IT8268075A1 - Composto terapeutico antiipertensivo procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutiche contenenti tale composto - Google Patents

Description

DOCUM ENTAZIONE

RILEGATA

BjiiCRiEIUNE dell'invenzione industriale dal titolo: 4875 "Composto terapeutico anti-ipertensivo , procedimeli

to per la sua preparazione e composizioni farmaceuti=

che contenenti tale composto"

di: LEO PHARMACEUTIC?L PRODUCTS LTD. A/S

(L0YENS KEMISKE PADRIK PRODUKTIONAKTIESELSKAB) ,

nazionalit? danese, Industriparken 55? 2750 Ballerup

(Danimarca) .

Inventore designato: Hans Jjirgen PETERSEN

Depositata il: 9 Settembre 1982 68075 A/82

Ga o RIASSUNTO

V??co La presente invenzione si riferisce a composti di

nuovo tipo di formula generale I 2

N-CN

?

NH-C-NH-R I

od alle relative forme tautomere, in cui R rappre=

senta un radicale idrocarburico alifatico, saturo od

insaturo, a catena lineare 0 ramificata avente d? 1

ad 8 atomi di carbonio, arile carbociclico od aral=

chile, mono- o biciclico, arile avendo il significato

di fenile o naftile, non sostituito o sostituito, e

la parte alchilica dell 'aralchile avendo da 1 a 6

atomi di carbonio.

I composti di nuovo tipo presentano bassa tossi=

cit? e si sono dimostrati in grado di esercitare

un notevole e prolungato effetto anti-ipertensivo

in diverse specie di animali quando vengano somministrat. per via enterica o parenterica, senza originare altri effetti farmacodinamici.

La presente invenzione si riferisce ad una serie

di composti anti-ipertensivi di nuovo tipo, a procediraenti per la loro preparazione, a composizioni che

li contengono, ad unit? posologiche delle composizioni che risultano utili nella prassi medica umana e

veterinariaf ed a procedimenti per il trattamento

di pazienti con detti composti e composizioni.

I composti di nuovo tipo hanno la formula generale I

N-CN

NH-C-NH-R

v *wii Jjaa3woavr -.

o le relative forme tautomere, in cui R rappresenta

un radicale idrocarburico alifatico, saturo od insaturo, a catena lineare o ramificata, avente da 1 ad

8 atomi di carbonio, arile carbociclico od aralchile, mono- o biciclico, arile avendo il significato

di fenile o naftile, non sostituito o sostituito,

e la parte alchilica dell'aralchile avendo da 1 a

6 atomi di carbonio.

In modo pi? particolare, R pu? rappresentare un

radicale metilico, etilico, propilico, isopropilico,

butilico, isobutilico, sec-butilico , o ter-butilico ,

od uno dei radicali pentilici isomeri, ad esempio

il radicale pentilico, isopentilico , ter-pentilico

e neopentilico , oppure uno dei radicali esilici iso=

meri, ad esempio il radicale neoesilico, 1,2,2-trimetilpropilico ed 1-etil-l-metilpropilico , oppure uno

dei radicali eptilici isomeri, ad esempio il radi=

<oru cale 1,1-dietilpropilico e 1,1,3-trimetilbutilico,

ovvero corrispondenti radicali alchenilici, fenile, ?p-e03 p-clorofenile, naftile, benzile, o fenetile, ed i

relativi sali con acidi forti inorganici ed organi? 5 se. ci, non tossici, farmaceuticamente accettabili.

In particolare, sono importanti i composti di

formula I in cui R rappresenta un radicale alchilico

a catena lineare o ramificata avente da 4 a 8 atomi

di carbonio, per lo scopo specificato nel seguito.

Nel caso in cui i composti secondo la presente

invenzione contengono uno o pi? atomi di carbonio

asimmetrici, questi composti esistono in parecchie

forme stereoisomere . La presente invenzione com=

prende tutti gli stereoisomeri di questo tipo e le

loro miscele.

I composti secondo l'invenzione sono basi deboli, ma formano sali con acido organici od inorganici

forti, fra i quali risultano adatti acidi non tos=

sici, farmaceuticamente accettabili, ad esempio gli

acidi alogenidrici, solforico o nitrico, o gli acidi metansolfonici .

In una precedente descrizione di brevetto pubbli?

cata, ad esempio domanda di brevetto pubblicata

No. 2557438 (1976) oppure brevetto statunitense

No. 4.057-636, ? stato descritto l'effetto anticz Ooc ipertensivo di talune 2-, 3-, o 4-piridil-cianogua=

nidine. Ulteriori studi relativi a composti rien= y03 tranti nell?ambito di tale descrizione sono stati

pubblicati in J. Med. Ghem. 21, 773 (1978)1 se Sebbene i composti noti suddetti presentino in

generale una efficacia notevolmente elevata, si ?

trovato che i composti secondo la presente invenzio?

ne possiedono nei loro confronti certi vantaggi.

