IT8249341A1 - Prodotti originali derivati dall'acido 3-ammino 2-osso azetidin 1-solfonico, procedimento per la loro preparazione, loro applicazione come medicamenti, composizioni che li contengono e prodotti intermedi originali ottenuti. - Google Patents

Description

lProdotti-originali derivati dallLacido 3-smmino 2-.

.osso_azet?din--l-solfon ied2r, procedimento...per -la.lo-. r ro?preparazione,-loro applicazione-come medicamenti,_ composizioni_c.he__li.-contengono._e_pr.odotti-interm?di_ ?originali.,ottenuti?_

.RIASSUNTO.. -I. >5 oa La_presente-invenzione si.riferisce ai-prodot-. .ii-della ..formula ! ?

1 ^ NH ?~ <S> A

CONH

(I)

0^2 1

SO?H

in..cui-R-?.idrogeno, .gruppo.

1 ' alchiliCjO.,?.alchen?lico-_?u p alchinilico eventualmente-sostituiti rap-~ -presenta

-(.o? )n-x

1 ' f dove- n ?..un numero intero,da .1 aA .ed X.J.un atomo_

! ? ;

di .alogeno, un..cianogruppo, 0-R.'^r_.ii gruppo R'^ es-.sendo._idrog?eno...ovvero un g'ruppo alehilioo, oppure r?_S-Ri1^ Ry^? essendo -idrogeno,-un-gruppo- alchilico

,ow .ero_eteroeiclice ;_oppure_X??_:_ _

RI

? N

R5? -

dove?RJ? ed?RI?? sono-atorni di-idrogeno?oppure_gruppi

alchilici ovvero formano con l'azoto un gruppo etero-

eielico,- oppure- X-?.un-gruppo -azidico,? del?tiocianato

a. co ovvero -isotiocianato,- come -.anche -i-.ioro sali,? i-prol?

32 O flotti della formula I essendo sotto la forma cis o

O a .brans_.oppure sotjfco_J..a_f_orma di miscela, racernici ov-

vero-otticamente- attivi ,_e?Liossima.jessendo ..nin r~5

?a JLa_-pre.sente_invenzion e_egualinente si riferisce ? ? oc alla?preparazion e_ dei_pr odotti.d e.lla formula I, al1?

4JU ;1oro.applicazione _ come Tnedicamenti attivi in parti- CD

colare?sui?batteri, gram-negativi, alle composizioni

che?li?contengono -ed?agli_originali? int erm_edi_otte-

nuti

DESCRIZ IORE DELLA-INVENZIONE

-La presente .invenzi ore si riferisce a prodot-

ti .originali ..che sono deriyati dall1acido 3-animino

|2?osso azetidin 1?solfonico , , al procedimento per

I ^

_Jla,.lor.o_preparazione , alia ioro applicazione come_

? !medieamenti ..alle?composizioni .che li contengono e

- *ai .prodotti intermedi .origirali ottenuti.

- -La presente invenzione ha come scopo i prodot-.

..ti della formula generale I _ ._ _

NH-

A CONH

(I)

c nella qu?le R rappresenta .un atomo di idrogeno.oppure un radicale alchilico,. alchenilico p alchinilico.

c lineare ? ramificato, avente al pi? 12_atomi di car-_ bonio, eventualmente sostituiti, R^ rappresenta un.

?* radicale _ < e - -(0? V I?-- O _nel auale n.rappresenta un numero intero.da_ l._a?4 ed. ?-i-X-rappresenta-un. atomo, di alogeno*_.un..jcianogruppo_,_

-un radicale O-Ri^ in.cui R.'.j-rappresenta un atomo di -idrogeno .oppure un radicale..alchilico, .ow ero__.X rap- . presenta un radicale S-R"^. in .cui R"^ rappresenta

un atomo di idrogeno, un radicale alchilico ovvero

un radicale eterociclico..oppure X. rappresenta un R a?

dicale ?

RV.

? N

R"

nella ouale R* ed RM rappresentano un atomo di idroeno o pure un radicale alchilico avente da l a 4

atomi di carbonio, oppure IH ed-R"- formano con l'a

?tomo. di azoto al.anale essi-sono sformati, .un anello..

i

- eterociclico oppure _X_rappresenta un_radicale-_ azidlr

; i

__!_c_o, _tiocianato.,ovvero isotiociana.to,_come .anche A_ L

d _ sali dei prodo_tti_de11a_formu 1a -I con le basi o gli_ Ci? , !

I

- .acidi, .il tratto_ondul eto_signi ficand? _che..i_pr_od_o.t_-C?

Q t.i_p ossono_trovarsi sotto 1a_frrma_ci s_o_1ran e oppu a re_sott o forma_dl _un8L_miseela_cis-trans, i prodjotti 5 r-4 o9 _^dell.a_f.ormula-_I_essenda sotto forma__r.ae.erniea_o_vyerQ_ O X

o_t.ticamente._attiva_e?.llo.ssima.essendo sotto la for- - ?O3S-CO

ma_sin.

SE

Tra i valori di R si possono citare:

_ al !L radlcali_metilico, etilico, propilico, isopro-I

I

? -pilicoT?huti.lico,_ sec.-Jbutilico, terz-h.u.tilico.,_penp

iso-pentilico, sec-oentilico, terzi

_cor _ne.o-.pentilico,___esilic_o,__iso-esil_i_co, sec-esili?

. CQ, terz-esilico,. eptilico, ottilico, decilico, un-

?_decilic o.,__d.o.de_c_ilico;_ ;_

vinilico al1il ic_o.,_l-propenilico,

!hutenilico, pentenilico, esenilico;

_ c1_i_rad icali etini1ico , propargilico ? butinilico;]_

t

- 1 radicali qui sopra indicati nei paragrafi da__

- a.) fino a-c)..possono essere essi.stessi. .sostituiti.

. con uno.o pi?..radicali come ad esempio i radicali

carbossilici eventualmente salificata opoure este

_rific ati ,-a1eossiearbon i1iei .eome.ad .esempio-i1-me

tossicarbonile, -1 ?etossicarbonile, il carbamile, ? -il^dimetil-carbamile , il?radicale..amminico., di-al-rchilamminico c.?me il-dimetilamminico_,? il diei.ilamminico,- 1 ?alchilamminico come. ad-eserapio il-radicale^me tilamminic o ,_un-alogeno c ome__ad _esempio_cloro [il radi c caleciano,. . br?mo, iodio,..fluoro,.._un alcossile come ad_esempio

e il metossile , 1*etossile ,-il propilossile ,-l-?alchileo tiogruppo come ad esempio il metiltiogruppo, -l^etiltiogruppo, _un_arile, come_ad esempio il ..fenile.,_ovveiro... un .arile.eterociclico__c_ome .ad_esempio_JLl_t.etrazoli- _ .le,- ll_piridinile, 1 '.ariltiogruppo -Come_ad_.esempioj_ ?? un fenilt?ogruppo eventualmente? sostituito.,?un-ariii

-le?eterociclico-tiogruppo come ad- esempio_il_ tetra^ --zoliltiogruppo , -il-1iadiazoliltiogruppo eventualmen- _ -te-sostituito da_uxL_alchile__c.ome_ad_esempip^un -metile. -Tra ..invalerjLdi_R_si ..pussono_c itar.e_pi?_in -particolare i_va 1ori_c ostituli iida idrogeno,, metil _carbossietile_eventualmente esterificato _CL salificato.,.-l-.carbossi-l-met iletile eyentualmente esteri--

ficato o salificato, .2-ammino etile, difluorometile.

- Tra i -valori di si possono citare pi?.in .. ?

? -particolare i radicali clorometilico, cloroetilico,

1 cloropropilico, 1-cloro-l-metiletilico, clqrobuti-'

..lico.

-Si,possono,egualmente-citare-i?radicali bromu-?rati,-iodurati, o-fluorurati corrispondenti, in parj

fticolare il brom?metile, edril?fluorometile. Egual

mente si possono citare il-cianometile,?il-cianoetii

-le-ed?;^-radicali-alchiLiei corrispondenti,- i-?a.i-valori-di-R?^__si possono egualmente-ci--tare- -radicali-alchilici aventi di.-preferenza-daa Alatomi.di__carbonio_aui__sopra.citati nel_paras;ra-.

_fo a),_in particolare_i l_radicale__metilico...._ ?1 -?i ??5 Tra.,l^jralorl_di-lR!lj_-si-possono egualmente-cita?

f.-re-L radicali -alchilici,_aventi-di^pref-erenza_da-1

a A_at.omi di?carbonio_in_particolare_il radica1e.

tilico

Tra gli eterociclici che possono rappresentare-il gruppo ,?si possono citare-i_radicali._piri-I

dilico,?L,2,3- -1,2,5- 1,2,'rJ-^ ow ero_l,-3,4-tiad?azoi

1ile.;._lH_fcetrapalila. 3-,3-tiazolile,.1*2^3---1,2,A-?

ow ero-1,3,A-triazolila^-L,2-,_3= -1,2,?-??.?????-?^ ,5^

-ow ero__l,3,A_ossadiazolile, questi radicali essendo

.non sostituiti o sostituiti_da_tino o pi? radicali

scelti dal gruppo .costituito pen_.esempio dai radicali metilico, etilico, propilico, isopropilico, metos-.

silico, etossilico, propilossilico,_isopropilpssilico,.amminico, idrossicarbonilmetilico, .dimetilammi-_

.zioetilico-e dietilamminoetilico,

_ Pi?.in.particolare _si.possono..citare-i.radica-.

-l? .l-m.etilt.e.trazoliie 2^-meti1JL,5T4--tiadiazolileT! ^ i 4^ -3-metil-l,R,4-;bladiazolile,?3-metossi 1,2,4-rtiadia-!._ -Zolile.,,-1,3,-4"~tia4iazol--5-ile,?ed-in modo^speciale o(XL -radicala -1-metil tetrazolilico._ g Il radicale

?o -BJ o !3?

-N

.R"

op -pu?-rappresentare-irL-particolare_un?radicale-ammini-._ ^1 co,dimetilamminico,metilamm?nico etilamminico,--dietilamminico,.-piperidinico, morfclinica,_

Il solfo gruppo_in posizione l_cmne.._anche_i1. -crupp?__carbo_ssilic_Q-Ohe_pu?^contenere_i1 radicale

_R_P-Osson_o__esaere_.salificati._

_Tra_i_sali_c_he__ai?pessano.preparare si posspno_

.cltare-i_sall_di sodio.,-jpotass?OL,_1ltio.v_c.aLelo,_.magnesio,?ammoni?.?Ugualmente?si?possono citare?i-sa-=_

-IL de11eJbasi organiche_come.ad_esempi?._1??trime_til--amminau,-?a dietilammina, la._trietilamminav_1 a?metil.-^_ ammina la?propilafimina^JLa-N,R-dimetil-etanolammi^

j na, il tris (idrossimetil^amminometano.,_ 1?etanol-.

amulina, la piridina, la picolina,_la diciclpesilaTn?^ mina, la NI^N'-dibenziletilen-diammina^-la morfoli=_ na, la benzilammina, la procaina, la lisina,.LIargi^? nina, l'istidina, la N-metil glucammina. _ :_

- -,- - I prodotti della formula.I_possono presentarsi _

sotto 1? forma di saii_di acidi,organici o inorganii_

J I

ci poich? ouesti prodotti contengono almeno un radi*- -

cale amminico salificabile.- --=3 ? I- Tra.gli.acidi con_i .quali si.possono salificai e?.

1

-re i gruppi amminici dei prodotti della formula I,_

OcS. - si possono .citare tra gli-altri, l'acido acetico,-1!- O ?i -acido trifluoroacetico, l'acido maleico, l'acido tar-7C tarico, l'acido metansolfonico, benzensolfonico, par_ &3

-o 2: _ ra-toluensolfonico, l'acido cloridrico, bromidrico,!_

t CkZ f cC? .solforico, fosforico*..! prodotti,.della formula.I .pos- _

sono egualmente presentarsi sotto la.forma di saliJ_

-interni.

__ - I.prodotti. preferiti sono i.prodotti .cis.

1

-j. . La presente invenzione ha pi?_in_particolare j

come.scopo i^prodotti della_formula_generaie_I.'

( 1

NH

\_ / CONH ;GH2)n,X?

T (11)

N

? SO,H

D

isomeri sin, sotto la forma cis. nella ouale R2 rap-

presenta un atomo di idrogeno oppure un radicale al-

chilico lineare o ramificato eveOtualraente sostitu?

to?da-uno-o-pi??atomi_di-alogeno un-radicale carbossilico, -amminic0-ow ero-cianogruppo n-? rappresenta.il numero interno? l-oppure-2? ed-X? rappresenta un-atomo-di-fluro f_un?radicale-2-piridiniltiometi?

lico-ow ero.un?radicale?tiocianato,- sotto?la-fom a racemica o-otticamente -attiva,-come-anche-i?sali-dei? prodotti della^formula-ClI)?con?le?basi-o-con gli

acidi?- c.

to -La~.presente...invenzione-ha-egualmente~pi?-in

? cCr' Iparticolare-Come?ScopcL i-prodotti della formila g?--L -i C c tr lnej?ale-1 --quale.?_stata-definita.qui-sopra,-nella- Ij?

] I

1quale-n ..rappresenta il .numero -i_ed.X *.rappresenta---! un-atomo.-di..fluodo, come_anche_qtieIli.nella cui for-? i imula^-Eg.rappresenta urL..atomo.-di_.idrogeno-oppure.un_ -'radicale metilico,-difluorometilico,-carbossimetilico-_!e.ve.ntualme.nte.salificatQ._O..esterificato,?un_radica*??

1esamininoetilico, cianometilico,_ 1-me.til_ 1-carbossi-___ etilico f...eventualmente^.salificato o esterificato,

Jia.j3resente invenzione?ha pi?-in.particolare_ 'come scopo i prodotti_deseritti .qui di seguito ne-_

gli_esempi_.e__specialmente ..1*acido__4-^fiuorometi1.3-i/2-(2-ammin?-4-rtiazolil)2-metossiimmino acetammido/-2-p.sso azetidin-1-solfonico cis?,..isomero,sin, race-.!_

1 I mico_oppure otticamente attivo _ed.i.suoi sali, nonch? _ 1r.acido._4-fluorometil-3-/2- (2-ammino-4-tiazolil)2? _.l_ difluorometossi-imiainoace tammid?/-.2-o sso-aze tidin- 1 solfonico eia, isomero sin, racemico o ott-i-oamente attivo f e suoi sali

E1 inteso che i prodotti della formula..I_pre cedentemente citata possono presentarsi, o sotto la forma indicata dalla dettsu formula-I,- o sotto,la. . forma imminica tautomera I

..L'anello lattamico-? numerato come sef^ue

.1_prodotti denomina ti _.cis _s.ono i prodotti_della_.for^ mula

? .1 prodotti trans-sono i prodotti-della formulai

La presente invenzione- si riferisce egualmente ad un procedimento di preparazione dei prodotti della formula generale.-1;quale .?- stata aui.sopra, defi

i-dotto-della formula-II-

rac ernieo_o_ o_t_ticamente attivo f_o_rmula_nel 1a__a.ua!e_ ^Q-Sa--rappresenta- R^ ,-Rj? avendo-il-significato oui? --sopra,indie ato,-O-Rg?rappresenta -R]?is-,eui?le fun? _zi on! reattive?sono-pratette- ed-A-rappresenta un?ai-t.omo di-idrogeno?oppure un radio?ie?so1fonico-, o on

Inaila?quale -Rjj?rappresenta-un -atomo -di-idrogeno-a

? rappresenta un gruppo-protettivo. del radicale ossi??? ? drilico _oppure^R'.^ rappresenta R,-R avendo-il significato oui- sopra indicato, oppure R'h rappresenta -un radicale^ R nel quale-le^funzioni reattive sono _ -protette in modo. da.ottenere- un prodotto della for..mula _IV:..

rac ernieo o.otticamente--attivo,-__nella_quaIe--R?,.Ri , Ra ed -A-hanno -il-significato precedente,- prodotto_ il^quale viene-sottoposto. se -?_necessario, e-se-sidesidera,- ad_una qualunque .delle_seguenti_reazioni--piiLreazioni in un_qualunque, ordine.:_ _

- a),.rompere mediante_idrolisi, idrogenolisi? o mediante, l 'azione,della tiourea^il_o_i_Krupp& pr?tettivi che possono rappresentare R, ed-R-i-*-?oppure.

-b)-esterificazione_o salif ?.cazione__d.e1...radica-?

c)-_salificazione_ con un acido del o dei radica-. li_.amminici

d)?.solforr-atazione dei prodotti _in_cui_il .radicale A rappresenta un.atomo di. idrogeno

-e) sdoppiamento -della molecola in modo da otto-. nere un pi?odotto otticamente attivo. _

- Nella formula II, .R^ pu? rappresentare .in g? nerale-il_radicale._Rv.? Tuttavia nel caso in-cui R

r appresenta- un -radica1 e

nel_quale _X.rappre sent a-in-part icolare-un -radica le-i- c?-ossidrilico-0-amminico,_pu? -essere-vantaggioso -pro-^ teggere_questi-radicali-con.-gruppi-protett ori-eliminabili

I_grupp i_pr ote11o ri?del-radie ale__amminico_ pos4 sono-essere-per- esempio -o-radicali -alchilici,? di pre- -ferenza? i-l?terz-butile o-terz-amile-,-essi?possono ? r

Si_p ossono_e gualmen.t.e_citare._i-gruppdLal cano ili.

