IT8267668A1 - Derivati dell ammidinopiperidina particolarmente utili come medicamenti e procedimento per la loro produzione - Google Patents

Derivati dell ammidinopiperidina particolarmente utili come medicamenti e procedimento per la loro produzione

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IT8267668A1 ITTO1982A067668A IT6766882A IT8267668A1 IT 8267668 A1 IT8267668 A1 IT 8267668A1 IT TO1982A067668 A ITTO1982A067668 A IT TO1982A067668A IT 6766882 A IT6766882 A IT 6766882A IT 8267668 A1 IT8267668 A1 IT 8267668A1
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Description

DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Derivati dell'ammidinopiperidina particolarmente utili come TTR-Ar/l383 medicamenti e procedimento per la loro produzione"
di: NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD., nazionalit? giapponese, 2-3
Iwamoto-cho 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Giappone.
Inventori designati: Mutsumi Muramatsu, Toshio Satoh, Hiroyasu
Sekine, Atsushi Tendo, Yoshio Kikawa, Kaname Kondo.
Depositata li 2A MAG. 1982 676 6 ? ? / 82
Riassunto
cr? Un composto della formula,
HN - / cr>
- N
H2N ^ \ (CH2)nCO-A-R
m ? in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo naftilico, indanilico, tetraidronaftilico o piridilico oppure
un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a 3 sostituenti scelti
nel gruppo costituito da un atomo di alogeno ed un alchile,
alchenile, alcossile, alcanoile, cianogruppo, formile,
trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, carbossile, alcossicarbonile, benzilos- fio sicarbonile, benzoilvinile, fenilvinilcarbonile, carboss?vitunile e difenilmetilossicarbonilvinile, A rappresenta un
atomo di ossigeno o di zolfo, n rappresenta un numero intero
compreso tra 0 e 3, con la condizione che quando n vale
CE PAm
0, R non deve essere un atomo di idrogeno,
od un suo sale farmaceuticamente accettabile sono efficacemente utili per inibire una reazione del complemento, l'infiammazione provocata da una reazione allergica e l'aggregazione delle piastrine.
Sfondo dell'invenzione
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati
dell'ammidinopiperidina e ad un procedimento per la produzione di tali derivati.
Descrizione della tecnica anteriore
Hamanaka e Frnest, S. hanno riferito che l'acido 1-ammidino-3-piperidincarbossilico e l'acido l-ammidino-4-pipe- 3
~a ridincarbossilico sono utili com materiali per le penicil n?
5SE line sintetiche {brevetti statunitensi 3.870.709, 3.933.797
e 3.972.872). Tuttavia, nessuna ricerca ? stata effettuata
sull'azione farmacologica dell'acido l-ammidino-3-piperidincarbossilico.
Sono stati studiati diversi derivati dell'ammidinopiperidina, ci? che ha portato alla presente scoperta.
Sommario dell'invenzione
Di conseguenza, uno scopo della presente invenzione
? di provvedere nuovi derivati dell<1 >ammidinopiperidina,
che presentano energiche azioni inibitorie su una reazione
del complemento, sull'infiammazione provocata da una reazio
ne allergica e sull'aggregazione delle piastrine.
Un altro scopo dell'Invenzione ? di provvedere un
procedimento per la produzione di questi derivati di ammidinopiperidina.
Questi ed altri scopi dell'invenzione, quali qui risulteranno pi? facilmente evidenti in seguito, possono essere
ottenuti provvedendo i composti della formula (I) ed i
loro sali farmaceuticamente accettabili
(I)
(CH-) CO-A-R
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo naftilico, indanilico, tetraidronaftilic? o piridilico oppure
un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a 3 sostituenti scelti
nel gruppo costituito da un atomo di idrogeno ed un alchile,
alcheriile, alcossile, alcanoile, cianogruppo, formile,
trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, carbossile, alcossicarbonile, benzilossicarbonile, benzoi?vinile, fenilvinilcarbossile, carbossi-<V03FV33USV ?013 V1 ?iV?3N ? I< >vinile e difenilmetilossicarbonilvinile, A rappresenta
un atomo di ossigeno o di zolfo, n rappresenta un numero
intero compreso tra 0 e 3, con la condizione che quando
n vale 0, R non deve essere un atomo di idrogeno. E' stato
trovato che i composti della formula (I) possiedono eccellenti azioni inibitorie su una reazione del complemento, sull'infiammazione provocata da una reazione allergica e sul
l'aggregazione delle piastrine.
In particolare, i composti della formula (la) ed i
loro sali farmaceuticamente accettabili
HN
( ( CH2 ) CO-A-R ( la )
n
H2N :-0-in cui R ? quale precedentemente definito, sono sostanzial?
mente eccellenti sotto il profilo della loro azione farmaco-
logica discussa in quanto precede.
Descrizione particolareggiata delle forme di attuazione
preferite
R nella formula (I) pu? essere un atomo di idrogeno,
un gruppo naftilico, indanilico, tetraidronaftilico o piridi-
lico oppure un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a 3 sosti?
tuenti scelti nel gruppo costituito da un atomo di alogeno
ed un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile, cianogrup-
po, formile, trifluorometile, fenile, fenilalchile, acetammi-
nogruppo, solfonilamminogruppo, carbossile, alcossicarboni-
le, benzilossicarbonile, benzoilvinile , fenilvinilcarboni-
le, carbossivinile e difenilmetilossicarbonilvinile . Gli
esempi appropriati del gruppo fenilico per R comprendono
fenile, p-metilfenile , o-metilfenile , 2,4-dimetilfenile ,
2 ,6-dimetilfenile, 2,4,6-trimetilfenile , p-isopropilfenile,
p-ter-butilfenile , p-cicloesilfenile, p-clorofenile, p-fluo-
rofenile, p-bromofenile, 2,4-diclorofenile, 2-cloro-4-ter-bu-
tilfenile, p-metossifenile , o-etossifenile, p-propossifenile, o~allilfenile, 4-allil-2-metossifenile, p-acetilfenile*
p-propanoilfenile, o-propanoilfenile, p-cianofenile, o-cianofenile, p-formilfenile, o-formilfenile, m-trifluorometilfenile, p-fenilfenile, o-fenilfenile, p-amminosolfonilfenile,
o-amminosolfonilfenile, p-acetamminofenile, o-acetamminofenile, 4-formil-2-metossifenilef p-benzilfenile, p-( oi,<X-dimetilbenzil)-fenile, p-carbossifenile, p-metossicarbonilfenile, o-benzilossicarbonilfenile, o-carbossifenile, o-cinna^-moilfenile, o-((3-fenilcarboniletenil)-fenile, p-(? -difenilmetilossicarbonil)-etenilfenile, p-([3-carbossi)-etenilfec? nile, 3-metossi-4-(? -carbossietenil)-fenile e simili. 3
CcS* Gli altri gruppi adatti per R comprendono 1-naftile, 2-nafti-?3 CO
le, 5-indanile, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftile, 3-piridile 1 e simili. m A nella formula (I) pu? essere un atomo di ossigeno
o di zolfo, n ? un numero intero compreso tra 0 e 3. Tuttavia, quando n ? un intero che vale 0, R non deve essere
un atomo di idrogeno.
I sali farmaceuticamente accettabili dei composti
secondo la presente invenzione sono i sali di acido deriva m
ti da acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico,
?
acido bromidrico, acido acetico, acido lattico, acido malei-'o
co, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido
metansolfonico, acido p-toluensolfonico e simili.
Secondo l'invenzione, i composti della formula (II)
(II)
C-N
H2N- (CH2 ) COOH
m
ove m ? un numero intero compreso tra 1 e 3, sono preparati
facendo reagire composti della formula (III)
<HN>CL (III)
(CH- ) COOH
2 m
ove m ? quale definito precedentemente, con un*alchil?isou?
rea od alchil?isotiourea od un loro sale.
Questa reazione ? effettuata sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 a 20 ore in presenza di idrossido
di sodio, idrossido di potassio, bicarbonato di sodio o
simili. I composti della formula (III) sono preparati mediante idrogenazione del corrispondente acido piridilcarbossilico od acido piridilgrasso in presenza di un catalizza m xo tore quale platino.
I composti della formula (Ib) ed i loro sali farmaceuticamente accettabili
HN -a (Ib)
H2N- ( CH_ ) CO-A-R '
2 n
in cui R' ? un naftile, indanile, tetraidronaftile o piridile oppure un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a 3 sostituenti scelti nel gruppo costituito da un atomo di alogeno
e da un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile, cianogruppo, formile, trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo , amminosolfonile, carbossile, alcossicar
bonile, benzilossicarbonile, benzoilvinile,fenilvinilcarbo
nile e difenilmetilossicarbonilvinile e A, n sono quali
definiti precedentemente, sono preparati facendo reagire
composti della formula (IV)
(IV) I
(CH?) COOH
ove n ? quale definito precedentemente,od i loro derivati
reattivi, con composti della formula (V)
R'-A-H (V)
ove R' e A sono quali definiti precedentemente od i loro
derivati solfito. 3 g I derivati reattivi adatti dei composti della formula
(IV) comprendono gli alogenuri di acido come cloruro di 3 acido, bromuro di acido e simile, e le anidride miste di - ma 5 etilcloroformiato. I derivati solfito adatti dei composti
della formula (V) comprendono i derivati diarilsolfito
come difenilsolfito, bis-(p-clorofenil)-solfito e simili.
La reazione dei composti della formula (IV) con i
composti della formula (V) ? effettuata sotto agitazione
a temperatura ambiente per 1 a 20 ore. I solventi adatti
che possono essere impiegati comprendono la dimetilformammide, la dimetilacetammide, la piridina e simili.
La reazione dei derivati reattivi dei composti della
formula (IV) con i composti della formula (V) ? effettuata
sotto agitazione ad una temperatura compresa tra quella
ambiente ed il punto di ebollizione del solvente. I solventi adatti che possono essere impiegati comprendono dimetilformammide, dimetilacetammide, piridina, diclorometano,
dicloroetano, cloroformio, acetonitrile e simili. In tale
caso, ? talvolta consigliato l'impiego di un agente atto
a legare gli acidi, come ad esempio la trietilammina, la
dimetilanilina o la piridina.
Quando i composti della formula (IV) sono fatti reagire direttamente senza conversione ad un qualsiasi loro
intermedio reattivo, la reazione ? preferibilmente effettuaca ta in presenza di un agente di condensazione, ad esempio
carbodiimmide quale la dicicloesilcarbodiimmide, oppure ?
CO
un acido di Lewis quale 1<1>ossicloruro di fosforo od il 3 trifluoruro di boro. La reazione ? eseguita impiegando
un solvente come ad esempio toluene, xilene o dimetilformammide, un solvente menzionato precedentemente od una loro
miscela, ad una temperatura compresa tra quella ambiente
ed il punto di ebollizione del solvente.
Quando, tra i composti della formula (I),si desidera
un composto contenente un gruppo carbossifenilico o carbossivinilfenilico, un composto ottenuto provvisto di un gruppo benzilossicarbonilico o difenilmetilossicarbonilvinilico
pu? essere idrogenato in presenza di un catalizzatore quale
palladio-carbonio. Inoltre, gli appropriati sali con acido
dei composti della formula (I) possono essere isolati dalla
miscela di reazione mediante il procedimento conosciuto.
I composti della formula (I) cos? ottenuti hanno alcu?
ne eccellenti attivit? farmacologiche. Tali composti sono
sostanzialmente efficaci per inibire una reazione del com?
plemento. I composti esercitano anche effetti accentuati
sull'inibizione dell'infiammazione provocata da una reazio?
ne allergica, cio? l'inibizione della reazione di Arthus
e dell'ipersensibilit? di tipo ritardato. I composti sono
inoltre efficacemente utili come inibitori dell'aggregazio?
ne delle piastrine.
1. Inibizione dell'emolisi dovuta al complemento
cc?a [ 1) Inibizione dell'emolisi per la via classica del
c3?? CA
complemento
Una miscela di plasma fresco umano (o di cavia) e m 5 X di soluzione del campione in esame ? tenuta in incubazione
a 37?C per 30 minuti e la miscela ? poi raffreddata a 4?C.
Alla miscela si aggiunge un tampone di gelatina-veronal
e poi una sospensione di EA (eritrociti di pecora-anti-eri-
trociti di pecora) e la miscela risultante ? tenuta in
incubazione a 37?C per 90 minuti. La miscela ? centrifugata
a 4?C per 5 minuti (2.500 giri/minuto) e lo strato sovra ?,??
stante ? determinato in base al fattore di assorbimento ti
?Vw a 541 nm. (OR Gli effetti inibitori sono riportati nella Tabella
1 come concentrazione inibitoria a. 50% ^CH50 (mM) J .
2) Inibizione dell'emolisi per la via alternativa
del complemento
Una miscela di plasma fresco umano (o di cavia) e
di una soluzione di campione in esame ? tenuta in incubazione a 37?C per 30 minuti. Alla miscela si aggiunge una sospensione di eritrociti di coniglio e la miscela risultante
? tenuta in incubazione a 37?C per 40 minuti. Alla miscela
si aggiunge acido etilendiamminotetraacetico. La miscela
risultante ? centrifugata per 5 minuti (2.500 giri/minuto)
e lo strato sovrastante ? determinato in base al fattore
di assorbimento a 413 nm. 3c?a*
3 Gli effetti inibitori sono riportati nella Tabella cc?*
3? 1 come concentrazione inibitoria a 50% /ACH50(mM) J . CA u
m Tabella 1. Inibizione dell'emolisi dovuta al complemento
Composto in esame CH50 (mW) ACH50 (mM)
1 0,44 0,40 2 0,44 0,28 3 0,57 0,19 4 0,17 0,25 5 0,23 ?,?? 6 0,20 < 0,10 7 1< < 0,10 8 1 < 0,31 9 1 < 0,30 10 0,67 0,26
1 < 0,30
0,20 0,21
1 < 0,17
0,27 0,34
0,32 0,32
1< 0,30
17 0,86 0,08 18 1 < 0,26
Composto 1: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di fenile
2: cloridrato di l-nmmidino-4-piperidincarbossilato di p-metilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di p-metossifenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di p-clorofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di 2,4-diclorofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di p-ter-butilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di fenile CD 3 tra c? : cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
ca di p-metossifenile 3 : cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
m s ss di p-clorofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 2,4-diclorofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 2-cloro-4-ter-butilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-acetilfenile .
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-acetamminofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 1-naftile
15: cloridrato di l-ammidino-4<'>-piperidinpropionato
di 2-naftile
16: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-fluorofenile
17: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-amminosolfonilfenile
18: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 3-pir?dile
2. Inibizione dell'edema da reazione allergica
1) Inibizione dell'edema da reazione di Arthus inversa
c^, nelle cavie IC3
CTI
Albumina di uovo con soluzione fisiologica (20 mg/ml/kg)
? iniettata per via endovenosa nell'arto anteriore di una
-cavia. 15 minuti pi? tardi, 0,05 mi di siero di coniglio mc 53C anti-albumina di uovo sono iniettati per via sottocutanea
nel dorso della cavia. 3 ore dopo, si misura l?area dell'ar-, 2
rossamente e dell'edema (mm ). I campioni in esame sono somministrati per os 1 ora prima dell'iniezione dell'antigene.
