IT8268020A1 - Derivati carbostirilici procedimento per la loro preparazione e composizione cardiotoniche contenenti tali derivati - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell 'invenzione industriale dal titolo: "Derivati carbo stirili ci,procedimento per la loro preparazione e composizioni cardiotoniche contenenti tali derivati"

R I A S S U N T O

Nuovi derivati carbostirilici rappresentati dalla formula generale (1),

^ R2

(1)

/ in curi ??*" rappresenta un atomo d?idrogeno, un grup po alchilico inferiore, un gruppo alchenilico inferiore, un gruppo alchinilico inferiore o un gruppo ' 2

fenil alchilico inferiore; R rappresenta un gruppo alcanoilico inferiore, un gruppo alcossicarbonilico inferiore, un gruppo furoilico, un gruppo alcansulfonilico inferiore, un gruppo benzoilico (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcos silico inferiore, un atomo di alogeno, un gruppo ciano, un gruppo aminico ed un nitro gruppo sullo anello fenilico, o pu? avere un gruppo alchilenediossi come sostituente sull?anello fenilico), un gruppo fenile-alchenilcarbonilico inferiore (che puo? avere 1 a 3 gruppi alchenil-carbonilici inferi?o ri com.e sostituenti sull'anello fenilico), un gruppo fenossi-alchile inferiore, o un gruppo fenilsulfonile (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'anello fenilico); A rappresenta un gruppo alchilenico inferiore; il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico ? un legame semplice o dop pio; e la posizione s La catena laterale della formula C - A - N li pu? essere

V

di posizione 5-, 6-, 7- o 8 nello scheletro carbosti rilico-7? e suo sale di addizione di acido

,1 derivati carbostirilici della formula generale (1)^secondo la presente invenzione e loro sali di di addizione di acido presentano aumen to dell'attivit? di contrazione miocardica (attivit? inotropica positiva), attivit? di aumento del flusso di sangue coronarico ed attivit? ipotensiva, quindi essi sono utili come cardiotonici per la cura di varie malattie cardiache come l'infarto cardiaco congestivo, mitralismo, fibrillazione auricolare, palpitazione auricolare, tacicardia parossistica atriale e simili. Specificamente, i derivati carbostirilici e loro sali della formula generale (l) pos siedono eccellenti effetti in attivit? inotropica po sitiva, attivit? di aumento di flusso di sangue coro narico ,-ed attivit? ipotensiva, mentre essi sono caratterizzati dal fatto che essi hanno tossicit? inferiori per il cuore poich? hanno attivit? di aumen to della pulsazione cardiaca molto debole,

D E S C R I Z I O N E

La presente invenzione concerne un nuovo de rivato carbostirilico e un suo sale, procedimenti per preparare il medesimo ed una composizione cardio tonica contenente lo stesso come ingrediente attivo.

Un derivato carbostirilico ed un suo sale secondo la presente invenzione ? rappresentato dalla formula generale 'seguente (1),

/ in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno, un grup po alchilico inferiore, un gruppo alchenilico inferio re, un gruppo alchinilico inferiore o un gruppo fe-

2

nil alchilico inferiore; R rappresenta un gruppo al canoilico inferiore, un gruppo alcossicarbonilico in feriore, un gruppo furoilico, un gruppo alcan-sulfo nilico inferiore, un gruppo benzoilico (che pu? ave re 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito da un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un gruppo cianico, un gruppo aminico ed un nitro gruppo sull?anello fe nilico, oppure pu? avere un gruppo alchilenediossi inferiore come sostituente sull'anello fenilico), un gruppo fenil-alchenilcarbonilico inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossilici inferiori come sostituenti sull'anello fenilico), un gruppo fenossialchile inferiore, o un gruppo fenilsulfonile (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'anello fenilico); A rappresenta un gruppo alchilene inferiore; il legame carbonio-car bonio tra le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbo stirilico ? un legame semplice o doppio; e la posizione sostituita della catena laterale della formula, ' Il /- \ 2

- C - A - N N R pu? essere di posizione 5-,

\_ /

6-, 7- o 8 nello scheletro carbostirilico 7?

Il derivato carbostirilico rappresen tato dalla formula generale (1) secondo la presente invenzione comprende un suo sale di addizione di aci dq^ farmacologicamente accettabile.

Un composto rapprasentato dalla formula generale (1) secondo la presente invenzione e suo sale farmacologicamente accettabile possiedono attivit? di aumento di contrazione miocardica (atti vit? inotropica positiva), attivit? di aumento del flusso di sangue coronarico ed attivit? ipotensiva, e quindi essi sono utili come cardiotonici per la cura di varie malattie del cuore come l'infarto car-, diaco congestivo, mitralismo, fibrillazione auricola:-re, palpitazione auricolare, tachicardia atriale pa rossistica e simili. In modo specifico, il derivato carbostirilico e suo sale rappresentato dalla formu 1

la generale (1) presentano eccellenti effetti in at tivit? inotropica positiva, attivit? di aumento del flusso di sangue coronarico ed attivit? ipotensiva, mentre essi sono caratterizzati dal fatto che essi possiedono meno tossicit? per il cuore come un aumento molto debole della pulsazione cardiaca.

Certi derivati carbostirilici aventi attivit? farmacologiche utili, come attivit? bronco etattica, attivit? antiistaminica, attivit? antiipertensiva e attivit? di controllo del sistema ner voso centrale sono noti nelle letterature della tee nica precedente, ad esempio:

0 (a) Brevetto Giapponese Kokai (non esaminato) No. Sho 53-12515 (1978) (non esaminato) (b) Brevetto Giapponese Kokai ( non esaminato) No. Sho 51-118771 (1976)

(c) Brevetto Giapponese Kokai ( non esaminato) No. Sho 54-16478 (1979)

(d) Brevetto Giapponese Kokai ( non esaminato) No. Sho 52-282 (1977)

(e) Brevetto Giapponese Kokai ( non esaminato) No. Sho 54-283 (1977)

(f) Brevetto Giamponese Kokai ( non esaminato) No. Sho 56-16470 (1981) e

(g) DE-OS 3107601

Queste letterature precedenti descrivo no composti aventi formule di struttura chimica, spe cialmente le formule di struttura chimica della cate na laterale unita allo scheletro carbostirilico, so no simili a quelle dei derivati carbostirilici del la formula generale (1) secondo la presente invenzione, ma le loro attivit? farmacologiche sono affatto differenti da quelle manifestate dai derivati carbostirilici secondo la presente invenzione.

D?altra parte, l'attivit? farmacologi ca dei composti descritti in (h) Brevetto belga No.

890942 (Registrato il 13 Novembre, 1981) ? simile a quella del derivato carbostirilico secondo la presente invenzione, ma le caratteristiche e le formule di strettura chimica sono differenti da quelle di derivati carbostirilici secondo la presente invenzio ne.

Il derivato carbostirilico e suo sale rappresentato dalla formula generale (l) secondo la presente invenzione in realt? hanno una struttura chimica simile a quelle dei composti descritti nei riferimenti della tecnica precedente citati in precedenza, ma il primo derivato e suo sale non sono, in effetti, sostanzialmente inclusi nei composti del la tecnica precedente.

Uno scopo della presente invenzione ? di provvedere un nuovo derivato carbostirilico e suo sale rappresentato dalla formula generale (1), avente'attivit? cardiotoniche.

Un altro scopo della presente invenzio ne ? di provvedere procedimenti per preparare detto derivato carbostirilico e suo sale rappresentato dal la formula generale (l).

Un ulteriore scopo della presente invenzione ? di provvedere una composizione cardiotoni ca contenente detto derivato carbostirilico e suo sa le.-.rappresentato dalla formula generale (l) come ingrediente attivo.

Gli esempi specifici dei gruppi come definito nel simbolo "E^" nella formula generale (1), essi sono illustrati come segue:

L?espressione di "gruppo alchilico in feriore" significa "gruppo alchilico a catena linea re o ramificata avente 1 a 6 atomi di carbonio", e gli esempi comprendono metile, etile, propile, isopropile, butile, ter-butile, pentile, esile o simili.

L?espressione di "gruppo alchenilico inferiore" significa "gruppo alchenilico a catena li neare o ramificata avente 2 a 6 atomi di carbonio", i

e gli esempi comprendono vinile, allile, 2-butenile, 3-butenile, 1-metilallile, 2-pentenile, 2-esenile o simili.

L?espressione di "gruppo alchinilico inferiore" significa "gruppo alchinilico a catena lineare o ramificata avente 2 a 6 atomi di carbonio", e gli esempi comprendono etinile, 2-propinile, 2-bu tin?ie 3-butinile, l-metil-2-propinile , 2-pentinile, 2-esinile o simili.

L'espressione di "gruppo fenil-al chilico inferiore" significa "gruppo alchilico a ca tena lineare o ramificata (avente 1 a 6 atomi di car o

bonio) avente un gruppo fenilico come sostituente", e gli esempi comprendono benzile, 2-feniletile, 1-feniletile, 3-fenilpropile, 4-fenilbutile, 1,1-dime til-2-f eniletile , 5-fenilpentile , 6~fenilesile, 2-metil-3-f enilpropile e simili.

Gli esempi specifici dei gruppi

2

come definiti nel simbolo "R " nella formula genera le (1) sono illustrati come segue:

L'espressione di "gruppo alcanoi le inferiore" significa "gruppo alcanoile a catena lineare o ramificata avente 1 a 6 atomi di carbonio" e gli esempi comprendono formile, acetile, propioni le, butirile, isobutirile, pentanoile, ter-butilcar bonile^ esanoile o simili.

' *

L'espressione di ."gruppo alcossi carbonile inferiore" significa "gruppo alcossicarbo nile a catena lineare o ramificata avente 1 a 6 ato .. mi di carbonio nel nucleo alcossi", e gli esempi comprendono metossicarbonile, etossicarbonile,pro possi carbonile, isopropossicarbonile, butossicarbo nile, ter-butossicarbonile, pentilossicarbonile, esilossicarbonile o simili.

L?espressione di "gruppo alcansulfo nile inferiore" significa "gruppo alcansulfonilico a?catena lineare o ramificata avente 1 a 6 atomi di carbonio nell?unit? alcano", e gli esempi comprendo no metansulfonile, etansulfonile, propansulfonile, isopropansulf onile, butansulfonile, ter-butansulfo nile, ,-pentansulfonile, esansulfonile o simili.

L'espressione di "gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti, sull?anello fenili co, scelto dal gruppo costituito di un gruppo alchi lico inferiore, un gruppo alcossile inferiore, un atomo di alogeno, un gruppo cianico, un gruppo aminico ed un nitro gruppo, oppure pu? avere un gruppo alchilenediossi come sostituente sull'anello fenili co)" significa un gruppo benzoile / che pu? avere 1 i

a 3 sostituenti, sull'anello fenilico, scelti dal gruppo costituito di'un gruppo alchilico a catena

-,

lineare o ramificata (avente 1 a 6 atomi di carbonio), un gruppo alcossile a catena lineare o ramifi cata (avente 1 a 6 atomi di carbonio), un atomi di alogeno, un gruppo cianico, un gruppo aminico ed un nitro gruppo, oppure pu? avere un gruppo alchile nediossi a catena lineare o ramificata (avente 1 a 4 atomi di carbonio) come sostituente sull?anello fenilico 7? e<^? esempi comprendono benzoile, 2-, 3-, o 4-clorobenzoile , 2-, 3-, o 4-fluorobenzoile , 2-, 3- o 4-bromobenzoile, 2-, 3- o 4-iodobenzoile , 3,5-diclorobenzoile , 2,6-diclorobenzoile, 3,4-dicloroben zoile, 3,4-difluorobenzoile , 3,5-dibromobenzoile , 3 .4.5-triclorobenzoile, 2-, 3- o 4-metilbenzoile, 2-, 3- o 4-etilbenzoile, 3-is?propilbenzoile , 4-esil benzoile, 3 ,4-dimetilbenzoile , 2,5-dimetilbenzoile , 3.4.5-trimetilbenzoile, 2-, 3- o 4~metossibenzoile , 2-, 3- o 4-etossibenzoile , 4-isopropossibenzoile , 4~esilossibenzoile , 3,4-dimetossibenzoile , 3?4-di etossibenzoile, 3,4,5-trimetossibenzoile, 2,5-dime tossibenzoile , 2-, 3~ o 4-nitrobenzoile, 2,4-dini trobenzoile, 2-, 3- ? 4-aminobenzoile, 2,4-diamino benzoile, 2 ,3-cliaminobenzoile, 3,4-diaminobenzoile , 2.5-diaminobenzoile, 3 ?4 ,5-triaminobenzoile , 2-, 3-o 4-cianobenzoile , 2,4-dicianobenzoile , 3,4-metile nediossibenzoile, 3,4-etilenediossibenzoile, 2,3-nie tilenediossibenzoile, 3-metil-4-clorobenzoile , 2-cloro-6-metilbenzoile, 2-metossi-3-clorobenzoi.le o simili.

l?espressione di ,fgruppo fenil-al chenil-carbonile inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossilici inferiori come sostituenti sullo anello fenilico)" significa un gruppo alchenilcarho nilico a catena ramificata (avente 3 a 6 atomi di carbonio) avente un gruppo fenilico / che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossilici a catena lineare o ramifi cata (avente 1 a 6 atomi di carbonio) come sostitu enti sull?anello fenilico 7" e gli esempi comprendo no cinnamoile, 4-fenil-3-butenoile , 4-fenil-2-bute noile, 5-fenil-4~pentenoile, 5-f enil-3-pentenoile , 5-f enil-2-pentenoile , 6-fenil-5-esenoile , 6-fenil-4-esenoile, 6-f enil-3-esenoile , 6-fenil-2-esenoile , 2-metil-4-f enil-3-butenilcarbonile , 2-metilcinnamo ile, 2-, 3- o 4-metossicinnamoile, 2-, 3- o 4-etos sicinnamoile , 2-, 3- o 4-propossicinnamoile , 2-bu tossicinnamoile , 3-(ter-butossi )cinnamoile, 4-pen tilossicinnamoile , 3-esilossicinnamoile , 3,5-dime tossicinnamoile, 2,6-dimetossicinnamoile , 3?4-d.i?e tossicinnamoile,? 3,4*-dietossicinnamoile , 3?5-dietos sicinnamoile, 3>4?5-trimetossicinnamoile, 4-etossi fenil-s3-butenoile, 4-(3-ier-butossif enil)-2-buteno ile, 5-(4-esilossif enil)-4-pentenoile, 6-(3?4-dime tossif enil)r5-esenoile, 2-metil-(2 ,5-dietossif enil) cinnamoile, 6-(3 ,4?5-trietossif enil)-3-esenilcarbo nil o =simili.