Essi sono anti-ipertensivi analogamente potenti,

ma risultano superiori per quanto concerne le loro

propriet? farmacocinetiche. Ad esempio, l?attivit?

anti-ipertensiva ? di pi? facile controllo in quanto

la caduta della pressione sanguigna ha un inizio

pi? graduale nel caso dei composti secondo la presen=

te invenzione di quanto avviene nel caso dei corapo?

sti precedentemente menzionati, e l'effetto ? di pi?

lunga durata.

Il motivo di ci? pu? essere dovuto, almeno in

certi casi, al fatto che i composti secondo l'inven=

zione sotto l'influenza di ossidoriduttasi?sono par=

zialmente convertiti nei corrispondenti composti pi=

ridilici maggiormente potenti di formula II

NH-C-NH-R II

II

N-CN

c? O

e conseguentemente si possono considerare come pro r? farmaci di questi ultimi.

Questa conversione risulta evidente dalla tabel* ? m la che segue, che illustra le concentrazioni nel ? siero di lif-ciano-N-l-ossido^ -piridinio-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina (P 1368) e, rispettivamente,

di NH-ciano-N-4-piridil-N?-1,2,2-trimetilpropilgua=

nidina (P 1134), dopo somministrazione per via orale

di 3 mg/kg di P 1368 a cani.

Tabella

Cane No. 1

Ore dopo Cane No. 2

la sommi P 1368 P 1134 P 1368 P 1134

nistrazione ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

1 65 <5 52 <5

2 330 45 297 238

3 224 15 457 1070

4 201 348 579 1000

5 245 851 512 1015

oC* 6 288 816 460 748

7 279 747 357 630 g 8 271 659 281 438 33

9P 24 126 96 10,4 45 e

Una analoga conversione in vivo di P 1368 in

P 1134 ? stata osservata in volontari umani.

I composti di nuovo tipo secondo l'invenzione

hanno bassa tossicit? e si sono dimostrati in grado

di esercitare un potente e prolungato effetto antiipertensivo in diverse specie di animali quando ven=

gano somministrati per via enterica 0 parenterica,

senza originare altri effetti farmacodinamici. Si

ritiene che questi composti esercitano la loro azio=

ne anti-ipertensiva tramite un effetto sui vasi san=

guigni periferici, come tali o dopo bioconversione nei corrispondenti analoghi piridilici di formula II.

Cos?, ? stato sorprendentemente trovato che i com? posti secondo la presente invenzione presentano un favorevole indice terapeutico, per somministrazione per via enterica nonch? per via parenterica, elirai? nanti le condizioni di ipertensione ed essendo compo= sti ben tollerati che non hanno manifestato in espe? rimenti preliminari alcun effetto contrario.

L'invenzione si riferisce altres? ad un procedi? mento per la preparazione dei composti precedente? mente descritti , che comprende una ossidazione di un composto di formula II in un composto di formula I secondo lo schema di reazione:

N-CN N-CN

in cui R ? quale precedentemente definito.

Il processo di ossigenazione pu? essere effettua? to mediante metodi ben noti. Cos?, ad esempio, pera? cidi inorganici ed organici, quali acido perborico, acido peracetico, acido perbenzoico, acido m-cloroperbenzoico, acido perclorico, acido perossimonosol? forico, o persolfati, si possono citare come agenti di ossigenazione illustrativi. Anche il molibdeno,

il tungsteno, il vanadio ed il manganese, il cromo,

ed elementi analoghi provenienti da questi gruppi

del sistema periodico in un grado di ossidazione ele=

vato o nel massimo grado di ossidazione, sono utiliza

zabili in funzione di agenti di ossigenazione o di

agenti catalitici , sotto forma dei loro corrisponden=

ti ossidi od acidi, ovvero di sali di tali acidi.

La reazione viene effettuata in un solvente od in

un mezzo di reazione adatto, ad esempio un mezzo i?

nerte, quale cloroformio, per un tempo sufficiente or? e ad una adeguata temperatura al fine di realizzare

'3 la conversione desiderata, solitamente ad una ttempess

ratura da 0 a 30? C. In una forma di attuazione ap= ese propriata, i peracidi si possono impiegare in fun=

zione di solvente ed in tal modo essere utilizzati

in eccesso. In altre circostanze, l'agente di os=

sigenazione viene impiegato in quantit? equimolari

oppure in quantit? sostanzialmente equimolari che si

possono aggiungere successivamente nel corso dell'o=

perazione.