I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 2
come inibizione percentuale.
<4 OL
(Og
Tabella 2. Effetti inibitori sulla reazione di Arthus inversa
Dose Inibizione
Composto in esame
(mg/kg, P.O.) (%)
6 500 .90,08
12 50 49,97
15 50 67,26
17 50 47.64
18 50 63,75
19 50 50,16
20 50 63,56 3
5e? 21 50 55,07
n 7*? c/y 22 50 53,18
23 50 41,60 -ma 2 24 50 71.52
25 50 50.53
26 50 67,72
27 50 59,41
28 50 57.65
29 50 49,97
30 50 55,70
31 50 73,20
Composti 6, 12, 15, 17 e 18: come definito nella Tabella 1
Composto 19: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-isopropilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di o-allilfenile
: cloridrato di 1-ammidino?4-piperidinpropionato
di p-ter-butilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-p^iperidinpropionato
di p-( OC,o<-dimetilbenzil)-fenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-^fluorofenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-formilfenile
cc** : cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-fenilfenile <;>3 : cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato m z di o-metilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di o-cianofenile
: cloridrato di 1-ammidino?4?piperidinpropionato
di o-fenilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di m- trifluorometilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 4-formil-2-metossilfenile
: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 5,6,7,8-tetraidro-2-naftile
2) Inibizione dell'edema da ipersensibilit? di tipo
ritardato nei topi
Topi femmina del ceppo ICR sono sensibilizzati con BCG
(1 mg/animale) con soluzione fisiologica (iniettata per via
sottocutanea nel dorso di ogni topo). Trascorsi 6 giorni,
si misura lo spessore del piede ed ogni animale ? sensibilizi
zato ancora una volta con BCG (1 mg/animale) con soluzione
fisiologica (iniettata per via sottocutanea nella zampa po-
steriore). Si misura nuovamente lo spessore della zampa che
ha subito l'iniezione. I campioni in esame sono somministra-
ti per os giornalmente per 6 giorni a partire dalla sensibic? ca lizzazione.
eo I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 3
come inibizione percentuale. - mc za
Tabella 3. Effetti inibitori sull'ipersensibilit? di tipo
ritardato
Dose Inibizione
Composti in esame
( mg/kg/giorno , P . 0. ) (%)
10 54,75
5 30,77
20 10 62,67
21 10 55,20
II 5 50.23
22 10 43 , 56
31 10 60 , 61
32 10 54 , 69
33 10 39 , 18
34 10 48 , 98
35 10 52.24
36 10 45.25
5 33,03
Composti 6, 20, 21, 22 e 31: come definito nelle Tabelle 1 e.2
Composto 32: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di 2,4-dimetilfenile
33: cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato
di p-cicloesilfenile
34: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di o-carbossifenile
35: cloridrato di l-ammidino-;4-piperidinpropionato
di 5-indanile
36: cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato
di fenile
Come indicato precedentemente, i composti in oggetto
presentano eccellenti effetti inibitori sull'aggregazione
delle piastrine. Ad esempio, il cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2',4<1>-dimetilfenile ed il cloridrato
di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-allil-2'-metossifenile bloccano totalmente in vitro l'aggregazione delle piastrine indotta dall'acido arachidonico e quella indotta dal
collagene, con l'uso di plasma di coniglio ricco di piastrine, ad una concentrazione di 5^ug/ml.
L UnimW Rogante La descrizione che precede descrive in modo generale
la presente invenzione. Una comprensione pi? completa sar? -a ottenuta' grazie ai seguenti esempispecifici,. che sono qui
riportati unicamente a scopo illustrativo e non sono considerati limitativi dell'invenzione.
Esempio 1
Acido l-ammidino-4-piperidinpropionico:
20 mi di idrossido di sodio 2N sono agitati sotto raffreddamento con ghiaccio ed alla soluzione acquosa di idrossido di sodio si aggiungono 3,4 g di solfato di o-metilisourea e 3,1 g di acido piperidin-4-propionico. Alla miscela si aggiungono poi 5 mi d'acqua e la miscela risultante ? agitata a temperatura ambiente per 19 ore- Il prodotto precipitato ? separato per filtrazione e lavato tre volte con una piccola quantit? di acqua fredda, poi con acetone ed infine con etere, ottenendosi 2,0 g di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione 294?C (decomposizione).
Esempio 2
Cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico: 2,0 g di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico preparato nell'esempio 1 sono disciolti in 15 mi di acido cloridrico IN. Alla soluzione si aggiungono 0,2 g di carbone di legna attivo e la miscela risultante ? agitata per 30 minuti. Dopo eliminazione del carbone di legna attivo mediante filtrazione, il filtrato ? concentrato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge acetone per provvedere cristalli, che sono poi lavati con acetone ed ulteriormente con etere ed essiccati ottenendosi 1,7 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico sotto forma di prismi aventi punto di fusione compreso tra 199,5 e 202?C.
I prismi cos? ottenuti sono ulteriormente purificati, ottenendosi cristalli aventi punto di fusione compreso tra 203 e 204?C.
KBr -1
IRv> cm : 1710 (C=0)
mass.
Esempio 3
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di fenile. Una miscela di 707 mg di cloridrato di acido 1-ammidino-4-piperidinpropionico e 1,1 g di difenil-solfito ? agitata per una notte a temperatura ambiente in una soluzione di 8 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato due volte con 20 mi di etere, ottenendosi cristalli. I cristalli sono lavati con acetone e disciolti in 4 mi di metanolo. La soluzione risultante ? aggiunta ad una soluzione di 20 mi di etere e 30 mi di acetone, per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati due volte con acetato etilico caldo, ottenendosi 643 mg (resa: 69%) di cloridrato di 1-ammidino-4-piperidinpropionato di fenile sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione compreso tra 167 e 170,5?C.
, KBr -1
IR V cm : 1735 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) ? : 1,00-4,00 (13H, m, protoni di piperi-3
dina e OH CH CO)
?2 <~>2
6,90 - 7,40 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 4
Cloridrato di 1?ammidino-4-piperidinpropionato di o-ben-
zilossicarboni1fenile:
Una miscela di 707 mg di cloridrato di acido 1-ammidino-
4-piperidinpropionico e 2,3 g di bis-{4-benzilossicarbonilfe-
nil)-solfito ? agitata per una notte a temperatura ambiente
in una soluzione di 8 mi di dimetilformammide secca e 3 mi
di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridot?
ta ed il residuo ? lavato tre volte con 20 mi di etere e
3r??? poi con 20 mi di acetato etilico, per provvedere cristalli. i?g I cristalli sono ricristallizzati dall'isopropanolo, ottenen?
dosi 710 mg (resa: 51%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperi- '3 w* dinpropionato di o-benzilossicarbonilfenile sotto forma di cristal^ m ss li incolori aventi punto di fusione compreso tra 148 e 150?C.
KBr -1 . '
IR V cm : 1750, 1705 (C=0)
mass .
RMN(CD^OD) & : 1,00 - 4,00 (13H, m, protoni di piperidina
CH CH CO)
-2 -2
5,20 (2H, s, CH^-Ph)
6,96 - 8,96 (9H, m, protoni aromatici)
Esempio 5
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-
idrossicarbonilfenile :
5,5 g di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di o-benzilossicarbonilfenile sono disciolti in una soluzio?
ne di 60 mi di alcool ter-butilico e 60 mi d'acqua. Alla
soluzione si aggiungono 225 mg di palladio {10?)-carbone
e la miscela ? agitata a temperatura ambiente per un'ora
2
in presenza di idrogeno (pressione di partenza: 2,4 kg/cm ).
Il catalizzatore ? eliminato per filtrazione ed il solvente
? eliminato. Il residuo ? lavato con alcool ter-butilico,
ottenendosi 3,5 g (resa: 79,7%) di cloridrato di 1-ammidino-
4-piperidinpropionato di o-idrossicarbonilfenile sotto forma
di aghi incolori aventi punto di fusione compreso tra 192
e 194?C.
,O KBr -1 J? IR V cm 1745, 1725 (C=0)
mass. ?g -m? RMN(DMSO-de) 6 0,8 - 2,0 (7H, m, 3- e 5-H , <4>~?, ?-? ) 5
2 ^
2,65 (2H, t-deformato , <X-H )
2,8 - 4,2 (4H, ' m, 2- e 6-H )
7,2 - 8,3 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 6
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2<1 >,4'?
diclorofenile :
L'un Rogante Una miscela di 1,7 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico e 4,0 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito
? agitata a temperatura ambiente per 45 minuti in una soluzio (OR
ne di 10 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina
secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al
residuo si aggiungono 30 mi di acetato etilico. La miscela
? poi stimolata per la formazione di cristalli. I cristalli
sono lavati con acetato etilico e poi con etere, ottenendosi
2,0 g (resa: 73%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2',4<1>-diclorofenile sotto forma di polvere incolora avente punto di fusione compreso tra 152 e 156?C.
KBr -1
IR ^ cm : 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) 6 : 1,10 - 4,00 (13H, m, protoni di piperidina
3
e CH CH CO)
-2 -2
7,20 - 7,70 (3H, m, protoni aromatici)
C3 Cf Esempio 7
3^ CO
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p- a clorofenile: -a ? Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e 7,7 g di bis-(p-clorofenil)-solfito
? agitata a temperatura ambiente per 30 minuti in una soluzione di 12 mi di dimetilformammide secca e 6 mi di piridina
secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al
residuo si aggiunge etere per ottenere cristalli. I cristalli
sono lavati due volte con etere e poi con acetato etilico
e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 1,75 g
(resa: 79,5%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-clorofenile sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione compreso tra 173 e 176?C.
KBr -1
IR \) cm : 1753 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) 6 : 1,08 - 4,05 (13H, m, protoni di piperidina
3
e CH CH CO)
-2 -2
7,15 - 7,67 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 8
Cloridrat? di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-
metilfenile :
Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido 1-ammidino-4-piperidinpropionico e 6,7 g di bis-(p-metilfenil)-solfito
3cr*?? ? agitata a temperatura ambiente per due ore in una soluzione
<73 CTt di 12 mi di dimetilformammide secca e 6 mi di piridina secca. o CO
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo '3 si aggiunge etere per provvedere cristalli. I cristalli sono m as lavati due volte con etere e poi con acetato etilico e ricristallizzati da alcool isopropilico-isopropil-etere, ottenendo?
si 1,87 g (resa: 90%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidin-
propionato di p-metilfenile sotto forma di cristalli incolori
aventi punto di fusione compreso tra 182 e 184?C.
, KBr -1
IR V cm : 1743 (C=0)
mass .
RMN(CD^OD) : 1,00 - 4,00 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 -2
2,29 (3H, s, -CH )
3
6,61 - 7,20 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 9
Cloridrato di l-ammidino~4-piperidinpropionato di p-me-
tossifenile:
Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico e 6,0 g di bis-(p-metossifenil)-solfito
? agitata a temperatura ambiente per 35 ore in una soluzione
di 14 mi di dimetilformammide secca e 7 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo
si aggiunge etere per provvedere cristalli. I cristalli sono
l<'>avati due volte con etere e poi con acetato etilico e ricri-
stallizzati da alcool isopropilico-isopropiletere, ottenendosi
1,25 g (resa: 57%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidin-
propionato di p-metossifenile sotto forma di cristalli incolo?
ri fondenti tra 148 e 151?C.
KBr -1
IR V cm : 1754 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) <5 : 1,00 - 4,00 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 ?2
3,75 (3H, s, 0CH )
3
6,63 - 7,04 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 10
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-ter-
butilfenile :
Una miscela di 5,0 g di cloridrato di acido 1-ammidino4-piperidinpropionico e 9,2 g di bis-(p-ter?butilfenil)-solfi? to ? agitata a temperatura ambiente per tre ore in una soluzione di 40 mi di dimetilformammide secca e 20 mi di piridina
secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al
residuo si aggiunge etere per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con etere e poi con acetone e disciolti in metanolo. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile,
alla soluzione si aggiunge etere ottenendosi 7,2 g (resa:
92%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di
p-ter-butilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 159 e 163?C.
KBr -1
IR v> era : 1748 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) S : 0,84 - 3,84 (13H, m, protoni di piperidina
3
e CH CH CO)
-2 ~2
1,29 (9H, s, CH(CH3)3)
6,84 - 7,14 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 11
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-acetamminofenile: LLUISc Una miscela di 2,0 g di cloridrato di acido 1-ammidino- a? 0'ty 4-piperidinpropionico e 1,29 g di p-acetammiriofenolo ? di-(Pi sciolta in 20 mi di^piridina secca. Alla soluzione si aggiungono, sotto agitazione e raffreddamento con ghiaccio, 1,75
g di dicicloesilcarbodiimmide e la miscela risultante ? agita
ta per una notte a temperatura ambiente. La miscela di reazio?
ne ? filtrata, ottenendosi cristalli che sono poi lavati
con acetato etilico ed inoltre con etere ed essiccati. I
cristalli sono scaldati a ricadere con 600 mi di diclorometa-
no e la miscela risultante ? filtrata ottenendosi una sostanza
insolubile. La sostanza ? lavata con diclorometano e ricristal?
lizzata da metanolo-acetato etilico, ottenendosi 1,5 g (resa:
48,4%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di p-acetamminofenile sotto forma di cristalli incolori aventi
punto di fusione compreso tra 258 e 261?C.
c? 3 5 KBr -1 CI <?>ro cm : 1761 (C=0)
mass. o3?
CO RMN(CD^OD) 6 : 0,89 - 4,05 (13H, m, protoni di piperidina **
-ma e CH CH CO)
-2 <?>2
2,10 (3H, s, C0CH )
7,01 - 7,70 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 12
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-allil-
fenile:
3,7 g di bis-(o-allilfenil)?solfito,preparato a partire
da o-allilfenolo e cloruro di tionile,sono disciolti in una
soluzione di 16 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridi-
na secca. Alla risultante soluzione si aggiungono, agitando,
2,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropioni-
co e la miscela ? agitata a temperatura ambiente per 3 ore.
La miscela di reazione ? concentrata a pressione ridotta
ed il residuo ? diluito con acetone. La miscela ? versata,
sotto agitazione, in etere per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati in successione con etere, acetone ed etere
e sono essiccati per provvedere 2,3 g (resa: 77,2%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-allilfenile
sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 116 e 119?C.
I cristalli cos? ottenuti sono ulteriormente purificati, i ottenendosi cristalli fondenti tra 122 e 124?C.
KBr
IR V cm-1
1762 (C=0)
mass.