L'espressione di "gruppo fenossi-alchi le inferiore" significa "gruppo alchilico a catena lineare o ramificata (avente 1 a 6 atomi di carbonio) avente un gruppo fenossi come sostituente", gli esem pi comprendendo fenossimetile , 2-fenossietile, 2-fe nossipropile , 3-fenossipr?pile , l-metil-2-fenossieti le, 2-fenossibutile , 3-fenossibutile, 4-fenossibuti le, l,l-dimetil-2-fenossibutile, 2-fenossipentile, 3-fenossipentile, 4-f enossiesile o simili.

L'espressione di "gruppo fenilsulfonile (ch.e pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'anello fenilico)" significa " gruppo fenilsulf onile / che pu? avere 1 a 3 gruppi alchilici a catena lineare o ramificata (avente 1 a 6 atomi di carbonio) come sostituenti sull'anello fenilico 7"? e gli esempi comprendono fenilsulfoni le, p-toluenesulf onile , 2-metilfenilsulfonile , 3-etilf enilsulf onile, 4-propilfenilsulf onile , 2-butilfenilsulf onile , 3-ter-butilfenilsulf onile , 3?4-dime tilf enilsulfonile, 3?4,5-trimetilfenilsulfonile, 4-pentilf enilsulf onile, 2-esilfenilsulf onile o simili.

Quanto agli esempi specifici del gruppo alchilene inferiore definito nel simbolo "A" nel la formula generale (1), si pu? qui esemplificare un gruppo alchilene a catena lineare o ramificata avente l a 6 atomi di carbonio, come metilene, eti lene, trimetilene, 2-met-iltrimetilene, 2,2-dimetil triraetilene, 1-metiltrimetilene , metilmetilene, etil metilene, tetrametilene , pentametilene, esametilene, o simili.

Un derivato carbostiril?co ed un suo sale rappresentato dalla formula generale (1) della presente invenzione pu? essere preparato mediante me todi delle formule del processo di reazione come ci tato in quanto segue:

Processo di reazione formula -1

/ in cui R R , A , il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbostirili co, e la posizione sostituita della catena laterale nello scheletro carbostiril?co sono le stesse come definito in quanto precede; X rappresenta un atomo di alogeno_7*

Quindi il carbostiril derivato?rappresentato dalla formula generale (1) secondo la presente invenzione viene preparato facendo reagire un composto della formula generale (2) alcuni dei quali sono nuovi ed altri composti sono noti come descritto nel Brevetto germanico No. 3.107.601 con un derivato di piperazina rappresentato dalla formu la generale (3).

La reazione di un composto della formula generale (2) con un derivato di piperazina della formula generale (3) viene effettuata in assenza di un solvente, 0 in presenza di un solvente inerte comune, ad una condizione di temperatura da temperatura ambiente a 200?C, preferibilmente da una temperatura ambiente a 120?C, per 1 a 24 ore.

Quanto al solvente inerte usato in questa reazione, pu? essere usato un etere come diossano, tetraidrofurano, etileneglicol dimetil etere, dietil etere 0 simili; un idrocarburo aromatico come benzene, toluene 0 xilene 0 simile; un alcool inferiore come metanolo, etanolo, isopropanolo 0 simili; un solven te polare come dimetil fonnamide, dimetil solfossido, triamide esametilfosforica, acetone, acetonitrile 0 simili..

La reazione sopra citata pu? essere effettuata convenientemente usando un composto?basi co come agente deacidificante. Quanto al composto basico', un derivato di piperazina come usato per il materiale di partenza viene incluso nel composto ba sico, perci? quando un derivato di piperazina viene usato in una quantit? in eccesso, altro composto ba sico non deve essere necessariamente usato. D?altra parte, quanto al composto basico, pu? essere usato un composto inorganico basico come carbonato di potassio, carbonato di sodio,? idrossido di sodio, bicarbonato di sodio, sodio amide, idruro di sodio o simili o similmente, un?amina terziaria come trietil amina, tripropilamina, piridina, chinolina o simili.

La reazione sopra citata pu? essere effettuata, se necessario, aggiungendo un ioduro di metallo alcalino come ioduro di potassio, ioduro di sodio o simili, o triamide esametilfosforica come promotore di reazione.

Il rapporto della quantit? di un composto rappresentato dalla formula generale (2) al la quantit? di un derivato di piperazina rappresenta to dalla formula generale (3) nella reazione sopracitata non ? specificamente ristretto, ed il rappor to pu? .essere scelto entro un ampio intervallo, gene ralmente, una quantit? equimolare ad una quantit? in eccesso, preferibilmente una quantit? equimolare a 5 volte la quantit? molare del secondo pu? essere usa ta?rispetto al primo.

Certi derivati di piperazina rappresen tati dalla formula generale (3) come usati per il materiale d? partenza comprendono composti nuovi, e detto derivato di piperazina pu? essere preparato usando piperazina in luogo di un derivato carbostirilico rappresentato dalla formula generale (4) come citato nelle seguenti formula 2 e 3 del processo di reazione.

Processo di reazione formula-2

0 0

A - N A - N N - R

HOR (5)

-5>-

(4)

f~in cui A ed il legame carbonio-carbonio tra le po sizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico,non ch? la posizione sostituita della catena laterale

sono gli stessi come definiti in quanto precede;

2*

R rappresenta un gruppo alcanoile inferiore, un gruppo,alcossicarbonile inferiore, un gruppo furoili

' 1?

un gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un ato-O

mo di alogeno, un gruppo ciano, un gruppo aminico ed un nitrogruppo, sull?anello fenilico, oppure pu? avere un gruppo alchilenediossi inferiore come sostituente sull'anello fenilico), o un gruppo fenilalchenilcarbonilico inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossilici inferiori come sostituenti sullo anello fenilico27-Quindi, tra i composti in oggetto della presente invenzione, il derivato carbostirili co rappresentato dalla formula generale (l-a) pu? essere preparato facendo reagire un derivato carbostiriljco rappresentato dalla formula generale (4) /""che ? noto nel Brevetto germanico No. 3-107*601 7 con un acido carbossilico o un composto attivato del suo gruppo carbossilico rappresentato dalla for mula generale (5).

La reazione citata in precedenza pu? essere effettuata mediante un metodo usato comu nemente nella reazione di formazione di legame amidico. Quanto alla reazione di formazione di legame amidico ,sono qui esemplificate come segue:

(a) - metodo dell'anidride acida mista,che ? un t

metodo mediante reazione di un acido carbossilico (5) con un acido alchilalogeno carbossilico per oti

tenere un'anidride acida mista, quindi facendo reagire detta anidride acida mista con un composto del la formula generale (4);

(b) metodo dell'estere attivato, che ? un meto do mediante conversione di un acido carbossilico (5) in un estere attivato ad esempio, p-nitrofenil este re, N-idrosuccinimide estere, l-idrossibenzotriazolo estere o simili, quindi facendo reagire detto estere attivato con un composto della formula generale (4);

(c) metodo della carbodiimide, che ? un metodo mediante condensazione di un acido carbossilico (5) con un composto della formula generale (4) in presen za di un agente attivante, ad esempio dicicloesilcar bodiimide, carbonildiimidazolo o simili;

(d). altri metodi, ad esempio, un metodo median te conversione di un acido carbossilico (5) in una anidride di acido carbossilico usando un agente disidratante ad esempio anidride acetica, quindi facen do reagire detta anidride di acido carbossilico con un composto della formula generale (4); oppure un metodo mediante reazione di un estere di un acido carbossilico (5) di un alcool inferiore, con un com posto della formula generale (4) sotto pressione eie vata e a temperatura elevata; oppure un metodo mediante conversione di un acido carbossilico (5) in un alogenuro di acido carbossilico, (alogenuro acido) quindi "facendo reagire detto alogenuro acido con un composto della formula generale (4); oppure un meto do mediante attivazione di un acido carbossilico (5) con un composto fosforoso ad esempio trifenilfosfina, dietilclorofosfato 0 simili, quindi facendo reagire detto composto attivato con un derivato rappresentato dalla formula generale (4); e simili.

L?anidride mista usata nel metodo (a) ricordato in quanto precede pu? essere preparata mediante una reazione tradizionale Schotten-Bau mann, ed un composto della formula generale (l-a) viene preparato facendo reagire un derivato della formula generale (4) con detta anidride acida mista senza essere separata dal sistema di reazione di Schotten-Baumann. La reazione di Schotten-Baumann viene generalmente effettuata in presenza di un com posto basico. Quanto al composto basico, si pu? usa re qualsiasi composto impiegato usualmente nella re azione di Schotten-Baumann, ad esempio una base organica come trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo /~4,3,? 7nonene~5 (DBN), 1,5-diazabiciclo/ 5,4,07^ decene-5 (DBU), 1,4-diazabiciclo/ 2,2,27ottaxio (LABCO) o simili; un composto basico inorganico co me carbonato di potassio, carbonato di sodio, bicar bonato di potassio, bicarbonato di sodio 0 simili possono essere portati come esempio. Letta reazione viene effettuata da.-20 a 100?C, preferibilmente da 0 a 50?C, ed il tempo di reazione ? circa 5 minuti a 10 ore, preferibilmente, 5 minuti a 2 ore.

la reazione dell'anidride acida mista cos? ottenuta con un derivato della formula generale (4) viene effettuata ad una temperatura di circa -20 a 150?C, preferibilmente a circa 10 a 50?C, per circa 5 minuti a 10 ore, preferibilmente per circa 5 minuti a 5 ore. La reazione del metodo dell'anidri de acida mista viene generalmente effettuata in un solvente. Quanto al solvente usato per questa reazio ne, qualsiasi solvente usato per la reazione del me todo dell'anidride acida mista pu? pure essere usato, specificamente, si pu? dare come esempio un idrocar buro alogenato come cloruro di metilene, cloroformio, dicloroetano o simili, un idrocarburo aromatico come benzene, toluene, xilene o simili, un etere come di etil etere, tetraidrofurano , dimetossietano o simili, un estere come metil acetato, etil acetato o simili, un solvente polare aprotico come N ,?-dimetilformami de, dimetilsolf ossido , triamide esametilfosf orica o o

simili.

Quanto all'acido alchilalogenocarbos silico usato nell'anidride??acida mista, si possono citare come esempio metil cloroformato, metil bromo formato, etil cloroformiato, etil bromoformiato,iso butil cloroformiato o simili.

Il rapporto della quantit? di un acido carbossilico (5) alla quantit? di un acido al chilalogenocarbossilico ed un derivato della formula generale (4) nella reazione sopra-citata ? generalmente almeno una quantit? equimolare, preferibil mente circa 1 a 2 volte la quantit? molare del secondo pu? essere usata rispetto al primo.

Nell 'effettuare la reazione del l'alogenuro di acido carbossilico con un derivato della formula generale (4) nel metodo (d) citato in quanto precede, la reazione viene effettuata in un solvente adatto in presenza di un composto basico.

I

Quanto al composto basico, si pu? citare come esempio qualsiasi composto basico noto nella tecnica,ad esempio si pu? pure usare un composto basico usato nella reazione di Schotten-Baumann, inoltre si possono dare come esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, idruro di sodio, idruro di potassio o simili. Quanto al solvente, si pu? pure usare qualsiasi solvente usato nella reazione di Schotten-Bau mann, inoltre si possono citare come esempio un sol vente polare aprotico come piridina, acetone, aceto nitrile o simili, o un solvente misto di due o pi? solventi citati in quanto precede.

Il rapporto della quantit? dello alogenuro di acido carbossilico alla quantit? del derivato della formula generale (4) non ? specifica mente,ristretto e pu? essere scelto da un ampio intervallo, e generalmente pu? essere usata almeno una quantit? equimolare, preferibilmente una quantit? equimolare a 5 volte la quantit? molare del primo rispetto al secondo.

La reazione ? generalmente effettuata a circa -20 a 180?C, preferibilmente c?.0 a 150?G, e la reazione ? completata per circa 5 minu ti a 30 ore.

Processo di reazione formula-3

\_ /

/""in cui R il 'legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilic? e la posizione sostituita della catena laterale sono 2 "

le stesse come definito in precedenza; R rappresen ta un gruppo fenossi-alchile inferiore, un gruppo alcansulfonilico o un gruppo fenilsulfonilico (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sosti-

2

tuente sull1anello fenilico); e X rappresenta un atomo di alogeno/?

Quindi, tra i composti desiderati secondo la presente invenzione,il derivato rappresentato dalla formula generale (1-b) pu? anche esse re preparato facendo reagire un derivato carbostiri lico noto della formula generale (4) con un composto rappresentato dalla formula generale (6).

La reazione di un derivato della formula generale (4) con un composto della formula generale (6) pu? essere effettuata in una condizione simile a quella nella reazione di un derivato della formula generale (4) con l?alogenuro di acido carbos silice come spiegato in dettaglio nel processo di re azione formula-2.

Inoltre, il derivato carbostirili c8 desiderato rappresentato dalla formula generale (1) pu? pure essere preparato mediante metodi come esposto in quanto segue:

Processo di reazione formula-4

X CH2?C^H?2\

N- R' N XJCH^CH

2 2

N ^

/. in cui R , R , A, X, il legame carbonio-carbonio nelle ???6?????? 3- e 4- nello scheletro carbostirili co, e la posizione1 sostituita della catena laterale sono le stesse definite in quanto precede; R^-rappre senta un gruppo della formula,

rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo alcan sulfonilossi inferiore, un gruppo arilalchilsulfonil ossi o un gruppo ossidrile 7*

Il composto desiderato secondo la presente invenzione viene preparato facendo reagire un composto della formula generale (2) con un composto della formula generale (7) o un composto della formula generale (8) o un composto della formula generale (8'), ed il composto (9) cos? ottenuto viene quindi debenzilato, deacilato o dealchilato seguitoda reazione con un composto della formula ge nerale (11). -Nella reazione sopra-citata, la reazione di un composto della formula generale (2) con un composto della formula generale (7)? (8) o O

(8*) pu? essere effettuata in condizioni simili a quelle*usate nella reazione di un composto della N k

formula generale (2) con un derivato piperazinico ? della formula generale (3) come illustrato nel?pr? cesso di reazione formula-1.