In una forma di attuazione appropriata, l'ossige=

nazione viene effettuata con peridrolo (perossido di

idrogeno al 30 %) in isopropanolo quando il mezzo di

reazione impiega tungstato sodico in funzione di a

gente catalitico. In un'altra forma di attuazione,

l'acido m-cloro-perbenzoico viene convenientemente

impiegato in funzione di agente di ossigenazione, ad

esempio, con cloroformio, etanolo od isopropanolo

in funzione di mezzo di reazione. Inoltre, si pu?

impiegare una miscela di peridrolo e di acido aceti=

co glaciale in funzione di agente di ossigenazione

e cos? pure in funzione di mezzo di reazione. In

una ulteriore forma di attuazione, l'ossigenazione

pu? essere effettuata mediante ossigenazione cata?s

Ccc litica. ci o Le sostanze di partenza di formula II sono note ?cco dal brevetto tedesco No. 2557438 precedentemente 5> m menzionato e da J. Med. Chem. 21, 773 (1978). 5 In un'altra forma di attuazione ancora,'gli in=

termedi impiegati nella preparazione di composti di

formula II descritti nel brevetto tedesco No. 2557438 precedentemente menzionato possono essere esposti

ad un processo di ossigenazione secondo quanto de=

scritto in precedenza nella presente, e successiva=

mente sotto forma dei N-ossidi corrispondenti posso=

no essere convertiti nei composti desiderati di for=

mula I secondo la presente invenzione, mediante i

metodi descritti in detto brevetto tedesco No.

2557438. I composti di formula I possono essere

tirasformati, mediante metodi convenzionali, nei re= lativi sali acidi.

Nei metodi suddetti, ? possibile ottenere uno

stereoisomero desiderato impiegando nella prepara^

zione l'isomero corrispondente della sostanza di par=

tenaa.

In alternativa, come sostanza di partenza si pu?

impiegare un racemato, dopodich? la miscela risul=

tante pu? essere sottoposta ad una risoluzione del

racemato, ad esempio mediante cristallizzazione di

cs un sale adatto con un acido forte, otticamente at= co tivo, in un modo noto. v Costituisce un ulteriore scopo della presente

ira invenzione la realizzazione di composizioni farmaceu= 5 tiche che risultino vantaggiose nel trattamento dell'ipertensione e di analoghe condizioni.

Dette composizioni possono contenere da 0,1 fino

al 99 % dei composti di formula I mescolati con vei=

coli e/o agenti ausiliari, organici od inorganici,

solidi o liquidi, adatti per la preparazione di di=

verse forme farmaceutiche di "presentazione per la somministrazione per via orale od enterica, compre=

se le preparazioni con liberazione prolungata.

Le composizioni possono inoltre contenere altri

composti terapeuticamente attivi impiegati nel trat=

-

tamento dell'ipertensione e di condizioni similari, ad esempio diuretici, reserpina, 0*.-metil-dopa, ed

in particolare agenti -adrenergico-bloccanti.

La composizione secondo la presente invenzione

pu? essere elaborata in diverse forme farmaceutiche

di presentazione, quali compresse, pillole, confetti,

capsule, compresse a liberazione prolungata, sospen=

sioni, supposte, medicinali per iniezione, contenen=

ti i composti di formula I od i loro sali atossici.

Nella terapia umana, i composti ed i loro sali

possono convenientemente venire somministrati (ad

adulti) in unit? posologiche contenenti non meno di V 0,5 mg e fino a 500 mg, preferibilmente da 5 a 250 mg.

m Con il termine "unit? posologica" si vuol indi= ? care una dose unitaria, vale a dire singola, che ?

in grado di venire somministrata ad un paziente, e

che si pu? facilmente manipolare e confezionare, ri=

manendo sotto forma di dose unitaria fisicamente

stabile comprendente la sostanza attiva come tale

od una sua miscela con diluenti o veicoli farmaceu=

tici solidi o liquidi.

Nella forma di unit? posologiche, i composti pos?

sono venire somministrati una sola volta o pi? volte

al giorno ad intervalli convenienti, sempre dipen=

denti, comunque, dalle condizioni del paziente, e

in conformit? alla prescrizione fatta dal medico ge= nerico.

Un altro scopo dell'invenzione consiste nella scelta della dose giornaliera dei composti secondo l'invenzione, dose che pu? essere somministrata in modo da conseguire l'attivit? desiderata senza con= temporanei effetti secondari.

