'_acido_sulfodeidroabietico_come .ri-

?vendicato nella- rivendicazione 1 per l 'impiego nel? j

-trattamento terapeutico o nella,profilassi dell'uli !

du cera peptica, o della gastrite ._ _ _ L ?? ! ! -C f_ 3 . Sale _di acido sulfodeidroabietico come ri-1 p ; e?s ;vendicat o^nella rivendicazione.. 1.jo nella rivendicar ci ! ' ? rzione 2, che. ? un sale di acido sulfodeidroabietico ^ r?< _con.un metallo_alcalino; in metallo alcalino-terro-?

3G f

Lso-i-alluminio.;^ idronsido. di allumino v una alchile

I ammina , di-alchile. .ammina, iri-alchile r.-l -? ^-Cl-5)?ammina ?-cicl.oalchile ammina ,_ di-alchi- . .le_ ? ammino-alchile. ammina, alc.ossi j_.alcJiile..CGj.^L ammina.,_idrosLS?alchile. .ammina., alchilene? <tiammina_,__aralchile ammina, _ alchile- -N-piperidinoacetil-para-.amminobenz oa- _ to.,? alchil-C.C-^.^).N-prolil-_ para-amminobenzoato, al-?chil (G, _c^ N-pipecO li1-_para-amm inoben z_oato, morfo--1-lina, piper? zina, 3?(3,4-diidrossif enil )?8,8-dimetil*-...L 1,8-diazoniaspiro/4,5/decano , 1?(2-dimetilammin o?_

- etil)-4-fenil-2-pirrolidone, omocisteina tiolattone, . -un alfa?amminoacido- della formula :. - - -- -R1?A?CH?COR?

1 H?

.nella quale._R??.? un.gruppo ammin.ico, guanidinico,.

-carbamilico, dimetiltionia,- 4? imidazolile, mercapta- ?

? nico oppure metiltio, R? ? un.,grupp.o^ossidrilic.o, _

.lCalc os si1e.d t.l__fino a_5- at.omi.d i_carbonio)?animino,-_

? gruppo,,gruppo (.alchile.-di-J.-fino..ad_8_atomi .di car-_

! ?

?bon io)-,amrainico,..gruppo.-di.(alchilico di ,1_f.ino_ a 5_ cA I

_ atomi -di carbonio)^ammini.cp, _gruppo.(cic lo a1cbile _ _

f' , j c -di -3 fino_a_6 .atomi,di carb onio) amminico ovvero un_ L_ _ Ct-r-.gruppo para-Calcoasile di. 1 fino a .5..atomi diicarbonio).

r-? anilifao_ed_A un .gruppo aibchi1enico a.catena _drit- _

-ta avente-da-1- a 5-atomi di carbonio.,..un?omega-am-.

I . . co -min oacido..de 11a.formula :_ ;_

.^N^ -.GH^CQRrL

nella quale Rr__?_.un gruppo,ossidri li cp oppure_up

.gruppo alcossilico avente da 1 a 5 atomi di carbonio.

?_e B,_?_un-,gruppo alchilenico a catena dritta avente

j

Mia-.?-a- 5--atomj_ di-carbqnio._C?il-grupp o_a lehi 1enico

.esse ndo fac.ol_tativamente sostatuito con un gruppo

-fenilico.)? ovvero carhosina. _ :

-4=.?Sale-di-acido- sulf odeidroabietic o?come- ri?'

-vendicato nelle -rivendicazioni 1 o 2_che.-?_un sale.

- di acido- sulfodeidroabietico con -litio, -potassio, so-.