La reazione di debenzilazione di un composto della formula generale (9) ottenuto nella reazione sopra-citata pu? essere effettuata nelle condizioni di reazione di de-N-benzilazione tradizionali. Specificamente, la reazione pu? essere effettuata in un solvente adatto, in presenza di un catalizzatore, ad esempio palladio-carbonio, nero di palladio o simili, ad una temperatura da 0?C a tempe ratura ambiente per circa 0,5 a 2 ore. Quanto al sol vente usato nella reazione, si pu? usare acqua, un alcool inferiore come metanolo, etanolo, isopropano lo o simili, un etere come diossano, tetraidrofurano o simili, acido acetico o simili.

La reazione di deacilazione o deal chilazione di un composto della formula generale (9) ottenuto nella reazione citata in quanto precede,pu? essere effettuata mediante un metodo simile a quello usato in una reazione di idrolisi tradizionale. Ad esempio, la reazione di idrolisi pu? essere effettua ta?in un solvente, come acqua o un alcool ad esempio metanolo, etanolo o simili, usando un composto inorga nico basico come idrossido di sodio, idrossido di po tassio o simili, o un acido come acido cloridrico, acido bromidrico o simili.

Successivamente, la reazione del compos compost? cos? ottenuto della formula generale (10)

con un composto della formula generale (il) pu? essere effettuata secondo il tipo di un composto della formula generale (11), specificamente, il tipo di un gruppo della formula X^ nel composto della formu la generale (11) come segue:

In un composto della formula gene rale (11), gli esempi di un atomo di alogeno come in dicato dal simbolo comprendono cloro, bromo o ato mo di iodio, gli esempi di un gruppo alcansulfonilos si inferiore come indicato dal simbolo X comprendo no metansulfonilossi, etansulfonilossi, isopropansul fonilossi, propansulfonilossi, butansulfonilossi, ter-rbutansulfonilossi, pentansulfonilossi, esansulfo nilossi, ?o simili, gli esempi di un gruppo arilalch.il sulfonilossi come indicato dal simbolo X^ comprendono un gruppo arilalchilsulfonilossi sostituito o non sostituito, come benzilsulfonilossi, 2-feniletilsulfo nilossi, 4-metilbenzilsulfonilossi, 2-metilbenzilsul fonilossi, 4-nitrobenzilsulfonilossi, 4-metossibenzilsulfonilossi , 3-clorobenzilsulfonilossi, -naftil metilsulfonilossi o simili.

Tra i composti rappresentati dalla for I,

formula generale (il), quando un composto ha un atomo di alogeno, un gruppo alcansulfonilossi inferiore o un gruppo arilalchilsulfonilossi come simbolo X^, la reazione di un composto della formula generale (10) con un composto della formula generale (11) pu? generalmente essere effettuata in un solvente inerte adatto, in presenza o assenza di un agente condensante basico. Quanto al solvente inerte usato in questa reazione, pu? essere citato come esempio un idrocarburo aromatico come benzene, toluene, xile ne o simili, un alcool inferiore come metanolo, et? nolo, isopropanolo , butanolo o simili, inoltre acido acetico, dimetil sulf ossido, dimetilformamide , tria mide egametilfosforica o simili. Quanto all*agente condensante basico usato in questa reazione, si pu? citare come esempio un carbonato come carbonato di sodio, carbonato di.potassio, bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio o simili, idrossido metalli co come idrossido di sodio, idrossido di potassio o simili, un alcolato metallico come metilato di so dio, etilato di sodio o simili, un'amina terziaria c?

come piridina, trietilamina o simili. Il rapporto della quantit? di un composto della formula generale (10) ai-la quantit? di un composto della formula gene rale (il), non ha una restrizione specifica e pu? es sere scelto da un ampio intervallo, in generale, al meno una quantit? equimolare, preferibilmente equimo lare a 5 volte la quantit? molare del secondo pu? es sere usata rispetto al primo. La reazione pu? esse re effettuata ad una temperatura di circa 40 a 120? G, preferibilmenteda circa 50 a 100?C, e generalmen te, la reazione pu? essere completata entro 5 a 30 ore.

Tra i composti rappresentati dalla for formula generale (il), quando un composto che-ha?un gruppo ossidrile come il simbolo viene usato,la reazione di un composto della formula generale (10) con un composto della formula generale (11) pu? es sere g-eneralmente effettuata in presenza di un agen te disidratante, in assenza o presenza di un solven te adatto. Quanto all'agente disidratante usato nel la reazione, si possono citare come esempio un aci do fosforico condensato come acido polifosforico o simili, un acido fosforico come acido ortofosforico, acido pirofosforico, acido metafosforico o simili, Uh acido fosforoso come acido ortofosforoso, o simi li, un'anidride di acido fosforico come pentossido di fosforo o simili, un acido come acido cloridrico, acido -solforico, acido borico o simili, un.fosfato di metallo come fosfato di sodio, fosfato di boro, fosfato ferrico, fosfato d'alluminio o simili, inol tre allumina attivata, bisolfato di sodio, Nichel-Raney :o simili. Quanto al solvente usato in questa reazione, si pu? citare come esempio un solvente avente elevato punto di ebollizione come dimetilfor mamide, tetraidronaftalene o simili. Il rapporto della quantit? di un composto della formula generale (10) alla quantit? di un composto della formula gene rale (11) non ? specificamente ristretto e pu? esse re scelto da un ampio intervallo, generalmente, alme no una quantit? equimolare, preferibilmente una quantit? equimolare a 2 volte la quantit? molare del secondo pu? essere usata rispetto al primo. La quan tit? usata dell'agente disidratante non ? specifica mente ristretta e pu? essere scelta da un ampio intervallo, generalmente almeno una quantit? cataliti ca, preferibilmente 0,5 a 5 volte la quantit? molare dell'agente disidratante pu? essere usata rispetto al composto della formula generale (10). La reazione citata in precedenza viene effettuata preferibilmen te in una.corrente di gas inerte come in una corren te didiossido di carbonio o gas azoto allo scopo di evitare una ossidazione. La reazione pu? essere effettuata sia in condizione di pressione normale o in condizione pressurizzata, e preferibilmente pu? essere effettuata a condizione normale. La temperatura di reazione ? generalmente da 100 a 350?C, pre feribilmente 125 a 255?C, e la reazione pu? generai mente essere completata entro 3 a 10 ore. Nella rea zione sopra-citata, un composto della formula generale (il) pu? essere usato sotto forma di un sale.

Processo di reazione formula-^

0

/- ^ 2

XCO - A - N N - R C - A - N N - H (13)

?? 0

/ in cyl R , E , A, X ed il legame carbonio-carbonio

tra la posizione 3- e 4- dello scheletro carbostiri

lico sono le stesse-definite in precedenza J .

La reazione di un derivato carho stirilico della formula generale (12) con un compos

to della formula generale (13) ? generalmente chiamata reazione di Friedel-Craft e pu? essere effettua

?

ta in presenza di un acido di Lewis. Questa reazione

pu? essere effettuata in un solvente adatto usualmen

te impiegato in questo tipo della reazione, e si pos

sono impiegare disolfuro di carbonio, nitrobenzene , clorobenzene, diclorometano , dicloroetano , tricloro

etano, tetracloroetano o simili. Quanto all'acido

di Lewis, pu? essere usato uno che pu? essere impie

gato in'questo tipo di reazione preferibilmente ,ad

esempio cloruro d?alluminio, cloruro di zinco, cloruro ferrico, cloruro di stagno, tribromuro di boro, trifluoruro di boro, acido solforico concentrato o simili. La quantit? di acido di Lewis da usare in questa reazione pu? essere scelta facoltativamente, e generalmente si possono usare 2 a 6 volte, prefer? bilmente 2 a 4 volte la quantit? molare 'dell'acido di Lewis rispetto al derivato carbostirilico della formula generale (12). La quantit? di un composto della formula generale (13) la quantit? del derivato carbostirilico della formula generale (12) ? generai mente almeno una quantit? equimolare,prefer?bilmente una quantit? equimolare a 2 volte la quantit? molare di un composto della formula generale (13) pu? esse re usata rispetto ad un composto della formula gene rale (12).

0 La temperatura di reazione pu? essere scelta da facoltativamente, e generalmente ? scelta da 0 a 120?C, preferibilmente da circa 0 a 70?C. Il tempo di reazione dipende dal tipo dei materiali di partenza, catalizzatore, temperatura di reazione ed altri fattori usati nella reazione, e generalmente la reazione pu? essere completata.entro 0,5 a 6 ore.

Processo di reazione formula-6

0 0

C - A - N N - R C - A - N N - R Deidrogenazione

Riduzione

(1-d)

1 2

/ in cui R , R A e la posizione sostituita della ca

tena laterale sono le stesse come defirito in prece

denza 7*

Nell 'effettuare la riduzione di un composto della formula generale (l-d), si pu? appi

care una condizione di comune riduzione catalitica.

Quanto al catalizzatore usato in questa riduzione,

si possono citare come esempio palladio, palladiocarbonio, platino, nickel-Raney, e detto catalizza

O

tore pu? essere usato in una comune quantit? catali

tica. Quanto al solvente usato in questa riduzione,

si possono citare come esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, diossano, tetraidrofurano, esano,cicloesano, etil acetato o simili. Detta riduzione

pu? essere effettuata sia a pressione normale o in condizione pressurizzata, e generalmenteck pressio

2

ne normale a 20 kg/cm , preferibilmente da pressione

2

normale a 10 kg/cm . La temperatura di reazione ? generalmente da 0 a 150?C, preferibilmente da tempe ratura ambiente a 100?G.

La deidrogenazione di un compos to della formula generale (1-c), viene effettuata in un solvente con un agente ossidante. Quanto all'agen te ossidante si pu? citare come esempio un benzochi none come 2,3-cLicloro-5,6-dicianobenzochinone, ci? ranil / 2,3>5,6-tetraclorobenzochinone 7 0 simili, un agente alogenante come N-bromosuccinimide, imide N-clorosuccinica, bromo o simili, un catalizzatore idrogenante come-diossido di selenio, palladio-carbo nio, nero di palladio,ossido di palladio, nickel Ra ney o simili. La quantit? dell'agente ossidante usa to in questa reazione non ? specificamente ristretta e pu? essere scelta da un ampio intervallo, e generalmente pu? essere usata una quantit? 1 a 5 volte molare, preferibilmente 1 a 2 volte dell'agente ossi dante rispetto alla quantit? del composto della for mula generale (1-c). Inoltre, quando si usa il cata lizzatore idrogenante, si pu? usare una quantit? ca talitiea comune del catalizzatore. Quanto al solven te usato in questa reazione, si possono citare come esempio un etere come diossano, tetraidrofurano ,metossietanolo , dimetossietanolo o simili, un idrocar buro aromatico come benzene, toluene, xilene, eumene o simili, idrocarburo alogenato come diclorometano, dicloroetano, cloroformio, tetracloruro di carbonio, o simili, un alcool come butanolo, alcool amilico, esanolo o simili, un solvente polare protico come acido acetico, un solvente aprotico polare come dimetilformamide , dimetil solfossido,.triamide esame tilfosforica o simili. La reazione pu? essere gene ralmente effettuata da temperatura ambiente a 300?C, preferibilmente da temperatura ambiente a 200?C, e generalmente, la reazione ? completata entro 1 a 40 ore.

Fra i composti rappresentati dalla formula generale (1) secondo la presente invenzione, un composto avente un atomo d?idrogeno come simbolo R^ ed il legame carbonio-carbonio tra le po sizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico ? un doppio legame pu? essere capace di esistere in sistema tautomero nella forma di lattame-lattime come illustrato nel processo di reazione formula-7 seguente.?'

Processo di reazione formula-7

0 0

R ' C - A - N

N

(l-e) (1-f)

/ in cui R , A-e la posizione sostituita della cate

na laterale sono le stesse definite in precedenza/*? Processo di reazione formula-8

0 0

II /- V II /? \ c A - N JN - R - A N N - R

(1-g)

_ 2

/ in cui R , A, X, il legame carbonio-carbonio tra

le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbostirilico e

la posizione sostituita della catena laterale sono

gli stessi come definito in precedenza; e R ha lo stesso significato come definito in R"*" eccetto che

esclude un atomo d'idrogeno 7*

La reazione di un composto della formula generale (l-g) con un composto della formula generale (14) pu? essere effettuata in un solvente adattoin presenza di un composto basico. Quanto al composto basico usato in questa reazione, si possono citare come esempio idruro di sodio, potassio, sodio, sodio amide, potassio araide o simili. Quanto al solvente, si possono citare come esempio un etere come diossano, dietilene glicol dimetil etere o simili, un idrocarburo aromatico come toluene, xile ne o simili, inoltre dimetilformamide, dimetil solfossido, triamide esametilfosforica o simili. Il rapporto della quantit? di un composto della formula generale (1-g) alla quantit? di un composto del la formula generale (14) non ? specificamente ristretto e pu? essere scelto da un ampio intervallo, generalmente almeno una quantit? equimolare, preferibilmente una quantit? equimolare a 2 volte la quantit? molare del secondo possono essere usate rispetto al primo. La reazione pu? essere generalmente effettuata da 0 a 70?C, preferibilmente da 0? a temperatura ambiente, e generalmente la reazione ? completata per circa 0,5 a 12 ore.

Inoltre, tra i composti della formula generale (l) secondo la presente invenzione, un composto avente un gruppo aminico come sostituen te sull'anello fenilico pu? essere facilmente prepa rato riducendo un corrispondente composto che ha un nitro gruppo come sostituente sull'anello fenili co. Detta riduzione pu? essere effettuata in una condizione comunemente usata in una riduzione di un nitrogruppo in composto aromatico al corrispondente amino gruppo. Pi? specificamente, si pu? applicare un m??todo che usa solfito di sodio, diossido di sol fo o simile come agente riducente, 0 un metodo che usa palladio-carbone i simile come catalizzatore ri ducente-.

Un composto della formula generale (2) usato come materiale di partenza nel processo di reazione formula-1 comprendente composti noti, come descritto nel Brevetto germanico No. 3.107.601 0'nuovi composti, ed essi possono essere preparati mediante un metodo illustrato nel seguente processo di reazione formula-9:

Processo di reazione formula-9

0

CII- A - X

/? X

/ in cui R , A, X, e la posizione sostituita della catena laterale ed il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti in quanto precede; e X' rappresenta un atomo di alogeno 7?