Nella terapia umana, i composti ed i loro sali si possono convenientemente somministrare (ad adul= ti) in una'dose giornaliera che parte da 5 mg ed arriva fino a 1.000 mg, preferibilmente da 20 a 500 mg, calcolata basandosi sulla formula I, e nella pratica veterinaria in dosi giornaliere corrispondentemente da 0,07 a 14 mg/kg di peso corporeo.

l'invenzione verr? ora ulteriormente descritta nei seguenti esempi non limitativi.

Esemplo 1

N^ ciano-N-l-ossido^ -plrldinio-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina

Una sospensione di N"-ciano-N-4-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina anidra (10,0 g; 40 mmoli) in isopropanolo (60 mi) viene sottoposta ad agita= zione a 0? C., mentre si introduce acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (51 g; 160 mmoli), con l'ottenimento di una soluzione limpida entro 5 minuti. Dopo conservazione a 0? C. per 3 giorni,

il precipitato formatosi viene rimosso mediante fil=

trazione. Il filtrato viene cautamente fatto evapo=

rare sotto vuoto a 0? C. Il residuo viene sottopo=

sto ad agitazione con etere (200 mi) , e la miscela

viene filtrata e lavata con etere ottenendosi un

prodotto grezzo. Un'ulteriore purificazione viene

eseguita sottoponendo ad agitazione con acetone

(75 mi) e filtrazione.

Il residuo solido ? sottoposto a precipitazione ???

O

selettiva mediante solvatazione in un eccesso di crs o soluzione acquosa di acido cloridrico IN e regola= ? * & co' zione del pH a 1,3 con l'aggiunta di acetato sodico ?r solido.

? Il prodotto cristallino puro viene raccolto me=

diante filtrazione, lavato con acqua e fatto essicca=

re all'aria

P.f.: 242 - 245? C. (decomp.). IR (KBr) : mostra for=

ti bande a 2180 cm ^ ed a 1560 - 1620 cm

Lo spettro RMN ((CL^J^SO) mostra segnali a ? = 0,93

(s, 9H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,93 (q, J = 7 Hz,

IH), 7,28 (bd, 2H), 7,40. (bs, IH), 8,15 (bd, 2H) ,

9,50 (bs, IH) ppm. Si impiega il tetrametilsilano

come riferimento interno.

Il composto ? stato somministrato per via orale

-1

a cani coscienti resi previamente ipertesi secondo il metodo di Goldblatt ed altri (J . Exp. Med. 59. 547 (1954) ) a dosi di 5?0 e 10,0 mg/kg. Si osserva una caduta della pressione sanguigna di 42 ? 12 mm Hg e , rispettivamente , di 79 ? 16 mm Hg (media ? SEM, 5 animali/ogni dose) . L' effetto massimo viene ot= tenuto 5-4 ore dopo il dosaggio ed un effetto ipo= tensivo ? ancora presente 8 ore dopo il dosaggio .

In cani normotesi , 1,0 e 3 ,0 mg/kg del suddetto composto somministrato per via endovenosa provoca una cadu ta della pressione sanguigna di 15 ? 7 ram Hg e , rispettivamente , di 28 - 9 mm Hg (media t SEM, 3 animali/ogni dose) . La caduta massima della pres= sione sanguigna si verifica 10 minuti circa dopo il dosaggio . L' effetto ipotensivo scompare 2 ore dopo .

Esempio 2

Nlt-ciano-N-l-ossido-4-piridinio-Nl -ter-pentilgua= nidina

Una sospensione di N^-ciano-N-ter-pentil-N' -4-piridilguanidina (2 , 31 g; 10 ramoli) in etanolo

(13 mi) viene sottoposta ad agitazione a 0? C. , men= tre si introducono bicarbonato sodico (1 ,70 g;

20 mmoli) e quindi acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (3 , 85 g ; 20 mmoli) . La sospensione che

1 si riduce progressivamente viene mantenuta a 0? C. con agitazione e lasciata per tutta una notte in frigorifero. Il precipitato formatosi viene raccolto mediante filtrazione e lavato con etanolo freddo (10 mi) ed etere. Infine, viene sottoposto ad agitazione con acqua (10 mi), separato per filtrazione, lavato con acqua ed essiccato all?aria ottenendosi il prodotto grezzo.

La precipitazione selettiva mediante solvatazione in un eccesso di soluzione acquosa di acido cloridrico IN e la regolazione del pH a 1,3 con acetato sodico fornisce il composto cristallino, puro.