_pu??egualmente_rappresentare_-un -gruppo?

t erz-butilQss.iearb.onile esilossicarbonile, -un-gruppo?'benzoilico, toluolilico, naftoilico,? ftaloilico -mesilico,-fenilacetiliCG,

fenilpropionilico, un gruppo aralcossicarbonilico, ?.

- come ad.esempio il benzilossicarbonile. j

!

- i- X gruppi acilici possono essere sostituiti per?

esempio da un atomo di cloro, di bromo, di iodio o--' i C. -- di fluoro. Si possono citare i.radicali cloroaceti-. _

ci i ! o - -lico, dicloroacetilico, tricloroacetilico, bromoace- _

i -< tilico o trifluoroacetilico. _ _ ? oe [

. ;_ Si pu? egualmente utilizzare un gruppo ?ralchi-? , I a lico inferiore come ad esempio il benzile, il 4?metos- _ .oc <JS _ sibenzile o feniletile, il tritile, il _3,4? di-metos?-_

_ .sibenzile o difenilmetile. ..._ ;_

_ Si pu?.egualmente utilizzare un gruppo alogeno^

-? alchilico come ad. esempio il.tricloroetile. i

; i

- Si pu? egualmente utilizzare un gruppo cloro- ?

_ _ benzoilico, _para-nitrobenzoilico,_ p.ara-tera-butil^ _

1 !

... ..benzoilico, fenossiacetilico,. caprililico, H-decanoi-

-4.ico, acriloilico, .tricloroetossicarbonilico, _ ^_._

_ Si pu? egualmente utilizzare un gruppo metilcarba

__ _ milico, fenilearbamilico, naft ilearbam.ilico, come

_ anche i tiocarbamili corrispondenti. _ i

"?

L'elenco di cui sopra non.?_limitativo, ? evi-

dente che altri gruppi protettivi delle animine; grupii

pi noti in particolare nella chimica dei peptidi,

possono egualmente essere utilizzati.

Il gruppo di protezione del radicale ossidri

_ -.. . lico pu? essere scelto nell'elenco dato aul .sopra.-- - Questo pu? essere un gruppo acilico come per -- - esemplo formile, acetile,-cloroacetile, bromoacetile,-_ _ __ _ dicloroqpetile, .tricloroacetile, trifluoroacetile,_ - metossiacetile, -fenossiacetile, benzoile, benzoflfor- 1 ? - - mile^para-nitrobenzoile .?Egualmente si possono-cita- -?- re i gruppi etossicarbonile, metossicarbonfle,-pr?--? --_ _ _ possicarbonile,-beta,beta, beta-tricloroetossicarbo?!----_ niel, ..benzilossicarbonile* terz-butossicarbonile.T_l-_ - -- ciclopropiletossicarbonile, -tetraidropiranile, tetra-_ - ? idrotiopiranile,-metossitetraidropiranile, -tritile, - * _ _ _ be.nzile.,_^-metossibenziLe^-difenilmetile^^tirlcioroe^ _ I _ _ tileJ,_l=me_t-il_l>=metOSJSietile,..ftaloile. _ :_

_ _ __ Egu?.lmente_s?_possono,citare altri? ad ii come._ _ __ ad-esempio propionile.,.._.b.utirriie.,_isobutirril?,* vale^_ _ rile, _iso.valerile^__o.s.S-3lile,-succinile e pivaloil?; _ _ _ !_ Si possono-.egualmente?citare?i_radicali-fenti--- acetile,?fenilpropionile^ mesile* clorobenzoile,-pa-- j?a-nitrobenzoile, para-terz-butilbenzoila, naprilile,-i - acriloila,. metilcarbamile, -fenilcarbamila,-haftilcar- -- - bamile. - -- -- '-_ _ E' bene inteso che i significati dei sostituenr _ . . ti ouando nuesto non rappresenta un atomo di idr.o-_ geno, come anche i significati del gruppi,protetti-.-vi che pu? eventualmente rappresentare o.comportare^ ...

2'lj, in particolare quando R'? comporta un'ammina, -. _ possono essere_presi_dalle liste qui sopra menzionate.

- ? - In una maniera preferenziale^ di--effettuazione -- -_ del procedimento, si-tratta il prodotto della formu--_ la_.II_.aon_un derivato^funzionale di un prodotto del?-_

- l.a_formula..III.??Questo-derivato -funzionale pud esse*-_ re-per esempio un_alpgenuro, un'anidride- simmetrica: -_ _o_ mista, un'ammide o un_estere attivati._ j_

ca _ Come esempio di.anidride, mist a, _ai.pu?__.citare_

_ _ ouella_ formata .con._il_.cloroformiato di is_obutile_.e__

_ _ quella_ forraata__con_il_ cloruro._di_pivaioile_e_ le__anir_

- dride- miste-carbossisolfoniche formate per- esempio --_ _ con_i L_cLorur o di para-toluensolf on ile. Come,esempio._

- -? di estere-attivo,-ni pu?.menzionare U estere-forma- -_ to_con _il_2.,4=?dinitrofenolo_.e_aue.llo._formato .con IV._

i

i

_ idrossibenzotiazolo ._ !-_ .Come.esempio di alogenuro, si possono citare

_ il cloruro o il bromuro._ j?_

_ Egualmente si pu? citare 11azide dell*acido o^_

_ 11ammide. dell Lacido.._ ___

__ .. _ _ _ L'anidride pu? essere.formata_in sitU-per azi_o? _

. . ne della carbodiimmide .N,N'-disostituita,__per esempio _

la ?,?-dicicloesilcarbodiimmide. _ _ . _

La reazione di acilazione viene condotta prefe? _ renzialmente in un solvente organico come ad esempio

il cloruro di metilene. Quindi si possono utilizzare anche altri solventi come ad esempio tetraidrofurano, -cloroformio ovvero dimetilformammide. _

Ci. Quando si utilizza un alogenuro di acido. ein generale quando viene,liberata una molecola di _ <"? -acido alogenidrico nel. corso della reazione, ..si rea.-. i * Z * -lizza la reazione di preferenza in.presenza di una_ a-a -base come ad esempio-la soda,-la potassa, i.carbonesti ed i carbonati acidi di sodio o di potassio, l'a-_cetato di sodio, .la trietilanimine,.la.piridina, la _

-3Z morfolina ovvero la N-metilmordolina. _ :_

_ La temperatura della reazione- e in generale, in--feriore alla temperatura .ambiente oLegnale a questa^ _ _ Quando H^.rappresenta, un.atomo di idrogeno,_ .. ?i.utilizza di preferenza un'anidride mista carbos-^ -silica-solfonica. _

_ Secondo_i_.valOrt_dJLRbt_Hlbed-Hff,-i prodotti _

--della foimula IV possono_o._non costituire prodot.ti___ della formula I.-_ 1_ prodotti della_f ormula _rVL_c.ostituiscono?pro-- dotti della.formula-I quando rappresenta un ato-_

_ _ mo di idrogeno,_quando_.BLi^ noa rappresenta un gruppo_ _ protettivo del radicale ossidrilico oppure non rap- _ presenta un radicale H che composta una.funzione _ protetta, ed infine ouando Ra non rappresenta un ra- _ .....

-dicale nel quale una funzione reattiva ? protetta -e quando-A non rappresenta un-atomo-di idrogeno.- --i- Nell-'altro caso,-Inazione sul-prodotto della -formula-IV-di uno o piu agenti-d?-idrolisi,-di idrggenolisi ovvero-della tiourea ha come^scopo l!elimi-! nazione,del.radicale !^ quando.auesto?.rappresenta un radicale protettivo-del radicale-amminico,-di?eli??-i -minare-iJL-radicale-Ri^?quando^uest o-rappresenta un -gruppo -protettivo del_radicale_ossidrilico.e.di _eli-_ -minare-gli--altri^gruppi-protet?iv?_c.h.e possono-com^ portare i radicali-Rg?ecUR-1^ ,

-La.-natnra dei reattivi da mettere in gioco in i _tu11i_quasti?casi_?_ben nota all'esperto nel ramo .xeiativo..?Alcuni esempi di tali reazioni sono dati _pi??Oltre_nella_p.art.e_sperimentaie_._

._ Qui-di. seguito viene data una enumerazione non .esauriente_de i mezzi che possono essere impiegati ;

i allo _BP.npo di eliminare 1 differenti gruppi. ! ! _ L.'eliminazione_del gruppo R^ pu? essere effettuata__per idrolisi. questa essendo acida, basica, _ ovvero con impiego .dell?idrazina._ 4 _ Preferenzialmente si utilizza l'idrolisi acid_a_ per eliminare i gruppi alcossilici.e cicloalcossi-? -carbonilici, .eventualmente sostituiti, come ad esempio terz?pentilossicarbonile ovv?ro terz?butilossi? carbonile, i grupoi aralcossicarbonilici eventualmen- - .. te sostituiti come- ad esempio benzilossicarbonile, -i gruppi tritile, difenilmetile, terz-butile ovvero --4?metossibenzile o - L'acido che si.utilizza di.preferenza pu?...esse- ? re seelto-dal .gruppo, costituit o...dagli acidi _cloridrl- oS

-co, benzensolfonico ovvero .para-toluensolf onico, .for-_ JjS.

ai mico ovvero, trifluoroacetico. Tuttavia si possono OQ CD

utilizzare andhe altri acidi inorganici _o.organici._ _ L* idrolisi-basica ??utilizzata preferenzialmen- _ _te ilio scopo_di_eliminare_i- gruppi, acilici. come ad. esempio il-gruppo; trifluoroacetilico. _

-La base che .si.utilizza di..preferenza ?.una base inorganica come l!idrossido di sodio o.di potassio. . _EguaIme nte_s i_ po.ssono utilizzare la magnesia, la barite -ovvero- un carbonato._o.carbonato. acido, di metallo. al-_ .calino come ad esempio i carbonati ed i carbonati

..acidi di.sodio..o_.di potassio o_di_altre,basi.

.Egualment e.si_pu? _uti1i zzare _1_'acetato_di .s.odio_ o l'acetato-di?potassio.

__ L'idrolisi che utilizza l'idrazifaa viene utiliz-.zata. di preferenza-allo scopo _di__ptiminare_ji_gruppi_ come lo ftaloile. _ _ _

? XI gruppo R? pu? egualmente esssere eliminato _ per mezzo del sistema zinco-acido acetico (per.il _

-gruppo- tricloroetile), i gruppi difenilmetila, ben?

i

? zilossicar?fonile?vengono.eliminati-di-pref erenza per-|

? mezzo -dell!idrogeno in_presenza, di un_eatalizzatore -

? :- - li gruppo cloroacetile- viene- eliminato per a? ! cL <?> - zione della- tiourea- in-un mezzo neutro o -acido secon?

O

?.- ?do -il-tipo -di reazione descritta ds-MASAKI_ J.A.C_S.:, P -o ai -90, 4508-C1968).

I

- Egualmente -jsi .possono utilizzare._altri rprocedi-I -J menti..per_ 1*all.ont.anamento_della__protezione, gi?.noti

...in -letteratura,-per.esempio _la_scissione. ossidativa.

ln-partlcolare .per_i! gruppo benzilico._ _

-Tra.i -grupoi prefer?t i,_s.i_.po.ssonq_citare i grup^

<

-pi?formile,?acat ile,_etossicarbonile , mesile.,_.tr.i- !

-fluoroace tile ^-.cloroacetil e, tritile. In particolare

si preferiscono -1 radicali ^tritile?e..clopoac.e.tile.

__ Lia_cido che 3i utilizza di preferenza e lu cido

? trifluoroac etico -o?11acido-formio o

_ L'eliminazione, del radicale R'^ npp^-pp dei-grup-

~pi?pr?tet tivi _che comportano-R.! _oppure-S_, quandoJ_

i

questo ? necessario, ? realizzata in condizioni che

-somigliano, a.quelle descritte in precedenza per l'e-

.limine zione _di ._

_ Tra l'altro, si pud utilizzare_l idrolisi acida

allo scopo di eliminare il radicale alchilico o il

radicale aralchilico eventualmente sostituiti. _

- r- Preferenzialmente si utilizza un acido scelto-- dal gruppo formato.dagli.acidi-cloridrico,-formico;-- ^trifluoroacetico e?para-toluensolfonico._

i

_ J_ Gli.altri significati dei_radicali.R-u ovvero_

I ? ! - O-dei-gruppi-prote11 ori-che comportano R-'? 0-R__

! - ijsono,-auando-.ci?-?-desiderato,-eliminati-secondo?i-_

i j .-- ^procedimenti- gi? noti_alL'esperto nel-rama-relativo._ c_ etM ' ! C -- Si- opera-di-preferenza-in-condizioni-moderateT cio?_ - -a-dire-a temperatura-ambiento-ow ero_riscaldando? -_ ? -leggermante.._ ? _ _ _ ,_ Naturalmente ,...quando per?esempio-R^ _o-R1^ o_ _ :

! i - - pRa sono-o-contengono-gruppi?eliminabili-appartenen* -- -t-i?a-tipi'differenti,,? si-pu?-fare?agire?sui prodot?^?-- ti della formula I^-pi? agenti riguardati-nelle-enu-? -i _ Lmerazioni_preceden_tl^ _ __j_

j t _ i_ La_s alificazione dei prodotti pu? essere ef- _

I

_ Lfettuata. secondo_i_proce_dimenti?usuali._ j_ _ i_ La salificazione pu?-p.er esempio?essere__otte _

1 I _ ;nuta.per_a zione_su?di_un_p.rodotto sotto_forma_acida_

;I 1i _ Lo_?i _un.materiale solvatato, per..esemio.-iL salvata-_

< i _ _tq etanolico, qw ero un idratq di questq acidq, di_ _ ? una base inorganica come .1*idrossido _di sodio o_dl_

.potassio, il carbonato O-il .carbonato,acido di.sodio._ _

.0 di potassio. Egualmente si possono utilizzare sali_ .di acidi inorganici come il fosfato trisodico. E-_ _ qualmente si pud fare appello -a sali di acidi-organici.

Ad^esempio-si?trover?-una-lista-di-tali-sali

-il?--acidi-organici-nel brevetto -francese 'B$-2l*rr?&OQr7.

Di-preferenza -si-utilizzano- come, sali-di -sodio,-lise etato _dl? sodio.,_ il.J2-etilesanoato._di_sodio? oppur.

ci. OO

Le._il_dietilacetato _di._.sodio._ !_

JLa__sa1ifica zione.pu?.,egu aIment.e_essere_o_ttenu-_ 3 Q ta_.per..azione-di?una .base-organica? o__di_un-amminoaci O 2G do. 3 .

-La eventuale esterificazione -del?,prodotti -nei -O puali_R-_conti?ne_una funzione acida?? egualmente__ef- oc OQ f?ttuata nelle condizioni., classiche. cb ~2s -La -trasformazione^a solf onati_del? prodotti del?^

la -formula IV nella quale-A rappresenta un atomo-di;

idrogeno viene-effettuata- per- mezzo.di -anidride

forico ovvero_dl? un derivato-reattivo -di-questa-aniidride..

-Li-.pref.erenza .sl? utilizza iL coraplesso piridina^anidride -solforica .ma-s? possono. egualmente_util.i.z?

L are altri.compie ssitd-i....anidride_s.olforica.con il

!diossano...o la_trimetilammina, _

_La reazione viene,effettuata _in.jun_.solvente^

.usuale come-li.acetato, di.etile,- il.cloroformio ovve-

ro-la- diraetilformammide ..Si pu?_operare, _a?temperatu-__

! 1

4ra-ambient e .-Quan?o_si- utilizza- il ..comp1esso_.piridine

anidride?solforica-si -possono isolare?t-prodotti- sot-_ io~la -forma-di-sali-di -piridinio ,

JLleventuale risoluzione- delle molecole __r.ac.emi--

I

de 11a?formula..H ._o-del1a_foormu1a_IY._pu?- essere sffettuata-secondo?t-procedimenti-usuall --Si_pu?-utili z zare_un -acido.-organic o carb.ossilt-_ X t/> ;o?oppure?solfonic o_ot ticamente?atti vo-.come_ad- esem?^

| o pio- gli-acidi-tart arici, _liaeido._dib.ebzoiltar_tarico.,_ aC O

a '-aniorsolfonico o__glutammic o.,_ la_decomposizion e-del _cos?_ otte nuto?essend o-effett uata_ a mezzo_di una_ r-J <*& base_.inorganic a_c.ome?il_carb.onato acido_di-.s.odio ov-_ "*3 vero a mezzo di una base organica come_un.lammina ter oc a.' ziaria come_ad -esempio?la trletilanimin? e?

Ta?present e. invenzione? si-ri?erlsce-in_partico.lar.e_ad_un_pECLC.e_diment.o_ CLuale_?_9.ta_tp?qui.?o?pra_

ie-scritio^_-caratterizzato dal?fatt.o__che-si_utilizza.

r er la sua-realizzazione un-pr odotto?della? formula

II_n e1la?aua 1e_,A_rappr_esenta un atomo di idrogeno

(=>-un_prodotto?de11 formu la III nelle qua1e _rap?^

pre sent a_un-gruppo .protettivo de1_ radicai e^amminic o'

^??dal fatto che 1a?trasformazi one_a? soIfonato_..viene._ effettuata? su di_un_prodotto_ della?f ormula_I\L.nell.a_ quale_R^_ rpppresenta- un gruppo protettivo -del -radica- _ le-amminico. _ :_ u_

_ Il_ gruppo protettivo -Che rappresenta di _ ar.eferenza-.il-radioale _tritile .