La reazione di un composto della formula generale (12) con un composto della formula generale (15) pu? essere effettuata in condizione I

simile a quella della reazione di un composto della formula generale (12) con un composto della formula generale (13).

Un derivato carbostirilico rap presentato dalla formula generale (l) secondo la presente invenzione pu? essere facilmente trasforma to in un suo sale di addizione di acido facendolo reagire con un acido farmaceuticamente accettatile. Gli esempi specifici dell?acido comprendono un acido inorganico come acido cloridrico, acido solfori co, acido fosforico, acido bromidrico o simili, un acido organico come acido ossalico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, aci do citrico, acido benzoico e simili.

I composti in oggetto come pre parati mediante i procedimenti nelle rispettive for mule di processo di reazione come esposto in precedenza possono essere facilmente isolati e purifica ti mediante mezzi di separazione tradizionali come un metodo di estrazione con solvente, metodo di diluizione, metodo di ricristallizzazione, metodo di cromatografia su colonna, metodo di cromatografia preparativa in strato sottile o simili.

I derivati carbostirilici secondo la presente invenzione comprendono pure i loro iso meri ottici

Un derivato carbostirilico rappre sentato dalla formula generale (l) secondo la presente invenzione o un suo sale pu? essere generalmen te usato nella forma di una composizione farmaceuti ca. Tale composizione farmaceutica pu? essere prepa rata usando diluenti o eccipienti come cariche, diluenti, leganti, agenti bagnanti, disintegratori, agenti tensioattivi, lubrificanti. La composizione farmaceutica pu? essere scelta in qualsiasi forma di unit? desiderata, comprendente compresse, pillole, polveri, sciroppi, sospensioni, emulsioni, granuli, capsule, supposte, iniezioni (soluzioni e sospensio ni). Allo scopo di foggiare compresse,possono essere usati veicoli noti in questo campo, ad esempio eccipienti come lattosio, saccarosio, cloruro di so dio, glucosio, urea, amido, carbonato di calcio, cao lino, cellulosa cristallina, acido silicico o simili; agenti7leganti c?me acqua, etanolo, propanolo, sciroppo semplice, una soluzione di glucosio, una solu zione di amido, una soluzione di gelatina, carbossi metilcellulosa, slielac, metilcellulosa, fosfato di calcio o polivinilpirrolidone o simili; disintegrato ri come amido essiccato, alginato sodico, agar-agar, polvere, laminalia polvere, bicarbonato di sodio, carbonato di calcio, esteri di acidi grassi di poliossietilene sorbitano, laurilsolfato di sodio, mono gliceride di acido stearico, amido, lattosio o simi li; inibitori di disintegrazione come saccarosio, stearina, burro di cocco, olio idrogenato e simili; acceleranti di assorbimento come una base d?ammonio quaternaria, laurilsolfato di sodio o simili; agenti bagnanti come glicerina, amido o simili; agenti adsorbenti come amido, lattosio, caolino, bentonite, acido silicico colloidale o simili; lubrificanti co me talco purificato, sale di acido stearico, acido borico polvere, polietilene glicol o simili. In caso di preparazione di compresse, esse possono essere ul teriormente rivestite con un materiale di rivestimen to usuale per confezionarle come pastiglie ricoperte di zucchero, pastiglie ricoperte di pellicola di ge latina, pastiglie ricoperte di rivestimento enterico, pastiglie rivestite con pellicole o pastiglie a dop pio rivestimento e pastiglie a rivestimento multiplo.

Allo scopo di foggiare le pastiglie, possono pure essere usati veicoli che sono noti e largamente usa ti in questo campo, come eccipienti ad esempio glucosio, lattosio, amido, burro di cocco, olio vegeta le idrogenato, caolino, talco o simili; leganti come gomena arabica in polvere, polvere di gomma adragante, gelatina, etanolo o simili; disintegratori come lami naria, agar-agar o simili sono compresi. Allo scopo di foggiare la forma di supposte, possono essere usati veicoli che sono "noti ed usati ampiamente in questo.''Campo, ad esempio, polietilene glicoli, burro di> cocco, alcoli superiori, esteri di alcoli superio ri, gelatina, gliceri semisintetici o simili sono in elusi. Allo scopo di confezionare nella forma di pre parazioni per iniezione, soluzioni e sospensioni so no sterilizzate e sono preferibilmente isotoniche al sangue. Nel preparare preparazioni per iniezione, si possono usare veicoli che sono comunemente usati in questo campo, ad esempio,acqua, alcool etilico, glicol propilenico, isostearil alcool etossilato, isostearil alcool poliossilato , esvte.Kri di acido grasso poliossietilene sorbitano o simili sono inclusi. In questi casi, possono essere aggiunte adat te quantit? di cloruro di sodio, glucosio o gliceri na per contenere nelle preparazioni cardiotoniche desiderate allo scopo di avere soluzione isotonica. Inoltre, possono essere aggiunti usuali agenti dissolventi, soluzioni tampone, agenti analgesici,nonch? agenti coloranti, profumi, conservanti, agenti aromatizzanti, agenti dolcificanti ed altri medicamenti possono essere aggiunti nella preparazione farmaceutica desiderata, se'necessario.

La quantit? di un composto della formula generale (l) che deve essere contenuto nelle preparazioni cardiotoniche secondo la presente inven zione non ? specificamente ristretta ed essa pu? es sere scelta da un ampio intervallo, e generalmente 1 a ?0?/? in peso, preferibilmente 1 a }>0fo in peso del la inter\a composizione pu? essere usato.

La composizione cardiotonica secon do la presente invenzione pu? essere somministrata in varie forme a seconda dello scopo senza alcuna restrizione, quindi la composizione cardiotonica viene somministrata in un metodo adatto secondo le forme della preparazione, l'et? del paziente, la distinzione di sesso, le condizioni dei sintomi ed altri fattori. Ad esempio, pastiglie,pillole ,soluzio ni, sospensioni, emulsioni, granuli, e capsule sono somministrati oralmente; e preparazioni per iniezione sono somministrate per via intravenosa singolarmente o sono miscelate con trasfusioni di iniezione come soluzioni di glucosio e soluzioni di amino acidi; se necessario le preparazioni per iniezione vengono somministrate singolarmente per via intramuscolare, intracutanea, sottocutanea o intraperitoneale; sup poste sono somministrate nel retto.

Il dosaggio di somministrazione di una composizione cardiotonica secondo la presen te iniezione ? scelta in modo adatto secondo l'uso, l'et? del paziente, la distinzione di sesso, la con dizione dei sintomi ed altri fattori, generalmente 0,01 a 10 m^ kg del peso corporeo per giorno di un composto della formula generale (1) come l'ingrediente attivo pu? essere somministrato, e 0,1 a 200 mg dell'ingrediente attivo pu? essere contenuto nel la forma di unit? di somministrazione.

La presente invenzione sar? illus trata in modo pi? specifico per mezzo degli esempi che seguono, in cui la preparazione dei composti da usare come materiali di partenza sar? illustrata in Esempi di Riferimento, e la preparazione dei composti in oggetto sar? illustrata in Esempi.

Esempio Li Riferimento 1

In una miscela di 200 g di 3,4-di idrocarbostirile^ 160 mi di cloroacetilcloruro e 300 mi di disolfuro di carbonio, che era raffredda to con ghiaccio ed agitato, si aggiunsero 460 g di cloruro di alluminio anidro polverizzato, lentamente la temperatura del recipiente di reazione essendo mantenuta entro l?intervallo di 5 a 15?C. Dopo che l'aggiunta di cloruro d'alluminio venne completata, la miscela di reazione venne riscaldata a ricadere per 40 minuti sotto agitazione. Il disolfuro di car bonio venne eliminato mediante decantazione, quindi il residuo ottenuto venne versato in una grande quantit? di acqua-ghiaccio ed i cristalli cos? for mati vennero raccolti mediante filtrazione, e lavati bene con acqua. I cristalli vennero lavati con metanolo, essiccati , quindi si ottennero 280 g di 6-(2-cloroacetil )-3,4-diidrocarbostirile. Ricristai lizzato da etanolo per ottenere cristalli aghiformi, incolori.

Punto di fusione: 230 - 231?C.

Esempio di Riferimento 2

In una soluzione costituita di 6,7 g dri 6-(?<-cloroacetile)-3,4-diidtrocarbostirile e 60 mi di dimetilformamide anidra, si aggiunsero 4,4 g di piperazina e 5 mi di trietilamina e la miscela di reazione venne agitata a 50?-60?C per 1 ora. La miscela di reazione cos? ottenuta venne versata in una grande quantit? di acqua e venne estratta con cloroformio. Lo strato cloroformico venne lava to con acqua, essiccato e cloroformio venne elimina to mediante distillazione. Il residuo ottenuto ven ne sospeso in una miscela di metanolo-cloroformio e aggiungendo acido cloridrico/metanolo per ottene re 3,5 g di 6-(l-piperazinil)acetil-3,4-diidrocarbo stiril monocloridrato triidrato sotto forma di cris talli aghiformi incolori. Punto di fusione : 265 -267?C (decomposti).

Esempio di Riferimento 3

Ad una sospensione di 3,0 g di 6-cloroacetil-3 ,4-diidrocarbostirile sospeso in 20 mi di ?dtqimetilformamide si aggiunse goccia a goccia gradualmente una soluzione costituita di 1,9 g di esamina e 20 mi di dimetilformamide. Dopo che l'addizione venne completata la miscela di reazione ven ne agitata a 50-60?C per 2 ore. Quindi i cristalli precipitati nella miscela di reazione vennero raccolti mediante filtrazione, e vennero lavati con me tanolo?j essiccati per ottenere 3?5v g?,di cristalli grezzi di 6-esaminio-acetil-3,4-diidrocarhostiril cloruro. Quindi, 15 mi di etanolo e 6 mi di acido cloridrico concentrato vennero aggiunti a 3,5 g dei cristalli grezzi di cloruro di 6-esaminio-acetil3,4-diidrocarbostirile e la miscela venne agitata a temperatura ambiente per 12 ore. I cristalli cos? formati vennero raccolti mediante filtrazione, e ri cristallizzati da metanolo-acqua per ottenere 1,2 g di '6-aminoacetil-3,4-diidrocarbostiril monocloridra to sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: Superiore a 300?C.

Esempio di Riferimento 4

40 grammi di 6-{oC-cloroacetil)-3,4-diidrocarbostirile e 69 g di piperazina anidra vennero sospesi in 800 mi di acetonitrile e la mi:: s?eia di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore. Quindi i cristalli precipitati nella miscela di reazione vennero raccolti mediante filtrazione, e vennero lavati con metanolo, essicca ti per ottenere 40 g di cristalli grezzi di 6?(1? piperazinil)acetil-3 ,4-diidrocarbostirile.

I cristalli cos? ottenuti venne ro sospesi in metanolo e vennero trasformati in ci? ridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/meta nolo, *ed il solvente venne eliminato mediante distillazione, il residuo cos? ottenuto venne ricristal lizzato da..acqua per ottenere 25 g di 6-(l-pipera zinil)-acetil-3 ,4-diidrocarbostiril monocloridrato triidrato sotto forma di cristalli aghiformi incoio ri. Punto di fusione: 265 - 267?C (decomposti). Esempio 1

Ad una soluzione costituita di 6,7 g di 6-(</-cloroacetil)-3,4-diidrocarbostirile e 60 mi di dimetilformamide anidra si aggiunsero 14,3 g di 4-(3?4?5~trimetossi'benzoil)piperazina e 5 mi di tri etilamina e la miscela di reazione venne agitata da 50 a 60?C per 1 ora. Quindi la miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di acqua, e lo strato organico venne estratto con cloroformio. Lo strato jcloroformico venne lavato con acqua, essicca to e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo cos? ottenuto venne cristallizza to con etanolo ed i cristalli vennero raccolti mediante filtrazione, ed i cristalli vennero sospesi in cloroformio-metanolo quindi vennero trasformati in cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/ metanolo e ricristallizzati da etanolo per ottenere 6,3 g di 6-/ 4-(3?4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazi nilacetil 7-3>4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2 idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori.

' ?l

Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello des critto in Esempio 1, usando materiali di partenza adatti si prepararono composti di Esempi 2 a 24 come illustrato nella Tabella 1 seguente Tabella 1

n

=C - A

-Posizione Forma Punto di

nello schele sostituita cristallo fusione di sale tro carhosti iella cate

rilico ;ia latera

Cristalli

Legame

polverulenti 225-228 1-HC1 semplice

Incolori 1-H?0

Cristalli

Legame

granulari

semplice

incolori

Cristalli 1-HC1 Legame

polverulent. 242-244 semplice

incolori

(Continua-) Tabella 1 (Continuaz.)

o

Le*game

6 Cristalli

singolo 1-HC1 polverulentL 207-210

I-H2O Incolori

Legame ristaili

6

singolo polverulentL227,5-229 1-HC1 incolori 1/2-H20

Legame 6 Cristalli

singolo granulari 242-245 1-HC1 incolori

Legame cristalli

6 252-255 1-HC1 singolo aghiformi

incolori

Legame ristaili

singolo polverulent[il67?.-169

incolori

IO H -COOC_EL Legame ristaili

2 5

singolo aghiformi 235-237 1-HC1 incolori (?ecomp) I-H2O VJ1

rv>

(Continuaz. ) Tabella 1 (Continuaz.)

0

-CH H -COCH^ Legame 6 Cristalli 249-252 1-HC1 2 singolo polverulenti(decomp.) l/2-H20 incolori

-CH H -COCHgCH Legame 6 Cristalli 226-228 1-HC1 2 singolo aghiformi (decomp.)

incolori

-CH H -SO2CH3 Legame 6 Cristalli 191-194 1-HC1 2 singolo polverulenti(decomp) 3/2-H20 incolori

H -SO Legame 6 Cristalli 254-256

2 singolo polverulenti

incolori

Legame 6 Cristalli 207-210 1/4?H2? singolo granulari

incolori

Legame 6 Cristalli 231-234 l/2-H20 singolo polverulenii

incolori

(Continuaz.) Tabella 1 (Continuaz. )

o

17 H Legame Cristalli 186-188

singolo polverulentji

incolori

18 H Legame Cristalli 239-242 1-HCl singolo polverulentti(decomp) 2-H20 incolori

19 -CH H -C0CH=CH- Legame ?"ristaili 262-264 l-HCl 2

singolo aghiformi (decomp) 1-H20 incolori

20 H -COCH=CH Legame 6 Cristalli 270-272 l-HCl singolo prismiformi (decomp) 1/2-HgO incolori

21 -CH H -00-O Legame 6 Cristalli 250-253,5 l-HCl.