P. f.: 247? C. (decomp.).

IR (KBr): Lande di assorbimento a 2170, 1620 - 1600, e 1550-60 cm

Esemplo 3

N-benzil-Nw-ciano-Nt-l-ossido-4-piridinioguanidina N-benzil-N"-ciano-N'-4-piridilguanidina (1,04 g; 4 mmoli) viene portata in sospensione in etanolo (5 mi). Mentre viene mantenuta sotto agitazione a 0? C., si aggiungono bicarbonato sodico (675 mg;

8 mmoli) ed acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (1,54 g; 8 mmoli). Si continua l?agitazione a 0? C. per 10 ore. Dopo conservazione in frigorifero per 3 giorni, la miscela viene raffreddata a circa -20? C. e filtrata. I lavaggi con piccole quantit? di etanolo freddo e con etere lasciano il prodotto grezzo. La sostanza cristallina pura viene ottenuta portando in soluzione in eccesso di acido cloridrico IN, trattando con cartone e regolando il pH con acetato sodico fino a circa 1,3? che causa la precipitazione selettiva dell? N-ossido.

IR (KBr): forti bande di assorbimento a 2180, 1640-30, e 1580 cnT1.

Lo spettro RMN ( (CD^^ SO ) mostra segnali a S m 4,46 (bd, 2H), 7,29 (bd, 2H), 7,32 (s, 5H), 8,10 (bd, 2H), 8,18 (bt, IH), 9,48 (bs, IH) ppra. Si impiega il tetrametilsilano come riferimento interno.

Esemplo 4

N'^ciano-N-l-etil-l-metllpropll-N' -l-ossido-4-Piri? dinioguanldina

N^-ciano-N-l-etil-l-metilpropil-N1 -4-piridilgua= nidina (2,45 g; 10 mmoli)viene portata in sospen= sione in isopropanolo (20 mi). Mentre viene mante= nuta sotto agitazione a 0? C., si aggiungono bicar= bonato sodico (840 mg; 10 mmoli) ed acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (3,85 g; 20 mmoli). La sospensione che si riduce progressivamente vie= ne sottoposta ad agitazione a 0? C. per complessiva= mente 14 ore e lasciata in frigorifero per 2 notti.

Il prodotto grezzo viene raccolto mediante filtra= zione e lavato con piccole quantit? di iaopropanolo

freddo e con etere. Un'ulteriore ripresa del resi=

duo viene eseguita mediante agitazioni consecutive

con acqua (15 mi) ed acetone (20 mi), con filtrazio=

ne intermedia, e lavaggio finale con acetone ed etere.

Il composto cristallino puro viene ottenuto me=

diante dissoluzione in un eccesso di acido cloridri*?

co IN (25 mi) e precipitazione selettiva mediante

regolazione del pH a circa 1,5 con acetato sodico

co? OS

solido. Or> P.f.: 229-50? G. (decomp.) ?co IR (KBr): forti bande di assorbimento a 2165?

?m? 1610-1600, e 1565-1550 cnf1. ?

Esempi 5 - 24

Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1

o 2, ma impiegando i composti di formula II, in cui

R ha i significati definiti nella tabella che segue

invece di essere il radicale l,2,2-trimetilpropili=

co, si preparano i composti di formula I, in cui

*

R ha i significati definiti nella tabella che segue.

Tabella

N-CN

II

0 H-C-NH-R I

Es. R Es. R

5 n-CjILy 15 C(Me2)CHMe2

6 1-0^ 16 CH(Me)CH2CHMe2

7 2

?-?? 17 CH(Et)CHMe

8 18 CEt

9 19 C(Me2)CH2CHMe2

? ?

Ooc? 10 n-C H 20 C(Me2)CH2CMe5 o 5 11 o 11 21 CH(Me) (CH2)5CHMe

^ ? ?

'3 12 ne?-C5Hn 22

C6H5

?O 13 CHEt? 23 P-C1-C6H4" 5 14 C(Me2)(CH2)2CH3 24 C6H5CH2-CH2-

Esempio 25

Nw-ciano-N-l-ossido-4-plridinlo-Nt -1,2,2-trimetilpropilguanidina

N? -ciano-N-4-piridil-N '-1,2,2- trimetilpropilgua=

nidina anidra (2,45 g; 10 mmoli) viene portata in

sospensione in cloroformio (25 mi). Mentre viene

mantenuta sotto agitazione a 0? C., si aggiungono

nel corso di 1 ora 6 aliquote di acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (per complessivi 2,50 g;

15 mmoli). La miscela viene mantenuta a 0? C. per una notte e fatta evaporare sotto vuoto a 0? C.