Lai?tr.asformaB?one__a_solfonato viene- di_pref.eren-

za?effettuata -con-il -complesso piridina-anidride-sol?? .J.

for ica.? -_ _ __ _ L_1L

T-a_presente inv.enzione_ha..eerualmente.c ome.s.coun procedimento_dl- preparazione -dei...prodotti__delrr

la_f ormula- IX,..caratterizzato-dal- fatto-che-si?fa-agi-.-pe-un prodotto del la_f.ormula_y_ _

~r~ ??

(V)

ella quale Ra ha_.il? significat_o_indicato qui.sopra.,

d R_ rappresenta. un -gruppo protettivo del radicale

u? -n dmminico,- con-un_proilDtto -della -formula_VI-

R

'N *-CH,COB (VI)

/ 2

R"

/

nell a..qualeJR1 _ ed-R" rappresentano l*uno un atomo

P p il

di- idrogeno- e-1-1altro un gruppo protettivo .del_rad?-_

calo amminico oppure -R? ed_R?- rappresentano insiet P o

me un.gruppo -protettivo bivalente e -B-rappresenta

lun radicale-ossidrillco oppure un atomo _di_alogeno,:

l

f

jper ottenere..un -prodotto,della, .formula__VII_

.? ?* -? (VII) o

_ j1?tf i*si ?e?

-nella-puale E ,_R .,.-EJLyr,---e_E!l -_-hanno-il significato

a P P P - <-Sxca ad essi iir precedenza gi?-dato,...prodotto della-for-. - car imila -VII che viene poi sottoposto-alla seguenti- reazioni:- - - ?

i)-Scissione -per?idrolisi ,--idrogenolisi_n-azio^? -ne .della_t? aure8L.de1_radica le_-Ep.?_ _

- b)?trasformazione -a-aolfonato- eventuale delti? ^

! i ammina in posizione 1;- - '?

__ e.)-seissione_per JLdrolisi,_idrogenolisi- oazione-delVa tiourea dei radicali R'p- 0-R"p;-i

| d) risoluzione eventuale della.mole.cola. .pernottanere?un -prodotta-otticamente? attivo^ ;

11 gruppo-prot ettivo_E^_pu ?- essere ace11o-da 1-

_ leammine,._

i

_ Per.rag foni che vengono spiegate oui di aeguito.

_.n on...si .preferisee_utilizzare un radicale benzilic o _

_ 0-un radicale 2,A-dimetossfbenzilico _p_uno_ eopivaJLen-_ te. -- Inoltre, il grupno.protettivo E^ pu? contenere

un atomo di carbonio asimmetrico e la presente in-

venzione cos? ha in particolare come -scopo un proce-!

f.dimento quale .? stato definito in_precedenza; carat-

.terizzato dal fatto-che.-sJ_ fa impiego,all'inizio di *< c ?un orodotto della foimula V nella quale.R_ rappre-

senta un gruppo.protettivo, del radicale, imminico _ o tI

^contenente un gruppo asimmetrico ,_e si-isola un.pr?

)

-dotto della_fnrm?la JVII sotto forma otticamente atr

?

-tiva

??.' o _ _ Questi prodotti .della formula.VII otticamente

: ??esr-I C-i attivi conducono ai.prodotti deliaci ormula I_ ottica

!

-mente attivi- secondo il-procedimento -in precedenza...

i

.1descritto. _ :_

____ Come gruppo..protettivo t ai pu? in particolare

citare. il_gruppo?l-feniletilicp. _ i

_ Un esempio_dj _ preparazi one_d_i.un..prodotto de..

la formula VII_otticamente. attivo viene fornito qui

;di seguito ne.l.la_parte_spepimentale ._

_ I radicai ed. R?p possono-nssere. scelti.

da11a.m edesima .lista_di_radi cali protettivi enuncla-

ta qui sopra..SI..preferisce utilizzare il radicale

ftaloile. _ _ _

I

Il gruppo B pu? rappresentare un atomo di aloi

geno. Si preferisce, il cloruro dell'acido. '

Quando B rappresenta un atomo di alogeno, 1*a

_.zione del prodotto della formula V sul prodotto del-. _J.a formula YI viene effettuata-.in presenza diuuna.?i-1

Jbase_come_ la triet-n amm-ina o di _un metallo-CQme.-lo_ -zinco.

Quando- B rappresenta^ un radicale- ossidrilico, ei opera- in presenza-di? un-agente di^disidratazioneb ome ad esempio una. anidride pre ferenz ia1ment e l?1 -'anidride?triflu oraceti ca.--Iilazione-dei .prodotti?della-formula -V_con_i--prodotti della f ormula 4??da^preferenzialmerit e-il_ _prodotto_c?s^?Si_atteni^ono?i-prodo-tti--tr.ans?a-.mez.zo__ ..de11a_isomerizzaz ione _effettnata in un mazz.0 basico-, __ La prima reazione .di -allont.amamento.-de.il.a_pro?

tezione ha come scopo,? quando si-voglia -effettuare ? -ia?trsLsiormazione su solfamati dei,prodotti risultane

-ti?,? lo^sbloccaggi?^selettivo-del- radicale-R-,- !? j_ Si-Uti lizza quindi di preferenza, come oul so-

-pira-indicato,?un- radicale?benzilico-ow eroy^metossi-:? -henzilic o_cheuviene__sbloccato di preferenza a mezzo_ | i -di-un_a?ente? ossidante-come? iL-perossodisolfato-di-; ? ? ? i ,sodio?_ :_ i __ Si opera di preferenza in un mezzo solvente co-

-me ad esempio la miscela di acqua-acido- acetico-ov? -vero 1 ?acetonitrile. - ?

La .reazione di.trasformazione eventuale a^ solfonato dei prodotti la cui .ammina secondaria in posi

zione .1 _?.libera,viene .effettuata comeL??indicato _

qui-sopra .- -- - - ,_

?eventuale seconda operazione di-sbloccaggio

ha_come scopo la .liberazione dell?ammira in posizio-*

ne_3_.per_ eliminazione dei radicali RJ _ed R1? . Ouan-? P P |

do, come -? stato qui_sopra indicato, si..opera.con_.un

radicale ..ftalimmidico, l'eliminazione .viene effettua

ta-come indicato qui_.sopra .con l'idrazina, dijprefes

renza un idrato di idrazina, _in.un mezzo_.solvente_

come la dimetilf ormaihinide.- -- E'?ben_inteso,...in .particolare _nel_.caso in cui

non. si effettua la trasformazione a solfarrato dei

prodotti della -formula IV, che i.radicali Rp,_R? ed

R" _ possono .essere simultaneamente ..eliminati,..

La separazione o "risoluzione11 viene effettua*?

ta^? come?indicato quL sopra,__nella maniera_usuale.

gualmente .prpparare-prodottL_della_formula 11^

a

^ CH2)nX"

-r (IIa)--- - :-

n.rappresenta un numero intero variabile da l a 4

.e-X" rappresenta X, il.gruppo X .avendo il?significai to gi?.qui sopra..indicata^ con-l-!eccezione-di- un. ator

ii .mo-di alogeno,_ opt>ure._X__rappresenta_.X_nel?auale una

I

! I .-funzione-reattiva ? protetta, con un..procedimento_ L.

c secondo? il qua.le si tratta un_pr_o.dptto__della formu- c

4a VIII-Qr r CH-) Hai

? n

O

(VIII)

CsC

CO

nella .anale JEL1 ed-Ri? _ rappresentano-.ciascuno un

atomo dj. idrogeno?oppure ajssi_hannO?il_signi fi.ca.to

di?Rip.-ed_E1^p? indicato-qui sopra,..con-un derivata ?

-reattivo-dei -radicale- cianogrup po ,-de1-rad ica1e-- OH.'

_-SR" I*

S_!

? N7

R?

-S.CHL_ovvero -NCS cosi .daL-otte.nere_un_p.rod.otto cor-

-rispondente -alla-f ormula^ X-

^ CH2)nX"

M (ix)

- nella quale X", ?, R!^.ed R".,? hanno-i.,significati j?

i

_ indicati,_in precedenza* prodotto.,che poi_viene__sot-- toposto,- se-necessario e se si-desidera,-ad-una-qua?

- ilunnue o a pi?-dellereazioni-che.seguono:- L,

! !

_ !_ a),scissione per idrolisi, idrogeno.!isi,_o.vvero__

[per,azione.della ,tiourea dei gruppi.,r.appresensati_ ;

I >

da Jt'??ed_Rila^quando ques-ti?sono-differenti-da-unatomo- di-idrogeno;- [

i i C, \- b) trasformazione-a.soliamato dei prodottLnei

qu a1i_.i1 radica1i A.rappresenta un atomo di idrogeno;

r.) separazione_della_mo1ecola^per_ottenere un

p rodotto,otticamente__a1tivo.

? azione,.sul prodotto della formula Vili, dei

der ivati--rea11ivi?dei-,radic?li__che_si_cerea,_d.i__sos.tiT__

i. i

tuire all?atomo di alogeho ?iene effettuata nelle ;_

condizioni_.abituali.

Io scambio tra l?atomo di alogeno ed un mercantano viene di preferenza effettuato per mezzo di un

palo ?? metallo alcalino di questo mercaptano come

ad esempio_il_jsale di sodio.

Lo.aoainhin tra l'atomo di alogeno ed un aceta?

to..di,metallo._alcalinp_cpme l'acetato di sodio o di

- potassio permette^di-introdurre?im_.radic.ale,ossidri-?

-- lico protetto che-si-pu??liberare^quindi.-.eterificare

_ se.si,desidera._ _ __

- libazione -di-uniammina eventualmente. -protetta

! da?uno dei-radicali -indieati_aui-s opra,?permette di

Lntrodurre un radicale _ _

-E!

Otan

\

-R-'l

sventualmente? protetto.. _ ?3

<?> 3E _Si._fa_agire unJazide__di_me tallocale alino ,_di_ ><t

preferenza la.._sodio-azidey per _introdurre__.il radica-_ co co -le?azidic o Si- pu? egualment e_far_ agire_un -Cianuro.J-j |

_oppure-un? tiocianato? di-metallo? alealino? per?ottene--_Le_i _prod otti_n ei_auali.X rappresen_ta_jTu.esti_rad?c_a--_

.li?ovvero?un-isotiocianato.-

Le operaz ioni susseguenti di eventuale alloata-

namento-della-protezione^? djL_tras formazione?a__solfo

rvato-e -di_separaz ione egualment ??eventuale veng_ono

i

.realizzate, nella _manie ra.nui_s.Qpr.a_ indicata.

Id invenzione ha in particolare come scopo un ;

pr? cedimeni o...di preparazion e dei prodotti della for-

mula I ,?Come qui?sopra ? staio?definito., caratieri z-

!zato -dal_fatt.o_che^Ra-rappresent?u un_.radic.ale?fluo-;.

rjometili.c.o...

-I?prodotti_de 11a__.formula generale I posseggo-

no_un !attivit? antibiotica, assai-buona?'C-Ontr.0?i_?at.-.

teri _gram-neg ativi_in_-Partico.lare sui batteri coliformi, la klebsiella, laLsalmonella, ed_.i_proteus. _

- Questi prodotti- possono in?particolare essereutilizzati come medicamenti nella. cureudelle. coliba^

.cillosi e .le_infazioni, associate ,_nelle. infezioni __da_

or .proteu s,.da.kleb sie11 a_e__da_?salmoneIla _ed_in altre ;

-i o ? affezioni provogate da batteri gram-negativi . <?c C3 .La presente_invenzione__ha _auindi ..egualmate_come.

seopo ?U titolo di-medicamenti s-in_particolare_di_L

o -medicamenti- antibiotici,? i_prodotti?dellaL-Xormula X

_oual:L sono ..sta.ti_definiti,aui_sopra,_com_e_anche,i_ i ?3? CD

1 oro sali farmaceuticamen te ac?ettabili ._ _

_La_pre.sente invenzione ha in particolare come

scopo ,_in qual?t.?_di_me_dicamenti ed in particolare

di medicamenti antibiotici., i_prodot t.i_d.e.1.1a_.formula.

I'i

f2

'"r ^ .(CH,) ,X'

ONH. (1 1)

\ OR_ 0

- SO,H

isomeria sin, sotto la forma cis, nella quale Rg rap--presenta. un atomo di idrogeno oppure un radicale alghij?

lico lineare o ramificato eventualmente sostituito^ _ _

-da uno o pi?_atomi, di,alogeno, un radicale carbos- _

-silico, amminicp ovvero ,cianogruppo,_nJ rappresejita

il numero intero 1 ovvero.2_ed X.' rappresenta ?n a-._

i tomo di fluoro, un radicale 2-piridiniltiometilico _ ? .oppure un radicale tiocianato,?sotto-forma racemica _ -i ; i - ro otticamente attiva, nome anche i-sali dei prodot-,___ _ - ti della formula I'_con_.le basi,o gli acidi.ferma- _ _ neuticamnte accettabili.. r .La presente invenzione ha egualmente^pi? in ^ particolare come scopo-iir qualit?,di medicamenti ed t. i in particolare-di-medicamenti-antibiotici,, i prodot , ti della formula I' ouale ?-stata-oui-sopra-defini- . ta, in cui n' rappresenta-il numero-i ed X* rappresenta un atomo di fluoro^-coma-anche i^loro-sali_ _ con le basi o con*gli?acidi farmaceuticamente accet- -tabili,. ed i prodotti .della-f.ormula_I^ quale_CLU? so_^_.. ..pra ? stata_.definita^_in_cui_Ro-..rappresenta un.ato-_ I ! ...mo-di idrogeno_oppure_un.radicele..metilico^ diflucro-..

1 .,meti1ico,...carbossimeti1ico_evetitualmente._salitic.atq_ , _ ? lo esterificato, un radicale .amminoetilico,.cianome-_ 1 I .tilice, .1-metil 1-carbossietilico eventualmente sa-1 ificato.o esterificato,_come__.anche..1.1oro_sali_cop le basi o gli acidi farmaceuticamente.accettabili, .

La presente invenzione ha.egualmente pi? in -particolare come scopo a titolo di medicamenti, ed., in particolare di medicamenti antibiotici, i prodotti descritti negli esempi ed in particolare l'acido 4-fluorome ti?_3-/2-.(2-ammino__4-..tiazolily__2-me..to.ssiim-?

. ? j

mino ace.tammido /2-osso-aze.tidin._1-solfonico cis,__iso-_

me.r.o_sin,^raceraico.,oppure_otticamente attivo_e.d__i_.suoi_

s ali_.farmaceuti.camente__ac_cettabili,_.nonch?JU acido?ziifluoro me_ti1-3^/2-_(2~ammino-4-tiazqlil)2-difluorometqs^_

?

!si-immino-acetammido/-2-osso-azejtidin- 1-solfonicq._cis.

i

isomero..sin,...racemico.o otticamente attivo e i suoi _ 3 I <3 sali fareameliticamente accettabili. _ _

_La.presente.,invenzione si estende_ alle_com-__ I?? c3 posizioni farmaceutiche le quali contengono come

cipio attivo almeno uno dei medicamenti come sono sta-!ti definiti qui sopra. Queste composizioni possono es-?'sere somministrate j?er viae rale rettale,_parentera:-_

! ? r ?

le o per_via locale in applicazioni locali sulla pelle e le mucose.

Essi possono essere solidi o liquidi e possono presentarsi sotto le forme farmaceutiche correntemente utilizzate in medicina umana come ad esempio

le compresse semplici o rivestite, le capsule, i granuli, le supposte, i preparati iniettabili, le pomate, le creme, i geli; esse sono preparate secondo i

metodi usuali. Il principio attivo o i principi atti-'vi possono essere incorporati negli eccipienti abitual-Imente impiegati in queste composizioni farmaceutiche,

!come ad esempio talco, gomma arabica,

- - .lattosio, amido, stearato di magnesio, burro di ca^

- - jcao, veicoli acquosi. or non acquosi, sostanze -grasse

? ? - 4i origine animale o^ vegeta le,-i-derivati paraffini? ?-1 ! t - ci, i glicoli,- i diversi agenti bagnanti,-disperden-. _ ci.

co ' !

-_ _ __ _t.i o emulsionanti e gli agenti conservanti. _ j_

F O

- f- Queste composizioni possono, in particolare,?

i ' l - presentarsi sotto la forma di.una polvere destinata

j ! r?<~,.? _ ad disciolta estomporane amente in un .veicolo appro-<2. priato , per esempio,nell 'acqua, .sterile apirogena

L- La-dose somministrata ? variabile a seconda --! i o

dell'affezione trattata, del- soggetto in causa,- del- -.T?

la_via di.somministrazione e de1_prodotto .considera?

-,'to. Essa pu? essere-per.esempio, .compresa tra 0,25Q

| .

-g?e 4 g al giorno, per via orale,-nellduerno, con ilit i -^prodotto descritto nell*esemplo?L, -ovvero ancora - L _ I

-i-compresa tra 0,500 g_ed_l?g_tre.volt e_al giorno,per _

.via intramuscolare-?_ _

J_.prodotti .della-formulaci e .loro sali posso-

-no_.egualmente essere._utilizzati_ come -disinfettanti

Idi strumenti-chirurgici. _ _

La.presente invenzione ha infine come scopo

-in Qualit? di prodotti industriali originali, _i pr?

dotti della formula generale IV ___

(segue formula) .

(IV)

nella quale ?^?? R'?^, A ed Ra hanno il .significato .