2

singolo polverulent i(de comp ) 1-H20 ?1

-f* OCH3 incolori

-Continuaz.

Tabella 1 (Continuaz. )

0

-CH ? Ltegame Cristalli 240-242

semplice granulari (decomp)

incolori

Legame Cristalli 214-216 1-HC1 semplice aghiformi (.decomp)

incolori

-CH- Legame Cristalli 229-233 1-HC1 singolo polverulen (decomp)

incolori

Esempio 25

Due grammi di 6-(l-piperazinil)acetil-3 ,4-diidrocarbostir?le e 1,4 mi di trietilamina ven nerp sciolti in 20 mi di dimetilformamide. In questa soluzione venne aggiunta una soluzione costituita di 2.2 g di 3?4,5-trimetossibenzoil cloruro e 5 mi di dimetilf ormamide a gocce gradualmente a temperatura ambiente sotto condizione di agitazione. La miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 30 minuti supplementari, quindi la miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di so luzione acquosa di cloruro di sodio satura ed estrat ta con cloroformio. Lo strato cloroformico venne la vato con acqua e quindi essiccato son solfato di sodio anidro, e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo cos? ottenuto venne cristallizzato con etanolo ed i cristalli formati venne ro raccolti per filtrazione. I cristalli vennero sos pesi in un solvente misto di metanolo/cloroformio, quindi vennero trasformati in cloridrato mediante ag giunta?di acido cloridrico/etanolo. Il solvente ven ne eliminato mediante distillazione ed il residuo cos? ottenuto venne cristallizzato mediante aggiunta di etanolo. Ricristallizzato da etanolo per ottenere 1.2 g di 6-/ 4-(3i4,5-trimetossibenzoil)-l~piperazi nilacetil 7?3?4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2 idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori. Punto di fusione: 213-217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 25? mediante uso di materia li di partenza adatti, vennero ottenuti composti de gli Esempi 2 - 12 sopra-citati, 15 - 21, 23 e 24 rispettivamente.

Esempio 26

o

1,6 grammi di 6-(l-piperazinilace til)-3?4-diidrocarbostirile e 1,5 g di trietilamina vennero sospesi in 10 mi di diclorometano, e in ques ta sospensione venne aggiunta una soluzione di 1,4 g di p-toluene-sulfonil cloruro in 10 mi di dicloro metano a gocce ed in condizione di raffreddamento in ghiaccio con agitazione. Quindi la miscela di reazio ne venne agitata per ulteriori 3 ore a temperatura ambiente ed ulteriormente agitata in condizione raf freddata in ghiaccio per 1 ora. I cristalli formati nella miscela di reazione vennero raccolti mediante filtrazione, ricristallizzati da cvl.o,roformio-etere per ottenere 0,4 g di 6-/ 4-(p-toluenesulfonil)-lpiperazinilacetil ,4-diidrocarbostirile sotto for ma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 1254 - 256?G (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello des critto in Esempio 26, usando materiali di partenza adatti t vennero ottenuti composti degli Esempi 13 e I

22 rispettivamente sopra-citati.

Esempio 27

Una miscela di 5,0 g di 6-(OC-aminoace til)-3 ,4-diidrocarbostirile , 10,8 g di (3,4,5-trime tossibenzoil)-/ di-(2-idrossietil)_7amina e 7,6 g di acido polifosforico venne fatta reagire a 160 -o

170?C per circa 6 ore. Quindi la miscela di reazio ne venne raffreddata a temperatura ambiente e sciol ta mediante aggiunta di 500 mi di acqua. La soluzio ne venne quindi neutralizzata con soluzione acquosa di idrossido di sodio al ed estratta con cloroformio. Lo strato cloroformico venne eliminato mediante distillazione. Il residuo cos? ottenuto ven ne trasformato in cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/etanolo, e ricristallizzato da et? nolo per ottenere 1,5 g di 6-/ 4-(3,4 ,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil 7-3 ,4-diidrocarbostiri le monocloridrato 3/2 idrato nella forma di cristal li aghiformi incolori. Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto'1in Esempio 27, mediante uso di materiali di partenza, vennero ottenuti composti degli Esempi 2 -24.

Esempio 28

Una miscela di 11,9 g di 6-(0?-amino acetil)-3 ,4-diidrocarbostirile, 17,0 g di 3,4,5-tri metossibenzoil-/ bis(2-cloroetil)yaxnina.e 70 mi di metanolo venne riscaldata a ricadere per 15 ore con condizione di agitazione. Dopo raffreddamento della miscela di reazione, 3,06 g di carbonato di sodio vennero aggiunti a questa e l'intera miscela venne riscaldata a riflusso con agitazione per 8 ore. La miscela di reazione venne lasciata in riposo per il raffreddamento ed i cristalli precipitati vennero raccolti mediante filtrazione. Quindi il prodotto desiderato cos? ottenuto venne trasformato in d ori drato mediante aggiunta di acido cloridrico/etanolo, e ricristallizzato da etanolo per ottenere 7,3 g di 6-/ 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil7 -3,-4?-diidro.c?rbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori. Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 28, vennero preparati composti degli Esempi 2 - 24 sopra-citati.

Esempio 29

In 100 mi di dimetilformamide si aggiun sero 3?6 g di acido 3>4,5-trimetossibenzoico e 1,65 g di 1,8-di-azabiciclo-/ 5,4,0_7undecene-7, e all'es tem o del recipiente di reazione contenente la misce la sopra-citata era raffreddato con ghiaccio, quindi vennero -aggiunti 1,5 mi di isobutil cloroforroiato a gocce nella miscela di reazione sotto condizione di agitazione. Dopo termine dell'aggiunta, la misce la di reazione venne ulteriormente agitata per 30 minuti.vulteriori, quindi una miscela preparata scio gliendo 2,27 g di 6-(l-piperazinilacetil)-3,4-diidro carbostirile in 40 mi di dimetilformamide venne aggiunta alla miscela di reazione e l'intera miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo che la reazione venne completata, il sol vente venne eliminato mediante distillazione ed il residuo ottenuto venne estratto con 300 mi di cloro formio, quindi lo strato cloroformico venne lavato con una soluzione acquosa diluita di bicarbonato di sodio,-acqua, acido cloridrico diluito ed acqua.

Il cloroformio venne eliminato mediante distillazio ne, ed il residuo ottenuto venne trasformato in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/ etanolo. Ricristallizzato da etanolo per ottenere 2,1 g di 6-/ 4-(3?4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazi nilacetil ,4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2 idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori. Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quel lo descritto in Esempio 29? usando materiali di par tenza adatti vennero preparati composti degli Esempi I

2 - 24 citati in precedenza.

Esempio 30

In un solvente misto di 20 mi di dios sano e-?20 mi di cloruro di metilene si aggiunsero 2,76 g di 6~(l-piperazinilacetil)-3,4-diidroearbo stirile e 2,25 g di acido 3>4?5-trimetossibenzoico. Quindi^ne11a miscela venne aggiunta goccia a goccia una soluzione di 2,1 g di N,N?-dicicloesilcarbodiimi de sciolta in 5 mi di cloruro di metilene sotto una condizione in cui il recipiente di reazione era raf freddato a ghiaccio con agitazione. Dopo termine dell?aggiunta, la miscela di reazione venne agitata per ulteriori 3,5 ore alla stessa temperatura. I cristalli cos? formatisi nella miscela di reazione vennero eliminati mediante filtrazione, ed il filtrato cos? ottenuto venne concentrato a secchezza a pressione ridotta. Il residuo cos? ottenuto venne sciolto in 100 mi di cloruro di metilene e lo strato organico venne lavato con acqua, quindi lo strato organico venne essiccato con solfato di sodio anidro Il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta, quindi il residuo ottenuto ven ne trasformato in cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/metanolo. Ricristallizzato da et? nolo per ottenere 0,8 g di 6-/ 4-(3>4,5-trimetossi denzoil )-l-piperazinilacetil_J-2>,4-diidrocarbosti rii monocloridrato 3/2 -idrato sotto forma di cris talli aghiformi incolori. Punto di fusione: 213 -217?C (.-decomposto).

Mediante un metodo simile a quel lo descritto in Esempio 30, usando materiali di par tenza adatti, vennero preparati composti degli Esem pi 2 - 12, 15 - 21, 23 e 24 sopra citati.

Esempio 31

136 milligrammi di succinil imide 3, 4,5-trimetossibenzoato e 144 mg di 6-(l-piperazinil acetil)-3 ,4-diidrocarbostirile vennero sciolti in 2 mi di dimetilformamide e la miseria venne agitata per 24 Ore. Quindi, acqua venne aggiunta alla misce la di reazione, e venne estratta con cloroformio. Lo strato cloroformico venne lavato con acqua e una so luzione acquosa satura di cloruro di sodio, quindi la soluzione cloroformica venne essiccata con solfa to di sodio anidro, il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta ed il resi duo ottenuto venne trasformato in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/metanolo. Ricris tallizzato da etanolo per ottenere 110 mg di 6-/ 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil 7-3 ?4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2-idrato.

Punto di fusione:, 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quel lo descritto in Esempio 31, usando materiali di par tenza adatti, vennero preparati composti degli Esem pi 2 - 12, 15 - 21, 23 e 24 sopra-citati.

Esempio 32

In 100 mi di etanolo si aggiunsero 2,19 g di etil 3,4,5-trimetossibenzoato , 0,5 g di sodio etilato e 2,48 g di 6-(l-piperazinilacetil?)-3 ,4-diidrocarbostirile , e la miscela ottenuta venne posta in un'autoclave.^ e la reazione venne effettuata a 110 atmosfere di pressione e 140 - 150?C per 6 ore. Dopo che la miscela di reazione venne raffreddata a temperatura ambiente, la miscela di reazione venne concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenu to venne sciolto in 200 mi di cloroformio, quindi la vato con soluzione acquosa all'l$>di carbonato di po tassio, "un:acido cloridrico diluito e acqua in ques to ordine. Quindi l'estratto cloroformico viene es siccato con solfato di sodio anidro, e cloroformio viene eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne purificato mediante una cromatografia su colonna di gel di silice (gel di silice = Wako C-200; eluente = cloroformio/metanolo (v/v) = 20:1). All'eluato venne aggiunto acido cloridrico/metanolo per trasformare il prodotto desiderato in un cloridrato. Ricristallizzato da etanolo per ottenere 250 mg di 6-/ 4-(3>4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinil acetil .-/?3,4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori. Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 32, usando materiali di partenza adatti, vennero preparati composti degli Esempi 2 - 12, 15 - 21, 23 e 24 citati in precedenza. Esempio 33

In una soluzione di 1,0 g di 6-(l-pi perazinil)-acetilcarbostirile e 0,67 mi di trietil amina in 10 mi di dimetilformamide vennero aggiunti goccia a goccia gradualmente ad una soluzione di 780 mi di m-clorobenzoil cloruro in 2 mi di dimetilfor mamide sotto condizione di raffreddamento con ghiac ci? con'agitazione. Dopo termine dell'aggiunta,la miscela di reazione venne ulteriormente agitata per 2 ore a temperatura ambiente. Quindi la miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di so luzione acquosa semi-satura di cloruro di sodio ed estratta con cloroformio, lo strato cloroformico ven ne lavato con acquai essiccato con solfato di sodio anidro e cloroformio venne eliminato mediante distil lazione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto ven ne?cristallizzato con etere, quindi i cristalli ven nero raccolti mediante filtrazione e ricristallizza ti da e-tanolo. I cristalli vennero sciolti in meta nolo/clorofom io e trasformati in cloridrato aggiun gendo acido cloridrico concentrato/etanolo. Il solvente venne eliminato mediante distillazione, il re siduo ottenuto venne cristallizzato con etanolo, ed i cristalli vennero raccolti mediante filtrazione, quindi ricristallizzati da metanolo per ottenere 370 mg di 6-/ 4-(3-clorobenzoil)-l-piperazinil-acetil J-carbostiril monocloridrato idrato sotto forma di cris talli polverulenti incolori. Punto di fusione: 212 -215?C (?decomposto).

Mediante un metodo?simile a quello descritto in Esempio 33? usando materiali di parten za adatti, vennero preparati composti di Esempi 34 -42 come:'illustrato in Tabella 2 che segue.

Tabella 2

o

A - N

Posizioni Posizione

Esempio sostituii Punto di scheletro della ca- Forma fusione carbostirili tena late cristallo (?C) sale rale

Doppio 206-207 1-HC1 legame

ti incolori

Doppio Cristalli

legame granulari

incolori

Doppio Cristalli 1-HC1 legame polverulenl

incolori

- Continuaz Tabella (Continuaz. )

o

boppio 6 Cristalli 216-218 1-HC1 legame polverule (decomp) 3/2-H20 ti incoio

Loppio 6 Cristalli 212-214 1-HC1 legame polverulen 3/2-h2? ti incoio

Loppio 6 Cristalli 218-220 1-HC1 legame polverulen 3/2-H20 ti incolore

Loppio 6 Cristalli 201-204 1-HC1 legame polverulen 3/2-H20 ti incolori

Loppio 6 Cristalli 214-216 1-HC1 legame polverulen ; 1/2-H20 ti incolori

Loppio 6 Cristalli Oltre 2-HC1. legame polverulen 300 i-? 0 ti incolor:

Esempio 43

In una soluzione di 6,6 g di 6-(/-ci? roacetil)-carbostirile in 60 mi di dimetilformamide anidra vennero aggiunti 14,3 g di 4-(3?4,5-trimetos sibenzoil )piperazina e 5 mi di trietilamina, e ques ta miscela venne agitata da 50 a 60?C per 1 ora. La miscela di reazione venne quindi versata in una grande quantit? di acqua, e lo strato organico venne estratto con cloroformio. Lo strato cloroformico venne lavato con acqua, essiccato e cloroformio ven ne eliminato mediante distillazione. Il residuo co s? ottenuto venne cristallizzato con etanolo ed i cristalli formati vennero raccolti mediante filtrat

zione. I cristalli ottenuti vennero sospesi in meta nolo-cloroformio e mediante aggiunta di acido d ori drico/etanolo per trasformare il prodotto in un ci? ridrato. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 6,0 g di 6-/ 4-(3?4,5~trimetossibenzoil)-l-piperazi nilacetil 7Car1:>ostiril monocloridrato 3/2-idrato sot to forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

(

Mediante un metodo simil? a quello descritto in Esempio 43? usando materiali di par tenza adatti, vennero preparati composti degli Esem pi 33 - 39, 41 e 42 citati in precedenza.