Il residuo viene triturato con 5 aliquote,di etere (25 nil) - con decantazioni intermittenti - ed il prodotto grezzo viene ottenuto mediante filtrazione e diversi lavaggi con etere. Lo si fa sciogliere in 8 parti di acido acetico glaciale mediante mode= rato riscaldamento e lo si precipita mediante aggiunta di 32 parti di acqua.

Il composto puro viene raccolto mediante filtrazione, lavato con acqua, e fatto essiccare all'aria.

P.f.: 242-243? C. (decomp.).

Esempio 26

N"-ciano-N-l-etil-l-me tilpropil-N'-l-ossid?-4-Piri= dinloguanidina

Una soluzione di N"-ciano-N-l-etil-l-metilpropil-N1-4-piridilguanidina (2,45 g; 10 mmoli) in acido acetico glaciale (50 mi) viene sottoposta ad agitazione a 10? C., mentre si aggiunge una soluzione ac= quosa al 30 % di perossido di idrogeno (5 mi). La miscela viene riscaldata a 60? C. per 5 ore e fatta evaporare sotto vuoto a 25? C. Il pH del residuo viene portato a neutralit? con l'aggiunta di soluzione acquosa di bicarbonato sodico, ed il prodotto grezzo viene eliminato mediante filtrazione e lava-1 to con acqua. La precipitazione selettiva (vedasi

l'Esempio 1) a pH 1,3 e la ricristallizzazione da

acido acetico acquoso porta al prodotto puro.

P.f.: 229-230? G. (decomp.).

Esemplo 27

N-benzil-Nw-ciano-N-l-ossido-4-piridinioguanidina

N-benzil-iP-ciano-N* -4-piridilguanidina (2,51 g;

10 mraoli) viene fatta disciogliere in acido dori*

drico IN (20 mi; 20 mmoli), contenente tungstato so=

dico diidrato (200 mg). Mentre si mantiene sotto

o c? oc agitazione a 0? C., si aggiunge poco alla volta una

soluzione acquosa al 30 % di perossido di idrogeno TJ co (2,0 mi; 20 mmoli), e si lascia quindi che la misce=

m la assuma la temperatura ambiente. Dopo 6 ore, il ? pH viene regolato a 1,5, ed il prodotto grezzo vie=

ne raccolto mediante filtrazione e lavato con acqua.

La ricristallizzazione da acido acetico acquoso for

nisce il composto puro, identico a quello dell'Esem*

pio 3.

Esempio 28

Nn -ciano -?'?-?-???^?^-???^????-?1 -ter-pentilguani =

dina

Una sospensione di N?^ciano-N-ter-pentil-N'-piri* dilguanidina (2,31 g; 10 mraoli) in acqua (40 mi) vie:

ne sottoposta ad agitazione a 0? C., con la contem*

poranea aggiunta ad aliquote di persolfato di potas?

sio (3,60 g), ottenendosi una sospensione diluita.

Dopo 5 ore a 0? C., la miscela viene lasciata ri=

scaldare a temperatura ambiente, e si continua l'a=

gitazione per tutta una notte. La miscela viene

raffreddata a 0? C., ed il prodotto grezzo viene se=

parato mediante filtrazione e lavato con acqua. La precipitazione selettiva a pH 1,3 e la ricristalliz=

zazione da acido acetico acquoso fornisce il compo=

sto puro, identico a quello dell'Esempio 2. c ^u? c* P.f .: 247? G. (decomp.). (oT Esempio 29

Capsula '3

Preparazione di 100.000 capsule m e (P 1368 . . 1,000 kg

I (

(Lattosio . 10,000 kg (Polivinilpirrolidone . 0,200 kg

II (

(Acqua, deionizzata . 1,000 kg

(Biossido di silicio, colloidale.. 0,050 kg

III (

(stearato di magnesio . 0,100 kg

OHM. f Mescolare I in un miscelatore planetario. Ef=

fettuare la granulazione ad umido di I con II. Far

passare la miscela umida attraverso un setaccio con

aperture di 1,5 mm. Far essiccare il granulato umi=

do in un "letto fluido" a 60? C. Far passare il

granulato essiccato attraverso un setaccio con aper=

ture di 0,8 mm e lubrificare il granulato passato al

setaccio con III.

Introdurre il granulato in capsule di dimensione

4 con un peso standard di 113?5 mg di granulato per

capsula, corrispondente a 10 mg di P 1368 per capsu=

la.