^i? indicato qui sopra, come anche i prodotti della, ri. formula .. _ .. _ .. _ . _

H2N

(II)

o

?? nella quale A .e Rg hanno il..significato au? sopra .. _ ..indicato, essendo inteso_c.he .nellajiette formula..Il, ___

.quando A rapnresenta un atomo di idrogeno, R non

3

.pu? rappresentare un ..radicale metiltiolico , idrossi-_ metilico, azidometilico, amminomet ilico ovvero alcos-. .simetilico._ _ _ _

..I.prodotti, della formula V, che.non. sono noti,_

.possono essere preparati per azione di.un 1aldeide _

.della formula RgCHO eventu?lmente sotto forma dell'_ ...

idrato _ _ _ _ .... .. _

- . - Ra-CH(0H)2 _ _

su di un'ammina protetta della formula RpNHp.

Alcuni esempi di tali preparazioni sono dati

nella parte sperimentale.

_1 _ Oltre ai prodotti descritti ne^li esempi che.

- Lillustrano l'invenzione senza- tuttavia -limitare -lai ! .stessa, i_prodottj?che._s.ei*uono_costituii saonoLjpro- _ 3 ij ? !i _ dotti i?quali possono .essere .ottenuti nell'ambito,-._

E I

o _ della -presente invenzione; i sostituenti-X, E,A ed, o o i -*c xx _ LE^ sono quelli-indicati.nella. formula?!-._

?

X

-<s ca

? -CH CH. x? -CH CI -CH?C1 z

-CH?C1

?CH (CH )

-CH?-CH=CH

-CH.Cl

?CH_-CH0 -N (CH_)

-CH_OCH.

-CH?C1

-CH^Cl

-CH?C1

-CH_C1

?CH?CN -CH-C1

-CHnCO?C~H

:-CH--CONH, -CHoC0_ tBu

-C(CH,)^C0-CoH

-CH CH iCH^Br

CH?Br

-nC,H, ?HC=CH.

?--CH0-CH=CH, -CH0 Br

-CH?-CH?-N(CH_J

-CH?C0oCUH

-CHoC0otBu

-C(CH3)3 -CH2 Br H -CH2 SCH3

CH2-CH=CH-C02H ?CH2 ?? CH. -C? SCH,

-CH-CO-H -CH2Br -CH2CH2NH2 -CH2 SCH3

-CH2CN -CH2 Br -CHpC02H -CH2 SCH3

-(CH2)2CN -CH2 Br ?-CfCHjigCOgH -CH2 SCH3

-CH2-C0NH2 CH2 Br -CH2CH2Br ~CH2 SCHJ

-(CH2)2 Br -CH2 Br -CH2CH2I -CH2 SCH3

-(CH2)2C1 OH2 Br -CH2CO2C2H5 -CH2 SCH3 hCH2C02tBu -CH SCH, -CH2-C0NH2 -CH2OH

*

-C(CH3)2CO2C2H5 -CH2SCH -(CH2)2Br -CH20H

-C(CH3)2C02tBu . -CH-SCH,

^ ^ -(CHp)2c1 -CH2OH -CH2CH3 -CH OH

2 -(CH2)3Br -CH20H

.-(CfO -CH -CH_ OH H -CH2SCN -i

j-CH(CH3)2 -CH2OH CH, -CH2SCN

-CH2 OH -CH2CH2?ra2 -CH2SCN

-CH2-CH=CH2 -CH2 OH -CH2C02H -CH2SCN

-CH2CO2H -CH2OH -C(CH3)2C02H -CH2SCN

^ C02H ?CH20H -(CH2)2I -CH2OH -(CH3)2CO2H -CH2 OH -H2C-C"CH -C? OH -CH-CO2H -CH2OH -HC=CH2 ??,. -CH20H

CH^

-CH2C02C2H5 -CH2 OH -<c? )2-? > -CH2OH

cac? -C? OH

"CH2C02tBu -(GH2)2"?C 1?CH3 -CH2OH

ooc H-C02H

1 -CH20H -(CH2)2-NV^ O -CH2OH o 2H5

-C(CH3)3 -CH2 OH -CH2C-N(CH3)2 -CH20R ar JT-4 ?s -CH2-CH=CH-C02H -CH2 OH -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH^?H.

?f-wl--CH-CO-H -CH2OH -CH2OH

h co H

C3H7 CD -CH2CN -CH2OH -CH2CH2-NH2 -CH2OH

-(CH2)2CN -CH2OH H -CH^H

? CH2NH2 ~CH2-CH=CH2 -CH2SH

CH, CH2NH2 -CH2C02H -CH2SH

-CH2CH2NH2 CH2NH2 -COoH -CH2SH

&

?-CH2CO2H CH2NH2 -(CH5)2C02H -CH2SH

|-C(CH3)2C02H CH2NH2 -C H-C02H -CH2SH

CH3

-CH2CH2Br CH2NH2 -CH2C02C2H5 -CH2SH

-CH2CH2I CH2NH2 -CH2C02tBu -CH2SH

H C? ?3 -CH-COgH -CH2SH

2H5

CH, CH2N3 -C(CH3>3 -CH2SH

-CH2CH2NH2 CH2N3 -CH2-CH=CH-C02H -CH2SH

-CH2C02H CH2N3 -CH-CO-H -CH2SH

3H7

-C(CH3)2C02H L-CH2CN

CH2N3 ?CH2SH

H CH2NCS -(CH2)2CN -CH2SH

CH3 CH2NCS hCH2-C0MH2 -CH2SH, r*

!:] I'-OZC -Ci^ CH2INTH2 CH2NCS ?(CH2)2 Er -CH2SH

-CH2C02H CH2NCS -(CH2)2CI -C? SH

3 -CH2CH3- CH2SH -(CH2)3Br -CH2SH _3 -(CH2)2CH3 CH2SH -C(CH3)2CO2H -CH2NCS ?

30 3 -CH(CH3)2 CH2SH H -CH2H(CH3)2 2

_nC4H9 CH2SH CH, -CH2N(CH3)2

-CH2CH2NH2 -CH2N(CH3)2

-CH2CO2H -CH2N(CH3)2

-(CH2)2I -C? 3H

-^H2O C=CH -CH2 SH

-HC=CH2 ^CH2 SH

-CH2 SH

-CH2SH

-(CH2)2-N^ 0 -CH2SH

-CH2C-N(CH3)2 -CH2SH

-CH_-CH? -N (CH_)

-CH_SH

-Acido,-4-clorometil 3-/2-(2-ammino -_tiazolil)_2-metossi?Tnmino__acetamraido/

racemic.Q_

Stadio A A_clorometil. 3-/2- (,2-tri.tilaminiti pbiazolil) 2-metossiimmino acetammido/2? ossoaztidin? _ lsin _

S?. raffredda una

do_.2-(2~ti?itilammino 4? tiazolil) 2-metossiimmino 1acetanimidico -isomero sin in un volume di 23 cc di I

[cloruro di metilene.e_si aggiungono poi 59^ .mf?.dA.

-dicicloesilcarbodiimmide, si ..agita .per,20_minuti-a?

l freddo ?-si .aggiunge unau soluzione di 441 -mg-del? -1

;.cloridrato-di-4-clorometil .3-ammino 2-ossoazetidina

.in .un .volume-di-10_cc?di-.cloruro di-metilene, e 0,4 -Lee.di-trietilammina .-Si. agita per? l-ora_e-20-minuti

-a- temperatura-ambiente, -si-filtra- alla- pompsu-la-dici-- =*? ! co ?d oesilurea-formata,? si-riseiacaua. con .cloimro.di_ !_

I i' =oC -metilene,- si.aggiunge, al filtrato. un.volume-di- 1Q? ** o o c c di soluzione _satura_.di_carbon.ato...acido di .sodio_ (K ?x.

3 -e-20 cc di-acqua ^ Si-agita,- si-decanta -in-fiala, si?

?a -lava-nuovamente? con?acoua^-si riestrae-la? fase orga- o oac nic a e?la?si?essicca._ I?

OQ

-Si_c.oncentra-a-.ae.eehezza sottc-presaione ridot- _ ?g7 taT?si- aggiunge- aL-residuo la?quantit?- minima di ac etat-o_.di-_etile^-S?_gr_at_t_a,_._si.filtra il.materiale

1nsolub ile, si riseiacaua_c on _acetato_di_e.tile_e_si concentra huovamente a secchezz a sotto pressione _ i_ ridotta. Si disci oglie_._il.residuo_in_un_.volume di !

2_5?cc di etanoio?e.si diluisee__lentamento,con.:l.Q_c_C-_ di- etere-^-Si?innesca?la-cr istaliiz zazione ,_si^agit a

-per due-ore,? si filtrano alla-pompa: i-cristalli -for--j

.mati._ si-risciacaua _con..miscela di etanola-.etere_ !

(1-2) e^si ottengono.688 mg del prodotto desiderate., _ Composizi?ne, analitica: C^gH^ O^N^SCl?^^ 560,08 _ .Valori calcolati: -_C_#,__62,19;_H.^,__4:,68; N

12-,5?

-Valori-trovati: -C ..5?,.-6???;-?-96,?.-??.,8;-N #,-12, _Stadlo_B:__Acido _4-clQrometil-3-/2-(2-amraino-^4-tiazoliL)?2-metossiimmino- acetammido/2-ossoazeti4 ? din .1-solfanico cis, .sin racemico.-fl.)._Trasformazione-a-solf amato

- AcLjuna soluzione di -1,72-g-di-piridina-solf an (comple sso _piridina-an idride so1fori ca)_in 17,2. cc di_dimetilf ormammide -secca vengono aggiunti 2,403 g del -prodotto-ottenuto. nello ..stadio precedente. __Sj. agita per_.66_ ore_a__temperatura ambiente , si filtra ll-prodotto-insolubila, .?i__risciacqua con dimetil- ? f ormammide.^ s.i_diluisce_cpn_3-00 cc_dij etere _si va?? gita,? si?lascia a riposo~per^lO- minuti, _si- elimina, 1 *etere si?rilava con_et ere-triturando, e si..riprende il materiale _gommos o._con_un volume_di .2Q _cc_di etere. Dopo-dissoluzione,_ si- gratta, _ed_.il prodotto atteso-cristallizza, J3i_agita_lentamente_per 3P_mi? nuti, si-filtra si_ri sciac a.ua .con..etanolo _e_poi con -etere.- - ?

_ Si ottengono de l.._pt?d.otto desiderato_ che-il 4?clorometil.^3-/2-(2-tritilammino^ 4-tiaaplil)- _ 2-metossiimmino acetammido/2-ossoazetid?n -solibn co di piridinio. - __-_ b) Sbloccaggio del residuo tritilico

-j- Si -porta a-50?C-una miscela-di-360 mg-di eolio -

i i

-riato_di_pirid?na_ottenuto._.in^pre.cedenza__e_.1v4.cedili_

|acido_fonnico__al?33-^?dl_ acqua...-Dopo..dissoluzione_ino. jterviene la_cristallizzazione?del.trifenilcarbinolo.__ c/5 aE Si lascia 10 minuti a 50?CT poi si raffredda, si di- o O luisca con.-un?volume-di-O^-cc-dd-acqua^?si.filtra- Q sna--< il_materiale_ins olub.ile* e si_.r_isciacaua._con ..acqua,?._

?a |Si..aggiunge..al-filtratO?un po._L_di._etanol_o__e__si__c_on- _rC2_

-centra-a-.secchezza-sotto pressione ridotta.-Si-_aggiun-? g*?

? ' ge^un-po.L? dlacqua-ed-un-pol-dL-etanolo-jclie?poi^sono.;_ __tri_

evaporati-sotto vuoto..-Si.aggiungono_.al_re.siduo_J.^

cc di soluzione acquosa satura di carbonato acido di

sodio. Si filtra il prodotto leggero insolubile, si

-risciacqua con..qcqua.^_?i aggiungono__al__filtra.to_.3_ !_

Igocce.,di acido formico e si gratta. Il prodotto at-j

.teso?cristallizza._ Si_ agita_p_er.10 minuti,_S.i_JC.lltraT

lai-riseiacqua?con_acnua__e con_e_t_e;re-,_ si essicca e si

.1solano -1L3?mg-del_.prodo.tto__de.siderato_._ ._ __|

_ _ C.omp.o-Sizione___analitic_a:. ^Hj^OgK^S^Cl^sjgrT,S2_

__ Valori -calcolati : C__&,_3_0,.19.;_HJ6,-?,-C& _

_ -Valori..trovati.:_..CL?,?2_9.?-6;._H %_,_J>+2_ _

_ __ Pr.eparazion.e_ _ _

? a-)_2-cloro N-fenilme.tiletanimmina.

_Si_raffredda .una aoluzione__di_j4_cc dijclqrq-^

_ acetaldeide in un volume di 20 cc di acqua demineralizzata e si introduce sotto agitazione una soluzione di 2,14 g di benzilammina in 10 cc di acqua. Si.

abita per 5 minuti a temperatura di 10/15?C e si ot_

tiene un prodotto gommoso ed una soluzione torbida. dL o? -Si estrae con 30 cc e poi con 20 cc di benzene. Si

octC essicca la soluzione, si filtra, si risciacqua e si. o Q OA

distilla a secchezza sotto vuoto. Si ottengano cos?.

3,34 g del prodotto che viene utilizzato tal quale,. ?3 b) N-benzil 3-ftalimmido 4?clorometil 2-az?ti*.

3A dinone cis aa CD

Si raffredda a temperatura di -50?C la soluzione di 3,34 g del prodotto ottenuto aui sopra in 20 -cc di cloruro di metilene e poi si aggiunge in una

volta un volume di 2,8 cc di trietilammina. Si mantiene l'agitazione e la.temperatura e si introduce

in 20 minuti una soluzione di 4 g di cloruro di aci.- ..

*do7ftalimmi?do?cetic?-in.20 cc di cloruro di metilene.

Si agita quindi per un'ora ? 0, 5?C, si versa in

una fiale per decantazione e si lava con 50 cc di acaua demineralizzata e con 5 cc di soluzione acquosa

molare di carboanto acido di sodio e poi con acqua demineralizzata (due volte, 30 cc). Si riestraggono

i lavaggi con cloruro di metilene (20 cc), si essicca,

si filtra alla pompa, si risciacoua e si concentra

a secchezza sotto vuoto. Si ottengono 6 g di una resina

..greppia.,che.viene sottoposta a cromatografia-su si-__ Jlice_per mezzo.,df_c1oruro .di_jnetilene_al_5__2L_di ete-_ re_solforico,_Si_isola_ la^fr_a_zibne_cpn_R,_- 0.45. si r i i -portala .secchezza,._.si._impasta_corx lCl c_c_di etere

I

-solforico^?si filtra-alla-pompa, si-risciac.aua__pe-p 5 volte-con uft-volume di-2-cc di etere ?olforice,-siessicca_so11 o vuoto_e__si_ottengono_1,25 g di__p_rodgtto_con_punto di.fusione di_.149-C._ ? c)_3-ftaIimmidoJf=clorometil 2-azetidinona-cla.-Si?port a_a-Caldo-per_2-5-minutx-e-sotto?buona -agitazione^ n-un-bagno-di-alio-a-120?C-una- miscela . i di-1-7-,73 g-di-prodotto-ottenuto-in-precedenza,-3-3^g : i di peroaaodis-olfato .di potassio, llOL-CC di accua e ! -160 co -di acido-acetico.-Si?raffredda a temperaturaabbiente,?si-aggiungono?50-g-d:L-fosfato-bitsotassicc I

per-neutralizzare -LiaciditlUformata,_si?scacciano i solventi?sette-preseione-ridotta si-aggiungono I? 250?cc-di-acnua e?1-5O cc di acetato di?eti-1e-,? ei agii ( ta_e_pojLsL aggiunge a piecole porziont_una-certa quantit?-di-carbonato acido di sodio?fino-alla-cessazione-dello -sviluppo gassoso, pojUsi filtra,- si risciacmia-con acetato di-etile si-decanta-in-fiala,-si-riestrae-con un-volume-di?50 cc di-acetato di -etile,-si-essicca- la-fase-organica,-si filtrarsi -ri--sdiaegua. e_si concentra^a secchezza.,sotto pressione ridotta. Si sottopone a cromatografia il residuo su.

200. g.di silice (eluente cloruro. di_metilene al^25

i

i

di acetato di.,etile),..Si_raccolgono le cax?Tt ricche, si concentra a secchezza, si riprende-con .e?^ u/ oc tare , si discioglie,...si ..filtra,alla pompa,__si__riaciac

oc ?

qua , si .essicca .e si _ottengono._5,? g.de1.prodott o...de se r? siderato.

*<? composizione _analitica.:__C H N Ci_?_.264,67

12 y 2

*3 Valori, calcolati:. C_?, 54-,46;._H_?*_3,A3-Valori trovati: C #,_5.4:,7;H-#_,_3,3

d) Cloridrato di-4? clorometil 3-=-ammino 2 ossoazetidina.

Ad._una sospensione di 5,5 g del prodotto ottenuto qui-sopra in 5,4- cc_dl_cloruro di.metilene, ven-_

t_

gono aggiunti -gocciala?gocc.ia_12_cc_di_una soluzione^.

I !

di idrato di.idrazina in dimetilformammide_(2_c.c..di _

-idrato. di.idrazina. e quanto_.bastajper 20 cc di dimetil-

-dtormammide Si.,lascia a -riposo per 20 minuti dopo

che si ? formata una massa rappresal o! si aggiunge

per.-la dissoluzione.totale_una quantit?_di_.ac.ldQ__clOn.