Esempio 44

Una miscela di 4,9 g di 6-(<X -aminoace til)-carbostirile, 10,8 g di (3>4?5-trimetossibenzo il)-/ di-(2-idrossietil) 7amina e 7,6 g di acido po lifosforico venne fatta reagire a 160 - 170?C per circa 6 ore. Dopo che la reazione venne completata, la miscela di reazione venne lasciata in riposo per il raffreddamento, quindi circa 500 mi di acqua ven nero aggiunti goccia a goccia nella miscela di reazione per scioglierla. La soluzione venne neutraliz zata con soluzione acquosa di idrossido di sodio al 48$ e quindi estratta con cloroformio. Lo strato cloroformico venne essicato con carbonato di potas sio anidro, e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo cos? ottenuto venne tras formato a cloridrato mediante aggiunta di acido ci? ridrico concentrato/etanolo. Ricristallizzato da me tanolo per ottenere 1,4 g di 6-/ 4-(3,4,5~trimetossi ' dibenzoil)-l-piperazinilacetil 7-carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descr descritto in Esempio 44, usando materiali di parten za adatti, vennero preparati composti degli Esempi 33 - 39, 41 e 42.

Esempio 45

Una miscela di 11,8 g di 6-(o?-amino acetil)-carbostirile, 17,0 g di 3,4,5-trimetossiben zoil/ (bis (2-?1??????1_)7 e 70 mi di metanolo venne riscaldata a ricadere con condizione di agita zione per 15 ore. Successivamente , la miscela di re azione venne raffreddata e 3,06 g di carbonato di sodio vi vennero aggiunti e quindi ulteriormente ris caldata a ricadere con condizione di agitazione per 8 ore. -Uopo raffreddamento della miscela di reazione, i cristalli formati vennero raccolti mediante filtra zione e mediante aggiunta di acido cloridrico concentrato/etanolo per trasformarla in un cloridrato. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 7,1 g di 6-/ 4?(3,4,5-trimetossibenzoil )-l-piperazinilacetil7 carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello -descritto in Esempio 45, ma usando materiali

N

di partenza adatti,vennero preparati composti degli Esempi 33 - 39, 41 e 42 citati in precedenza.

Esempio 46

In 100 mi di dimetilformammide venne ro aggiunti 3?6 g di acido 3?4,5-irimetossibenzoico e 1,65 g di 1,8-diazabiciclo/ 5,4,o7undecene-7, quindi all1esterno del recipiente di reazione contenente la miscela venne raffreddato con ghiaccio e vi vennero aggiunti goccia a goccia 1,5 mi di isobutil cloroformiato sotto condizione di agitazio ne. Dopo termine dell'addizione, la miscela di rea zione, venne ulteriormente agitata per ulteriori 3? minuti, quindi una soluzione di 2,25 g di 6?(1? piperazinil-acetil) carbostirile sciolto in 40 mi di dimetilformammide venne aggiunta alla miscela ed agitata a temperatura ambiente per 5 ore in con dizione di agitazione. Dopo completamento della re azione, il solvente venne eliminato mediante distillazione ed il residuo ottenuto venne estratto con 300 mi di cloroformio, e lo strato cloroformico venne lavato con una soluzione acquosa diluita di bicarbonato di sodio, acqua, un acido cloridrico diluito in questo ordine. Cloroformio venne eliminato mediante distillazione, il residuo ottenuto venne-trasformato ih un cloridrato mediante aggiun ta di acido cloridrico/etanolo. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 2,0 g di 6-/ 4-(3,4?5-tri metossibenzoil )-l-piperazinilacetil 7?carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 46, usando materiali di parten za adatti, vennero preparati composti degli Esempi 33 - 39? 41 e 42 citati in precedenza.

Esempio 47

In un solvente misto di 20 mi di dios o

sano con 20 mi di cloruro di metilene vennero aggiun ti 27,4 g di 6-(l-piperazinilacetil)carbostirile e 2,25 g.-di acido 3,4,5-trimetossibenzoico, quindi lo esterno del recipiente contenente la miscela venne raffreddato con ghiaccio, e una soluzione di 2,1 g di N,N?-dicicloesilcarbodiimide sciolta in 5 mi di cloruro di metilene venne aggiunta a gocce alla miscela sotto condizione di agitazione mantenendo la temperatura della miscela di reazione circa 10 - 20?C. Dopo il termine dell?aggiunta, la miscela di reazio ne venne agitata a temperatura ambiente per ulterio. ri 3,5 ore. I cristalli precipitati vennero elimina ti mediante filtrazione, ed il filtrato ottenuto ven ne concentrato a pressione ridotta a secchezza. Il residuo ottenuto venne sciolto in 100 mi di cloruro di metilene, e lo strato organico venne lavato con soluzione acquosa di acido cloridrico al 5$>? soluzio ne acquosa al 5$ di bicarbonato di sodio ed acqua in questo ordine, quindi lo strato organico venne essiccato con solfato di sodio anidro, ed il solven te venne eliminato mediante distillazione a pressio ne ridotta. Il residuo ottenuto venne trasformato in un cloridrato aggiungendo acido cloridrico/etanolo. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 0,8 g di 6-/ 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil7 carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di' cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 2?>4?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quel lo descritto nell'Esempio 47, usando materiali di partenza adatti, vennero preparati composti degli Esempi 33 - 39, 41 e 42 citati in quanto precede.

Esempio 48

136 milligrammi di succinilimide 3,4,5-trimetossi-benzoato e I43 mg di 6~(l-piperazinilace til)carbostirile vennero sciolti in 2 mi di dimetil formamide, e la soluzione ottenuta venne agitata per 24 ore.*?A questa miscela di reazione venne aggiunta acqua e quindi estratta con cloroformio. Lo sifrato cloroformico venne lavato con acqua, una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto venne trasformato in un cloridrato aggiungendo acido cloridrico/etanolo. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 103 mg di 6-/ 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil7 -carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a o !

quello descritto in Esempio 48, usando materiali di partenza adatti,vennero preparati composti degli Esempi -33 - 39, 41 e 42 citati in precedenza/ Esempio 49

In 100 mi di etanolo vennero aggiun ti 2,191g di etil 3,4,5-trimetossibenzoato, 0,5 g di sodio etilato e 2,46 g di 6-(l-piperazinilacetil) carbostirile, e la miscela venne fatta reagire in autoclave a 110 atmosfere di pressione a 140 - 150?C per 6 ore. Dopo raffreddata la miscela di reazione venne concentrata a pressione ridotta, ed il residuo ottenuto venne sciolto in 200 mi di cloroformio, quindi ?? strato cloroformico venne lavato con solu zione acquosa di carbonato di potassio Ifi,un acido cloridrico diluito, acqua, in questo ordine quindi venne essiccato con solfato di sodio anidro, ed il solvente venne eliminato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto venne purifi cato mediante cromatografia su colonna di gel di si lice (gel di silice: Wako C-200, eluente: clorofor mio/metanolo (v/v) = 20:1), quindi trasformato in un cloridrato aggiungendo un acido cloridrico/etano lo. Ricristallizzato da metanolo per ottenere 232 mg di 6-/ 4-(3?4,5-trimetossibenzoil)-l-piperazinil acetil /carbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori.

Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quel lo descritto in Esempio 49? usando materiali di par tenza adatti, vennero preparati composti degli Esem pi 33 - 39? 41 e 42 citati in precedenza.

Esempio 50

In una miscela di 20 g di 3,4-diidro carbostirile, 71>5 g di 4-(3,4?5-trimetossibenzoil)-1-piperazinilacetil cloruro e 30 mi di disolfuro di carbonio,vennero aggiunti gradualmente 46 g di ci? ruro di alluminio anidro polverizzato raffreddando con ghiaccio l'esterno del"recipiente di reazione, con agitazione, a 5 - 15?C dell'interno del recipien te. Dopo termine dell?aggiunta, la miscela di .reazione venne ulteriormente riscaldata a ricadere con agitazione per ulteriori?40 minuti. Disolfuro di carbonio venne eliminato mediante decantazione,il residuo ottenuto venne versato in una grande quanti t? di ghiaccio-acqua e la miscela venne neutralizza ta con idrossido di sodio quindi i cristalli precipitati vennero raccolti mediante filtrazione, lava ti bene con acqua, quindi ulteriormente lavati con metanolo. Dopo essiccazione i cristalli vennero sos pesi in metanolo-cloroformio e quindi trasformati O

in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/metanolo, ricristallizzatida etanolo per otte nere 6f3 g di 6-/ 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-pi perazinilacetil 7?3,4-diidrocarbostiril monocloridra to 3/2-idrato sotto forma di cristalli aghiformi in colori. Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 50, usando materiali di partenza adatti, vennero preparati composti degli Esempi 2 - 24 citati precedentemente.

Esempio 51

In una miscela di 19,7 g di carbo stirile, 71,5 g di 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)-l-pi perazinilacetil cloruro e 30 mi di disolfuro di car bonio vennero aggiunti gradualmente 46 g di cloruro di alluminio anidro polverizzato raffreddando con ghiaccio l?esterno del recipiente di reazione, con agitazione, a 5 - 15?C dell'interno del recipiente. Dopo termine dell'aggiunta, la miscela di reazione venne ulteriormente riscaldata a ricadere con agita zione per ulteriori 40 minuti. Disolfuro di carbonio venne eliminato mediante decantazione, il resi duo ottenuto venne versato in una grande quantit? di ghiaccio-acqua, e la miscela venne neutralizzata con idrossido di sodio quindi i cristalli formati vennero raccolti mediante filtrazione, lavati "bene con acqua, quindi con metanolo. Dopo essiccazione i cristalli vennero sospesi in metanolo-cloroformio e quindi trasformati in un cloridrato aggiungendo acido cloridrico/etanolo. Ricristallizzati da meta nolo per ottenere 6,2 g di .6-/ 4-(3,4,5-trimetossi d' ? henzoil)-l-piperazinilacetil7car'bostiril monoclori drato 3/2-idrato sotto forma di cristalli polverulenti incolori. Punto di fusione: 201 - 204?C (decomposto).

Mediante un metodo simile a quello descritto in Esempio 51? usando materiali di parten za adatti,vennero preparati composti degli Esempi i '

33 - 39, 41 e 42 citati in precedenza.

Esempio 52

498 milligrammi di 6-/ 4-(2-fenos sietil')-l-piperazinilacetil 7_3,4-diidrocarbostiri le e 70 mg di idruro di sodio 50i? in olio vennero mescolati in 5 mi di dimetilformamide, quindi la mi scela venne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Successivamente, in questa miscela di reazione venne aggiunta una soluzione di 0,17 mi di cloruro di benzile in 3 mi di dimetilformamide ed agitata a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di acqua e lo strato organico venne estratto con cloroformio, quindi lo strato cloroformico venne lavato con acqua, essiccato e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne trasforma to in un cloridrato aggiungendo un acido cloridrico concentrato per ottenere 150 mg di l-benzil-6-/ 4-(2-fenossietil)~l-piperazinilacetil_7-3 ,4-diidrocar bostiril monocloridrato sotto forma di cristalli in colori. Punto di fusione: 230 - 234?C (decomposto).

Analisi elementare (per C^QH^ N^O^.HCI) Calcolato (#): C 69,28; H 6,59; N 8,08 Trovato (#); C 69,08; H 6,74; N 7,98 Esempio 53

498 milligrammi di 6-/ 4-{2-fenossi etil-l-piperazinilacetil7-3 ,4-diidrocarbostiri?e e 70 mg di idruro di sodio in olio vennero mescolati in 5 m? di dimetilformamide, quindi la miscela ven ne agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Succes sivamente, in questa miscela di reazione vennero ag giunti 0,23 g di ioduro di metile a gocce gradualmen te, ed agitata a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di acqua e lo strato organico venne estrat to con cloroformio, quindi lo strato cloroformico venne lavato con acqua, essiccato e-cloroformio ven ne eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne trasformato in un cloridrato aggiungen do un acido cloridrico concentrato per ottenere 132 mg di l-metil-6-/ 4-(2-fenossietil)-l~piperazinilace til 7-3,4-diidrocarbost?ril monocloridrato sotto forma di cristalli incolori. Punto di fusione: 115-120?G (decomposto).

Analisi rlementare (per C^ H^N^O^.HCl) Calcolato ($): C 70,56; H 7,40; N 10,29 Trovato ($): C 70,41; H 7,51; N 10,09 Esempio 54

498 milligrammi di 6-/ 4-(2-fenossi etil)-lr-piperazinilacetil7-3f4-diidrocarbostirile e 70 mg di idruro di sodio in olio al 50$ vennero mes colati in 5 mi di dimetilformamide, quindi la misce la venne agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Successivamente, in questa miscela di reazione vennero aggiunti 0,17 g di propargil cloruro ed agita ta a temperatura ambiente per 7 ore. La'miscela di reazione venne versata in 13 mi di soluzione acquo sa satura di cloruro di sodio ed il materiale organico venne estratto con acqua, essiccato e clorofor mio venne eliminato mediante distillazione. Il resi duo ottenuto venne purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ed il prodotto otte nuto venne trasformato in un cloridrato mediante ag giunta di acido cloridrico concentrato, per ottene re 85 ?g di l-(2-propinil)-6-/ 4-(2-fenossietil)-lpiperazinilacetil 7-3,4-diidrocarbostiril monoclori drato sotto forma di cristalli incolori. Punto di fusione: 209 - 211?C (decomposto).

Analisi elementare(per Co,H?oN^0^.HCl)

2b 29 3 3 Calcolato ($): C 66,73; H 6,46; N 8,98 Trovato (#) C 66,48; H 6,66; N 9,19 Esempio 55

498 milligrammi di 6-/ 4~(2-fenossi etil)-l-piperazinilacetil_7~3 ,4-diidrocarbostirile e 0,05'g di sodio amide vennero miscelati in 5 mi di dimetilformamide, quindi la miscela venne agita ta a temperatura ambiente per 2 ore. Successivamente in questa miscela di reazione vennero aggiunti 0,17 g "di acril cloruro ed agitata a temperatura am diente per 10 ore. La miscela di reazione venne ver sat?.in 13 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e le sostanze organiche vennero es tratte con cloroformio, quindi lo strato cloroformi co venne lavato con acqua, essiccato e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice ed il prodotto ottenuto venne trasformato in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico concentrato per ottenere 91 mg di l-ailil-5-/ 4-(2-fenossietil)-l-piperazinilacetil7 -3,4-diidrocarbostiril monocloridrato sotto forma di cristalli incolori. Punto di fusione: 107 - 110?G (decomposto).