RMN(CDCI3^ <: >1.01 ? 4,42 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
<">2" <?2>
3,36 (2H, d, CH^-Ph)
5,03 - 5,34 (2H, m, =CH )
5,82 - 6,23 (IH, m, -CH=)
6,98 - 7,77 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 13
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-acetilfenile:
Una miscela di 2,00 g di cloridrato di acido 1-ammidino-4-piperidinpropionico e 1,15 g di p-acetilfenolo ? sospesa
in 20 mi di piridina secca. Alla sospensione si aggiungono, raffreddando con ghiaccio, 1,74 g di dicicloesilcarbodiimmide
e la miscela ? agitata a temperatura ambiente per due giorni.
Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solven?
te ? eliminato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge
acetato etilico per provvedere cristalli, che sono poi ricri?
stallizzati da etanolo-acetato etilico ottenendosi 2,2 g
(resa: 73,3%) di cloridrato di 1-ammidino?4-piperidinpropio-
nato di p-acetilfenile sotto forma di cristalli incolori
fondenti tra 104 e 106?C.
KBr -1
IR V cm : 1768 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD)? : 0,83 - 4,20 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 <~>2
2,69 (3H, s, COCH 1
7,30 - 8,49 (4H, m, protoni aromatici)
-m? Esempio 14 ? Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-clo-
ro-4 <1>-ter-butilfenile:
5,3 g di bis-(2-cloro-4-ter-butilfenil)-solfito, prepara?
to a partire da 2-cloro-4-ter-butilfenolo e cloruro di tieni?
le, vengono disciolti in una soluzione di 16 mi di dimetilfor-
mammide secca e 8 mi di piridina secca ed alla risultante
soluzione si aggiungono, agitando, 2,0 g di cloridrato di
acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e la miscela ? agitata
a temperatura ambiente per due ore. Il solvente ? eliminato
a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge etere e la miscela
? agitata per provvedere cristalli. I cristalli sono essiccati
all'aria a temperatura ambiente e ricristallizzati da metanolo-acetato etilico, ottenendosi 2,2 g (resa: 64,7%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-cloro-4'-terbultilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra
186 e 189?C.
KBr -1
IR era : 1769 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) S : 0,94 - 3,99 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 ~2
1,34 (9H, s, C(CH ) )
7,00 - 7,49 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 15
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-isopropilfenile:
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 4,05 g di bis-(p-isopropilfenil)-solfito preparato a partire da p-isopropilfenolo e cloruro di tionile,
10 mi di dimetilformammide secca e 5 mi di piridina secca
? agitata a temperatura ambiente per un'ora. Il solvente
? eliminato ed al residuo si aggiunge etere per provvedere
L' Utile Rogante cristalli. I cristalli sono lavati con etere e poi con acetato
cs etilico e ricristallizzati da alcool isopropilico-acetato OS Coa etilico-etere, ottenendosi 2,9 g (resa: 97%) di cloridrato
di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-isopropilfenile
sotto forma di aghi incolori fondenti tra 119 e 121?C.
,KBr -1
IR V cm : 1755 (C=0)
mass
RMN{CD OD) <5 : 1,24 (6H, d, J=7,2Hz, CH x 2)
3 3
1.0 - 2,0 (7H, m,?-? , 3- e 5-l?^, 4-H)
2,7 - 4,0 (5H, m, 2- e 6-H2> CH< )
6,99, 7,26 (ognuno 2H, ognuno d, J=8,4Hz,
protoni aromatici)
Esempio 16
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-naftile:
Una miscela di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidin-CT* propionico, 4,3 g di bis-(2-naftil)-solfito preparato a partio re da ? -naftolo e cloruro di tienile, 10 mi di dimetilformam-3 mide secca e 5 mi di piridina secca viene agitata a temperatu--? nt ra ambiente per 3 ore. Si elimina il solvente ed al residuo ? si aggiunge etere per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 2,4 g (resa:
78%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di
2'-naftile sotto forma di aghi incolori aventi punto di fusione compreso tra 185 e 187?C.
KBr -1
IR $ cm : 1745{C=0)
mass.
RMN(CD OD) S : 1,0 - 2,0 (7H, m, (3-H , 3- e 5-H ,4-H)
3 ^ ^
2,68 (2H, t, J=7,8Hz, -H )
2,9 - 4,0 (4H, m, 2- e 6-H^
7.1 - 8,0 (7H, m, protoni aromatici)
Esempio 17
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 1'-naftile:
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 4,25 g di bis-(1-naftil)-solfito preparato
a partire da ctf-naftolo e cloruro di tionile, 10 mi di dimetitilformammide secca e 4 mi di piridina secca viene agitata
a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente viene eliminato
ed il residuo trattato con acetato etilico per provvedere
cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico, otte-3 c?a? nendosi 2,9 g-(resa: 94%) di cloridrato di l-ammidino-4-pipe-C3 CU
ridinpropionato di l'-naftile sotto forma di aghi bruno chiaro
fondenti tra 187 e 190?C.
~mO KBr -1
IR v> cm : 1755 (C=0)
mass
RMN(CD OD) S 1.0 - 2,0 (7H, m, 3- e 5-H , 4-H)
3
2,78 (2H, t, J=7,2Hz,o(-H )
3.0 - 4,0 (4H, m, 2- e 6-H )
7,1 - 8,0 (7H, m, protoni aromatici)
Esempio 18
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2',4'-dimetilfenile:
Una miscela di 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e 6,9 g di bis-(2,4-dimetilfenil)-solfito,
preparato a partire da 2,4-dimetilfenolo e cloruro di tionile,
? aggiunta ad una soluzione di 34 mi di dimetilformammide
secca e 17 mi di piridina secca e la miscela risultante ?
lasciata in riposo a temperatura ambiente per 6 ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si aggiunge
acetato etilico per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 4,5 g {resa:
78%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di
2<1 >,4'-dimetilfenile sotto forma di aghi incolori aventi punto
di fusione compreso tra 191 e 193?C.
KBr -1
IR V cm : 1745 (C=0)
mass.
C3 CU RMN(CD^OD) & : 0,96 - 3,96 (13H, m, protoni di piperidina
> C3 ?3? ?ce e CH CH CO)
-2 -2
2,08 (3H, s, 4'-CH3) m-o 5 2,26 (3H, s, 2<1>-CH )
3
6,66 - 7,04 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 19
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-fluorofenile:
Una miscela di 2,00 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e 0,95 g di p-fluorofenolo ? sospesa
in 20 mi di piridina secca. Alla sospensione si aggiungono,
agitando e raffreddando con ghiaccio, 1,74 g di dicicloesilcarbodiimmide e la miscela risultante ? lasciata in riposo a
temperatura ambiente per 4 giorni. Dopo eliminazione di qual
siasi sostanza insolubile, il filtrato ? concentrato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge acetato etilico per provvedere cristalli, che sono poi ricristallizzati da metanolo-etere ottenendosi 1,4 g (resa: 50,0%) di cloridrato di 1-ammidino-4-piperidinpropionato di p-fluorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 131 e 133?C.
.KBr -1
IR V* cm : 1750 (C^O)
mass.
RMN(CD30D) (5 : 0,88 - 3,96 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 <~>2
6,80 - 7,15 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 20
Cloridrat? di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-cicloesilfenile:
Una miscela di 8 g di bis-(p-cicloesilfenil)-solfito, preparato a partire da p-cicloesilfenolo e cloruro di tionile,
e 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico
? disciolta in una soluzione di 20 mi di d?metilformammide
secca e 8 mi di piridina secca e la risultante soluzione
? agitata a temperatura ambiente per 2,5 ore. Il solvente
L Uffi, ? eliminato ed il residuo ? trattato con acetato etilico
per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati
?2? da isopropanolo-etere ottenendosi 5,6 g (resa: 83,6%) di Co a ?? cloridrato di l-ammidino-4-piperidin-propionato di p-cicloesilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 115
e 116?C.
KBr
IR ^ cm : 1760 (C=0)
mass .
RMN(CD30D) ^ : 1,00 - 4,00 (24H, m, protoni di piperidina,
protoni di cicloesano e CH CHCO)
<?>2 <?>2
6,8 - 7,20 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 21
*
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-( -dimetilbenzil )-fenile:
Una miscela di 9,6 g di bis-/p-( X , d -dimetilbenzil)-
feniL/-solfito, preparato a partire da p-{ oL , -dimetilben?
zil)?fenolo e cloruro di tionile, e 4 g di cloridrato di 3tr?a c acido l-ammidino-4-piperidinpropionico ? aggiunta ad una C*a ca ca?a? soluzione di 20 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridi-
na secca e la risultante soluzione ? agitata a temperatura
53= ambiente per 2,5 ore. Dopo eliminazione del solvente, al
residuo si aggiunge acetato etilico e la miscela ? agitata
per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetato
etilico e poi con etere e ricristallizzati da isopropanolo-
etere , ottenendosi 5,5 g (resa: 75,3%) di cloridrato di 1-ammi-
dino-4-piperidinpropionato di p-( (X ,<X -dimetilbenzil)-fenile
sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione
compreso tra 155 e 156?C.
I cristalli cos? ottenuti sono ricristallizzati due
volte per provvedere cristalli fondenti tra 195 e 196?C.
KBr -1
IR v? cm : 1765 (C=0)
mass .
RMN(CD^OD)<? : 1,0 - 4,0 (13H, m, protoni di piperidina e CH CH CO)
-2 -2
1,64 (6H, s,>C(CH3)2)
6,80 - 7,30 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 22
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-formi1-2'-metossifenile:
Una miscela di 4,7 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 3 g di vanillina, 4,1 g di dicicloesilcarbodiimmide, 20 mi di dimetilformammide secca e 10 mi di piridina secca ? agitata a temperatura ambiente per 24 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato. Il residuo ? trattato con acetato etilico per provvedere una polvere bianca. La polvere ? lavata con acetato etilico e poi con etere e ricristallizzata da isopropanolo-etere, ottenendosi 5,8 g (resa: 79,5%) di cloridrato di 1-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-formil-2'-metossifenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 98 e 105?C.
KBr -1
IR V cm : 1700, 1750, 1770 (C=0)
mass.
RMN(CD30D) <5 : 1,04 - 4,20 (13H, m, protoni di piperidina e CH CH CO)
~2 ~2
3,95 (3H, s, 0CH3)
7,50 - 8,0 (3H, m, protoni aromatici) 10,4 (IH, s, CH0)
Esempio 23
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-amminosolfonilfenile:
Una miscela di 4,7 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 3,5 g di p-idrossibenzen-solfonammide,
4,1 g di dicicloesilcarbodiimmide, 10 mi di dimetilformammide
secca e 20 mi dipiridina secca ? agitata a temperatura ambiente per 24 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato. Il residuo ? trattato con
acetato etilico e poi con etere per provvedere cristalli.
c? I cristalli sono disciolti in metanolo e qualsiasi sostanza 3 nsz insolubile ? eliminata mediante filtrazione. Al filtrato
? aggiunto etere per ottenere 4,5 g (resa: 57,7%) di cloridra-<*? -a to di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-amminosolfonilfenile sotto forma di cristalli gialli fondenti tra 206 e
209?C.
, KBr -1
IR cm : 1760 ( C=0)
mass .
RMN(CD OD) : 1,04 - 4,20 (13H, m, protoni di piperidina
3
e CH CH CO)
-2:.~2
7,44 - 8,28 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 24
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di m-trifluorometilfenile:
Una miscela di 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4piperidinpropionico e 2,75 g di m-trifluorometilfenolo ?
sospesa in 27 mi di piridina secca. Alla sospensione si aggiun?
gono 3,5 g di dicicloesilcarbodiimmide e la miscela risultante
? agitata a temperatura ambiente per 6 ore. Dopo eliminazio?
ne di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato.
Il residuo ? lavato con etere, disciolto in cloroformio e
poi agitato. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolu-
bile, il filtrato ? lavato due volte con una soluzione satura
di cloruro di sodio ed ? poi essiccato sul solfato di sodio
anidro. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta,ottenendo-CJ
si 4,0 g (resa: 62,0%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidin- 3
C3 C9 propionato di m-trifluorometilfenile sotto forma di cristalli .CD 3^ ?CO incolori fondenti tra 97 e 100?C. <? >3T>-** ~n?t KBr -1
IR v/ cm ; 1760 (C=0)
mass.
RMNiCDCl^) 5 : 0,92 - 4,52 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 ?2
7,20 - 7,92 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 25
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-for-
milfenile : UUffie' oganw
Una miscela di 4,0 g 'di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico e 2,1 g di p-idrossibenzaldeide ? sospesa
*s in 20 mi di piridina secca. Alla sospensione si aggiungono,
sotto agitazione, 3,5 g di dicicloesilcarbodiimmide e la
miscela risultante ? agitata per una notte a temperatura ambiente. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il filtrato ? concentrato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge acetato etilico e si agita la miscela per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati da metanoloetere, ottenendosi 2,1 g (resa: 36,4%) di cloridrato di 1-ammidino-4-piperidinpropionato di p-formilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 144 e 147?C.
KBr
IR cm 1700, 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) <5 0,92 - 4,16 (13H, m, protoni di piperidina 3
e CH CH CO)
-2 ~2
7,40 - 8,20 (4H, m, protoni aromatici) 10,16 (IH, s, CHO)
Esempio 26
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-cianofenile:
Una miscela di 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 2,0 g di p-cianofenolo e 3,5 g di d?cicloesilcarbodiimmide ? agitata per una notte a temperatura ambiente in 20 mi di piridina secca. Qualsiasi sostanza insolubile ? filtrata, lavata con piridina ed estratta con una soluzione di 20 mi d' acqua e 20 mi di ter-butanolo , ci? che circa
? seguito da agitazione per/20 minuti. Il filtrato, le acque di lavaggio e l'estratto sono combinati insieme ed il solvente ? eliminato a pressione ridotta. Il residuo ? ricristallizzato dall'acqua, ottenendosi 3,4 g (resa: 59%) di cloridrato
di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-cianofenile sotto
forma di cristalli incolori fondenti tra 167,5 e 169?C.
KBr -1
IR V> cm : 2240 (CN), 1765 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) (S : 1,00 - 4,10 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 ?2
7,40 - 8,10 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 27
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-cia- 3? era 3 nofenile: C?
C9 Una miscela di 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-3 piperidinpropionico, 2,0 g di o-cianofenolo e 3,5 g di dici--mcr cloesilcarbodiimmide ? agitata a temperatura ambiente per 5
24 ore in 20 mi di piridina secca. Qualsiasi sostanza insolubile ? filtrata e lavata con piridina secca. Il filtrato
e le acque di lavaggio sono combinati insieme ed il solvente
? eliminato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge acetato etilico per provvedere cristalli, che sono poi ricristallizzati dall'acqua ottenendosi 2,1 g (resa: 37%) di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-cianofenile sotto forma di cristalli
incolori fondenti tra 159,5 e 162,5?C.
KBr -1 , , ,
IR V cm : 2240 (CN), 1775 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) <3 : 1;00 - 4,10 (13H, m, protoni di piperidina
3
e CH CH CO)
-2 -2
7,40 - 8,00 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 28
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-me-
tilfenile:
Una miscela di 6,7 g di bis-(o-metilfenil)-solfito,
preparato a partire da o-metilfenolo e cloruro di tionile,
4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpr?pionico
? agitata a temperatura ambiente per 24 ore in una soluzione
di 20 mi di dimetilformammide secca e 6 mi di piridina secca.