_ridrico no*anale_(circa.-30L^ccO-in maniera da portare

il.pH al valore.di_3. _.Si agita .per_1.8?ore_a?_t_empera_T_

tura ambiente, si filtra la.ftalidrazide formatasi, _

si risciacqua con.,acqua e.poi con_etanolo ed infine^

con etere. Si essicca e si ottengono 2,844 g_d.i_pro

dotto, ...si_riprend.e_per..due.volte_il residuo _con_ tai ;nolo,_si-scaccia-quest o e? si -ottiene-un~prodotto al quale?viene aggiunto un -volume di-20-cc_di_etanolo 4 Si_agit.a_per?45_minuti ,.si filtrano _alla_p.ompa._i_cri atalli-f ormati, _si..risciacqua con_etanolo._e .c.on_ete-_.. r_e?_ Si_ott_engono_infine 2,466_g.de 1_ prodotto deeid e-

;X(AUU*-

- -- Esempio 2

-Acido _4-(l-metil _5=mercapto 1,2,3,4=_ tetrazol)metil 3-/2-(2-ammin0?4-tia

zolil)_2-metossiimmino acetammido/2-\ ossoazet idin- 1- solfor,ico,_cis_r acemico

Stadio A:- Acido 4-(l-metil- 5-mercapto.l,2, 3,4-.

-Itotrazol ) metil 3-/2-(2-tritilammino 4-tiazolll ) 2-:metossiiramino_.acetammido/2-ossoazetidin .JL^solfon ico._ _

? a-)-Condensazione

?AS4pi??i?AZpBRAJiA?/'.J| J3i.-agita_a freddo_per- 20 minuti. in__un_bagno_di_ acqua raffreddata con ghiaccio una miscela di 2,25 g

Idi- acido -2-C2-tritilammino.4-tiazolil.)? 2-metossiimmi-. i

ijnoacetico -isomero..sin,_in .21._ce .di__cloruro di me_ti-_ j-lene?e 576 mg-di dicicloesilcarbodiimmide.?? Si_allontana? il bagno e si aggiunge nuindi.una_soluzione _di .

-59.7_mg di cloridrato_di _4-(l-metil 5-mercapt o_l ,2,5,

-j.A-tetrazol)me.til? 3?ammino 2-ossoaztidina_in 10 cc

dl_ cloruro-di_metilene? e_0.,38?cc-di-trietilammina ?

Si_agit a _.a_temperatura ambienta_per l__ora?e 20._minu-_

t?,-_si -.concentra a_secchezza_ sotto.pressione-ridotta

s?-filtra,_ si JC?sciacqua- con_cloruro._di...metilene,_

si-finisce_con?etere,-si_essicca ?-si -isola-una_q.uan-^

tit? di 1,594 g del prodotto contenente dicicloesilo. urea.

_b_)__Trasformazione_a _so1fon ato_

-Si_agita per--70-ore.una miscela_di_.l,59^? g del

prodot t o?ottenuto?qui-sopr a-je?0,66_g_di piridinasulf an -Ccomplesso-df-piridina-anidride- solforica) _

?In 6,6 cc di dimetilformammide . Si filtra la dicicloes ilure a^_ leu-si?risciacqua_con_la_au ent it?_min ima_

di-d ime tiIformammide_e_-S i diluisce il filtrato con

circa -2 OQ_cc-di ..etere,_Si_agit a_ben e^_s.i__filtra il.

prodotto -insolubile, si_.lava con etere, si riunieco-^ prodotti e questi vengono disciolti in 1

met anol???i1iiprodotto d?sider ato_c osf-cri stalliz za.1

Si?filtra-j?si-risciacqua-con-metanolOj?si? finisce

con etere-^?si?essicca-e_si?ottengono? 620?mg-dai?prodotto desiderato.

Stadio B:- Acido 4~(l-metil- 5-mercapto -1T2,3,4-t.etrazol.)metil .3-/2-C2-ramminQ. 4-tiazolil)2-met08S?-_ imminoacetammido/2-ossoazetidin 1-solfonico

-Si -porta a 60?C una miscela di-620 mg del.pr?

dotto ottenuto nello stadio precedente in un volume_ -di 0,8 cc di acqua e 1,62 cc di acido formico per - -0 _12.minuti , ll_trifenilcarbinolo cristallizza Si_ o? raffredda* si diluisce con un po ' di acqua._ Il pr?oc -dotto desiderato -cristallizza egualmente.. Si agita- o 3C. .perd o,minuti, si .filtra,...s.i?risciacqua.con acqua r?r ?3 .e.poi si impasta.per.tre vp.lte_c.on_etere. Si ripren- r0 z: -de il materiale insolubile, nell'acqua, .si aggiungono_ 5?? fis?rn -2 cc di carbonato acido-di.sodio, acouoso saturo, s? _ agita,. si._filtra il.materiale insolubile, si risciac--_qua con_acqua,. si aggiunge acido cloridrico normale_ -Quanto basta per-ottenere un. pH _2._II...prodotto desi:-._ -derato cristallizza. _Si ..agita._per _5.minuti,_si_fi?- . tra si -risciacqua con acqua, .si finisce.con_ etere,_ _si_essic c_a_e_si ottengono 294 PK del prodotto desi-

derato.

-Composizione- analiticai-_C .H 0 N S .1/2H 03.

12 15.6 9 3 2 486,51

_Valori_calcolatit_G_.?^_29,654-H^ _3V31 ;JJ , - 25, 91.;_S J?,-.19,77-.yalori?trovat.?: C_&,__2_9,5;-H-5?, -3,4; N J?, 25,8; _S _%,_1.9r8-Preparaz?one la)-4-^l-metil- 5-mercapto-l,2, 3,4-tetrazol?metil 3~ftalimmido 2-ossoazetidina cis

Si-porta a 100?G una sospensione-di-7,6 g dl? '-4?clorometil-3-iftaliminido?2-ossoazetid?na eia.otte-;

_ nuta nella,preparazione?di_cui-alXlesempio-l?C.)-r_5^^

_ g di sale_di.sodio di 1-metil -5-mercapto_l,2,.3,4-^teL o.

i

? l -X _ trazalo- Cbiidrato)., ,3-1?-di .?oduro_dt_sodio^e_57_cjc

s di-dimetilf ormammida-? si-lascia sotto?agitazione. o 0??-*< -per 3-ore-a-questa temperatura. Si raffredda si_ver~_ 3* sa -in un volume di 0-75?litri?di?acpua?e 150.cc__di ? ri ! <3 -acetato_di-etile. Si_r?sciacoua,_si..agita..vigorosa-;

mente, si_d.ec.anta, si riestrae con 75 cc e poi con co

A5_cc _d:L acetato di etile., si_iiltr_a il_ma_teriale_

insolubile-che- ?-il-prodotto-desiderato Sl lava-con

I50_cc-di_acaua, si-riestrae_e_si e.ssicc_a. Dop_Q_filtrazione_si-C oncentrsLa piccolo volume sotto oressione-ridotta- e_si-filtra-una se.conda__auabtit?__e 1a_ai risciacqua_con acetato_djLjetile. Si riuniscono i

prodotti insolubili,-questi_vengono__poi_e.ssicc_a_ti

- e si -isolano infine _5rl gdel prodotto-desiderato.

Compo sizione.ana1itics:_C^ H^ O^H^S?1/4-AcOEt

566,3-7-_ ..Valori calcolati: 0 4-9,17; H 3,85t N %,

- - 22,'94-_ _ :- ;i-_ ._ Valori trovati 4-9?2;.H 3,7 ? N *?, 23,0.

_ _ _ _b.)-Cloridrato di 4-(l-metil 5-mercapto_1,2,3,4-_

. tetrazol) metil 3-ammino 2-ossoazetidina _ ;_

tr ?;> -

? __ Si-aggiunge-goccia a-goccia un-volume di l cc -

di?idrato di idrazina ad una-sospensione di-5,845 gi--? i .-del prodotto.qui sopra ottenuto-in-un-volume-di-18, 5? j -_C-C_di..dimetilformammide secca e_si-agita per-20-mi-_ ? I -nuti -a -temperatura-ambiente;-poi si-aggiungono?19 cc? i -di-acqua e-24 ca di-acido-cloridrico-normale .?Si-ot-| _tiene.un. pH..finale-di 3, si-tappa,_si-lascia- sotto-- -

! ..agitazione.,una notte,a.temperatura ambiente,.auindi_

--si-filtra la ftalidrazide formata,-si-risciacoua -coin -

-acqua, si-concentra a secchezza sotto pressione-ri--i .dotta, si.aggiunge-etanolo,_si frantuma,-si concen-.-i! -.tra.a secchezza,-si-aggiunge metanolo-per la-disso--

--luzione-a caldo-e-si-concentra a secchezza. Il-pr?--I

-dotto -cristallizza.-Si aggiungono-poi-20 cc di metai -.nolo,-si-scalda-il..prodotto., si..raffredda coh_ghiac-p? ! ..cio,_si_filtra alla_pompa,_si risciacqua_con_metano=._

! .JLo._raffreddato con_ghiacc.i.o.,?si-finisce__c.on_.etere _

-j.e-si o11en?ono_2.r_49-g-de1?prodotto..desiderato_in- U?

idue -quantit?-che?si separano dalla-soluzione..-

J- Esempio 3- ;? :- ?

-|.- -Ac ido -4-clorometil?3-/2*-(2-ammino 4- :-

_j_ _ tiazolil)...2-(2-amminoetossi)_inirnino-_

1

1_ acetammido/2-oss oazetidin.,1-so1fon?i-_ _ _ _

-1- co eis,-sin racem?co - -!

_ Stadio A/.-4-clorometil 3-/2-.(2-tritilammino 4-_ tiazolil)?2.-_(2-tritilainminoetossi)?mrainoacetammido/|

?-ossoazet idina_sin- :_ _

? _ Sl-aggiungono-l,68_g_dl cloruro-di-tosila. ad_

-,una.-soluzione.-di-6,-3-g-di_acido-2-(..2-tritilammino AU_.

_tiazolil.)_2-(2-tritilammino.etoss1)__imminoacetico,_

II

.isomero_sin ,-in un vo?ume di 40 cc di cloniro di me-

iti1ene-e-1 ,24 cc-di-trieti1ammlna.-

_ Sl_agita per_A0_minuti.e?poi_si-_aggiunge-in_

una..sola?volta_una soluzione.di_]j36_8_g_di_cloridratio_

? -di?4?c1orometi1?3-ammino-2-ossoazei?idina in_un-volume. o | ? di 4-0 cc di cloruro di metilene e 2t4 cc di trietilam-?

j

-mina.-Sj_ aglta_per_due_ore._a_t.emperatur.a_am?iejite, 1 3

-e? ! I

O

-ipoi_si-aggiunge-acqua,_ si_agita_vigorosamen_te_,__si_ i_

I'jdecanta-e...si?riestrae..con?cloruro-di-metilene..Si_ !1j_

o lessicoa__la_fase_orgahica,_si filtra e si concentra i_ ;

! !

la-secchezza .?Si?sottopone?a?cromatografia_.il_.re.siduQ_

!

.su-silice (eInerte:-etere.)-._ _

_ Si?ottengono?C-Os?_A,.9?g?d-el_pr_QdpttQ_desid_ere^_

_LtO?conJRf = 0.8. .. j_

1 I

j_ JStadio_B: 4--clorometi1 5-/2-(2-triti1ammino 4-

! ' 1 !

-itiazolil)-2-(2-tritilamminoe tossi) imminoacetammidq/

2?ossoazetidin 1?solforato di piridinio.

? ?

- Si?agita-per-A-giorni-a -temperatura ambiente]?

una ..miscela .di.A,9 g di.prodotto..ottenuto.nello stai-

-j.dlo__precedente,_2,6.js_di?piridina sulfan__e_25 cc_di_

i

dimetilformammide-.---Si_versa-in un -litro di_acctua

contenente -500-cc-di etere.

Si?tritura_il-materiale insolubile,, si?filtra,

J3i_risciacqua.con_etere .poi.si.essicca_e -si-ottengo--

noJo ,6_g_de1_prodo11o desxderato._ ?

Rf_=_0,4_(eluente : cloruro_d?_metilene ,?acetato

di-etile , etanolo:..65~20??15)....

CT? -Stadio_C:__acido.-4-clorometil_3-/2-C2~ammino A--coc tiazolil) 2-(2-amminoetossi) imminoscetammido/2-0sso-O

azetidina 1-solfouico cis,__sin .racemico. -oec XT

Si-porta-a_55-60?C? per 12 minuti una_sospensio-.

-o ne -di-5,3 g di-prodotto -ottenuto qui-sopra in_^2

?*? 1di acido__formic.o_al_32_?_di?acqua

cr> Si raffredda, .si_diluisce.con_30 cc_di_acqua,j_

isi._fiitra__i1_.trifeni1carb.ino1o_formstosi i risciac-

_qua_con_acquaie.si concentra a.secchezza.iriLbagno^.

.maria,a_tO?C,_ Si._ripr.ende per _due.volte__conjuna_mi-

scela .di_.acqua.-etanolo._il_residuo. - !- :

.Si _conoentra a seochezza, si aggiungono acqua

;e carbonato-acido di-sodio in soluzione,acquosa?satu-_ i

Lra..cosi.da?portare il_pH.ad .mudalore_leggermente

-^alcalino.

I .Si..filtra il prodotto.insolubile, sjLrisciacr-J.

qua-.con acqua,.3i aggiunge acido cloridrico 2 _N__in

?maniera da.portare il pH al valore di 4-5? Si inne

sca-la cristallizzazione ,_si-agita-per_l-ora,? si_fAltra,?si .riseiacqua-Con-acqua-e-poi-CorL-etere. _ _

Si ot_tengono_cos?_7Q0_mg_di -prodotto de sidera--??'

Composizione- analitica i?C^ il^OgNgS^Cl

-Valori- caleol ati ?__C?,_3-0,95 ,54

Valori trovati; 0 50,9; H #, 5,8._

O?t

Acido_-4-clorometil- 3-/2- (C ammino 4-

i*Xa XXX J_ C-IUJJUa?.XXUliiiXui!OO0_ijamuiJ.

- 2?ossoazetidin_l-solf?nico cis,?sin - -? -_ racemico _ _ <?? _ Stadio?i :-it-clorometil?3-/2-X2=fcritilaainiiiiO-Jfc=_

_ biazoliL} 2-tritilos siimmin oacetammido/2-os3oazetidi-_ La-sin - -- -- --- Si?agita-pe r?40-minut i una -miace1a di-1,52.7-g:-_ di? sale_di_sodio dell?acido 2-( 2-tritilammino 4-tia-I

?

_ ssolil)2-trit ilossiimminoacetico e 419 mg di cloruro _

_ jdi--tosile in un volume di 15 cc di cloruro di meti-;

|

_ lene,?poi si -aggiunge_._una_sQluzione di 342 mg di clo-_ |??1???+:?> fl-i 4-efprometti 5-ammino 2-ossoazefridina in?

_ !un-volume di _15 ec di cloruro_di_jnetilene e 0,6 _cc____

? di?trietilammina. - - -_ ;_ Si-agita._la miscela_per due ore,_poi_si aggiunge

_ acqua,., si.agitar si.dee anta, si _riestrae _co_n cloru-l_ :ro-di-metilene, si-essicca- la fase organica e poi si-\ ! filtra.- Si concentra _il_.filtrato_sotto?pres sione, ri-

?dotta-essi sottopone a cromatografia su- silice -(eluen-

te-costituito da etere)

-< ' cL Dop o evaporazi one_de1 solven te, si raccolgona_ ?A SS

i_mg_di condensato o ?fise-O

St adio._B.:_ifrrClorpmetil-_5?/2_-C2-tritilammino 4- ?,

tiazolil)-2-tritiblossiimminoacetammido/ 2-ossoazefci- _ ?J?

d in..1-solfonat o di riridinio . -o 3C.

3 -Si .lascia per -4_ore_a .temperatura ambiente una.

1 isoluzione_di_l,248 g_del ..prodotto,ottenuto_c.ome_nel~ _ CDL ! lo?stadio A.e-640 mg?di?piridina_sulf an._(.complesso-__

:dl-piridina-anidride_solforlca) ,_in^un volume ..di

?6.,8-cc.di-dimetilf ormammide .secca. _ _ ,

.Si-versa ou?ndi_in _un__volume_di 500 cc di ete-

re si -.tritura,.si filtra il materiale insolubile.

1 . . i i

isi-risciacqua ..con _etere, si impasta in un volume di

LlO-cc -di-metan olov_s j_ agita.per 15 minuti,_si_f i11ra ,

|

:si risciacqua .con metanolo e poi con etere, quindi

.si._essicc.a_e_.si_ottengono..infine_ 1,02 g del prodotto

atteso.-

-Stadio 0; Acido 4-clorometil 5-/2-(2-ammino 4-

?Jbiazo1i1)?2-idr ossiimrainoac etammid ?/2^0s soazetidin -

?l-solforaico cis? sin.racemico,.

Si .porta a 60?C per 15 minuti.una_sospen_sione.

di-1-,02.g .del-prodotto-ottenuto-nello-stadio-precedente- in un volume_di?9,l-.cc di_.acido_formico.al 66?

Si__op_era _come_.des.c_ritto in precedenza nello

etadio C-dell-'-esempio-3 -e-si-ottengono 119-mg delsrodotto desiderato.- -- ?- ? -Esempio _5

Acido_ lu orometil.-_3^/2r-C2-.ammin0-4-tiazol?l^ ^-metossiimminoacetammido^ -ossoazetidin-l-solf onico-cis sin_ra-.

r~ jc.emic_o_

Stadio A:--4-fluoromet?l?3-/2-(2-.tritilammino-_4?tiazolil)-2Hnetossiimrainoa.ce_t_a_mmidp/2_-osspaze_tidina_

pia.^ sin-xacemica--Si_miscelano _Q,915-g-d?.acido__2-_(2^tritilaTnininp_4-tiazolil)-2-metossiimTninoacetico,?isomero_sin.,_

i??oc?di acetone e?Q,-3.19?g_di_cloruro.di_tos.ile?._Si_;

dgitfl per 50 mimiti a 20?C, si filtra ? si aggiunge una_soluzione__c_ontenente 0,216__g_di_cloridrato di

4??Mnnrometil 3-ammino 2-ossoazetidina eie, 7 cc di

cloruro di metilene e 0,42 cc di trietilammina.