Esemplo 30

Compressa

Preparazione di 100.000 compresse c? o CZ

jP 1368 1,000 kg

I (Amido di frumento . 2,250 kg ? co ( ' (Lattosio . 10,825 kg y3> m (Polivinilpirrolidone . 0,300 kg ese. II (

(Acqua, deionizzata . 1,500 kg

(Talco . 0,500 kg

(

III (Stearato di magnesio . 0,075 kg

(

(Biossido di silicio, colloidale .. 0,050 kg

Mescolare I in un miscelatore planetario. Effet=

tuare la granulazione ad umido di I con II. Far

passare la miscela umida attraverso un setaccio con

aperture di 1,5 mm. Far essiccare il granulato umi=

do in un "letto fluido" a 60? C. Far passare il

granulato essiccato attraverso un setaccio con aper=

ture di 0,8 mm e lubrificare il granulato passato

al setaccio con III

Comprimere il granulato in compresse con un peso

standard di 0,150 g.

Dimensioni dello stampo: 7 mm, compresse piatte,

circolari con bordo

rialzato .

Durezza della compressa: 4-5 kp.

RIVENDICAZIONI

1. - Composto di formula I

N-CN

C"3 C3

0 NH-C-NH-R

?- S? *?3> o le relative forme tautomere, in cui R rappresenta

m un radicale idrocarburico alifatico, saturo od insa= e turo, a catena lineare o ramificata avente da 1 ad 8

atomi di carbonio, arile carbociclico od aralchile,

mono- o biciclico; e relativi sali con acidi non tos=

sici, farmaceuticamente accettabili.

2. - Composto di formula I secondo la rivendica^

zione 1, in cui R viene scelto dal gruppo costituito

da radicali alchilici a catena lineare o ramificata

aventi da 4 ad 8 atomi di carbonio; e relativi sali

come definiti nella rivendicazione 1.

3. - Composto di formula I secondo la rivendica=

r

zione 1, in cui R viene scelto dal gruppo costituito

da radicali isobutilici, sec-butilici , e ter-butili=

ci, da radicali isomeri, a catena ramificata, pen=

tilici, esilici, eptilici, ed ottilici; e relativi

sali come definiti nella rivendicazione 1.

4. - N,,-ciano-N-l-ossido-4-piridinio-NI -1,2,2-trimetilpropilguanidina ; e relativi sali come defi=

niti nella rivendicazione 1.

5. - Nn-ciano-N-l-ossido-4-piridinio-N' -ter-pen= tilguanidina; e relativi sali come definiti nella rivendicazione 1.

6. - N-benzil-N" -ciano-N* -l-ossido-4-piridinio-

guanidina; e relativi sali come definiti nella ri= rj vendicazione 1.

7. - N,,-ciano-N-(l-etil-l-metilpropil)-N, -l-ossi =

do-4-piridinioguanidina ; e relativi sali come definiti nella rivendicazione 1.

8. - Procedimento per la preparazione di un com=

posto di formula I secondo la rivendicazione 1, in

cui un composto di formula II viene ossidato in un

composto di formula I secondo il seguente schema di

reazione :

^>-N -C-NH-R NH-C-NH-R

V II

N-GN N-CN

II I

in cui R ? quale precedentemente definito, l'ossida=

zione venendo effettuata in un mezzo adatto per un

tempo sufficiente e ad una conveniente temperatura

al fine di eseguire la reazione; successivamente, il

composto cos? ottenuto viene ricuperato come tale

o sotto forma di un sale, come definito nella riven=

dicazione 1.

9. - Procedimento secondo la rivendicazione 8,

in cui un acido inorganico od organico viene impie=

gato come agente ossidante.

coa or 10. - Procedimento secondo la rivendicazione 9?

in cui in funzione di agente ossidante si impiega '&oc acido perborico, peracetico, perbenzoico, ra-cloroperbenzoico, perclorico, acido perossimonos?lforico ?' o persolfati.

11. - Procedimento secondo la rivendicazione 9,

in cui in funzione di agente ossidante si impiega

molibdeno, tungsteno, vanadio, manganese, o cromo,

in un alto o nel pi? elevato stato di ossidazione,

sotto forma di un ossido o di un acido o di un sale

di tale acido.

12. - Procedimento secondo la rivendicazione 8,

in cui l'agente ossidante viene anche impiegato come

mezzo di reazione.

13. - Procedimento secondo la rivendicazione 8,

in cui si impiega peridrolo in funzione di agente

ossidante insieme ad isopropanolo in funzione di mez=

zo di reazione e tungstato sodico come catalizzatore.

14? - Procedimento secondo la rivendicazione 8,

in cui l'ossidazione viene effettuata mediante ossi=

genazione elettrolitica.