3*? era Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo
ceaa si aggiungono 50 mi di acetato etilico e 20 mi di etere per
C/3 provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati, in
successione, da isopropanolo-etere, metanolo-etere ed acqua,
32 ottenendosi 2,1 g (resa: 38%) di cloridrato di l-ammidino-4-
piperidinpropionato di o-metilfenile sotto forma di cristalli
incolori fondenti tra 184 e 185,5?C.
KBr -1
IR V cm : 1750 (C=0)
mass .
RMN(CD^OD) <5 : 1,00 - 4,05 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2 -2
2,14 (3H, s, CH )
6,90 - 7,30 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 29
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-metil-
fenile:
Una miscela di 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 1,9 g di o-metilfenolo, 3,5 g di dicicloesilcarbodiimmide e 20 mi di piridina secca ? agitata per
una notte a temperatura ambiente. Qualsiasi sostanza insolubile ? filtrata e lavata con piridina. Il filtrato e le acque
di lavaggio sono combinati insieme ed il solvente ? eliminato
a pressione ridotta. Al residuo si aggiungono acetato etilico
ed etere per provvedere cristalli. Dopo essiccazione all'aria,
i cristalli sono ricristallizzati dall'acqua, ottenendosi
3 g (resa: 54%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-metilfenile sotto forma di prismi incolori fondenti
tra 184 e 185,5?C. Gli spettri infrarosso e di risonanza
magnetica nucleare del composto sono identici a quelli del
composto ottenuto nell'esempio 28.
Esempio 30
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 3?-piridile:
Una miscela di 4,71 g di cloridrato di acido 1-ammidino- <V3FVH0330 ISV V1131d >M <? >4-piperidinpropionico, 1,95 g di 3-idrossipiridina, 4,13
\
g di dicicloesilcarbodiimmide, 40 mi di dimetilformammide
CW?C'% secca e 20 mi di piridina secca ? agitata a temperatura ambien)
te per 19 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insoluio *5 bile, il solvente viene eliminato. Il residuo ? lavato con
acetato etilico e disciolto in metanolo. Qualsiasi sostanza
insolubile ? eliminata mediante filtrazione ed al filtrato
si aggiunge acetato etilico per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere, ottenendosi 6,2 g (resa: 99%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 3'-piridile sotto forma di aghi incolori
fondenti tra 177 e 179?C.
,KBr -1
IR v? cm : 1765 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) <5 : 1,0 - 2,1 (7H, m, 3- e 5-H , 4-H e ??-? )
3 2
2,84 (2H, t, J = 7,6HZ,<*-H2)
3,0 - 4,2 (4H, m, 2- e 6-H )
7,7 - 8,9 (4H, m, protonidi piridina)
C3 Esempio 31 3C?O i Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-fenilfenile: JB?
-a Una miscela di 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 9,3 g di bis-{o-fenilfenil)-solfito, preparato a partire da o-fenilfenolo e cloruro di tionile, 40
mi di dimetilformammide secca e 20 mi di piridina secca ?
agitata per 4 ore a temperatura ambiente. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? ricristallizzato
dall'acqua e lavato con acetato etilico e poi con etanolo,
ottenendosi 3,45 g {resa: 52%) di cloridrato di 1-ammidino?4? piperidinpropionato di o-fenilfenile sotto forma di aghi
incolori aventi punto di fusione compreso tra 160 e 162?C.
, KBr -1
IR V cm : 1755 (C=0)
mass.
RMN(CD 0D)6 : 0,8 - 1,9 (7H, m, 3- e 5-^ , 4-H e ?-?^
2,52 (2H, t, J = 7,0Hz,?-?^)
2,8 - 4,1 (4H, m, 2- e 6-H^
7,3 - 7,9 (9H, m, protoni aromatici)
Esempio 32
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-fe-
nilfenile:
Una miscela di 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico, 9,3 g di bis-(p-fenilfenil )-solfito,
preparato a partire da p-fenilfenolo e cloruro di tionile,
n 3 40 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridina secca
ca 3^ ? agitata per 3 ore a temperatura ambiente. Il solvente ? a *? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? ricristallizzato -ma 5 da metanolo-acetato etilico, ottenendosi 4 g (resa: 61%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-fenil-
fenile sotto forma di aghi incolori fondenti tra 200 e 203?C.
, KBr -1
IR V cm : 1755 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) ? : 1,0 - 2,0 (7H, m, 3- e 5-H^ 4-H e ?-?^)
2,61 (2H, t, J = 6,8Hz,??-H )
2,8 - 4,0 (4H, m, 2- e ?-?^
7,0 - 7,6 (9H, m, protoni aromatici)
Esempio 33
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di
2<1 >,4<1 >,6?-trimeti1fenile:
Una miscela di 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 2,3 g di 2,4,6-trimetilfenolo e 3,5 g di dicicloesilcarbodiimmide ? agitata per una notte a temperatura ambiente in piridina secca. Qualsiasi sostanza insolubile ? filtrata e lavata con piridina secca e poi con una soluzione di 25 mi di ter-butanolo e 25 mi d'acqua. Il filtrato e le acque di lavaggio sono combinati e concentrati a pressione ridotta. Al residuo si aggiungono 50 mi di acetato etilico e la miscela ? agitata per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati dall'acqua, ottenendosi 3,3 g (resa: 55%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2 ',4',6'-trimetilfenile sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione compreso tra 220 e 223?C.
KBr
IR v<? >cm-1 1750 <C=0)
mass.
RMN(CD OD ) S 1,00 - 4,16 (13H, m, protoni di piperidina 3
e CH CH CO)
-2 -2
2,12 (6H, s, 2,6-CH^)
2,26 (3H, s, 4-CH )
6,92 (2H, s, protoni aromatici)
Esempio 34
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2',6'-dimetilfenile:
7,4 g di bis-(2,6-dimetilfenil)-solfito, preparato a partire da 2,6-dimetilfenolo e cloruro di tionile, sono disciolti in una soluzione di 36 mi di dimetilformammide secca
e 18 mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiungono,
agitando, 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e la miscela risultante ? lasciata in riposo a
temperatura ambiente per 4 giorni. Il solvente ? eliminato
a pressione ridotta ed al residuo si aggiunge etere per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con etere e poi con
acetato etilico e ricristallizzati dall'acqua, ottenendosi
3,3 g (resa: 57%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2',6'-dimetilfenile sotto forma di cristalli giallo
Cela pallido fondenti tra 191 e 194?C. c5a C?O KBr -1
IR ?> cm : 1740 (C=0)
mass.
m ? RMN(CD3OD) 6 0,96 - 4,32 (13H, m, protoni di piperidina
e CH CH CO)
-2?2
2.24 (6H, s, 2,6-CH^)
7.24 - 7,60 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 35
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 5'-indanile:
'Uit?c(?7E<0>9<?ft>'<a >7,0 g di bis-(5-indanil)-solfito, preparato a partire
da 5-indanolo e cloruro di tionile, sono disciolti in una
'OBI* soluzione di 25 mi di dimetilformammide secca e 12 mi di
piridina secca. Alla soluzione si aggiungono, agitando, 3,0
g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico
e la miscela risultante ? lasciata in riposo per 4 ore. Il
solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si
aggiunge acetato etilico per provvedere cristalli. I cristalli
sono lavati con acetato etilico e poi con etere e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 3,6 g (resa: 80%) di
cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 5'-indanile,
sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 184 e 188?C.
KBr -1
IR V cm ; 1760 (C=0)
mass.
3 RMN?CD^OD) 6 : 0,84-4,32 (19H, m, protoni di piperidina ? ??>
C?9 CH CH CO e CH CH CH)
-2 -2 -2 ?2 ,?3
?3CO 7,00 - 7,64 (3H, m, protoni aromatici) 3 se? Esempio 36
5 Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-metossicarbonilfenile:
Una miscela di 5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 3,23 g di p-idrossibenzoato di metile,
4,38 g di dicicloesilcarbodiimmide, 100 mi di dimetilformammide secca e 20 mi di piridina secca ? agitata a temperatura
ambiente per 24 ore e la miscela ? trattata secondo la stessa
procedura dell'esempio 11. I cristalli ottenuti sono ricristallizzati da isopropanolo-etere, ottenendosi 5,7 g (resa: 72,7%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-metossicarbonilfenile sotto forma di aghi incolori fondenti tra
163 e 164,5?C.
, KBr -1
IR ? cm : 1700, 1730, 1755 (C=0)
mass.
Esempio 37
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-acetamminofenile:
Una miscela di 4,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 2,6 g di o?acetamminofenolo ? disciolta in 40 mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiungono, sotto raffreddamento con ghiaccio ed agitazione, 3,5 g di dicicloesilcarbodiimmide e la miscela risultante ? lasciata in riposo a temperatura ambiente per 44 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato a pressione ridotta. Il residuo ? lavato con acetato etilico ed al residuo si aggiunge poi etere secco per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati pi? volte con etere, poi con diclorometano caldo ed infine con acetato etilico. Ai cristalli si aggiunge etere secco e la miscela ? evaporata a secco, ottenendosi 5,8 g (resa: 92,7%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di o-acetamminofenile sotto forma di cristalli igroscopici.
KBr -1
IR v> cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) ? : 0,92-4,26 (13H, m, protoni di piperidina e OH CH CO)
-2 <?>2
2,40 (3H, s, C0CH )
3
7,28 - 8,20 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 38
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di
5 ' ,6 ' , 7' , 8 '-tetraidro-2 '-naftile:
Una miscela di 4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-pi-
peridinpropionico, 2,5 g di 5,6,7,8-tetraidro-2-naftolo,
4 g di dicicloesilcarbodiimmide e 25 mi di piridina secca ?
agitata in un bagno d'olio a temperatura ambiente per un
giorno e poi a 50?C per 6 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi
sostanza insolubile, il solvente ? eliminato a pressione
ridotta. Il residuo ? lavato con acetato etilico e poi con
etere ed ? disciolto in una piccola quantit? di isopropanolo. 8
5 Alla soluzione si aggiunge acqua per provvedere cristalli, ?I j che sono poi lavati con acetato etilico e poi con etere,
*TJ ottenendosi 3,5 g (resa: 56,5%) di cloridrato di l-ammidino-4-
piperidinpropionato di 5<1 >,6',7',8'-tetraidro-2<1>-naftile sotto
forma di cristalli incolori fondenti tra 113 e 115?C.
KBr -1
IR V cm : 1758 (C=0)
mass .
RMN(CD OD) <5 : 1,70 - 1,94 (8H, m, -(CH^ -)
1,04 - 4,20 (13H, m, protoni di piperidina
e OH OH CO)
-2 ~2
7,00 - 7,44 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 39
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di p-ni-
trofenile :
Una miscela di 5,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4piperidinpropionico , 7,6 g di bis-(p-nitrofenil.)-solfito,
preparato a partire da p-nitrofenolo e cloruro di tionile,
20 mi di dimetilformammide secca e 6 mi di piridina secca
? agitata a temperatura ambiente per 22 ore. Il solvente
? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si aggiungono
70 mi di acetato etilico e 30 mi di etere. La miscela ? agita?
ta bene e la soluzione sovrastante ? eliminata per decantazio?
ne. Al residuo si aggiungono 50 mi di etere. Con successiva
sufficiente agitazione della miscela, la soluzione sovrastante
? separata per decantazione. Al residuo si aggiunge una picco?
la quantit? d'acqua e la miscela ? stimolata per ottenere
cristalli. Ai cristalli viene aggiunto acetone e la miscela
? agitata, i cristalli essendo cos? separati per filtrazione. " mU
I cristalli sono lavati con acetone e poi con etere ed essicca?
ti, ottenendosi 3,2 g di cloridrato di l-ammidino-4-piperi-
dinpropionato di p-nitrofenile sotto forma di .cristalli incolo?
ri fondenti tra 131 e 136?C.
KBr -1
IR '? cm : 1770 (C=0)
mass .
RMN(DMS0-d )>5 : 0,92 - 4,08 (13H, m, protoni di piperidina
6
tufficiaf
e CH CH CO)
-2 -2
6,90 - 7,10 (6H, m, NH^ e protoni aromatici)
&
7,80 - 8,00 (2H, m, protoni aromatici) [Ot e?
Esempio 40
Cloridrato di feniltio-l-ammidino-4-piperidinpropionato:
Una miscela di 2,4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 1,1 g di tiofenolo, 2,1 g di dicicloesilcarbodiimmide e 15 mi di dimetilformammide secca ? agitata
a temperatura ambiente per 17 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato. Il residuo
? lavato con etere e poi con ter-butanolo, ottenendosi 1,2
g (resa: 36,4%) di cloridrato di feniltio-l-ammidino-4-piperidinpropionato sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 168 e 170?C.
ca IR V,KBr cm ?1: 1710 (C=0) 3 mass. ecra? RMN(CD^OD) <5 : 1,0 - 4,16 (13H, m, protoni di piperidina 3*?
CO
a e OH OH CO)
-2 -2
m 7,56 (5H, s, protoni aromatici) ? Esempio 41
Cloridrato di p-ter-butilfeniltio-l-ammidino-4-piperidinpropionato:
Una miscela di 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico, 2,2 g di p-ter-butil-tiofenolo, 2,6 g
di dicicloesilcarbodiimmide e 18 mi di dimetilformammide
secca ? agitata a temperatura ambiente per 10 ore. Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato a pressione ridotta. Il residuo ? lavato con etere e
disciolto in ter-butanolo. Alla soluzione si aggiunge etere
per provvedere una sostanza oleosa. Alla sostanza oleosa
si aggiunge acqua e la miscela ? lasciata in riposo per una notte in condizioni di freddo per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere ed essiccati all'aria, ottenendosi 2,3 g (resa: 46,9%) di cloridrato di p-ter-butilfeniltio-l-ammidino-4-piperidinpropionato sotto forma di cristalli incolori fondenti tra B6 e 88?C.
, KBr -1
IR V cm : 1710 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) <5 : 1,00-4,10 (13H, m, protoni di piperidina e CH CH CO)
-2 <~>2
1,40 (9H, s, C(CH ) )
7,50 - 7,84 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 42
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di fenile:
Una miscela di 826 mg di cloridrato di acido 1?ammidino-4-piperidincarbossilico e 1,4 g di difenil-solfito ? agitata per una notte a temperatura ambiente in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e 4 mi di piridina secca.
11 solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato tre volte con 20 mi di etere. Al residuo si aggiungono 10 mi di acetone e la miscela ? agitata per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetone ed essiccati, ottenendosi 600 mg (resa: 53%)?di cloridrato di l-ammidino-4-
piperidincarbossilato di fenile sotto forma di polvere cristallina avente punto di fusione compreso tra 155,5 e 161,5?C.