? - dio, magnesio, calcio, alluminio;- idrossido di allu- -? ? minio, .una (alenile di ..1.fino, a?5-atomi di carbonio.)- _ _

? - ammina, (cicloalchile di 3 fino a.6_ atomi di carbonio).

ammina, (di-alarhile di 1 fino; a 5 atomi di carbonio) .ammino-Calchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio)am-~-mina, (alcossile di X fino a .5 atomi di.carbonio*-alchile di 1 fino a 5 atomi di carbonio)?ammina, Cai? chilene di 2 fino a 6.atomi di carbonio)diammlna,- . morfolina, arginine,.glutamina, .asparagina,.-lisina,_

I ex .S-raetil-metionina o carnosina._ ._ L_ _ /> _5* Sale di acido-sulfodeidroabietic come ri-^. o -ae-? __ | O _..vendicato belle .rivendicazioni 1 o 2_che..?_un_.sale._ O

-di acido sulfodeidroabietico con sodio, clacio,-al 3 -luminio, idrossido di alluminio, (2-dimetilammino- ? retil)ammina , .eiel_oesiiammina, isopronilammlna, mora ;folina, -(2-metossietil)ammina, -etilendiammina,? te.-_ _CD_ -Itrametilendiammina^ esametilendiammina, arginine ,_ ? glutamina, asparagina, lisina, S-metilmetionina o

i ? f -Icarnosina.- - i-;? ( i_ 6,_Sale di acido sulfodeidroabietico secondo

. . .

I ?

Lquanto ? stato.rivendicato, nella rivendicazione-1?0-nella rivendicazione 2_ehe.-?.sale-monosodic_o_delH ^ acido_sulfodeidroabietico ^_ !_

_ _ -7. Sale.di acido sulfodeiiroabletico. come_rivendicato nella,rivendicazione 1 o nella rivendicazione 2 che ? sale bisodico di acido sulfodeidroabie- _ _ tico. - . - _ _ _ _

8. Sale di acido sulfodeidroabietico secondo

ouanto ? stato rivendicato nelle rivendicazioni 1 o

2 che ? un sale di calcio dell'acido sulfodeidroabie-?7?CO.? - :- - - - _ .._ _ :

_ _ 9.. Sale di acido sulfodeidroabietieo della for

mula

SO?H

CO?H

- con litio, potassio, magnesio, calcio, alluminio,_

_ idrossido di alluminio.,.Calchile di 1 fino a 5 atomih ?1o?.

?<L - di carbonio)__ammina, di_-_al_ch.il.e_di 1_fino a 5 ato-_ mi di_carbonio),ammina ,.-.(.tri-alehile di_l_f:ino.a^5

_ a_tomi_.di.carbonio) ammina, Ccicloalchile di 5 fino

aJo atomi di carbonio) ammina,_ (di-alchile di ] fi-- - no-a _5-atomi,di-carbonio) ammino-C_a1chi1e__di l_fino_

_ __ a_5 atomi .di carbonio) amminaT Calcossile di 1 fino_

_ a 5 atorni di carbonio)-Calchile di 1 fino a 5 atomi_

_ d i_carbonio) ammina. idrossi Calchile di 1 fino a___

_ 5 atomii_.di_carbonio)_ammina, (alchilene di 2 fino_ _

_ a.6 atomi di carbonio) diammina, Caraichile di 7 fi-__

- no- ad 8 .atomi-di carbonio),ammina,. Calchile di.1_fi-_

no a 5 atomi di carbonio).N.-oioeridinoacetil-para- . amminobenzoato, Calchile di 1 fino a 5 atomi di car?

bonio)-N-prolil-para-amminobenzoato, falchile di 1

-fino a 5 atomi di carbonio)-N-pipecolil-para-ammino-

- benzoato, morfolinav ,piperazina, 3-(3,4?diidrossife-

_ __ nil)-8,8-dimetil-l,8-diazoniaspiro/4, 5/decano,

(2-dimetilamminoetil)-4-fenil-2-pirrolidone, omoci-

- - steina tiolatt?ne, un-alfa-amminoacido delle formula

. - ? -- R^ A-GH-COR2 _ _ _ c/5

I

- - . -- - . ? - ? - ? 2 - -- --- c?.? ? - ? - -in cui-R^- ?n un gruppo amminico, guanidinico., carba- CZ on? -< --- -- milifio, dimetiltionia, 4-imidazolile , un gruppo mer- 3C

? - - captanico ?ovvero .un metiltiogruppo, R ? un gruppo .