Si-agita per_-45_ininuti,_.si.evapor.a a.sechhezza, si aggiunge acqua, si sfalda il_prodotto,_sinfiltra-alla?pompa, poi_si.inipa.sta._pon acetone e_di__?il?

tra alla-pompa*.Sl.pitrificaJLl .prodotto per impastoI'

r

i

con acetato-di-etile. Si ottengono cos? 0,654_g_del

prodotto desiderato.-

Composizione- analitica;- 9? 6?3N5S?F_^::,-543,62-Valori -calcolati -.64,.07;-H-#r-4,-82;-JI 12,88; _S_J?,_5*90;_E_0, -3,49-Valori-trovati t C..%:^_64,0;_H_&,-A,-9 12,4 ; J5-9?,-.-5,9; F-#,-3,4.

-Stadio ?B .Acido_4.-fluorome til_3-/2- (3-ammin o-4-tiazolil)- 2-metossiimminoacetammido/2-ossoazetidin. lr-solfouico_cis, sin racemico _ _

a)-Ottenimento -del -.solfamqto .di?piridinio.

- Si-agita a 20?C per-88 ore una -miscela di- -!? ? 0,564-g-di prodotto-ottenuto-nello -stadio-A,__Q,410-g. di piridina sulfan e .4,1_cc_di_dimetilf ormammide ._ Si eversa__in un voIhme_di 200 cc di etere, si filtra

-alla -pompa- il-prodotto ottenuto,? si-aggiunge metano----lo, si-agita,- si ?iltra_nlla_pompa-_ e-si?essiccano -A cristalli .ottenuti Co s?_.si_oJbtengono .0,4?3_g del_ ii -prodot to._desiderat o._ i_ _ b_)_Detritilazione _ :_

_ Si_mett ono-in -.sospensione _0,470-8 _de1 prodP11 o_ -ottenuto qui sopra in-un- volume -di_.l,87--CO?1di_Jacidoformico- al -33 #-di acqua poi _si-riscalda_a_55-60^G _ ...per .5-minuti e.poi a 70?C_per 13-minuti, -8i_.aggiun- -gono 1,2 cc di acido formico e.si._riscalda_nuovamen- _ -te.a-?0?C per-15 -minuti ,_Si raffredda _a_2??.0^.si -fil.r_ _ - ..tra,.,al.aggiunge etanolo.al?flltrato_e_poi_.si_concen-

- tra_a~secchezza.? -Si_aggiungono -al-residuo acqua e

i J_

- ietanola_e__poi si concentra nuovamente a_secchezza. _

1

_ i>i?_discioglie ilresiduo^in. acqua .addizionata j2Li_lJg>__

- j&c^di_bicarbonat.o_dl sodio_.al 10 %. Si filtra, ai j_

- Iaggiunge-acido^_clo I i ridrico-_2_JI__fino-a-piL2.*_si?avapoijs? -a

? :_ ,_ ra l'acqua, si impaata^il_reaiduo con_aenua_,_si fil- O

.Ira,.si risciacaua_c_on acqua,_poi_CLon_.etere,_si _e_s-l ??

.sicca-_e_sL_.o.tt-engono_0,I4Q__g__del_prodotto. atteso <*a z: Punto di fusione (con decomposizion e3__cirea 24-0?G, 5OQ jDomposizlone?anali.ticat^CL. H_ Q_K S F ? 581,56

10 12 6 5 2 j

JValori calcolati:. >; H 3,17; N #,!

18,36; S ?, 16,81; F_?, 4-,98 i

j

Valori _t.rovatii 0 $, 31,6 : H 3.2 ; N %% 18,5;

S__&,_16 5;_-F_?, 5,1.

Prepar azione del cloridrato di 4?fluoro-

meti1?3-ammino- 2-oss oazet idina cis

l-)_U-metiL N-metossi fluoroae.etammide

Si miscelano 27.2 ? di cloruro di fluoroacetile

e--120-cc-dL cloruro_di metilene ,_sjL raffredda a 5?C

sotto, gas inerte e 1entamente si introducono 50 oc

_ ?i metosaime tilammin a?mant enendo_ la temperatura ad

-un- valore minore-di 20_C,. poi si agita per_j2.ore a .

..20?G. SL filtra, si scacciagli solvente sotto presi

-sione ridotta, si rettifica il residuo sotto pres

-.sione ridotta e si ottengono 30,9 g del prodotto.de- ___ ?iderato ._ _ :_

Punto di ebollizione -a 23 mm Hg-a_93 -0

2) Idrato di fluoroacetaldeide

Si disciolgono 7,8 g-del-prodotto, ottenuto

nello stadio prededente-in. un volume di-133 cc_.di _ _ < 1 a. c/3 -tetraidrofurano, _si raffredda,a.0,._+2.?C_e.si intro-_

33 O

.ducono lentamente.74 co di una.soluzione 1 H in esa-

Ci.', no di .idruro.,di_diisobutil alluminio. Si lascia che_ _la_temparatura tora ^ lentamente al valore della tem- ri*

paratura. ambiente, si.versa. An una.miscela di_.28_c.c__

di acido cloridrico concentrato e 36 cc di acqua - -e -ter CT? raffreddando, poi_si_agita_e_si_ distilla, a pressione atmosferica.- Si.ottengono cos? 38_cc_di_prod_otto_.at-.

diluito -in?acaua_(.puntO-di ebollizione da

^a-100,5?C).

3)_4?fluorometil.. 3-ftalimmido 2-osso 1- (l-fe-?_ _

niletil)azeti4ina_cis _

Si diluiscono 69 cc di soluzione quale ? sta-_ -..ta ottenuta_nello__stadio_prec edent e_.in_.un .volume_di_

100. cc di acqua ,?_Si_raffredda in un bagno di ghiac-

cio per 15 minuti e_poi.si aggiungono..8,8_cc__di al

_ fa-feniletilammina DL,.poi _si agita per _10_minuti,__ si filtra, si risciacqua con acqua e si aggiungono, al filtrato 130 cc di cloruro di metilene. Si riscal_ da,a_.ricadere fino alla dissoluzione_totaler_si_raf- _

_ .fredda, si decanta,__si_essicca_la_.fase__Qrg.?nica e_

_ jpol-la^si_raf fredda sotto.,gas_inerie ?11aLjbemperat _

_ .ra di.?-5Q?Cj._SL.aggiungono,.quindi lentamente_..15-,.4_g_

I

_ di cloruro di ftalimmidoacetile in un volume di 60 _ _

I

_ ^ec_?i__c1oruro _di metilen.e_.e_l0 cc di trietilammi-_

; . " j

_ _na_in.cloru ro_di .metilene._Si lascia_che lat empera-_

_ _tura__torni a 20?C e si afeita per 1 ora. Si aggiungo-_

j

- no.auindi-25__cc-di bicarbonato_di_sodlo.al..lQ_JLe_?.;_ :_

? t

60 cc di acqua, si agita, si decanta, si estrae con_

i

_ cloruro,dL.metilenev_ si_essiccano le fasi organiche_

i

_ tinnite, queste vengono...concentrate a secchezza, poi_ :_

|

__ Ri .qottopone a cromat_d>grafia il residuo su silice ; _

Ii J~t _ ^eluendo__con cloruro di metilene al 10 % di etere e-_ * .

!

_ ti1ico e si o.t.tengono_13,7 g di prodotto desiderato._

:_ ComooBizione analitica; Cg^?^?,?^?^? ? 552,57 _

-? - Valori-calcolatii-0? 68,17j?H_^, 4,8.6; N _

_ I_7*95;^F_?,._5,39_ !_ I_

|

_ Valori trovati: C %f 68,2; H #. 4,9; N 7?8;_

_ _FJS,..5,6_

_ 4) .4?fluorometi!L 3?fta1immido 2?ossoazetidina^_ _

_ cis, racemica_ :_ I_

. _ Si .disciolgono.i.13,7.g_del prodotto ottenuto_

nello stadio precedente in un volume di 200 cc di _

acetonitrile e quindi si aggiungono 130 cc di acoua._

- - SI porta a ricadere, e_.si introduce entro un period?, - di 15 minuti una soluzione di.22,2 g_di persolfato_

t

_ _ di ammonio,in un volume,dl__52_cc_di acqua e si mant iene,il?,riilusso,per 1,ora,e .25-minuti. Si raffredda,- si- satura con cloruro_di..sodio, si.decanta, _si

Ii

'lava -con una,soluzione -acauosa-satura di ..cloruor di -sodio,-sl?.riestrae con acetato, di .etile,.,si;essicca-.

ci o? -no--le-fasi organiche-riunita e si evapora il,mezzo,

1

_solvente.-Si_.sot?opone._a_cromatografia il residuo o o .su silice-eluendo, ?on misce1a,d i_e1oruro,.di metilene- SQg 3E? .acetato di etile,(75-25) ,,sijri sciacquano i cristal-_ __iS_ .li ottenuti,con, etere etilico e si ottengono 5,756 g -o 2 ? ,del_prodotto-desiderato OC CQ

.Spettro.in fraros so (CHCl^)_ _CD-Assorbiment j? a?3?r3Q cm*?_1_(_.NH) ed-a~1790, 177O-e 1725-cm^? (G?0-b eta-1a11 ame..a_fta1immid o> 5),_Cloridrato_di 4? fluorometil 5-ammino _2-osso-1

-azetidina cis-- Si.mettono, in.,sospensione l,24-_g-del,prodot to_ ottenuto nello, stadio precedent e*-_in_un volume di_

1,2 cc di diossano, poi vengono aggiunti 14- cc di una soluzione di 1 cc di idrato di idrazlna in un volume di 50 cc di diossano..Si mantiene poi per 4-5. minuti a temperatura ambiente e poi si aggiungono

5 oc di acido cloridrico. N e si mantiene sotto agi

- fc>*+ -

tazione. per -15 ore.-Si_concentra -a._secchezzat--si_agr7

giungono ...acqua...e._2,3__cc_di_acidQ__cloridricoJJ,-.si agita__e si-fiLtra.._Si aggiunge .e.t.anolo _al_filtratole

si-concentra-a secchezza. -Si-aggiunge-metanolO?al_.re

j

siduo, -poi si aggiunge etanolo e si concentra nuovamente -a_secchezza..-Si__ricristallizzano_i__cristaiIL

da_metanolo

Si ottengono 0,591 ? del -prodotto desiderato.

Punto di?fusione_(con.decomposizione.).-circa-22Q?C.-hs.empio._6 S o Q

.Jte.idO-_4?_?luorometil_i-/2-X2-ammino 4- 2? jtiazolii)?2-Cl-carbossi_l-metiletossi )-.

?mmlnoacetoammido/?2-.ossoazti.dina_JL~

-so1fonico-cis sin _racemico

cr> Stadio-Ai?^-iluorometil-3^/-2=^(2-tritilammino

A~t iazoli1-)?2~(L-terz-butossicarboniLi -metiletQssi.)-i

?TnminoacatainmicLo/_2-ossoazet.idina_cis,?sin_raO_emica_

Si?miscelano?0,686?g?di_ acido_2i=-C2=r-tritilammi--no-4-tiazolil-)-2-(l-terzbutossicarbonil?1-metiletos^?--s i)?imminoacetico,?isomero?sin,?5?cc~di-acetone-e-0-,.1/?_cc_?i-trietilammina.._e_poi_si?aggiungono_0_,229.

g di cloruro di tosile, si agita per 30 minuti, si

.fil.tra-.e_sl _aggiunge-al_filtrato-sotto-agitazione._

una. soluzione di__.0,155?E di cloridrato di 4?fluorom etil_3-ammino_2- ossoazetidina eia in un volume_dij

5-Cc.di cloruro di metilene-e_?,3 cc-di-trietilammi-

na. Si agita per -53-minuti- a-20?C, si-evaporano_i ?

solventi, -si aggiunge- cloruro di-metilene ed-acqua,

si_aggiungono _2 cc .d?.bicarbonato.di_so.dio_al_10 il,..

''? '

si-agita, -si-decanta,- si estrae con-eloruro. di_meti-

lene, -si essiccano le fasi -organiche-riunite. e_si_

c.oncentra_.a secchezza.. Si_sottopone._a__cromatpgr8f ia

il-residuo -su -silice,- eluendo con?etere?etilico- e_

i

si-o11 engono_c os?_0 ,613_g_d el_pro_dott_o_d.esiderato.

_ :.___Il_prodotto .tiazolico di partenza.-viene _de-_

scritto nella domanda -di-breve tto-frandese -No? 24-2?906.-; ! _ _ Stadio B:_Acido 4? fluorometil 3-/2-(2-ammin? _ . " f "" ' 4?tiazolil) 2-(1-carb oss i_lr-meti_letossiiimmin oacetam- _

1 ^ mido/2-ossoazetidin l-solfonico,_cis,_ sin-racemicoj. - ^ ?I _ a) Ottenimento del solfqnato di pirididio.

_SiIdisc ioglie il_pr odotto_ot_t_enut.o_nelio sta-

dio A-ed-una quantit? di 0,36 g di piridina-sulfan

[in.un_vo lume _di 3,6 cc _di.__dimetilformammide._

_ Si aglta-a_20 ?C_per_62_o re , si_v_e_rsa_ln_a_cqua_,

si-agita r.si -filtra alla -pompa -e-sl-essieca_il-.pre-pi-

cipitat.o..ottenuto. Si .ottengono_0 ,318 g del prodot?

to-desiderato. ?

b)..Detritilazione _ :_ __

..Si .discioglie il prodotto ottenuto nello_sta-

dio precedente in un volume di 2,9 cc..di_acido tri

fluorac etico .e_5i mantiene ,.a-.20?C_-per .15 minuti._

aggiungono, -29 -cc_di_etere_isopropilico si_f.iltra_s

si- impasta il _prodotto .In?acetato -di-etile_p.er_.15

minut i.?Si__filtra_a__sec_chezza __si_discioglie il

dotto-in -un_po di -acaua._contenente. 1 cc di dicarb.?onat o__dissodio_al_10_?, _si_.filtra T si aggiunge acido

c1 oridric o__2_N__al...filtrato fino a pH 2,_ si_f_il_tr_a

i evapora. in .parte l^acouaT si raffredda, si fil- ]

tr ano_a11 a_.pompa__i?crstalli, si riaciacoua poi con 1

da? etere e-si ottengono 0,09d-g-del? prodotto- desidera-r 2 ? o. Punto di_fusi.one (con decomposizione) pati a _.e2L ? JCir.ca_23_Q_?C_,_

?? Spettro-di-risonanza magnetica nucleare (DNSO- 2

C3 -90-MHz-X

Picchi a _l,_5-PpnLjCCH5li_3 r7_8_fino a 4J 4 -ppm

CH4_.e-JCH2I,-)_5,22_-5,2.7_--5-,.32 e 5,.3.7---pm J? -)U_6-*-a8_

?pm (H^ tiazolico sin), 9,21 e 9,31 pi (NHCO).

_ Esempi o__7

Acido 4-tiocianatometil 5-/2-(2-ammino ?-? ay.olil) 2-metossiimmlnoac e tam-_mido/2 -ossoa zetidin 1 -solfon ico, eia

sin _racemic.o

-Stadio-Ar???tiocianatometi] ? 3-/2-(2^tritilammino ?-tiazolil)- 2.-met.QSsiirarninoacetammido/2_ osso-

azetidina- sin _racemica

-Si._mettoiio.-in..sospensione 3,19-g-di acido 2--? ? 42-tritilamrnino_Jf^tiazolil) 2r-metosslimrninoacetico,_ isomero .sin, in un.volume-di_50_c.c_diicloruro_di me-.-tilene.^Si aggiunge sotto agitazione l?cc-di-trietil--ammina-e poi 1,38 g di-cloruro di tosile. Si mentii-, ne.sott o^agitazione_a _temperatura..ambiente__per_A0__ minuti _e_poi.si-.aggiunge._in_un.periodo.,di 5 minuti,

una soluzione di_l,162._g.di.cloridratp_di_^rt?QCianatometil. 3-ammino 2-ossoazetidina eia.in _un -volume_

i di -40_cc.di cloruro,di.metilene__e_2-.cc.di .trietilamj-.

mina ,._Si?mantiene.so11o__agitazipne_per_4-_qre,_si 1ava-con?acqua e-poi con acqua-contenente.4-_.ee..di..aci-[do cloridrico N,_poi_si._essieca._e__si_concentrala...

co secchezza ...Si _discioglie_il.residuo^in acetato di [etile,--quindi-si?raffredda, si filtrano-alla -pompa

i -cristalli fomrati,.questi vengono-.lavati_con metanolo^-poi -essiccati -e-si-ottengono cos? 0,709-g?