KBr -1
IR V cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) 6 : 1,50 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
6,90 - 7,40 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 43
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
o-benzilossicarbonilfenile:
Una miscela di 826 mg di cloridrato di acido 1-ammidino-4-piperidincarbossilico e 3,0 g di bis-(o-benzilossicarbonilfenil)-solfito ? agitata per una notte a temperatura ambienn? te in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e
4 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione
*? -ridotta ed il residuo ? lavato tre volte con etere. Al residuo m? 2 si aggiungono 10 mi di acetone e 30 mi di acetato etilico
e la miscela ? stimolata per provvedere cristalli. I cristalli
sono lavati con acetato etilico caldo, ottenendosi 1015 mg
(resa: 61%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di o-benzilossicarbonilfenile sotto forma di cristalli
incolori fondenti tra 140,5 e 147?C.
KBr -1
IR V cm : 1740, 1710 (C=0)
mass.
RMN{CD^OD) & ; 1,50 - 4,00 (9H, m, protonidipiperidina)
5,20 (2H, s, CH^-Ph)
6,96 - 8,00 (9H, m, protoni aromatici)
Esempio 44
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
2<1 >,4'?diclorofenile:
Uria miscela di 2,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico e 7,2 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito ? agitata a temperatura ambiente per 4 ore in una soluzione
di 18 mi di dimetilformammide secca e 9 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo
? lavato tre volte con etere. Al residuo si aggiunge acetone
e la miscela ? agitata per provvedere cristalli. I cristalli
sono lavati con acetato etilico e poi con etere e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 1,27 g (resa: 37,4%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperid?ncarbossilato di 2',4'-diclorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 215 e 218,5?C.
,KBr -1
IR V cm : 1762 (C^O)
mass.
RMN(CD^OD) 6 : 1,67 - 4,28 (9H, m, protoni di piperidina)
7,31 - 7,82 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 45
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
p-clorofenile: l Uifj Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-SU
piperidincarbossilico e 8,8 g di bis-(p-clorofenil)-solfito
HO
? agitata a temperatura ambiente per un'ora in una soluzione
di 14,mi di dimetilformammide secca e 7 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato due volte con etere secco. Al residuo si aggiunge acetone per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con etere e poi con acetato etilico e ricristallizzati da metanolo-etere ottenendosi 1,62 g (resa: 70,4%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-clorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 196 e 198?C.
KBr -1
IR v> cm : 1744 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) S : 1,65 - 4,15 (9H, m, protoni di piperidina)
7,19 - 7,72 {4H, m, protoni aromatici) Esempio 46
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-metilfenile:
Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico e 7,6 g di bis-(p-metilfenil)-solfito ? agitata a temperatura ambiente per 1,5 ore in una soluzione di 7 mi di dimetilformammide secca e 7 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere per provvedere cristalli. Dopo essere stati lavati con etere e poi con acetato etilico, i cristalli sono riprecipitati da metanolo-etere e ricristallizzati da isopropanolo-etere isopropilico, ottenendosi 2,15 g (resa: 99,6%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-metilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 187 e 189?C.
,KBr -1
IR V? cm 1742 (C=0)
mass.
RMN(CD OD)? : 1,50 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina) 3
2,30 (3H, s, CH )
6,61 - 7,23 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 47
Clor?drato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-metossifenile:
Una miscela di 1,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico e 7,7 g di bis-(p-metossifenil)-solfito ? agitata a temperatura ambiente per 18 ore in una soluzione di 16 mi di dimetilformammide secca e 8<' >mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati due volte con etere e poi con acetato etilico e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 1,9 g (resa: 83,7%) di cloridrato di l-ajnm?dino-4-piperidincarbossilato di p-metossifenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 198 e 203?C.
KBr -1
IR V cm : 1739 (C=O)
mass.
RMN(CD OD) <5 1,48 - 4,01 (9H, m, protoni di piperidina)
3,75 (3H, s, 0CH )
6,73 - 7,05 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 48
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
p-ter-butilfenile:
Una miscela di 1,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico e 3,3 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito ? agitata a temperatura ambiente per 2,5 ore in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e 5 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo ? aggiunto etere per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con etere secco e poi con acetato etilico e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 1,0 g (resa: 61,4%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di<' >p-terbutilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 211 e 213?C.
I cristalli cos? ottenuti sono ricristallizzati due volte, ottenendosi cristalli con punto di fusione compreso tra 222 e 223?C.
, KBr -1
IR V cm : 1742 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) <5 ; 1,38 (9H, s, C(CH ) )
o o o
1,65 - 4,15 (9H, m, protoni di piperidina) 7,04 - 7,74 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 49
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p?( ,o(-dimetilbenzil)-fenile:
Una miscela di 10,9 g di bis-/p-( U ,?? -dimetilbenzil)-fenil7-solfito, preparato a partire da p-( d. , d -dimetilbenzil)-fenolo e cloruro di tionile, 4 g di cloridrato di acido 1-ammi-
dino-4-piperidincarbossilico, 20 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridina secca ? agitata a temperatura ambiente per 18 ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta,
per provvedere una sostanza oleosa,che ? poi trattata con
acetato etilico per dare una polvere. La polvere ? ricristallizzata da isopropanolo-etere,ottenendosi 5,3 g (resa: 68,8%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-(o^,cldimetilbenzil)-fenile sotto forma di cristalli incolori
fondenti tra 166 e 168?C.
,KBr -1
IR V cm : 1758 (C=0)
mass.
RMN (CD OD) ? : 1,74 (6H, s,>C(CH ) )
3 3 2
1,50 - 4,18 (9H, m, protoni di piperidina)
7,18 - 7,60 (9H, m, protoni aromatici)
Esempio 50
Cloridrato di l-ammidino-4~piperidincarbossilato di
p-cicloesilfenile:
Una miscela di 9,2 g di bis-(p-cicloesilfenil)-solfito,
4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico,
20 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridina secca <avraaveo tSvo vii31?>m<i >- <\ >? agitata a temperatura ambiente per 18 ore. Il solvente
? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? trattato
Rogante con acetato etilico per provvedere cristalli. I cristalli a?
sono ricristallizzati da isopropanolo-etere, ottenendosi
'OR 2,9 g (resa: 40,8%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di p-cicloesilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 226 e 230?C.
KBr -1
?? \) crn i 1760 ( C=0)
mass .
RMN(CD^OD) 5 : 1,20 - 4,30 (20H, m, protoni di piperidina
e protoni di cicloesano)
7,16 - 7,64 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 51
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
2' ,4'-dimetilfenile:
0,4 g di bis-(2,4-dimetiii<?>enil)-solfito sono disciolti
in una soluzione di 36 mi di dimetilformammide secca e 18
mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiungono 4,0 g
di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico
CO
e la miscela risultante ? agitata per 4 ore a temperatura 3 ambiente. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed -o ? al residuo si aggiunge etere, ottenendosi 5,8 g (resa: 96,7%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di 2',4?-dimetilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 198 e 201?C.
I cristalli cos? ottenuti sono ulteriormente purificati
per provvedere cristalli fondenti tra 205 e 207?C.
KBr -1
Ig V cm : 1745 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) ? : 1,60 - 4,36 (9H, m, protoni di piperidina)
2,24 (3H, s, 4-CH )
2,40 (3H, s, 2-CH^)
7,02 - 7,56 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 52
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidincarbossilato di
o-allilfenile:
2,4 g di bis-(o-allilfenil)-solfito sono disciolti
in una soluzione di IO mi di dimetilformammide secca e 5
mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiunge 1 g di
cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidincarbossilico e
la miscela risultante ? lasciata in riposo per 3 ore a tempe?
ratura ambiente. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta
ed al residuo si aggiunge etere per provvedere cristalli.
I cristalli sono ricristallizzati da isopropanolo-etere,
ottenendosi 950 mg (resa: 61,3%) di cloridrato di 1-ammidino-
4-piperidincarbossilato di o-allilfenile sotto forma di
cristalli incolori fondenti tra 151 e 153?C.
KBr -1
IR V cm : 1740 (C=0) <?>
mass .
RMN(CDCl^) ^ <: >1,60 - 4,52 (U H, m, protoni di piperidina
e CH -Ph)
-2
5,04 - 5,48 (2H, m, =CH )
5,88 - 6,40 (IH, m, -CH=)
7,24 - 8,08 (4H, protoni aromatici)
Esempio 53
Cloridrato di acido piperidin-4-acetico:
15 g di cloridrato di acido 4-piridilico sono disciolti
in 180 mi d'acqua.Alla soluzione si aggiungono 0,6 g di
biossido di platino e la miscela risultante ? sottoposta a riduzione catalitica con una pressione di idrogeno iniziale
di 4,85 kg/cm . La reazione ? terminata quando sono stati
assorbiti 6,2 litri di idrogeno gassoso ed il catalizzatore
? separato per filtrazione. Il filtrato ? evaporato a secco
a pressione ridotta ed al residuo si aggiunge una piccola
quantit? di etanolo. Le sostanze solide contenute nella
miscela sono frantumate ed alla miscela si aggiunge una
grande quantit? di etere. La successiva filtrazione della
miscela risultante provvede 14,6 g di cloridrato di acido
piperidin-4-acetico sotto forma di un solido bianco fondente
tra 136 e 141?C.
-, KBr -1
IR ^ era : 1710 (C=0)
mass.
RMN?CD^ D) & : 1,20 - 3,44 (U H, m)
Esempio 54
Acido l-ammidino-4-piperidinacetico :
Una miscela di 14 g di acido piperidin-4-acetico e
10,9 g di semisolfato di ?-metilisotiourea ? aggiunta a
40 mi di una soluzione di idrossido di sodio 4N e la miscela
? agitata per 20 ore a temperatura ambiente. Il metil-mer-
captano formato ? filtrato per provvedere cristalli. I cri?
stalli sono lavati con acqua ghiacciata e poi con acetone
ed essiccati, ottenendosi 12 g (resa: 83%) di acido 1?ammidi-
no-4-piperidinacetico sotto forma di polvere incolora avente
punto di fusione superiore a 31??C.
KBr ?1
IRV cm : 1570, 1410
mass.
Esempio 55
Cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinacetico
11,5 g di acido l-ammidino-4-piperidinacetico preparato
# nell'esempio 54 sono disciolti in 100 mi di una soluzione
di acido cloridrico IN e la soluzione ? trattata con carbone
di legna attivo e concentrata. Al residuo si aggiunge aceto
ne, ottenendosi 12,7 g (resa: 92%) di cloridrato di acido
l-ammidino-4-piperidinacetico sotto forma di prismi incolori
fondenti tra 213 e 215,5?C.
KBr -1
- IR<V >cm : 1720 (C=0)
mass .
Esempio 56
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di fenile
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido 1-ammidino-
4-piperidinacetico e 3,2 g di difenilsolfito ? agitata per
1,5 ore a temperatura ambiente in una soluzione di 10 mi
di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Il
solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ?
lavato pi? volte con etere per provvedere cristalli. I cri?
stalli sono lavati con acetato etilico e' poi con etere,
ottenendosi 2,4 g (resa: 89%) di cloridrato di 1-ammidino-Rogante ?A, 4-piperidinacetato di fenile sotto forma di polvere cristalli m
na incolora fondente tra 131 e 136,5?C.
Co* HO KBr -1
IRv? cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD ) 6 : 1,20 - 4,10 (9H, m, protoni di piperidina)
2,60 (2H, d, J=6Hz, CH CO)
6,90 - 7,40 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 57
Cloridrato di 1?ammidino-4?piperidinacetato di 4'-metos-
sifenile:
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinacetico e 4 g di bis-(p-metossifenil)-solfito ?
agitata a temperatura ambiente per 4 ore in una soluzione
di 10 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo
? lavato pi? volte con ?tere per provvedere cristalli. I
cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere, n Q
ottenendosi 2,9 g (resa quantitativa) di cloridrato di 1-ammi- i 3 dino-4-piperidinacetato di 4'-metossifenile sotto forma
di polvere cristallina incolora fondente tra 159 e 162?C.
KBr -1
IRv cm : 1740 (C=0)
mass.
RMN(CD OD)? : 1,20 - 4,10 (9H, m, protonidi piperidina)
3
2,56 (2H, d, J=6Hz, CH^ O)
3,80 (3H, s, 0CH )
6,90 - 7,20 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 58
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-cloro-
fenile:
Una miscela di 2,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinacetico e 4,6 g di bis-(p-clorofenil )-solfito ?
agitata per 2 ore a temperatura ambiente in una soluzione
di IO mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si aggiungono 30 mi di etere e la miscela ? stimolata per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere ottenendosi 2,7 g (resa: 90%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-clorofenile sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione compreso tra 186,5 e 190,5?C.
KBr -1
IR V era : 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) 5 ; 1,10-4,10 (9H, m, protoni di piperidina)
2,60 (2H, d, J-6Hz, Ct?^CO)
7,04 - 7,60 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 59
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-metilfenile:
Una miscela di 2,0 g di acido l-ammidino-4-piperidinacetico e 3,5 g di bis-(p-metilfenil)-solfito ? agitata a temperatura ambiente per 2 ore in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si aggiungono 20 mi di etere. La miscela ? poi stimolata per formare cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere, ottenendosi 2,8 g (resa quantitativa) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-metilfenile sotto forma di cristalli incolori aventi punto di fusione compreso tra 167 e 173?C .
,KBr -1
IR\? cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD)? : 1,20 - 4,10 (9H, m, protoni di piperidina)
2,38 (3H, s, CH )
2,62 (2H, d, J=6Hz, CH CO)
6,90 - 7,40 (4H, m, protoni aromatici)
- Esempio 60
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 2',4'-diclorofenile:
Una miscela di 2,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinacetico e 5,0 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito,
n ? o preparato a partire da 2,4-diclorofenolo e cloruro di tienile, ? agitata a temperatura ambiente per un'ora in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed
al residuo si aggiungono 20 mi di etere. La miscela ? poi
stimolata per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati
con acetato etilico e poi con etere ed agitati p.er 10 minuti
in 20 mi di acet?ne. I cristalli sono lavati con etere,
ottenendosi 2,6 g (resa: 79%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 2',4'-diclorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 177,5 e 181,5?C.
???* ?1
IRV cm : 1765 (C=0)
mass.
RMM?CD^OD) ? : 1,20 - 4,10 (9H, m, protoni di piperidina)
2,70 {2H, d, J=6Hz, CH CO)
7,20 - 7,70 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 61
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-ter-butilfenile:
Una miscela di 1,2 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinacetico e 2,6 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito
? agitata a temperatura ambiente per 2 ore in una soluzione
di 5 mi di dimetilformammide secca e 2 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato ed al residuo si aggiungono, sotto
agitazione, 20 mi di acetato etilico e 100 mi di etere per
provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati da
metanolo-etere, ottenendosi 1,42 g (resa: 74%) di cloridrato
di l-ammidino-4-piperidinacetato di 4'-ter-butilfenile sotto
forma di polvere cristallina incolora fondente tra 183,5 e
187?C.
KBr 1
IRv* cm : 1755 (C=0)
mass.