?

? :? - -ossidrilico,(alcossile di 1 fino a 5 atomi di carba-

_ _ nio)^amminico,._(a_lc_hile di.1 fino,ad 8 atomi di car-

:- .? _ ~bonio) -amminico, (di-alchile di 1 fino a 5 atomi di

- -- - ?carbonio) amminico, (cic-loalchile di 3 fino a 6 ato-

_ : - mi .di carbonio) amminico.ovvero para-(alcossile di .

_ _ 1 fino a 5 atomi-di carbonio) .anilino, ed A_? un .:._

- .- :;:L. .igrupp.o.al?chilenico...a_.c.at.ena dritta avente da..l a..5 :

_ :_ _ .atomi di carbonio, un omega-amminoacido della forimi-

- - - - -- _ .- -- -HgN-B-CE^COR3 _ -_ . _ .

in cui R^ ? un grupno ossidrilico oppure ? un gruppo

alcossilico avente da 1 a 5 atomi di carbonio e B ?

un gruppo alchilenico a catena dritta avente da 1 a

5 atomi di carbonio (il gruppo alchilenico essendo

facoltativamente sostituito con un gruppo fenilico),

- - opoure carhosina.- ? -- - ? _

- ?-- 10.-Sale dib acido,sulfodeidroabietico secondo ._ _ ..

- Quanto ? stato rivendicato nella-rivendicazione 9? ? _

? - il quale ?-un sale dell'acido-sulfodeidroabietico . -_

- con. Litio,-potassio, .magnesio., calcio, alluminio,..!-_

oO _ drossido di.,alluminio,_una__(alchfle _di_l .fino..a..5. _

- - tomi di .carbonio)..ammina, (cicloalchil.e_ di_3 fino,a_ o> caac, - 6 atomi di carbonio),ammina, ...(.di-alehile.di 1 fino_

-? - a.5 atomi.di..e.arbonioLamminogrupp_o-alchile_di 1 fino_ od o _? a 5-atomi di__carboni.o)..ammina, ..(.alcossile_.di 1 fino _

_ __ a_3, atomi_di carbonio-alehile di 1 fino a 5 atomi di _

c3 _ _ carboni o.)_ammina, (alchilene di 2 fino a 6 atomi di _ 37

_ _ carbonio)...diammina,.morfolina., arginine, glutamina,_

?- asparagina, -lisina, S-raetilmetionina-j3vvero_c.arno-.___

- .- sina.- - '_ _ _

_ _ _ 11...Sale di acido sulfodeidroabietico secondo _

? -- nuanto. ?.stato_rivendica.to_.nella_.r.ivendicazione 9? . .

- il-ouale -??un-sale dell'acid.o_sulfodeidroabietico._

. - con-calci o, alluminio.,__id.rossid?_di_alluminio, (2-_

:_ _ dime tilamminoeti 1).ammina,_cic 1oesilammina, isopro-_

_ _ piiammina, morf oline,..(2-metossietil) ammina, etilen-_

? ...diammina, tetrametilendiammina, esametilendiammina,

arginine, glutamina, asparagina, lisina, S-metilrae-^

- - .tionina ovvero carnosina. . _. . .

- 12. Sale dell'acido ?ulfodeidroabietico secon?

do nuanto rivendicato nella rivendicazione 9, che ?-

un sale di calcio dell'acido sulf odeidroabietico. -

: 13 ? Composizione farmaceutica la qualei.compren- .

de una quantit? efficiente dal.:, punto di vista terac/5 peutico di.un sale secondo quanto ? stato _ rivendica-22 O OA

to in una qualunque delle rivendicazioni, da 1 ad^8._

?O o ed un veicolo per lo stesso farmaceuticamente accet 2*

? r-4 tabile.