Analisi elementare (per CorH,,N^0^.HCl)

2b 313 3

Calcolato i$)i C 66,44; H 6,86; N 8,94 Trovato (#): C 66,14; H 6,61; N 9,15 Esempio 56

In una soluzione di 6,7 g di 8-(^-clo roacetil)-3,4-diidrocarbostirile in 60 mi di d?metil formamide anidra vennero aggiunti 14,3 g di 4-(3,4, 5-trimetossibenzoil)-piperazina e 5 mi di trietilamina, quindi la miscela venne agitata a 50 - 60?C per 1 ora. La miscela di reazione venne versata in una grande quantit? di acqua, quindi lo strato organico venne estratto con cloroformio. Lo strato cloroformi co venne lavato con acqua ed essiccato quindi cloro formio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne cristallizzato con etanolo e i cristalli vennero raccolti mediante filtrazione. I cristalli vennero sospesi in metanolo-cloroformio e trasformati in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/metanolo per ottenere 4,7 g di 8-/4-(3,4,5-trimetossibenzoil )-l-piperazinilacetil 7-3>4-diidrocarbostiril monocloridrato sotto forma di cris talli iiicolori. Punto di fusione: 158 - 162?C.

Analisi elementare (per C0rrH0 HC1)

25 29 3 &

Calcolato (#): C 64,09; H 6,45; N 8,97 Trovato ($): C 64,26; H 6,34; N 9,09 1

Esempio 57

In una soluzione di 6,7 g ?i 5-{oC-cloroacetil)-3 ,4-?iidrocarbostirile in 60 mi di .dime tilformamide anidra vennero aggiunti 14,3 g di 4?(3? 4,5-trimetossibenzoil)-piperazina e 5 mi di trietil amina, quindi la miscela venne agitata a 50 - 60?C per 1 cvra. La miscela di reazione venne versata in una grande quantit?'di acqua e lo strato organico venne estratto con cloroformio. Lo strato cloroformi co venne lavato con acqua, essiccato e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo ottenuto venne cristallizzato con etanolo ed i cris talli formati vennero raccolti mediante filtrazione. I cristalli vennero sospesi in metanolo-cloroformio e trasformati in un cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/metanolo per ottenere 4,3 g di 5-/ 4-(3,4,5-tr?metossi'benzoil)-l-piperazinilacetil7-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato sotto forma di cristalli incolori. Punto di fusione: 157 - 162?C.

Analisi elementare (per C^ H^N Og. HC1) Calcolato ($>): C 64,09; H 6,45; N 8,97 -Trovato (96): C 64,26; H 6,34; N 9,09 Esempio 58

Una miscela di 6,7 g di 6-(??-cloro aceti!)-3,4-diidrocarbostirile , 14,3 g di 4-(3,4,5-trimetossibenzoil)piperazina, 4,8 g di carbonato di potassio e 60 mi di dimetilformamide anidra venne agitata a 50 - 60?C per 1 ora. Quindi la miscela di o

reazione venne versata in una grande quantit? di acqua, e lo strato organico venne estratto con ci? roformio. Lo strato cloroformico venne lavato con acqua,- essiccato e cloroformio venne eliminato mediante distillazione. Il residuo venne cristallizza to da etanolo ed i cristalli vennero raccolti mediante filtrazione, quindi i cristalli vennero sos pesi in cloroformio-metanolo, e vennero trasformati in cloridrato mediante aggiunta di acido cloridrico/ metanolo, e ricristallizzato da etanolo per ottenere 6,5 g di 6-/ 4?(3,4 ,5-trimetossibenzoil)-l-pipera zinilacetil-3 ,4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2-idrato sotto forma di cristalli aghiformi incolori.

Punto di fusione: 213 - 217?C (decomposto).

Le attivit? farmacologiche di com posti della formula generale (l) della presente invenzione vennero esaminate mediante metodi di prova come spiegato in quanto segue con i risultati come segue: .

; I Composti usati nelle prove sono i seguenti:

Composto

No, Nome del composto

1 * 6-/ 4-(4-Metilbenzoil )-l-piperazinilacetil_/-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato monoidrato

2 6-/ 4-(4-Cianobenzoil )-l-piperazinilacetil_/-3,4-diidrocarbostiril 1/2-idrato

3 6-/ 4-(4-Metossibenzoil )-l-piperazinilacetil /-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato monoidrato

4 6-/ 4-(3,4-Metilenediossibenzoil )-l-piperazinilacetil_/-3 ,4-diid'rocarbostiril monocloridrato monoidrato

5 6-/ 4-(4-Nitrobenzoil)-l-piperazinilacetil /-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato

6 6-(4~Acetil-l-piperazinilacetil )-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato 1/2-idrato ? 7 6-(4-Etossicarbonil-l-piperazinilacetil)-3 ,4-diidrocarbostiril monocloridrato

8 6-(4-Metansulfonil-l-piperazinilacetil)-3 ,4-diidrocarbostiril monocloridrato 3/2-idrato g 6-(4-Pormil-l-piperazin?lacetil )-3,4-diidrocar bostirile

0 6-/~4-(3 ,4-Dimetossibenzoil )-l-piperazinilacetil 7-3,4-diidrocarbostirile

1 6-/ 4-(3~Clorobenzoil)-l-piperazinilacetil /-3,4-diidrocarbostiril 1/2-idrato

2 6-/ 4-(3?4-Metilenediossibenzoil)-lpiperazinilacetil_7carbostiril 1/2-idrato 3 6-/ 4-(3,4-Diclorobenzoil)-l-piperazinilacetil 7"3?4-diidrocarbostiril monocloridrato 1/2-idrato

6-(4-Furoil-l-piperazinilacetil )-3,4-diidrocarbostiril monocloridrato

.1

5 6-(4-Benzoil-l-piperzinilacetil )-3,4-diidrocarbostiril 1/4-idrato

6 6-/ 4-(3-Clorobenzoil)-l-piperazinilacetil_7~ c?rbostiril monocloridrato monoidrato 6-/"~4-(3,4-Dimetossibenzorl)-l-piperazinilacetil/carbostiril monocloridrato 3/2-idrato 6-/ 4-(4-Metossibenzoil)-l-piperazinilacetil /-carbostiril monocloridrato 3/2-idrato

6-/ 4-(4-Metilbenzoil)-l-piperazinilacetil /-carbostiril monocloridrato 3/2-idrato

6-(4-Benzoil-l-piperazinilacetil)carbostiril monocloridrato 3/2-idrato

6-/ 4-(4-Cianobenzoil)-l-piperazinilacetil /-carbostiril monocloridrato 3/2-idrato

6-/r 4-(3,4 ,5-lrimetossibenzoil )-l-piperazinil~ acetil /carbostiril monocloridrato 3/2-idrato 6-/ 4-(4-Nitrobenzoil)-l-piperazinilacetil /-carbostiril monocloridrato 1/2-idrato

?

6-/ 4-(4-Metossicinnamoil)-l-piperazinilacetil /-3 ,4-diidrocarbostiril monocloridrato monoidrato 6-(4-Cinnamoil-l-piperazinilacetil)-3 ,4-diidro carbostiril monocloridrato 1/2-idrato

6-/ 4-(4-Aminobenzoil-l-piperazinilacetil_/~ carbostiril d?cloridrato monoidrato

6-/-?4-(2-Fenossietil)-l-piperazinilacetil_/-3 ,4-diidrocarbostiril d?cloridrato 1/2-idrato Amrinone: / 3-Amino-5-(4-piridinil )-2(H)- ? piridinone_/

(Composto di riferimento)

Test farmacologico - 1

Cani incrociati adulti di entrambi i sessi, del peso di 8 - 13 kg, vennero anestetizzati con sodio pentobarbitale ad un tasso di 30 mg/kg me diante somministrazione intravenosa. Dopo un?altra somministrazione intravenosa di sodio eparina ad un tasso di 1.000 U/kg, il cane in prova venne sacrifi cato per dissanguamento. Il cuore del cane venne asportato ed immerso immediatamente in soluzione di Locke, quindi l'arteria coronaria destra venne uni to con.-canula all'arteria e l'atrio destro venne isolato accuratamente.

Successivamente i cani incrociati adulti donatori di ambi i sessi, del peso di 18 -27 kg, vennero anestetizzati con sodio pentobarbita le ad un tasso di 30 mg/kg mediante somministrazio ne intravenosa, ed ulteriormente trattati con sommi nistrazione intravenosa di sodio eparina ad un tas so di 1.000 U/kg.

L'atrio destro sopra-citato irrora to con-'il sangue condotto dall'arteria carotide del cane donatore mediante pompa peristarica. La pressione di irrorazione venne mantenuta a 100 mm-Hg costantemente. Il movimento dell'atrio destro venne misurato mediante un transduttore di spostamento di forza sotto una tensione statica di 2 g. la quantit? di sangue fluito nelle arterie coronarie venne misu rato mediante flussometro elettromagnetico.

Tutti i dati vennero registrati su un registratore con scrivente. / Il metodo di questo test venne riportato in un articolo scritto da Chiba e al., "Japan Journal of Pharmacology, 25., 433 - 439? (1975); Naunyn-Schmiedberg's Arch. Phar macology , 289? 315 - 325, (1975)J.

Una soluzione contenente un com posto da esaminare venne iniettata nell'arteria attraverso il tubo di gomma collegato a tenuta alla cannula, in una quantit? di 10 - 30 microlitri.

L'effetto inotropico positivo del composto da esaminare viene espresso come percen tuale della tensione sviluppata prima e dopo l?inie zione del composto. L'effetto del composto sul flus so di sangue in arteria coronarica viene espresso come un valore assoluto (ml/minuti) misurato prima dell'iniezione del composto. I risultati sono illus trati jrn Tabella 3 seguente.

Tabella 3

Cambiamento Cambiamento di flusso di Composto di contrazione di sangue in arteria corona No. Dosaggio muscolo atriale (ffi) riea (ml/minuto) _

1 1 jA mol 67,0 2,5

2 100 n mol 20,7

3 100 n mol 18,2

4 300 n mol 25,0 1

5 1 jA mol 5

6 1 yM mol 8,5

7 1 jA mol 3,5

8 1 J* mol 3

9 1 JA mol 65,0 2

10 1 yW mol 112

11 1 jA mol 183 1,0

13 1 fi mol 86,7 3

14 0 1 jX mol 100 2,5

28 1 jA mol 57,5

Test farmacologico - 2

Cani incrociati adulti di ambo i

sessi,- -del peso di 8 - 13 kg, vennero anestetizzati

con pentobarbitale di sodio al tasso di 30 mg/kg me

diante somministrazione intravenosa. Dopo un altra somministrazione intravenosa di sodio eparina ad un

tasso di 1.000 U/kg, il cane in esame venne sacrifi

cato mediante dissanguamento. Il cuore del cane ven ne asportato, e la preparazione era essenzialmente consistente del muscolo papillare anteriore e del setto ventricolare. La preparazione venne irrorata mediante l?arteria settale anteriore cannulata con il sangue dal cane donatore ad una pressione costan te di 100 mm-Hg. I cani usati come donatori pesava no 18 - 27 kg, e vennero anestetizzati con pentabar bitale di sodio ad un tasso di 30 mg/kg mediante somministrazione intravenosa, ed ulteriormente trat tati con somministrazione intravenosa di sodio epa rina ad un tasso di 1.000 U/kg. Il muscolo papilla re venne fatto lavorare con pulsazione rettangolare circa l,5fold il voltaggio di soglia (0,5 - 3 volts) e 5 secondi di durata ad un tasso fisso di 120 bat _ titi/minuto attraverso elettrodi bipolari di regola zione. La tensione sviluppata dal muscolo papillare venne misurata mediante transduttore a misura di sforzo. Il muscolo venne caricato con un peso di circa 1,5 g. Il flusso di sangue attraverso l'arte ria seirfale anteriore venne misurato mediante un flus. sometro elettromagnetico. I dati di tensione svilup pata e flusso di sangue vennero registrati su grafi ci con un rettigrafo con scrivente. / Il dettaglio di questo metodo di prova ? riportato in un articolo scritto da Endoh e Hashimoto, "American Journal of Physiology, 218, 1459 - 1463, (1970)" .J

Un composto da esaminare venne iniettato intra-arterialmente in una quantit? di 10 - 30 1 in 4 secondi.

Gli effetti inotropici del compos to sono espressi come percentuale della tensione sviluppata prima e iniezione dei composti.

Gli effetti del composto sul flus so di sangue sono espressi come differenza (ml/minu to) dei valori prima e dopo l?iniezione del composto. I risultati sono illustrati in Tabella 4 che segue.

Tabella 4

Variazione della Variazione del flusso Composto contrazione del di sangue nell'arteria No. Dosaggio muscolo atriale (y?) coronaria (ml/minuto)

5 1jxmol 18.3 5.5

6 1 ? mol 16,1 9.0

7 1jkmol 14.3 3.0

8 1jkmol 19,8 3.5

12 lOOn mol 19.1 0,5

15 1jx mol 23.1 3

16 1jkmol 60,0 2.5

17 300n mol 27.1 1.5

18 lOOn mol 18,8 1

19 lOOn mol 23.1 1

20 lOOn mol 16.1 1

21 lOOn mol 17.4

22 lOOn mol 18 0,5

23 lOOn mol 28,8

24 lyUmol 17 1

25 lyUmol 12,9 1

26 1jkmol 18,7 1,5

27 lOOn mol 12 3

28 1jkmol 31,6

Test farmacologico - 3

Cani incrociati di ambo i sessi, del peso di 9 - 15 kg, vennero anestetizzati con so dio pentabarbi tale inizialmente in un dosaggio di 30 mg/kg intravenosamente e successivamente ad un tasso di 4 mg/kg/ora per via intravenosa usando una pompa di infusione. Gli animali vennero fatti respi rare con aria ambiente in un volume di 20 ml/kg ad un ritmo di 18 pulsazioni/minuto usando respiratore.