RMN?CD^OD) 6 : 1,10 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
1,33 (9H, s, C(CH )g
2,56 (2H, d, J=;6Hz, CH CO)
al Ro<g>ante 6,84 - 7,44 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 62
CPs HO Cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico:
15,7 g di acido piperidin-3-propionico sono disciolti
in 100 mi di una soluzione di idrossido di sodio IN ed alla
soluzione si aggiungono 14 g di solfato di S-metilisotiourea e la miscela risultante ? agitata lentamente a temperatura ambiente per 20 ore. Il metil-mercaptano formato ? assorbito in una soluzione di manganato di potassio a pressione ridotta. I cristalli che precipitano sono separati per filtrazione, lavati con una piccola quantit? di acqua fredda e disciolti in 117 mi di soluzione di acido cloridrico IN. Il solvente ? eliminato ed il residuo ? disciolto in alcool isopropilico. Alla soluzione si aggiunge etere isopropilico per provvedere cristalli, che sono poi ricristallizzati dall'acqua, ottenendosi 14 g (resa: 59%) di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 220 e 222?C.
. KBr -1
IR ^ cm : 1715 (C=0)
mass.
RMN(CD30D)S : 1,0 - 2,0 (7H, m, 3-H, 5-H^
2,36 (2H, t, J=6,4 Hz, o(-H )
2,64 - 3,84 {4H, m, 2-?? e 6-H )
Esempio 63
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionat? di fenile: 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico sono disciolti in una soluzione di 30 mi di dimetilformammide secca e 3 mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiungono 4,5 g di difenil-solfito e la miscela risultante ? agitata a temperatura ambiente per 29 ore. Il solvente ? eliminato ed il residuo ? lavato con etere secco e trattato con acetato etilico, ottenendosi una polvere bruno chiaro. La polvere
? ricristallizzata da etanolo-etere ottenendosi 3,1 g (resa:
78%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di
fenile sotto forma di una polvere bruno chiaro fondente tra
101 e 112?C.
,KBr -1
IR v> cm : 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD30D) ? : 1,0 - 2,1 (7H, m, ?-?^ 3-H, 4- e 5-H^
2,64 (2H, t, J=7,2 Hz,??-?^
6,9 - 7,4 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 64
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-me-
tossifenile :
3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropio-
nico, 5,6 g di bis-(p-metossifenil)-solfito, 30 mi di dimetil-
formammide secca e 3 mi di piridina secca sono fatti reagire
per 17 ore mediante la stessa procedura dell'esempio 63. Il
solvente ? eliminato ed il residuo ? lavato con etere secco
per provvedere cristalli. I cristalli sono ricristallizzati
da metanolo-etere, ottenendosi 3,9 g (resa: 93%) di cloridrato
di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-metossifenile sotto
forma di aghi incolori fondenti tra 214 e 216?C.
,KBr -1
.IR v? c.n ; 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) 6 : 1,0 - 2,1 (7H, m, (3-H , 3-H, 4- e 5-H )
3 2 2
2,6 (2H, t, J=7,2 Hz, cx-H )
3 , 72 ( 3H, s , OCH3 )
6,83 (4H, s, protone aromatico)
Esempio 65
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-clorofenile:
2 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico, 10,3 g di bis-(p-clorofenil)-solfito, 20 mi di dimetilformammide secca e 5 mi di piridina:secca sono fatti reagire a temperatura ambiente per un'ora e la miscela di reazione ? trattata mediante la stessa procedura dell'esempio 63. Il prodotto cos? ottenuto ? ricristallizzato da metanolo-etere, ottenendosi 2,4 g (resa: 82%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-clorofenile sotto forma di aghi di colore bruno chiaro fondenti tra 168 e 170?C.
KBr -1
IR v> cm : 1750 ( C=0 )
mass .
RMN( CD OD ) ? : 1 ,0 - 2 , 1 ( 7H , m , (J-H , 3-H, 4- e 5-H )
3 2 2
2 , 67 ( 2H , t , J=6,8 Hz , ?? -H )
2,8 - 3 , 9 ( 4H , m , 2- e 6-H )
7,0 - 7,4 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 66
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-metilfenile:
2,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico, 9 g di bis-(p-metilfenil)-solfito, 25 mi di dimetilformammide secca e 8 mi di piridina secca sono fatti reagire a temperatura ambiente per due ore e la miscela
di reazione ? trattata mediante la stessa procedura dell'esempio 63. Il prodotto cos? ottenuto ? ricristallizzato da etanolo-etere ottenendosi 3 g (resa: 87%) di cloridrato di 1-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-metilfenile sotto forma
di aghi incolori fondenti a 189-192?C.
???* ~ ?
IR \> cm : 1750 (C=0)
mass .
KMN (CD OD) : 1 , 1 - 2 , 1 (7H, m , ?-? , 3-H, 4- e 5-H )
2 , 36 { 3H , s , -CH )
2 ,70 ( 2H , d , J=6, 8 Hz , oi -H )
2 ,80 - 4,0 (4H , m , 2- e 6-H )
?3? CO
7,0 - 7,4 (4H, m, protoni aromatici) 3 Esempio 67 - mo & Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 2',4'-diclorofenile:
2 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico sono sospesi in 10 mi t?i dimetilformammide secca. Alla
sospensione si aggiungono, mentre si raffredda su un bagno
d?acqua, 4,8 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito e 3 mi di
piridina secca e la miscela risultante ? agitata a temperatura ambiente per 3 ore. Il solvente ? eliminato a pressione m Rogante MM, ridotta ed al residuo si aggiunge etere. La miscela ? poi A *9 stimolata per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati
con acetato etilico e poi con etere e ricristallizzati dall?isopropanolo, ottenendosi 2,2 g (resa: 68%) di cloridrato
di l-ammidino-3-piperidinpropionato <1 >di 2',4'-diclorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 170,5 e 174?C.
,KBr -1
IRN> cm : 1770 (0=0)
mass.
RMN(CD^OD) <5 : 1,10 - 4,00 (13H, m, protoni di piperidina e OH OH CO)
-2 -2
7,20 - 7,70 (3H, m, protoni aromatici) Esempio 68
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-terbutilfenile:
1 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinpropionico ? sospeso in una soluzione di 10 mi di dimetilformammide secca e 5 mi di piridina secca. Alla sospensione si aggiungono 1,76 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito e la miscela risultante ? agitata a temperatura ambiente per 2,5 ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con etere secco e ricristallizzati tre volte da etanolo-etere, ottenendosi 1 g (resa: 64%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinpropionato di 4'-ter-butilfenile sotto forma di aghi incolori fondenti tra 212 e 214?C.
KBr -1 ?
IR v cm : 1740 (0=0)
mass .
\
RMN{CD OD) ? : 1,0 - 2,1 (7H, m, (?-H , 3-H, 4- e 5-H )
3 ^ ^ ^
1,35 (9H, s, C(CH ) )
2,5 - 4,1 (6H, m, <*-, 2- e 6-H )
7,0 - 7,7 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 69
Cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico: 1) 20 g di acido 3-piridilbutirrico sono sospesi in 250 mi d'acqua e la sospensione ? scossa in corrente di idrogeno 2
(5 a 6 kg/cm ) in presenza di un grammo di biossido di platino. Terminato l'assorbimento di idrogeno, il catalizzatore ? separato per filtrazione. Il filtrato ? lavato con acqua ed il solvente ? eliminato,ottenendosi una polvere. La polvere ? ricristallizzata dall<1 >etanolo, ottenendosi 19 g di acido 3-piperidinbutirrico sotto forma di aghi incolori fondenti tra 208 e 210?C.
,KBr -1 ,
IRv> cm : 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD30D) ? : 1,0 - 2,0 (9H, m, [3- e T-H , 3-H, 4-H^
e 5-H )
2
2,13 {2H, t, J=6,4 Hz, CX-H^)
2,4 - 3,46 (4H, m, 2-H e 6-H )
2 2
2) 20 g di acido 3-piperidinbutirrico preparato nel paragrafo 1) precedente sono disciolti in 117 mi di una soluzione di idrossido di sodio IN. Alla soluzione si aggiungono 16,3 g di solfato di S-metilisotiourea e la miscela risultante ? agitata lentamente a temperatura ambiente per 20 ore. Il metil-mercaptano formato ? assorbito su una soluzione di I
manganato di potassio a pressione ridotta. I cristalli depositati vengono separati per filtrazione, lavati con una piccola quantit? di acqua fredda e disciolti in 117 mi di una soluzione di acido cloridrico IN. Il solvente ? eliminato ed il
residuo ? disciolto in alcool isopropilico ed alla soluzione
si aggiunge poi isopropil-etere ottenendosi 18,3 g (resa:
63%) di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico
sotto forma di aghi incolori fondenti tra 112 e 115?C.
KBr -i
IR V cm : 1700 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) 6 : 1,0 - 2,0 (9H,in,(3- e T-H , 3-H, 4-H2
e 5-H2>
2,24 (2H, t, J=6,4Hz, 0<-H )
C3 a 2,52 - 3,76 (4H, m, 2-H2 e 6-H )
Esempio 70
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di fenile: m 532 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico, 4,2 g di difenilsolfito, 30 mi di dimetilformammide secca
e 3 mi di piridina secca sono fatti reagire per 19,5 ore
secondo la procedura usata nell'esempio 63. Il solvente ?
eliminato ed il residuo ? lavato con etere secco per ottenere
3,9 g di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di
fenile sotto forma di un olio.
,puro -1
IR \> cm : 1760 (C=0)
mass .
RMN(CD OD ) S : 1 , 0 - 2, 0 ( 9H , m, 3-H, 4-H2
e 5-H )
2
2 , 48 ( 2H , t, J=6 , 4 Hz , oi-H )
2,5 - 3,8 (4H, m, 2- e 6-H )
6,6 - 7,3 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 71
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4'-metossifenile:
3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico e 5,3 g di bis-(p-metossifenil)-solfito sono fatti reagire
per 17 ore secondo la procedura usata nell'esempio 63. Il
solvente ? eliminato ed il residuo ? lavato con etere secco
e disciolto in cloroformio. Alla soluzione si aggiunge acetato etilico, ottenendosi 2,9 g (resa: 68%) di cloridrato di
l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4<1>-metossifenile sotto
forma di polvere incolora fondente tra 122 e 130?C.
KBr -1
IRV cm : 1760 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) 6 : 1,0 2,0 (9H, m, fi-, r-Hz, 3-H, 4- e
3
5-Hz)
2,5 (2H, t, J=6,4 Hz,
3,68 (3H, s, OCH )
3
6,79 (4H, s, protone aromatico)
Esempio 72
Offie me Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4'-cloroygm fenile: few LPa
3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico, 7,3 g di bis-(p-clorofenil)-solfito, 30 mi di dimetilformammide secca e 10 mi di piridina secca sono fatti reagire
e trattati secondo la procedura usata nell'esempio 63, ottenendosi 3 g (resa: 69%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4'-clorofenile sotto forma di aghi di colore bruno chiaro fondenti tra 155 e 157?C.
KBr -1 ,
IR V cm : 1755 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) <5 : 1,1 - 2,1 (9H, m, (3-, T-H , 3-H, 4- e 3 2
2,66 (2H, t, J=6,8 Hz, c*-^ )
2,8 - 4,0 (4H,-m, 2- e 6-H?)
7,2 - 7,6 (4H, m, protoni aromatici) Esempio 73
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 2',4'-diclorofenile:
2 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico sono sospesi in 10 mi di dimetilformammide secca. Alla sospensione si aggiungono 4,5 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito e 3 mi di piridina secca e la miscela risultante ? agitata a temperatura ambiente per due ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato tre volte con 20 mi di etere e poi ? stimolato per provvedere cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e poi con etere ottenendosi 2,4 g (resa: 76%) di cloridrato di -1-ammidino-3-piperidinbutirrato di 2',4'-diclorofenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 138 e 141?C.
KBr -1
IRV cm : 1780 (C=0)
RMN ( CD^OD) 5 : 1 , 20 - 4 , 00 ( 15H, m , protoni di piperidina
e CH OH CO )
-2 -2
7,20 - 7,70 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 74
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4'-metil-
fenile:
Una miscela di 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-pi-
peridinbutirrico, 4,7 g di bis-(p-metilfenil)-solfito, 15
mi di dimetilformammide secca e 5 mi di piridina secca ? agita-
2** ta a temperatura ambiente per due ore. Il solvente ? eliminato C9 i c ed il residuo ? trattato con acetato etilico per provvedere caa
una sostanza solida. La sostanza ? lavata pi? volte con aceta?
to etilico e poi con etere ed essiccata, ottenendosi 3,7 g -m? 5 (resa: 90%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperidinbutirrato z
di 4'-metilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 138 e 140?C.
KBr -1
IR vi cm : 1750 (C=0)
mass .
RMN(CD OD) ? : 1,10 - 2,10 (9H, m, (3-, T-H , 3-H, 4-3 2
e 5-H2)
2,52 (3H, s, CH )
2,60 (2H, t, J=8Hz, C*-H )
2,76 - 4,00 (4H, m, 2- e 6-H^
6,90 - 7,40 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 75
Cloridrato di 1-ammidinov?-piperidinbutirrato di 4'-ter-bu
tilfenile :
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidinbutirrico, 4,16 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito,
20 mi di dimetilformammide secca e 10 mi di piridina secca
? agitata a temperatura ambiente per 16 ore. Il solv?nte ?
eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato con etere
secco e poi disciolto in alcool isopropilico. Alla soluzione
si aggiunge acqua e la miscela ? raffreddata per provvedere
cristalli incolori. I cristalli sono lavati con acqua fredda
ed essiccati, ottenendosi 1,9 g (resa: 62%) di cloridrato
3 di l-ammidino-3-piperidinbutirrato di 4'-ter-butilfenile sotto ? forma di cristalli incolori fondenti tra 164 e 169?C.
KBr -1
IRV cm : 1755 (C=0)
mass.
5 RMN(CD OD) ^ : 1,0 - 2,1 (9H, m, 3-H, (3-, X-, 4- e 5-H )
1,3? (9H, s, C(CH^) )
2,3 - 3,9 (6H, m, o(-, 2- e 6-H )
6,96 - 7,5 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 76
Cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico:
Una miscela di 13,0 g di solfato di 0-metilisourea e
15,7 g di cloridrato di acido 4-piperidinbutirrico ? disciolta,
sotto agitazione e raffreddamento con ghiaccio, in 60 mi di
una soluzione di idrossido di sodio 4N. Alla soluzione si
aggiungono 20 mi d'acqua e la miscela risultante ? agitata
a temperatura ambiente per 64 ore. I cristalli ottenuti sono
lavati con 300 midi acqua ghiacciata edisidratati con acetone ed ulteriormente lavati con etere. I cristalli sono disciolti in 90 mi di una soluzione di acido cloridrico IN e la soluzione ? essiccata a pressione ridotta. Il residuo ? lavato con acetone e poi con etere ed essiccato all'aria, ottenendosi
16,3 g (resa: 86,7%) di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 178 e 180?C.