..-.j_del.prodotto..desideratCt-.Si.evapora a secchezza la i?i7*????R{ffc/lr soluzione ..madre,..si sottopone a cromatografia il residuo- su-silice-eluendo con una miscela-di-d orofor-I

mio-metanolo (93-7) e si ottengono -nuovamente-1,069

1g dei-prodotto desiderato. _ _ _

_ Stadio B:_Acido A-tiocianatometil .3-/2-(2-ammino 4-tiazolil).2-metossiimminoacetammido/2-ossoaze-? ;tidin 1-solfonico cis,.sin racemico

a)_ Ottenimento del solfonato -di-piridinio -Si. agita per 90-ore-a 20?C_una- miscela di 1,7 g-del-prodotto. ottenuto-nello- stadio A,_12~cc-di dimetilformammide_ ed-1^16. g-di.piridina sulfan._SjL-ver sa in etere.sotto-agitazione,. si_riprende .il precipitato formatosi per mezzo .del-inetanolo^-si-raffredda.

?.p.oi si fi1trano_ a11a__pompa.__i_crista111. SI ottengo-3io_cos?._in due_successive_produzioni, ^ 0,544-g _del_ )rodotto deaiderat o._ __ __ :_

b.).Detritilazione

Si riscaldano a _6OiC^4_cc__di acido_formic_o_sl 53_??_di._acqua.,?poi_si-aggiungon.o_0,42,g?del_prod otto ottenuto ..qui sopra e-si-agita; a..60?C pert2Q-minuti, 3i raffredda a~20-?-C_e-quindi~si~aggiung ono.40 cc_di_ ?tere? etilico?e_si- agita-per l_ora -a_0,__-t5?C..-SL fil--tra?alla pompa tl1 precipitat.o.,? lo.si risciacquaieon stere etilico-e_lo- si?tritura con._una .soluzione?acquosa-0, 1...IT di-bicarbonato-di-sodio ....Si-filira,_si acidifi c a il filtrato a pH 2 con l'acido cloridrico J,_ si raffredda e si filtrano alla pompa i cristall:L formati si. Questi vengono__1ayati con_aequa ,.poi_essiccati e si?ottengqno cos? O,237 g del prodotto desiderato . Punto_di fusione (con._decomposizione)._^_ 265-C

Composizione analitica: C-11H12N6?6S3 =

.Valori-cale olatij?C...#., _31,42;. H. 2,88;??N -#,?? - 19,99; ..S.#,.22,88

-Valori trovati:-C-#, 31,2-;-E ^,-3,-2;-N #, 19,-7;

S #,-29,6.

-Prepar azione-del- clor idrato di.-4?tiocianatorna-- ?

! ^ <?> _3-?^animino 2-oss CSJ 1)?Ariodometil?3-ftalimmida-2-ossoazetidina,cia o _race?icaoc -< Si miscelano _26,_9-g?di?4? clorometi]_ 3-ftalimmir^i do?2-oss oazetidina_ eia, _ 30_g_di-lodur oi.di-sodio ed. o 80 cc di dimetilformammide. Si-porta- a-120?C per

ca jore,?poi_ai-raf fredda, -si-versa in- una miscela-di- CD jLQO__cc__di_acqua_e_l_QO?cc?di__ac_e.tato .di_e_tile_aotlo_ agitazion e,_si filtrano_ i cristaili ?formati.,?Questi yengono?risciacauati con acmia?e?poi?c_on__acetato_di_ etile_ fino__alla_decolor azion e ed infine_con?eter e_e--tilico_.__Si riprendono_le? accua-madri aue.st_e_sono_ds=.

-cantate,?poi si essicca -la.fase organica si_c.oncensecchez za^ si-riprende?con?acetato di etile, _si-filt raT_ai-ri sciacaua_oan? acetato di_e.tile e si

essic.ca.?Si_ottengono cosi_ in_due? suecessive__produzioni 28,A-g--del prodotto-desiderato,,

-- 2) 4-tiocianatometil? 3-ftalimmido 2-ossoazeti dina cis, racemicai

Si porta a 75?CL sotto-agitazione una misc?la_

li.1,78 g del.prodotto-ottenuto qui sopra-in-un..volume-d.

?i_5-cc di dimetilformammide .poi_si.aggiungono..-l,.5-g?i -tiocianato.di-potassio._e si agita per-i5 ore.e-50

n?nuti. Si versa_in acaua,-si_fil.tra_alla-.pompa il.

precipitato, si.lava con-acqua e?si essicca. Si.impasta ,a caldo con etere isopropilico, si filtra alla

? pompa_e si essicca. Si ottengono cos? 1,25 g del pr?dotto desiderato. c vi 5)-Cloridrato di 4^tiocianato metilJ^ammino

2-ossoazetidina _cis oCc.

?

C

_ Si.miscelano 1,45.g del_.prodotto..ottenuto nelp a? lo-stadio precedente.injun.volume di 15 cc di diossano a caldo-poi .si raffredda e -quindi lentsmelate si_ _

oc aggiungono 0,3 cc di-idrato di idrazina..e__si_agita_j?- -?

O

a^20?C per -50.minuti,-.Si_aggiungono quindi_2,5..cc_ ^_

di.acido cloridrico N, si mantiene per 15 ore sotto

agitazione,_si- filtratan e,pompa-il-precipitato^-lo.

Li^risciacqua..con _acaua,.si-riprende il_filtrato_e

lo-si evapora a secchezza. Si_ottengono^cos? 0,914__g

del.prodptto_des?d=erato?. __ ? '

.Esempio_8

Acido si?fluorometil 3-/2-(2-amminp 4-tiazolil) 2-difluorometossiimminoace- .

tammido/2?ossoazetidin 1-solfonico . ?

. ...-.cis,..sin racemico. _ __

- Stadio^ A; 4~fluorometil_3>-/2~(2-tritilamniino J..

| j^tr-tlazolil) 2-difluorometo ssiimminoacet amm id.o/2-o.s-. soazetid ina_ci s,_sin..racem ica.

Si .miscelano-0^91^ -g di_acido-2.--(.2-trltilaram?T-_ ??-?- tiazolilX_2~difluorometossiimminoac etico .?SOT> .mero_.sin,_7? cc_.di.-acetone_e_Qf25?cc__d?_trietilammil t -na-e -poi-si aggiungono- 0,339-g- di -cloruro -di -tosile -8?si..agita per 50-minuti..-Si_aggiunge- auindi_una _ !_ i f/* soluzione- di-0,2.3-g_di- cloridrato.. di_4?.fluorometil; animino -2-ossoazetidina. cis-in.-un_volume-.di,_7_cc? L di c1oruro_di-_metilen e .e 0,45 _c.c__di trie_t.ilammina agita-_p.er?l ora_.e_30..minuti,__poi_j3;L_evapp.rano i solventi, si aggiunge cloruro di metilene ed acoua e_poi Bi._aggiungonO-_3_cc_di Jbicarljonato_di_s_odip ?al i 10 si agita, si decanta, si estrae la fase acouo-? sa con cloruro di metilene, si essiccano le fasi organic he riunite, si evapora il solvente, si ri--prende_i 1_re siduo_aon?et ano La,_ si_raffjiedda.,_si._fil^-trano-alla_-pompa_j _ cristalli,_ auegti_.-vengono.__r.ise.iacguati con-etanolo -e?poi-con-etere^etilicQ_e_auindi -auesti. vengono essiccati. Si ottengono cos? 0,337 ! g del prodotto desiderato._ _

Stadio.Br .Acido.A-fluorometil_3-/2-(2-ammino.-Ju.tiazolil).-2-difiuorometossiimminoacetammido/2-ps~? i I

-soazetidin. 1-solfonico cis,_ sin, raceroico,_

- /?= f

.a)__Otteniraento_del._solfonato di? piridinio_

.Si_discioglie il prodotto-ottenuto -nello .stadio A _ed -una quantit? .di_0,.37 -g -di_piridina_sulfan

in un volume.di_3 ,7?1cc_.di .dimetilformamriiide.-Si-ag:.

ta per-72 -ore alla.-temperatura di 2.09Ct? e quindi-s:_

versa in un .volume_di_15-0_JCC .di etere,?si??iltra,_

si_ 1ava_con?.etere. e si discioglie il prodotto in e4-Q-c-O tanolo._.Si..agitar si,filtrano.. i_cristalli _forinati,.

questi -sono ..lavati leon etere _etilico_e.pot_sono :es-? oOc CD

O siccati.-Cos? si_o.ttengono _ 0,506._g._del-prodottola?- _ oc

teso. _

o _b.)_Detritilazione

oc - Si -miscelano -0f76-g?del-prodotto ottenuto._jq.ui 25 sopra- cpn un .volume di_.l_cc_dj_ acld.o_formi.c.o_al_33__ CD

dt_.acqua._.Si_porta alla_t.emperatura .di 60?C per

13- minuti, si diluisce con acqua, si filtra, si aggiunge- etanolo a]_ filtrato, poi?s?.porta a_.secchez-_

z a,? si-riprende._con_..una miscela,di acqua e di etanolo si.porta a secchezza nuovamente, poi si riprendere on_.acqua e si aggiungono 2 cc di bicarbonato di

! sodiOL.a1 .10_%, si filtra un materiale insolubile

i

[ si-aggiunge acido cloridrico 2 N al filtrato fino

a pH_2, poi si .concentra e_ si fa .cristallizzare.

1

?S? filtrano i cristalli, questi vengono risciacqua-} . !

' ti con ..acqua e.poi con etere etilico e poi si essic.cJBLe-S?--ot-tengono-Q,312.-.g?del-_prodott.o-_desiderato-*_ ?< -Composizione-analitica :-^xo? o06^5^2F3' ValorL c?lcalatii_.C_S5,,.28,?8 ,4L;.M

16,78; -S-S6,-1-3,66;-FA?, 15,36-Valori trovatis_C_$, _28,9;-H. 2,1;_N_$,? 16,6;

-Spetfcro-di-risonanza-magnetica-nucleare^ (DMSO.)

co 0 MHz.

001 -Picchi a-4,.39-e.A,_94-ppm (-CH^-PX - C--CL

a -Picchi-a 5,21-5,26-5,-3-e?5,35 ppm -(H^-cis)? 1 -Picchi-a-6,_38-7,15-e_7,93-ppm_<-CEE2 >--P^cchL a .7,01_ppm_(H^jtiazolo.)- -P?c.chi_a_9,66_.e 9,?6_ppm-(^rC_ONH) oa CD

-Spettro infrarosso-(CHOl^)--Asserbimenti_ a 17-7-0-cm~^ _(-C=0?1a11amieo_)_

16.75-.cm-?-(ammide)_,_1640__c (ammide_XL).,-1585 cni-?? Csist ema-_c-oniugatQl,_Z53-Q_c.mr]^(tiaz.c?Lo.X,?1280^ 270.

cci? (_-SQ^H) e-.lQ52?cm-1 '-C.-K-0--X

J^&emplfi_5L

Ji-d do-??fluorometdJ? 3-/2-(.2-ammino_A-_t?azolil.)_2-_idrossimminoacetammido/2-.ossoazetidin_l-solforaico_cis,_sin _rac?e=_

mico-_Stadio_A A-f luorometi1_3-/2-(2^trlti 1ammino

4-tiazolil) 2-tritilossiimminoacetammido/2-ossoaze-_ ridine cis, ,ain racemica_.

Si.miscelano 0,806 g di -acido~2-(2-tritilammi??. no-Jt-tiazolil.)..2-.tritilossiimminoacetico, -isomerosin, 5 cc di-acetone-e 0,17-cc -di trietilammina, -e iJOi-Si aggiungono 0,228 ..g di..cloruro di tosile..Si agita poi per._1._ora ...e.quindi..sl_.aggiungono -0,155 -g di. cloridrato.,di..4?fluorometil 3-ammino,.2-ossoazeti' dina in un volume di-5 cc .di cloruro di,metilene, e. 0,31 cc di trietilammina. Si agita per 20 minuti, si?ggiunge cloruro di metilene, ai agitaunuovamente. plr . L?ora e 30 minuti, si.porta, a _secchezza,..si_aggiunge oloruro di. metilene_ed .acqua, poi ,si agita,_si_dec.an-i. ;a,.si .essiccarla fase organica,. si_evapora il solyente e si,s.o.ttopone_a cromatografia il residuo su silice eluendo_con etere etilico. Co.s? _si ottengono 1,598 g del,prodotto atteso. _ !_ ? ? ?_ Stadio B: Acido 4-fluorometil 3-/2-(2-ammino tiazolil.)-2-idrossimmino ace.t.ammido/2-ossoazetidin l-solfonicp_cis., ...sib racemico_

.a) 011enimento__de.l__sol_fo.nato di piridinl?

Sj_ opera come indicato nello stadio B dell'e? 3empio 4-,_ partendo dal prodotto ottenuto nello stailo A qui sopra e si ottiene il prodotto. atteso. . b)-.Detritilazi.one __ _ __ _ _ --Si-opera, comeiindicato, nello...stadio .B dell'e? .aempio 4, partendo,dal prodotto ottenuto-qui.-sopra_ ? it LS_S1_ot_tiene .il_prodotto,.desiderato*_ I_ _ :_ Esempi?_1?_

3-ftalimmido ^?clorometil_.2-oss.oaze-_tidina_.cia,.._at.ticament.a_attiva.

Stadio_A:_.N-.(l-fenil).etil_.5-ftalimmidQ_^-clorometil .2-ossoazetidina_cis, otticamente attiva

Si_disciolgouo^Z, 5 cc?di_idrat.o?di_c1oroace

CO

;t.aldeide.al_5Q $ in_ac.aua_in..._v_olume.-.di..50 ce di ac- ae O OC

qua*?SI agita e s3? aggiungono?a-temperatura.di_ 0,_ I

_+_5?C-2,55 ce di (-*-) (l-feni1>etilammina.?Si?agita? !? ? i*^3 perlELminuti.poi? si-fil_t.ra_all.a?pompa.il .precipita- ?e to e lo ai risciacqua con acoua. Si riprende il ore-^

1 cipitato._con una miscela .di...clorur.O?di_me.til.en.e-_cl_o_-rOQ CD

roformio-B-si?essicca._Si raffredda,la soluzione, j? sotio.._gas_iner.te_a11a temperatura di -50?0, poi ai aggiungono lentamente e simultaneamente 4,5 g di cloruro dell*acido ftalimmidoacetico in 25 cc di clorurg-di?metilene?e 2,74-cc di trietilammina_in un-volume di -20-cc-di eloruro di metilene.?Si?laseiache-la?temperatura_risalga_a_aljnanti ene_sotto.

-tazione-per?2?ore?e.-50 minuti*?Sl_ver.sa_in_una.mi-=_! seela_..di.ac.aua-bicaebonato_di_sodio.,_si..estrae_con cloroformio^ .si_essicca si evapora il solvente e si rinrende_il.residuo^con etanolo. Si filtra il

materiale insolubile e lo.si-lava con una miscela di

i !

etanolo-cloruro di metilene. Si .riprende ^iInfiltrato__

l l lo_sitratta con earbone attivo, .si.concentra e si fa_

_ cristallizzare. _Si__ottengono in due produzioni sucj-i_

i ' " ' 7

_ _ cessive 1,364 g_di cristalli. Si riprendono le solui i

_ zionl madri e _si_sottoponeva. cromatografia_su__ silice. _

| j

_ eluendo con miscela di cloroformio-acetato di.etile!_

_(8-2)...Si.ot.tengono_cosi. 1,.58_g di_cristalli. ossia,.

oCc.> in_totale 2,.944_g.del ...prodotto desiderato, costituito

da un solo diastereoisomero^ _ ._

ZZ

Stadio B: 3-ftalimmido 4?clorometil 2-ossoaze- Zi

_tidina cis, otticamente attiva

_ _ Si miscelano_0,3 g del prodotto ottenuto nel? ' " " " ' " ?I" CO lo stadio A in 2 cc di acetonitrile e si porta a 90-i

r95?G sotto_agitazi.one. Si aggiunge lentamente una_ j

.|soluzione dl_0J>302._g__dL_Ba.ESPlfato di ammonio in un

volume di 2 cc di acqua,?_p_qi__s_i_agita per 1 ora e j

'45.minuti, quindi si versa in acqua, si estrae con

'acetato di etile, si lava la fase organica con una

! |

.soluzione acquosa- di?tiosolf ato-di- sodia,- si essicaa

; |

e si evapora il-solvente.? Si? ottengono 0,058 g del 4-

prodotto desiderato con alfa^j?-+10,5? ? 1?. (CHCl^).|.

Punto di fusione 172?C. - - -- - ? ?

Proseguendo la sinresi .come descritto,, -per e-

aempio, nell'esempio 1, 2, 4 o 5, si ottiene un pr?

dotto -corrispondente-alla -formula-I-otticamnte-atti-VQ,

-Esempio.il.

E* stato_realizzato-un_ preparato-per

-iniezioni-delia .seguente-composizioner

Acido 4-fluorometi1-5-/2- (2-ammino-4=

tiaz.oli1)_2-metossiimminoace tammido/2-_

e*. oO pssoa zetidin.-.l-solfonieo_cisv_sin rece-^.

mico - -- 500- rat? ! S? eccipiente-acquoso-sterile_ _5-cc.