Il torace venne aperto mediante un'incisione mediana ed il cuore venne sospeso nel la gabbia pericardiale.

la forza contrattile del miocardio venne misurata per mezzo dell'arco di misura di d

tensione tipo V/alton-Brodie suturato sul ventricolo sinistro, la pressione sistemica del sangue venne misurata dall'arteria femorale sinistra mediante un transduttore di pressione, e il tasso di calore venne misurato mediante un cardiotacometro posto in azione dalle pulsazioni della pressione del sangue.

*- Tutti ? dati vennero registrati su diagrammi mediante uso di un registratore retti lineo.

Un composto da esaminare venne iniettato nella vena femorale sinistra.

Gli effetti inotropici del composto

vennero espressi come percentuale della tensione

sviluppata prime dell'iniezione del composto.

L'effetto del composto sulla pressio

ne del sangue (mm-Hg) o tasso di calore (pulsazione/ minuto) viene espresso come differenza tra i valori

prima e dopo l'iniezione del composto. I risultati

sono illustrati nella Tabella 5 seguente:

Tabella 5

Variazione di Pressione del

contrazione di sangue (mm-Hg)

ritmo cardiaco Composto Dosaggio ventricolo si

ZN,o. t(mg'//7kg\) ni?s+tro /(?fo?\) - _Diostasi Sistole pulsaz./minuto 44 -28 -16 -8

11 57,1 -12 -6 -3 16 41 55 -10 -18 0 Dobut amine 0,01 68 -28 36 34 (Composto

di riferimento )

Esempi di composizioni cardiotoniche contenenti carbostiril derivato rappresentato dalla

formula generale (1) secondo la presente invenzione

come ingrediente attivo sono illustrate come segue:

Esempio di preparazione di pastiglie - 1

Impiegando un procedimento usuale,

vennero preparate pastiglie aventi la seguente for

mulazione

6-/ 4-(4-Metirbenzoil)-lpiperazinilacetil 7~3?4-diidrocarbostiril

monoci?ritirato monoidrato 5 mg Amido 132 mg Magnesio stearato 18 mg Lattosio 45 mg 200 mg

Esempio di preparazione di pastiglie - 2

Impiegando un procedimento usuale, vennero preparate pastiglie aventi la formulazione seguente.

6-/ 4-(3>4,5-Trimetossit>enzoil)-l-piperazinilacetil 7-3 ,4-diidrocarbostirile 10 mg Amido 127 mg Magnesio stearato 18 mg Lattosio 45 mg 200 mg

Esempio di preparazione di iniezioni

-? 6-/ 4-(4-Nitrobenzoil)-lpiperazinilacetil_j7-3,4~' '' diidrocarbos tirile 500 mg Polietilene glicol

/ Peso molecolare: 4.0007 0,3 g Cloruro di sodio 0,9 g Poliossietilene sorbitan

monooleato 0,4 g Sodio metabisolfito 0,1 g Metil p-idrossibenzoato 0,18 g Propil p-idrossibenzoato 0,02 g Acqua distillata ,per iniezione 100 mi

P-idrossibenzoato., propil p-idrossibenzoato , sodio metabisolfito e cloruro di sodio prescritti in quanto precede vennero sciolti in acqua distillata a 80?C con agitazione. La soluzione ottenuta venne raffreddata a 40?C, e quindi in questa soluzione ven ne aggiunto il composto secondo la presente ?nvenzio ne, polietilene glicol e poliossietilene sorbitan monooleato in questo ordine. Questa soluzione ottenu ta venne diluita con acqua distillata per iniezione al volume finale regolato e quindi sterilizzata usan do una carta da filtro adatta per sterilizzazione.

Un millilitro ciascuno della soluzione ottenuta ven ne introdotto in una fiala separatamente per fare preparazioni per iniezione.

Esempio di preparazione di pastiglie - 3

Impiegando un procedimento usuale, vennero preparate pastiglie aventi la formulazione seguente:

6-/ 4- 4 ,5-Trimetossibenzoil )-lpiperazinilacetil ^ carbostiril monocloridrato 3/2-idrato 10 mg Amido 127 mg Magnesio stearato 18 mg Lattosio 45 mg 200 mg

Claims (22)

R I V E N D I C A Z I O N I

1. Derivato carbostirilico ed un suo sale rappresentato dalla formula generale,(l),

f ' 2

0 = C - A - N N - R

N ^ 0

f~in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alchenilico inferiore, un gruppo alchinilico inferiore o un 2

gruppo fenil-alchilico inferiore; R rappresenta un gruppo alcanoilico inferiore, un gruppo alcossi carbonilico inferiore, un gruppo furoile, un grup <po alcan-sulfonilico inferiore, un gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un gruppo cianico, un gruppo aminico e un nitrogruppo sull'anello fenilico, oppure pu? avere un gruppo alchilenediossi inferiore come sostituente sull'anello fenilico), un gruppo fenil-alchenilcar bonilico inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi al cossilici inferiori come sostituenti sull'anello fenilico), un gruppo fenossi-alchilico inferiore, oppure un gruppo fenilsulfonilico (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'a nello fenilico); A rappresenta un gruppo alchilenico inferiore; il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico ? un legame semplice o doppio; e la posizione sostitu? ta della catena laterale della formula,

I /- \ 2

0 = C - A - N N - R pu? essere di 5-, 6-, 7- o \_ /

posizione 8 nello scheletro carbostirilico^ .

2. Derivato carbostirilico secondo la rivendicaziohe 1, in cui il derivato carbostirilico ? rappresentato dalla formula generale,

/? V

_ 2

/ in cui R rappresenta un gruppo amcanoile inferio re, un gruppo alcossicarbonile inferiore, un gruppo furoile,.un gruppo alcansulfonile inferiore, un grup po benaoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferio re, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alo geno, un gruppo ciano, un gruppo aminico.e un nitro gruppo sull'anello fenilico, oppure pu? avere un gruppo alchilenediossi inferiore come sostituente sull'anello fenilico), un gruppo fenil-alchenilcar bonilico inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcos silici inferiori come sostituenti sull'anello fenilico), un gruppo fenossi-alchilico inferiore, o un gruppo fenilsulf onilico (che pu? avere un gruppo al chilico inferiore come sostituente sull'anello feni lico); A rappresenta un gruppo alchilenico inferio re; il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3-e 4- nello scheletro carbostirilico ? un legame sem plice e doppio; e la posizione sostituita della catena laterale della formula

pu? essere di posizione 5-, 6-, 7- o 8 nello schele tro carbostirilico 7*

3.? Derivato carbostirilico secondo la riven-2

dicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo fenilalchenilcarbonilico inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossilici inferiori come sostituenti sullo anello fenilico), o un gruppo fenossi-alchilico inferiore.

4, -? Garbostiril derivato secondo la rivendica zione 1, in cui R^ rappresenta un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alchenilico inferiore, un grup po alchinilico inferiore o un gruppo fenil-alchilico 2

inferi?re; e R rappresenta un gruppo alcanoilico in feriore, un gruppo alcossicarbonilico inferiore, un gruppo furoile, un gruppo alcansulfonile inferiore, un gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un ciano gruppo, un amino gruppo ed un nitro gruppo, sull'anello fenilico, o pu? avere un gruppo alchilenediossi inferiore come sostituente sull?anello fenilico), o un gruppo fenilsulfonile (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull?anello fenilico).

5. Carbostiril derivato secondo la rivendica zione 1, in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno; 2

R rappresenta un gruppo alcanoilico inferiore, un gruppo alcossicarbonilico inferiore, un gruppo furoi le, un gruppo alcansulfonile inferiore, un gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un gruppo ciano, un gruppo aminico, e un nitro grup po sull?'anello fenilico, o pu? avere un gruppo alchi lenediossi inferiore come sostituente sull?anello fenilico), un gruppo fenilsulfonile (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sullo anello fenilico); e la posizione sostituita della ca tena laterale della formula,

0 = CI- A - N?~\N - R2 pu? essere di posizione 5-,

\_ f

7- o 8 nello scheletro carbostirilico.

6. Derivato carbostirilico secondo la riven-2

dicazione 2, in cui R rappresenta un gruppo benzoi lico (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di aloge no, un gruppo ciano, un gruppo aminico ed un nitro gruppo sull'anello fenilico, o pu? avere un gruppo alchil.enediossi inferiore come sostituente sull'anel lo fenilico).

7. Carbostiril derivato secondo larivendica 2

zione 2, in cui R rappresenta un gruppo alcanoile ?*?

inferiore, un gruppo alc?ssicarbonile inferiore, un gruppo furoile, un gruppo alcansulfonile inferiore, o un gruppo fenilsulfonile (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'anello fe nilico ).

8. Carbostiril derivato secondo la rivendica zione 3, in cui R^" rappresenta un atomo di idrogeno, e la posizione sostituita della catena laterale del la formula,

0 - N N R ? la posizione 6 nello sche \_ /

letro carbostirilico

9. Carbostiril derivato secondo la rivendica zione 5? in cui R rappresenta un gruppo benzoile

(che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costituito di un gruppo alchilico inferiore, un grup po alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un

ciano gruppo, un amino gruppo ed un nitro gruppo, sull?anello fenilico, oppure pu? avere un gruppo al chilenediossi come sostituente sull'anello fenilico).

10. Carbostiril derivato secondo la rivendica zione 7? in cui il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico ?

un legame singolo.

11. Carbostiril derivato secondo la rivendica zione 7, in cui il legame carbonio-carbonio tra le

'

posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico ?

un legame doppio.

12. 6-/ 4-(3,4-Dimetossibenzoil)-l-piperazinilacetil 7~3,4-diidrocarbostirile.

13. 6-/ 4-(3-*clorobenzoil)-l-piperazinilacetil 7-3,4-diidrocarbostirile.

14. ?? 6-/ 4-(4-Metilbenzoil)-piperazinilacetil 7-3?4-\ b

diidrocarbo stirile.

15. 6-/ 4?(3?4-Metilenediossibenzoil )-l-piperazinilacetil 7-3,4-?iidrocarbostirile.

16. 6-/ 4-(3-Clorobenzoil)-l-piperazinilacetil Jcarbostirile.

17. Procedimento per preparare un carbostiril derivato della formula generale (1),

0 = C - A - N N - H

(1)

N ^

tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carhostiri lico, ? la posizione sostituita della catena latera le nello scheletro carhostirilico sono gli stessi definiti in precedenza_7? mediante reazione di un composto della formula generale (2),

/ in cui R , A, il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostituita della catena laterale nello scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti in quanto precede; e X rappresenta un alogeno_7? con un derivato di piperazina della formula genera le (3),

HN N - R (3)

J

/ in cui R ? lo stesso definito in precedenza /?

18 Procedimento per preparare un derivato carbostirilico della formula generale (l-a),

0 = C - A - N N - R

(l-a)

/ in cui R^, A, il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostituita della catena laterale nel lo scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti

2

in quanto precede; e R , rappresenta un gruppo alcanoile inferiore, un gruppo alcossicarbonile inferiore, un gruppo furoile, un gruppo benzoile (che pu? avere 1 a 3 sostituenti scelti dal gruppo costi tuito di un gruppo alchilico inferiore, un gruppo alcossilico inferiore, un atomo di alogeno, un ciano gruppo,? un amino gruppo ed un nitro gruppo, sull?a nello fenilico, oppure pu? avere un gruppo alchile nediossi inferiore come sostituente sull?anello fenilico), o un gruppo fenil-alchilenediossi inferiore (che pu? avere 1 a 3 gruppi alcossile inferiori come sostituenti sull?anello fenilico) 7? facendo re agire un derivato carhostirilico della formula gene naie (4),

0 = C - A - N ??-

(4)

/ in cui R , A, il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carhostirilico , e la posizione sostituita della catena laterale nel lo scheletro carhostirilico sono gli stessi definiti in precedenza 7> con un acido carhossilico 0 un composto attivato del suo gruppo carhossilico rappre sentato dalla formula generale (5),

HO - R2' (5) ? 2? -j / in cui R ? lo stesso definito in quanto precede / ,

19. Procedimento per preparare un derivato carhostirilico della formula generale (1-h),

/- \ p11

r

(l-h)

/ in cui R , A, il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4 nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostituita della catena laterale nello scheletro carbostirilico sono gli stessi come defi-

2"

niti in precedenza; e R ? un gruppo fenossi-alchi le inferiore, un gruppo alcansulfonile inferiore o un gruppo fenilsulfonilico (che pu? avere un gruppo alchilico inferiore come sostituente sull'anello fe nilico) /, facendo reagire un derivato carbostirili co della formula generale (4),

(4)

/ in cui R , A, il legame carb?nio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostitui-ta della catena laterale nel lo scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti in precedenza 7? con un composto della formula gene rale (6),

2 2"

X R (6) 2 "

/?in oui R ? lo stesso definito in quanto prece 2

de e X rappresenta un atomo di alogeno.

20. Procedimento per preparare un derivato carbostirilico della formula generale (l),

0 = C - A - N N - R

A , il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4~ nello scheletro carbostiri lico, e la posizione sostituita della catena latera le nello scheletro carbostirilico sono gli stessi come definiti in precedenza 7? facendo reagire un composto della formula generale (10),

C - A - NH

(10)

/-in cui R , A, il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostituita della catena laterale sono gli stessi definiti in quanto precedeJ tcon un com posto della formula generale (11),

- CH2CH2

-R (11)

-? CH2CH2

/ in cui R ? lo stesso definito in precedenza; e X rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo alcansulfonilossi inferiore, un gruppo arilalchilsulf onilossi o un gruppo ossidrile_7.

21. Procedimento per preparare un carbostirilderivato della formula generale (l)

0 : C - A - N N - R

/ in cui R A, il legame carbonio-carbonio tra posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico, e la posizione sostituita della catena laterale nello scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti in precedenza 7? facendo reagire un derivato carbostirilico della formula generale (12),

(12)

/ in cui R ed il legame carbonio-carbonio tra le posizioni 3- e 4- nello scheletro carbostirilico sono gli stessi definiti in precedenzaJ , con un composto della formula generale (13)>

X - C - A - N N R

Il ^

0

_ 2

/ in cui R , A e X sono gli stessi definiti in quan to precede 7?

22. Composizione cardiotonica contenente un derivato carbostirilico o un suo sale rappresentato dalla formula generale (l) come rivendicato in riven dicazione 1 o 2, come ingrediente attivo.