KBr -1
IRV cm : 1624, 1726
mass.
RMN(CD OD) ? : 0,96 - 1,94 (9H, m, (3-H , f-H , 4-H e
3 2 2
5-H )
2
2,27 (2H, t, tf-H )
2,86 - 3,98 (4H, m, 2-1^, 6-H2)
Esempio 77
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di fenile:
Una miscela di 2,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico e 2,9 g di difenilsolfito ? agitata a temperatura ambiente per tre ore in una soluzione di 14 mi di dimetilformammide secca e 7 mi di piridina secca. Il solvente
? eliminato a pressione ridotta. Al residuo si aggiunge etere
secco e la miscela ? agitata per una notte per provvedere
,? cristalli. I cristalli sono ricristallizzati da metanolo-etere ottenendosi 2,3 g (resa: 70%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di fenile sotto forma di cristalli giallo pallido aventi punto di fusione compreso tra 166 e 167?C.
KBr -1
IR ? crn : 1612 , 1754
mass .
RMN( CD OD ) S : 0 , 97 - 1 , 96 ( 9H , m , f?-H , T-l^ , 3-H^
4-H e 5-H )
, 2
2 , 55 ( 2H , t , O<-H2 )
2 ,84 - 3 , 96 ( 4H , m, 2-H^ ?-?^)
6,90 - 7,44 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 78
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4'-meti1fenile.
5 mi di piridina secca sono aggiunti ad una miscela di e?
IC3 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico,
15 mi di dimetilformammide secca e 4,4 g di bis-(p-metilfenil)~solfito e la miscela risultante ? agitata a temperatura -ma 3 ambiente per 3 ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo si aggiunge acetato etilico per provvedere
cristalli. I cristalli sono lavati con acetato etilico e
poi con etere e ricristallizzati da metanolo-etere, ottenendosi 3,8 g (resa: 92,7%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4<1>-metilfenile sotto forma di aghi gialli
fondenti tra 160 e 163?C.
KBr -1
IRV cm : 1760
mass.
RMN{CD OD) S : 1,00 - 2,00 (9H, m, ?-H^ , T-^ , 3-^ ,
4-H e 5-H )
2
2,30 (3H, s, CH )
2,52 (2H, t, J=r7Hz, CH^CO)
2.80 - 4 , 00 ( 4H , m , 2-^ , 6-^ )
6.80 - 7, 20 (4H, m, protoni aromatici )
Esempio 79
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4'-me-
tossifenile:
3 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirri-
co sono disciolti in una soluzione di 15 mi di dimetilformam-
mide secca e 5 mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiun?
gono 5,3 g di bis-(p-metossifenil)-solfito e la risultante
miscela ? agitata a temperatura ambiente per 5 ore. La misce ? era?
la di reazione ? trattata mediante la stessa procedura dell'e?
sempio 63. I cristalli ottenuti sono ricristallizzati da
metanolo-etere, ottenendosi 4 g (resa: 93,6%) di cloridrato
-ma di 1?ammidino-4-piperidinbutirrato di 4<1>-metossifenile sotto
forma di aghi incolori fondenti tra 173 e 176?C.
KBr -1
IR V cm : 1760 (C=0)
mass .
RMN(CD OD) S : 0,8 - 2,0 (9H, m, (5-H , ??-? , 3-H <' >, 4-H
3 2 2 2
e 5-H )
2
2,24 (2H, t, J=6,8 Hz, ??-?^ )
2,80 - 3,95 (4H, m, 2-H^ 6-H )
3,71 (3H, s, 0-CH3)
6,82 (4H, s, protone aromatico)
Esempio 80
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4'-clo-
rofenile :
Una miscela di 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico, 5,1 g di bis-(p-clorofenil}-solfito,
15 mi di d?metilformammide secca e 5 mi di piridina secca
? agitata a temperatura ambiente per 2,5 ore. La miscela
di reazione ? trattata mediante la stessa procedura dell'esempio 65. I cristalli ottenuti sono ricristallizzati da metanolo-etere ottenendosi 2,9 g (resa: 67%) di cloridrato di 1-ammid?no-4-piperidinbutirrato di 4?-clorofenile sotto forma
di aghi incolori aventi punto di fusione compreso tra 166
e 168?C.
,KBr -1
IRv? cm : 1765
mass.
RMN(CD OD) 5 : 0,9 - 2,9 (9H, m, ?-? , T-H , 3-H , 4-H
3 ' 2 2 2 a e 5-H2)
-a ??
2,52 (2H, t, J=7,4 Hz, CX-f^)
2,8 - 3,9 (4H, m, 2-H2 e 6-H2)
6,96 - 7,48 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 81
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4'-terbutilfenile:
Una miscela di 2,5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinbutirrico e 4,3 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito
? agitata a temperatura ambiente per 6 ore in una soluzione
di 14 mi di d?metilformammide secca e 7 mi di piridina secca.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo
si aggiunge etere secco per provvedere cristalli. I cristalli
sono ricristallizzati da etanolo-etere-acetato, ottenendosi
2,2 g (resa: 58%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 4<1>-ter-butilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 147 e 149?C.
KBr -1
IRV cm : 1621, 1642, 1758
mass.
RMN(CD30D) ? : 0,97 - 1,96 (9H, m, (3-H^, ??-? 3-H ,
4-H e 5?H )
2
1,32 (9H, s, -C(CH ) )
2,54 (2H, t, ??-H )
2,81 - 3,96 {4H, m, 2-H , 6-^ )
6,83 - 7,42 (4H, m, protoni aromatici) 8
C<*>3 03 Esempio 82 <? >g Cloridrato di 1?ammidino?4?piperidinbutirrato di 2',4'-diclorofenile:
18 mi di piridina secca sono aggiunti, su un bagno di
ghiaccio, ad una miscela di 5 g di cloridrato di acido 1?ammidino-4-piperidinbutirrico, 25 mi di dimetilformammide secca
e 10,7 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito e la miscela risultante ? agitata per un'ora a temperatura ambiente. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato njffi
pi? volte con etere e trattato con acetato etilico per provve-?
dere cristalli. I cristalli sono lavati in successione con
LO*?? acetato etilico, etere ed acetone e poi ricristallizzati
da isopropanolo-etere, ottenendosi 4,2 g (resa: 49%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinbutirrato di 2',4'-diclorofe
nile sotto forma di polvere gialla fondente tra 122 e 124?C.
KBr -1 ,
IR \J cm : 1770
mass*
RMN ( CD30D ) 5 : 1 ,00 - 2,00 ( 9H, m, ?~<?>2 > ? <3>~<H>2 -4-H e 5-H )
2
2 , 60 ( 2H , t, J=7Hz , o<-H2 )
2 ,80 - 4 , 00 ( 4H , m, 2-?? , 6-H^
7,00 - 7,50 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 83
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-cin-
nam:-ilfenile:
C3 Ci Una miscela di- 5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico , 4,8 g di 2<1>-idrossicalcone, 4,4 g di
*? N ,N<1>-dicicloesilcarbodiimmide e 30 mi di piridina secca ? 13
agitata per 46 ore a temperatura ambiente. Dopo eliminazione
di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato
a pressione ridotta, ottenendosi un olio giallo. L'olio ?
lavato con acetato etilico per provvedere una sostanza gommo?
sa. La sostanza ? disciolta in acqua. Alla miscela si aggiun?
ge poi etere dietilico e la miscela risultante ? agitata
e lasciata in riposo per una notte in condizioni di freddo.
Il solido ottenuto ? lavato pi? volte con etere dietilico
e poi con acqua, ottenendosi 1,8 g di cloridrato di 1-ammidi-
no-4-piperidinpropionato di 2<1>-cinnami-ilfenile sotto forma
di polvere bianca fondente tra 103 e 105?C.
KBr -1
IRV> cm : 1765, 1660 (C=0)
mass.
RMN (CD OD) 6 : 0,9 - 4,0 (13H, m,
3 QCK2<CH>2>
6,6 - 7,6 (U H, in, -CH=CH e protoni aromatici)
Esempio 84
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-((3-
fenilcarbonil )-etenilfenile:
Una miscela di 5 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico , 4,8 g di 2-idrossicalcone, 4,4 g di
dicicloesilcarbodiimmide 'e 30 mi di piridina secca ? agitata
per 46 ore a temperatura ambiente. Dopo eliminazione per
filtrazione di qualsiasi sostanza insolubile, il solvente
? eliminato a pressione ridotta, ottenendosi una sostanza S oleosa. La sostanza ? lavata con acetato etilico per provvede <T3
3?? CA
33>* re una sostanza gommosa, che ? poi disciolta in acqua. A
m questa miscela si aggiunge acetato etilico e la miscela risul 5 zn tante ? agitata e lasciata in riposo per una notte in condi?
zioni di freddo. La sostanza solida ottenuta ? lavata pi?
volte con etere -dietilico e poi con acqua ottenendosi 3 g
(resa: 32,3%) di cloridrato di l-ammidino-4-piper?dinpropio-
nato di 2?-( ?-fenilcarbonil )-etenilfenile sotto forma di
aghi gialli fondenti a 85?C.
KBr -1
IR V cm : 1755, 1660 (C=0)
mass.
RMN ( CD30D ) ? : 1 , 0 - 3 , 66 ( 13H, m, CH CH -)
6,5 - 8,0 (U H, m, -CH=CH- e protoni aromatici)
Esempio 85
Cloridrato di 1?ammidino-4-piperidinpropionato di 4<1>?((?
difenilmetilossicarbonil)-etenilfenile:
9,9 g di estere difenilmetilico dell<1>acido .p-cumarico,
preparato a partire da acido p-cumarico e difenildiazometano,
sono disciolti in 70 mi di piridina secca. Alla soluzione
si aggiungono 6,4 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-piperidinpropionico e 5,6 g di N,N-dicicloesilcarbodiimmide e
la miscela risultante ? agitata per tre giorni a temperatura
ambiente e per una notte a 45?C. Alla miscela di reazione
si aggiungono poi 1,4 g di N,N-dicicloesilcarbodiimmide e
la miscela ? agitata per una notte a 45?C. Dopo raffreddamenera to, i cristalli separati per filtrazione sono lavati pi?
CcTaI volte con piridina fredda, poi con acetato etilico ed infine C3
CO
con etere e poi sono essiccati all'aria a temperatura ambiente. I cristalli sono agitati in 100 mi di diclorometano e
qualsiasi sostanza insolubile ? eliminata per filtrazione.
Il solvente ? eliminato a pressione ridotta ed al residuo
si aggiunge etere per ottenere cristalli. I cristalli sono
lavati con acetato etilico e poi con etere ed essiccati all'aria, ottenendosi 6,4 g (resa: 43%) di cloridrato di 1-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-((?-difenilmetilossicarbonil)-etenilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra
135 e 138?C.
,??? -1
IR V> cm : 1710, 1760 (C=0)
mass.
RMN(CDC1 ) ? : 1,10 - 4,34 (13H, m, piperidina, ?CCH^)^->
6,46 (IH, d, J=16 Hz, )
6,96 (IH, s, COOCH^ )
6,80 - 7,70 (14H, m, protoni aromatici)
7,67 (IH, d, J=16 Hz, )
Esempio 86
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-{(3-carbossi)-etenilfenile:
2,6 g di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato
di 4<1 >-(? -difenilmetilossicarbonil)-etenilfenile sono disciolti in 50 mi di acidqtormico e la soluzione ? agitata a 40?C
per due ore. Il solvente ? eliminato a pressione ridotta
ed al residuo si aggiunge etere per provvedere cristalli. S2
C~D I cristalli sono lavati pi? volte con etere, ottenendosi 3-CO
1,7 g (resa: 94%) di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-((3-carbossi)-etenilfenile sotto forma di cristalli incolori fondenti tra 249 e 250?C.
IRV<KBr >cm<-1>: 1695, 1745 (C=0), 1625 (cf*<N>)
mass N
RMN ( CD OD) 6 : 1,00 4,34 ( 13H , m, piperidina, -(CH ) -)
3
6,45 (IH, d, J=16 Hz, ^ eoo, )
<N >H
7,68 (IH, d, J=16 Hz, <~>>=vcoo )
KUf/fc
7,04 - 7,82 (4H, m, protoni aromatici)
3?
Esempio 87
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-me- {oa so
tossi-4'-( ?-difenilmetossicarboni1)-etenilfenile:
Una miscela di 6 g di cloridrato di l-ammidino-4-pipe
ridinpropionato, 10 g di estere difenilmetilico dell'acido
4-idrossi-3-metossicinnamico, 5,6 g di N,N'?dicicloesilcarbodiimmide e 50 mi di dimetilformammide secca ? agitata a temperatura ambiente per 66 ore ed a 60?C per un'altra ora. Dopo
eliminazione di ogni sostanza insolubile per filtrazione,
il solvente ? eliminato ottenendosi una sostanza oleosa.
La sostanza ? trattata con acetato etilico ed etere dietilico, per provvedere un solido. Al solido si aggiunge acqua
per precipitare cristalli. I cristalli sono lavati con acetone e poi con etere dietilico e ricristallizzati da metanolo-? etere dietilico, ottenendosi 2,8 g (resa: 19,4%) di cloridra- ca CS?3? to di 1?ammidino-4-piperidinpropionato di 2'-metossi-4'-(p - CO
difenilmetossicarbonil)-etenilfenile sotto forma di polvere
m bianca fondente tra 118 e 120?C. ?3E KBr -1 .
IRV cm : 1760, 1720 (C=0)
mass .
RMN(CD30D) S : 0,9 - 4,06 (13H, m, -fj ^-CH^CH^-)
3,61 ( 3H , s, -0CH3)
6,50 (IH, d, J=16 Hz, =CH-C00)
6,75 (IH, s, C00CHO
6,94 - 7,30 (13H, m, protoni aromatici)
7,54 (IH, d, H=16 Hz, -CH=)
Esempio 88
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-((?-idrossicarboniletenil)-2'-metossifenile:
Una soluzione di 1,6 g di cloridrato di l-ammidino-4-
piperidinpropionato di 2 ' -metossi-4 ' - ( (5-difenilmetossicarbo-
nil)-etilfenile e 30 mi di acido formico ? agitata per un'ora
a 50?C. Dopo concentrazione e raffreddamento della miscela
di reazione, al residuo si aggiunge una quantit? sufficiente
di etere dietilico. La miscela ? lasciata in riposo per una
notte in condizioni di freddo, per provvedere cristalli.
I cristalli sono lavati con etere dietilico ed essiccati
all'aria, ottenendosi 1,1 g di cloridrato di l-ammidino-4-pi-
peridinpropionato di 4'-((3-idrossicarboniletenil)-2'-metossi-
fenile sotto forma di polvere bianca fondente tra 198 e 200?C.
KBr -1
IRV cm : 1740, 1720 (C=0)
mass.