Esempio-12-o0 e?realizzate galoperle-C ? spondenti_alla-composizione-jche_se?me.:_

cCk Acido-4-f luorometil?5-/2-(2-ammino-Jj-?- CP tiazo 1i1)-2-metossiiraminoacetammido/2=^

oss oazetidin 1-solfondeo,_.cis,_sin

comico -250 mgeccipiente-quanto?bastauper_una_gelo?

perla_p ortat.a_aL_peso.finale...di 400 mg Studio?farmacologieo_dei?pro-.dotti_de.ll1invenzione

Attivit? in vitro, procedimento per le diluizioni..in.mezzo.-liquido

5i?prepara_una serie..di.provette.nelle.._pualiJ vi ene ripartita__una medesima.quantit? di mezz? nu-_ tritivo. sterile. .In ciascuna-provetta-si-distribuisco-' !

no.,quantit?^crescenti del...prodott.o-da studiare, poi_

- .ciascuna.provetta_-?_inoculata con un_cep.po_batterico

| i

__ JDopo incubazione di 24 ore o di 48 ore in stufa a -_

-37?C, l-'inibizione^della-.crescita.viene apprezzata^

per transillumlnaziona,_cosa cb.e_p.ermette la determi-. -4-ci. o? -nazione delle-eoncentrazioni minime._inibitrici I.l_

33 Jeapresse.in-microgrammi/c.c_._ __ j.

o I_risultati seaqienti vengono ottenuti. ea?

Prodotto dell'esempio 1 soQ Ceppi ci in,microg/ml O i

_24__ore__ 48 ore_ -4

CO

schfirichia Coli_ sensibila. CD _ jilla_tetraciclina.J^624- .1,25 1,21 !Esc?L?nictL?a_Qoli resistente

-a11a_tetraclelina AT CC-1X.

303- -Q..16-Enterobacter Cloacae 681 2,5 J,5?

!_ESeberiebia Coli resistonte

_alla_gentamieina Tobramlcina

.R55-123-D_ _ 0T62 0,62

K1ebsie11a_Pneumoni ae._Erp.*-.

-52145-_ :_ 1,25 2,5

Klebsiella Pneumoniae 2536

_ _ resistente alla Gentamicina -2,.5_ 2,5

-_ Proteus mirabilia- (indol-) _

^2.35- -0,16. .0,16 -Protreus vulgaria-iindol? )-A 252_ 0,08- o,oa Sa linoneIla typhimurium 420 -1-,25 ,25-It

Providencia- Du-48 _0,62 _ 0,62__ Serratia. resistente .alla t -Gentamicina?2_532. cCI ?C

Ceppi C.M.I. In mlcrog/ml _ Prodotto- del- prodotto dell'es, 3 l'es. 4

_2*Lore __48- .2.4 48.

ore .-ore ore

Es cherichi a-Coli_s.ensibi le alla,tetrac iclina.

1^.2_ 1,2_ 0,6 0,6 Escherichia_C oli_resJ>r

stente..alla_-tetraciclina^I CC _11_303L 0,?L 0,6_ _0,6_ 0,6 EschericM a Coli_resi=_

stente, alla _Centamieina_

Tobramicina R 55 123 D- 1,2 ? 1*2 - 0,6 ? 0,6.

Zlebsiella Pneumoniae - - - _ Escp, 52145 . 5 . 10 _ 5 5 ..

JClebsiella. Eneumoniae-2-536 resistentfc-alla--Gentamicina.

_Eroteua- mirab ilis?Cindol- )- L

_A__235_ _ :_ 0*6- 0,6 _ 0,6

5Proteu3?vulgarla- (indole)

A 232- 1,2- 1,2- Q,6 - 0,6

Sa Imonella? fcyphimuriumr -420. A -5- 1,2 - 2,

Providencia Du 48 2,5_ 2,5_ _0,6_ Li, 2

?

-Ser.ratia resistente-al- ?oc la G-entamicina-2? 532 2,5 <3

<p Prodotto deli ?esempio 5

_GepO?. C-,KL.I..in mi.crog/ml

48 ore

Pseudomonas aeruginosa 0,6 1,2

1771 m

Escherichia coli 04

UC 1894

Escherichia coli 0,15 0, 15

0 78

Escherichia coli 0, 15 0,15

T E M

Escherichia coli 0,15 0,15

1507 E

Escherichia coli

0,3 0,3

DC 0

;Escherichia coli 0,15 0,3

t DC 2

1

J Salmonella typhimurium 0,08 0,08

1 MZ 11

t

?Klebsiella pneumoniae 0,3 ? 0,3

j Exp. 52 145?

. . Klebsiella aerogenes 5 5

1082 E ;

-d \Klebsiella aerogenes ? % 0,15 0,15

\ 1522 E -? ? S

Enterobacter cloacae 0,08 0,08 czx 1321 E - o

Serratia P.G 2532 0,06 1.2 - M o 3

?3 Proteus mirabilis (indol -) o

0,084* 0,08

A 235

- -%g Proteus vulgaris (indol ) on 4?, 04

A 232 t? s : Providencia Du 48 0,3 0,3

_ Prodotto dell?esempio 6_

1 r Ceppi _ C ,?*?.J.n microg/ml_

_ _ 24_ore _ 48. ore_

f -Pseudomonas aeruginosa

1771 m 0,3 0,6

:Escherichia coli

UC 1894 0,08 0,08

Escherichia coli

0 78 0,3 0,3

Escherichia coli

T E M 0,6 . 0,6

?* v.

Escherichia coli

1507 E 0,6 .0,6

Escherichia coli 0,6 0,6

.. DC 0

Escherichia coli 0,3 0,3

DC 2

SalmoneIla typhimurium 0o, Q MZ 11 6 0,6

o

t*? : Klebsiella pneumoniae 0,6 0.6 f Exp.52145

?-l Klebsiella aerogenes M

0,6 0,6

1082 E

?

Klebsiella aerogenes 0,3 0,3

1522 E

.1 Enterobacter cloacae 0,3 0,3 N 1321 E ?

Serratia RG 2532 0,3 0,3 ./}

Proteus mirabilis (indol -)

/ 0,04 04

A 235 V

Proteus vulgaris (indol ) ^0,04

A 232

Providencia Du 48 0,15 0,15

'Prodottp de?liesorno16 B "T

Ceppi-- ;0-*M.i,_iii_ialcros/ml n;

ir *.???.. .??..

: 24 x>r?_ e

Escherichia coli ^0,08

UC 1894

Escherichia coli 0,08 0,08

0 78

Escherichia coli 0,15 0,15

T E M

PIVEND.ICAZIONX

1 ...Prodotti...della-formula^generale?X

?CONH

3 uella quale H~rappresenta un_atomo -di .idrogeno. oppu=

I

re un-radicale alchilico,- alch?nilico ovvero_alchi-?.

! nilico ,_.lineare_o.ramificati) ,._.avente al_pi? 12_a_to?

mi di carbonio eventualmente- sostituiti , rappre-?

un.,radicale

c/> o oc. cui_n_ rappresenta _un numero intero..variabile

C. l_a_.4_.ed X..rappresenta un atomo di alogeno, un clan ogruppo ,_un._radicale _0-R *^ nel.Quale-.R-,-1 rappresen-< ta un atomo di idrogeno oppure un radicale alchili-.co,_.ovvero-X rappresenta_un radio ale^3^R"_j_ in cui.

> Cm ? rappre sent a un?atomo-di?idrogeno, un-radica le. ? alchilico?oppure_un._etfirQC.iclo_J>_aw ero_X^rappre senj_ta?un_radicale.-della_f ormula:

R'_

-N

nella quale R1 ed Rn rappresentano un atomo di idrogeno^ un radioale_.alch?lic.Q_avent e da.1 a 4 atomi

di carbonio ovvero?R.'_ ed R__ ?onnano__con 1*abomo.di

a ginto al quale essi sono legati, un gruppo eteroci?clico ow ero X rappresenta un.radicale a.zidicq, tlo?i anato, ovvero. i.sotioc.ianaho_. come anche i sali dei -prodotti della formula. I con._le__basi_o_.gli acidi,

il tratto,ondulato significando, che._i_prodotti possono trovarsi sotto la forma cis._o trans ovvero sot-to la forma di una miscela cis-trans, i-prodotti_ ?_

della formula-I-essendo-sotto -forma .racemica_o._.sotto_

.forma-ottioamente-attiva,^eJ.2ossima essendo..sotto

la forma sin.

_2. Prodotti secondo la rivendicazione 1 della

formula -generale .U

t

- f_

ONH

(CH2)n'X' (?,)

N

OR, \ SO3H

.isomero sin,..sotto forma cis nella,quale R^ rappre-|

1senta un..atomo di idrogeno oppure un radicale alchi-\

il1eo,-1ineare._o__raraific.atjy, eventualmente sostituifto da uno o pi? atorni di alogeno, un _padicale_car-!iossilico, amminico..o cianogruppo, n' rappresenta

tiL.numero.intero 1 o 2 ed X* rappresenta un atomo

di fluoro,.un radioale.2-piridiniItiometile_oppure

-un radicale.,tlocianato, sotto_forma.racemica ovvero -otticamente attiva,.come anche i sali dei prodotti

.della,formula I* con le basi o Rii acidi._ :

3. Prodotti della formula I' qu?le ? stata definita nella rivendicazione_2, nella nuale n* rap?

presenta il numero 1 ed X' rappresenta un atomo di

fluoro..

...Prodotti della~formula_I.-,.-qpale-?-stata-defi? ?qualunque_deIle-rivendreazioni-2?o 3,-nella?quale_il_so s?itu?nte.R^ .rappresenta__un-atomo_di i~ drogeno__oppure un?r.adicale__me_tilicord?fluorome-tilico-,-carbo ssime_tilico,_e_ventualmente esteriXi_cato_o?salii

.cato, un_.radicale_.amminoe.tilico,.-ciano.me_tilico,-.1^-me.til

1-carbo.ssie.tilico..eventualmente__es.terificato o ?salificata.

5-.__Ac.id_o__4rfluorometil ..3^/2-/Z-amraino,_4---tia.-. _ O zelili _2-metossiraminoacetammido/2-rP.ssoaze?tidin-_1 Co? Ose solfonico jcis,_isome.ro...sin racemico?oppura__Q_tticarnente__attivo ed_i...suoi...sali,nonch?..11acido 4-fluorometil-3-/2; (.2-.ammino 4-tiazol.il) 2-difluorometosai-immino- Otez, CO

ac.etanmiidoy^-2-ossp-azetidin-1-solfonico ois, isomero

i sin ,_racemico o _otticamente attivo, e suoi sali. 1

6? Procedi.mento di preparazione dei prodotti della foramla I quale ? stata definitarella rivendicazione.1 1 il quale procedimento ? caratterizzato dal fat-_

' iI jto che_si traita_di_un prodotto della fonnula II !_ j

- H2NN _

N (II)

? \

._!racemico...oppure piticamente attivo, formula nella

_iquale R rappresenta R.t R. avendo_il_ sig^-if^-ca^?

| 8. 1 ?

J indicato nella rivendicazione 1, oppure Ra rappre-_

|senta R^ nel quale le funzioni reattive sono protei-;

?te ed JL rappresenta un atomo di idrogeno o un radica-_.le.solfonico, con un prodotto della formula III _ ;_

i

(III)

""OR1 - !

??*

nella quale R^ rappresenta. un_atomo__di_idrogeno pp-^ 23

--& ? o< pure _un gruppo,protettivo del redicale amminico^ O i

7r ? rappresenta un.gruppo- protettivo, del. radicale

r-J I

iossidrilico ovvero R?^ rappresenta R,_ll_ gruppo R _ oC

avendo.il .significato, gi? per esso indicato nella_

f 1 co rivendicazione 1, ovvero R'^ rappresenta unjradica-C3 -j-le.R Tisi miaie le funzioni reattive sono protette,

*r

!cosi da ottenere un prodotto deIla formula IV_

CONH (iv)

^R,b <r ? %

_ racemico ovvero otticamente attivo in cui R?, R1^ }

-? ed A hanno il significato precedente., prodotto .

8

che poi viene sottoposto se necessario e.se_si desi- .

dera ad una aualunoue o a pi? di una delle reazioni

che seguono -prese in-un-ordine qualunque s-_ __ a)?scissione-per?idreli si,_per_idr ogenolisi _ ow ero-per_ azione?della-tiourea-_del_gruppo_oppure _ dei -gruppi-di -protezione che?possono -rappresentare-!

?^_ed_E*.-^?oppure contenere-??^- ed ,--b-)-esterificazione o salificazione del radicale-carb ossilico ..che pu?-contenere_ii-r adic ale -Rl^-r ? la-salificazione -del_radicale-solfonico^-L 3 O

.C-)_salificazione -con_ un--acido-del_radicale_anL-.- -minico. o_dei-radicali._amininici_

_d.)_jferasformazione a solfonato dei orodotti nei

hei-quali -il radicale-A rappresent a?un?atorao di? idro gIeno,- - !!

j -?)-separa zione- della -molecola?cos?-da- ottenere

-un-prodotto-ottic amente -attivo^ - -_ 7? Procediment o _secondo?la rivendic az?on e_.6.

er__la jpreparazione_ di_prod ot_ti_dell.a_formula-Ir_ qua.^_ fiLe_-?-stata_definita nella?rivendicazlone-l,? iX-nuale ??caratterizzato -dal -fatto-che-si- utilizza r-per -larealizzazione -del._detto-procedimento ,?un.prod ot.to_ ?ella_f ormula __II nella nuale A rappr_e_senta__un .atomo ?i_idr ogeno ed-un_pr odtto-de 11a foramia iII-nella quale rappresenta. un -gruppo -protettivo -del_radi-!cale amminico e dal fatto-che.la trasformazione, a i | s.olfaraatO-Viene.effettua ta__su di un prodotto della ; formula IV nella quale R? rappresenta- un gruppo pro-

tettivo del radicale am?inico. -

8.-Procedimento...secondo la..rivendicazione?6

-Iper.la preparazione di prodotti-della formula II_u-

_ ti1i zzati_al 1?inizi o_de1 procedimento de11 a_ rivendi?

i P

!

_ [cazione 6,_il-.auale_procediment_o_.?-jcaratter?zeato _

i

dal fatto,che si.fa._agire un .prodot_to_de.lla?formula

o Ci H

(V)

?=3

?? _ nella..quale RQ.ha.il .significato gi?_indicatCL nella --o

rivendicazione- A, ed J?p rappresenta un.gruppo, pr?-

-tettivo.del radicale, imminic o.,._con^.un prpdptto_del?

la formula-VI

N-CH?COB (VI)

?nella .quale R'p ed R^-rappresentano.l _'uno_un_ato-.

Imo di-idrogeno, e l'altro uiL gruppo _p.rotettiwo_de1_

radicale amminico-ow ero.R?-p^e -R'ip-rappresentano

-insieme un gruppo protettivo, bivalente, _e_B_rappre-

senta un radicale ossidrilico ovvero un atomo di a?

logeno, cos? .da.ottenere un prodotto della formula

.VII

? oy -

?^4 (VII)

N

O5^ 1 \

?&T-OO

ella.-quale_Ra ,_Rp,?Hip._ed_R!lp_haimoL-.il -significato ^ia^in^precedenza^J-ndicato.,. prodot tordella formula

d ?VII che-poi-viene- sottoposto- alla -reazioni che-seguo-- ?23f--<5 r--4 no!

?

.a.)...scission_e_per_idro1isis_p.er idropcenoliei_,.

t?-?J -C O-w ero-per.__azione_.de1la tlourea_deIrradio a1 e_R^ ;_ ;

j ts _ h-)_trasforinazione -eventuale? a_solf onatoJ.el__t ' Hi gruppo _anmiinic_o_in_posizione 1:

_c)._scissione? per idrolisi,? idrp.genolls.i_o.azio~_

ne deIla?tioure a-dei radicali-R* ? ed.RM? ;-P P

_ d)_s eparazione -eventuale _jdella_mole.cola_per_ ottenere-un prodotto -otticamente?attivo^

> - 9^? Procedimento-secondo? la-rivendicazione? 8, j li1..quale...? carat.t.erizzato_dal? fatto__che_si?realizzaj

11 .procedimento__corri spondent e alla rivendicazipn e

j;8 con partenza da un prodotto della formula V, nell!a

.

quale.Rp rappresehta.un. gruppo._prote_t.tivo_del-r.adi.-T cale. imminico. che_.contiene_un _at_orao.?di carbonio.,asinimetrico_e si isola,un prodotto .della..f..ormula_yiI

'sotto .forma.,otticamente..attiva ...

- 10. Procedimento secondo una aualunque delle. rivendicazioni da 6?a_9,_il_auale_?_.caratterizzato__

i

-?-dal fatto,che 11_radicile_J?a_rappresenta un radica-{ r

le fluorometilico.? ? _

-d - Il? _Iu dualit??di-medicamenti ,_i^ prodo.tt.i_che d

rispondoho alla^formula I,._.auale.?.stata?definita

nella- rivendicazione- I, ed i-loro,sali-farmaceutica.?^ s mente.,accettabili

12. In aualita.di_ medieamenti, i prodotti che *>a o rispondono, alla.formula-I.' ? stata definita

.in una_.aualunque_dell.e-.rivendicazioni_da_2_8:4.f co C3 .13. In ..nualit? di medicamenti, il prodotto

definito nella rivendicazione? 5.

i_ 14....Composizioni_fa rmaceut iche_con tenenti,

Qualit? di.principio attivo, almeno un medicamento econdojuna delle rivendicazioni da 11 13.

I_ 15. In qualit?.,di prodotti industriali originall, i prodotti della ..formula.,generale IV

(IV)

nella jiuale R?, A_a_Ha hanno il- significato gi?ner essi indicato nella, rivendicazionu. 6. _

Claims (1)

16. In qualit? di-prodotti-industriali-origi? ?nali,-i prodotti-corrispondentL-alla-f ormula-IX

.nella .quale..A_e_.Ra_hanno-iL signidlicato-gi? per-es-^

!che^quando il.radicale-A_rappresenta_un atonio_di idrogenp_Ra_non pu?-rappresentare-un.-radicale-metil=_ _tiolico,_idrossiroetilico, azidometilico, ammiriometilico.-ow ero-alcossimetilico