RMN(CF3C00H) c5 : 1,00 - 4,10 (13H, m, -N ^-CH^CH^ )
3,81 (3H, s, -0CH )
o
6,47 (IH, d, J=16 Hz, =CHC00)
7,78 (IH, d, J=16 Hz, -CH=)
8,15 - 8,50 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 89
Cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-al-
lil-2 '-metossifenile:
Una miscela di 2,0 g di cloridrato di acido l-ammidino-4-
piperidinpropionico e 1,4 g di eugenolo ? disciolta in 30
mi di piridina secca. Alla soluzione si aggiungono 1,75 g
di N ,N-dicicloesilcarbodiimmide e la miscela risultante ?
agitata a temperatura ambiente per 5 giorni. Alla miscela di reazione si aggiunge po.i 1 g di ??,N'-dic.icloesilcarbodiim-
mide e la miscela risultante ? agitata per una notte a 40?C.
Dopo eliminazione di qualsiasi sostanza insolubile, per fil?
trazione, il filtrato ? concentrato a pressione ridotta.
Al residuo si aggiungono 50 mi d'acqua e la soluzione ? la?
sciata in riposo per due giorni per provvedere cristalli.
I cristalli sono lavati con una piccola quantit? d'acqua
e poi con etere ed essiccati, ottenendosi 1,35 g (resa: 42%)
di cloridrato di l-ammidino-4-piperidinpropionato di 4'-allil-
2'-metossifenile sotto forma di cristalli incolori fondenti
tra 83 e 86?C. C3
C9 KBr -1 , ^.N
IRV cm : 1625 (C ), 1755 (C=0)
mass. ^|*,j w^
RMN(CDC1 ) <5 : ?,?? - 4,34 (13H, m, HN \-CH CH -)
3 _ / -2 ?2 ?mno s3B 3,36 (2H, d, CH
3,80 {3H, s, -0-CH )
3
4,92 - 5,24 (2H, m, -CH -CH=CH )
2 ?2
5,72 - 6,16 (IH, m, -CH^ CHrrCH )
6,64 - 7,04 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 90
Cloridrato di acido l-aminidino-3-piperidincarbossilico:
22 g di semisolfato di S-metilisotiourea sono aggiunti,
sotto raffreddamento con ghiaccio, ad una soluzione di 6,5
g di idrossido di sodio e 120 mi d'acqua. Alla miscela si
aggiungono 20 g di acido 3-piperidincarbossilico e la miscela
risultante ? agitata a temperatura ambiente per 40 ore. La
miscela di reazione ? filtrata per provvedere cristalli.
I cristalli sono lavati in successione con acqua fredda,
acetone ed etere. I cristalli sono poi disciolti in 110 mi
di cloruro di idrogeno IN e la risultante soluzione ? agitata
a temperatura ambiente per 45 minuti.
Dopo eliminazione, per filtrazione, di qualsiasi sostanza insolubile, il filtrato ? concentrato a pressione ridotta
per provvedere una polvere bianca e la polvere ? disciolta
in metanolo. Alla soluzione si aggiunge etere per provvedere
cristalli, che sono poi lavati con etere, ottenendosi 10
g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidincarbossilico
sotto forma di polvere bianca fondente tra 234 e 236?C.
KBr* ?1
IR\> cm : 1710 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) ? : 1,40 - 3,80 {9H, m, protoni di piperidina)
Esempio 91
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
fenile:
Una miscela di 3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3- <?>? <??>?<?8V3 ??3I isanva ? i >piperidincarbossilico, 1,4 g di fenolo, 3 g di dicicloesilcarbodiimmide e 40 mi di piridina secca ? agitata a temperatuloffie Rogante ra ambiente per due giorni. Dopo eliminazione di qualsiasi
??: sostanza insolubile, il solvente ? eliminato a pressione
'00
ridotta per ottenere un olio giallo chiaro. L?olio ? lavato
due volte con acetato etilico, ottenendosi una polvere bianca. La polvere ? lavata con etere secco ed essiccata a pres
sione ridotta fino ad ottenere 3 g di cloridrato di 1-ammidi-
no-3-piperidincarbossilato di fenile sotto forma di una polve?
re bianca igroscopica fondente tra 54 e 60?C.
KBr -1
IR cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) ? ; 1,40 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
6,80 - 7,40 (5H, m, protoni aromatici)
Esempio 92
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
4'-metossifenile:
Una miscela di 2 g di cloridrato di acido l-ammidino-3- 1c?
2 piperidincarbossilico, 1,2 g di p?metossifenolo, 2 g di dici- ?> o ? 3 cloesilcarbodiimmide e 30 mi di piridina secca ? agitata
-a temperatura ambiente per 2 giorni. Dopo eliminazione di mo
qualsiasi sostanza insolubile, il solvente ? eliminato a
pressione ridotta per provvedere una sostanza oleosa. La
sostanza ? lavata, sotto raffreddamento con ghiaccio, con
acetato etilico per provvedere una sostanza solida. Il solido
? disciolto in metanolo e qualsiasi sostanza insolubile ?
eliminata per filtrazione. Alla soluzione si aggiunge etere
e la miscela risultante ? lasciata in riposo per una notte
in condizioni di freddo. I cristalli ottenuti sono lavati
con etere e poi essiccati, ottenendosi 2,5 g (resa: 83%)
di cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di 4'-me?
tossifenile sotto forma di una polvere di colore arancio
chiaro fondente tra 140 e 143?C .
KBr -1 ,
IRv? cm : 1740 (C=0)
mass.
RMN(CD^OD) S : 1,50 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
3,70 (3H,'s, 0CH3)
6,50 - 7,00 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 93
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
4 <1>-meti1fenile:
Una miscela di 3 g di acido l-ammidino-3-piperidincarbos-
silico, 5,6 g di bis-(p-metilfenil)-solfito, 15 mi di dimetil? C9 c caa formammide secca e 5 mi di<? >piridina secca ? agitata a tempe-.. c? <? >IP-c/y ratura ambiente per 2,5 ore. Il solvente ? eliminato a pres <? >g sione ridotta. Il residuo ? lavato pi? volte con acetato m etilico e poi con etere ed essiccato a pressione ridotta
ottenendosi 3,2 g (resa: 74%) di cloridrato di l-ammidino-3-
piperidincarbossilato di 4'-metilfenile sotto forma di polve?
re igroscopica di colore arancio pallido fondente tra 103
e 110?C. La polvere ? ulteriormente lavata con etere per
provvedere una polvere fondente tra 130 e 140?C.
KBr -1
IR V cm : 1760 (C=0)
mass .
RMN(CD30D) ? :1,50 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
2,32 (3H, s, CH )
6,90 - 7,40 (4H, m, protoni aromatici)
Esempio 94
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
4'-clorofenile :
Si segue la stessa procedura dell'esempio 93 impiegando
3 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidincarbossili-
co, 6,6 g di bis-(p-clorofenil)-solfito, 15 mi di dimetilfor-
mammide secca e 5 mi di piridina secca, ottenendosi cos?
2,9 g (resa: 64%) di cloridrato di 1?ammidino?3?piperidin-
carbossilato di 4'-clorofenile sotto forma di una polvere
di colore arancio chiaro fondente tra 160 e 163?C.
KBr -1 CD IRV cm : 1760 (C=0) CD mass.
RMN(CD^OD)? : 1,60 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
7,08 - 7,50 (4H, m, protoni aromatici) -ma 2=s Esempio 95
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
2' ,4'-diclorofenile:
Si segue la stessa procedura dell'esempio 93 impiegando
3,1 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidincarbossi-
lico, 8,4 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito, 15 mi di dime-
tilformammide secca e 5 mi di piridina secca, ottenendosi
cos? 1,8 g (resa: 34%) di cloridrato di l-ammidino-3-piperi-
dincarbossilato di 2',4'-diclorofenile sotto forma di una
polvere bianca fondente tra 164 e 166?C.
KBr -1
IR\> cm : 1760 (C=0)
mass .
RMN(CD OD) ? 1,50 - 4,00 (9H, m, protoni di piperidina)
7,20 - 7,00 (3H, m, protoni aromatici)
Esempio 96
Cloridrato di l-ammidino-3-piperidincarbossilato di
4 <1>-ter-butilfenile:
Si segue la stessa procedura dell'esempio 93, impiegando
1 g di cloridrato di acido l-ammidino-3-piperidincarbossilico, 2 g di bis-(p-ter-butilfenil)-solfito, 5 mi di dimetilformammide secca e 1,5 mi di piperidina secca, ottenendosi
cos? 0,9 g (resa: 56%) di cloridrato di l-ammidino-_3-piperidincarbossilato di 4<1>-ter-butilfenile sotto forma di polvere bianca fondente tra 178 e 182?C.
KBr -1 ,
IRV cm : 1750 (C=0)
mass.
RMN(CD OD) & : 1,34 (9H, s, C(CH ) )
3 -3 3
1,60 - 4,00?(9H, m, protoni di piperidina) 6,90 - 7,50 (4H, m, protoni aromatici)
La presente invenzione essendo ora stata completamente descritta, ? evidente agli esperti del ramo che molte varianti e modifiche possono essere apportate all'invenzione stessa
senza scostarsi dallo spirito o dall'ambito dell'invenzione
mt Roganti qui esposta.
Ci ?*
RIVENDICAZIONI
1. - Composto della formula seguente, oppure suo sale
farmaceuticamente accettabile,
HN;
C - N
H2N /
<(CH>2<)>n<C0_A''R>
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un naftile, indani-
le, tetraidronaftile o piridile oppure un gruppo fenilico
che pu? avere da 1 a 3 sostituenti scelti nel gruppo costitui?
to da un atomo di alogeno e da un alchile, alchenile, alcoso 3 sile, alcanoile, cianogruppo, formile, trifluorometile, feni CT Q
le, fenilalchile, alcanoilamminogruppo , amminosolfonile , ? 3^
"3 carbossile, alcossicarbonile , benzilossicarbonile, benzoilvi- ** m nile, fenilvinilcarbonile , carbossivinile e difenilmetilos-
sicarbonilvinile , A rappresenta un atomo di ossigeno o di
zolfo, n rappresenta un numero intero compreso tra 0 e 3,
con la condizione che quando n vale 0, R non deve essere
un atomo di idrogeno.
2. - Composto della formula seguente, oppure suo sale
farmaceuticamente accettabile,
EH, ?
C - N :CH CO-A-R
H2N/ 2 n
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un naftile, inda-
nile, tetraidronaftile o piridile oppure un gruppo fenilico
che pu? avere da 1 a 3 sostituenti scelti nel gruppo costituito da un atomo di alogeno e da un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile, cianogruppo, formile, trifluorometile, fenile,
fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, carbossile, alcossicarbonile, benzilossicarbonile, benzoilvinile,
fenilvinilcarbonile, carbossivinile e difenilmetilossicarbonilvinile, A rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo,
n rappresenta un numero intero compreso tra 0 e 3, con la
condizione che quando n vale zero R non deve essere un atomo
di idrogeno.
3. - Composto della formula seguente o suo sale farmaceu c caa ticamente accettabile, ?
3
m <?>CHnCHnCOOR 2
in cui R rappresenta un naftile, indanile, tetraidronaftile
o piridile oppure un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a
3 sostituenti scelti nel gruppo costituito da un atomo di
alogeno e da un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile,
cianogruppo, formile, trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, carbossile, alcossicarbonile, benzilossicarbonile, benzoilvinile, fenilvinilcarbossile, carbossivinile e difenilmetilossicarbonilvinile.
4. - Procedimento per la preparazione di un composto
della formula
\_ ^ (CH2)mCOOH
in cui m rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 3,
oppure un suo sale con acido, che comprende lo stadio di
farereagire un composto della formula
(CHO COOH
ove m ? quale definito precedentemente, con una alchil-isourea oppure alchil-isotiourea.
5. - Procedimento per la preparazione di un composto
della formula seguente o di un suo sale farmaceuticamente ??
? accettabile
-o m 5 \ 7~(CH2)nC0-A-R
in cui R' rappresenta un naftile, indanile, tetraidronaftile
o piridile oppure un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a
3 sostituenti.scelti nel gruppo costituito da un atomo di
alogeno e da un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile,
cianogruppo, formile, trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, carbossile, alcossicarbonile, benzilossicarbonile, benzoilvinile, fenilvinilcarbonile, carbossivinile e diferiilmetilossicarbonilvinile, che
comprende lo stadio di farereagire un composto della formula
(CH2 ) nCOOK j
ove n rappresenta un numero intero che vale da 0 a 3, oppure
un suo derivato reattivo, con un composto della formula
R"? A-H
in cui R" rappresenta un naftile, indanile, tetraidronaftile
o piridile oppure un gruppo fenilico che pu? avere da 1 a
3 sostituenti scelti nel gruppo costituito da un atomo di alogeno e da un alchile, alchenile, alcossile, alcanoile, cianogruppo, formile, trifluorometile, fenile, fenilalchile, alcanoilamminogruppo, amminosolfonile, alcossicarbonile, benzilossicarbonile, benzoilvinile, fenflvinilcarbonile e difenilmetilossicarbonilvinile e A rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo, oppure un suo solfito-derivato e mediante idrogenazione con idrogeno cataliticamente attivato,
infine convertendo il composto cos? ottenuto, in cui R"
? un benzilossicarbonile o difenilmetilossicarbonile al corri-spondente composto in cui R' ? un carbossifenile.
INCACI' ilUitialiJ/j Rojjaaife

Claims (1)

  1. sono ricristallizzati da etanolo-etere-acetato, ottenendosi
    2,2 g (resa: 58%) di cloridrato dij4-ammidino-4-piperidinbu-
    tirrato di 4'-ter-butilfenile sotto forma di cristalli incolo?
    ri fondenti tra 147 e 149?C.
    KBr -1
    IRV cm : 1621, 1642, 1758
    mass.
    RMN(CD OD) ? : 0,97 - 1,96 (9H, m, ?-? , , 3-H ,
    3 * 2 2 2
    4-H e 5-H )
    1,32 (9H, s, -C(CH ) )
    2,54 (2H, t, c*-H )
    2,81 - 3,96 (4H, m, 2-H , 6-^ ) 3
    CeraI 6,83 - 7,42 (4H, m, protoni aromatici)
    .n a<? >JC*O Esempio -59 <? >3
    *? Cloridrato di H -ammidino-4-piperidinbutirrato di 2',4'? -mo diclorofenile :
    18 mi di piridina secca sono aggiunti, su un bagno di
    ghiaccio, ad una miscela di 5 g di cloridrato di acido M-ammi-
    dino-4?piperidinbutirrico, 25 mi di dimetilformammide secca
    e 10,7 g di bis-(2,4-diclorofenil)-solfito e la miscela risul?
    tante ? agitata per un'ora a temperatura ambiente. Il solven?
    te ? eliminato a pressione ridotta ed il residuo ? lavato
    pi? volte con etere e trattato con acetato etilico per provve?
    dere cristalli. I cristalli sono lavati in successione con
    acetato etilico, etere ed acetone e poi ricristallizzati
    da isopropanolo-etere, ottenendosi 4,2 g (resa: 49%) di clori?
    drato di H -ammidino-4-piperidinbutirrato di 2',4'-diclorofe
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