15. - Composizione contenente come componente at=

tivo almeno un elemento scelto dal gruppo costituito

da composti di formula I e relativi sali con acidi

non tossici, farmaceuticamente accettabili, unitamen=

>CoZ te a veicoli e/o agenti ausiliari farmaceutici solidi sexerri o liquidi. me Cc rrj 16. - Composizione secondo la rivendicazione 15?

? che contiene almeno lo 0,1 % del composto terapeuti= rr 5 ?*? camente attivo.

17. - Composizione contenente come componente ats=

tivo almeno un elemento scelto dal gruppo costituito

da composti di formula I secondo la rivendicazione 1

e relativi sali con acidi non tossici, farmaceutica=

mente accettabili, in combinazione con altri composti terapeutici impiegati nel trattamento dell'iperten=

sione, oltre a veicoli e/o agenti ausiliari farmaceu=

tici solidi o liquidi.

18. - Composizione secondo la rivendicazione 17,

che contiene in funzione di ulteriore composto tera=

peutico un agente fi -adrenergico-bloccante , un diu= retico, reserpina, o ^-metildopa

PESONCARICO La presente invenzione si riferisce ad una serie

di composti anti-ipertensivi di nuovo tipo, a proce*

dimenti per la loro preparazione, a composizioni che

li contengono, ad unit? posologiche delle composizio*

C5 O

ni che risultano utili nella prassi medica umana e SrS o*

veterinariat ed a procedimenti per il trattamento VCO ?2 di pazienti con detti composti e composizioni. '??

m I composti di nuovo tipo hanno la formula genera* g?*

le I

N-CN

NH-C-NH-R

o le relative forme tautomere, in cui R rappresenta

un radicale idrocarburico alifatico, saturo od insa*

turo, a catena lineare o ramificata, avente da 1 ad

8 atomi di carbonio, arile carbociclico od aralchi* ^

le, mono- o biciclico, arile avendo il significato

di fenile o nafti-le, non sostituito o sostituito,

e la parte alchilica dell'aralchile avendo da 1 a

2

6 atomi di carbonio.

In modo pi? particolare, R pu? rappresentare un

radicale metilico, etilico, propilico, isopropilico,

butilico, isobutilico, sec-butilico, o ter-butilico,

od uno dei radicali pentilici isomeri, ad esempio

il radicale pentilico, isopentilico, ter-pentilico

e neopentilico, oppure uno dei radicali esilici iso=

meri, ad esempio il radicale neoesilico, 1,2,2-trimetilpropilico ed 1-etil-l-metilpropilico, oppure uno

dei radicali eptilici isomeri, ad esempio il radi=

cale 1,1-dietilpropilico e 1,1,3-trimetilbutilico, o ovvero corrispondenti radicali alchenilici, fenile, ? o?

? p-clorofenile, naftile, benzile, o fenetile, ed i

relativi sali con acidi forti inorganici ed organi^ g ci, non tossici, farmaceuticamente accettabili.

In particolare, sono importanti i composti di

formula I in cui R rappresenta un radicale alchilico

a catena lineare o ramificata avente da 4 a 8 atomi

di carbonio, per lo scopo specificato nel seguito.

Nel caso in cui i composti secondo la presente

invenzione contengono uno o pi? atomi di carbonio

asimmetrici, questi composti esistono in parecchie

forme stereoisomere. La presente invenzione com=

prende tutti gli stereoisomeri di questo tipo e le

loro miscele.

5

I composti secondo l'invenzione sono basi deboli, ma formano sali con acidL organici od inorganici

forti, fra i quali risultano adatti acidi non tos=

sici, farmaceuticamente accettabili, ad esempio gli

acidi alogenidrici, solforico o nitrico, o gli acidi

metansolfonici .

In una precedente descrizione di brevetto pubbli?

cata, ad esempio domanda di brevetto pubblicata

No. 2557438 (1976) oppure brevetto statunitense

No. 4.057.636, ? stato descritto l'effetto antiipertensivo di talune 2-, 3-, o 4-piridil-cianogua=

nidine. Ulteriori studi relativi a composti rien=

tranti nell'ambito di tale descrizione sono stati

pubblicati in J. Med. Chem. 21, 773 (1978)1

Sebbene i composti noti suddetti presentino in

generale una efficacia notevolmente elevata, si ?

trovato che i composti secondo la presente invenzio? m!M*srcMVflWSIVHsq? ne possiedono nei loro confronti certi vantaggi.

Essi sono anti-ipertensivi analogamente potenti,

ma risultano superiori per quanto concerne le loro

propriet? farmacocinetiche. Ad esempio, l'attivit?

anti-ipertensiva ? di pi? facile controllo in quanto

la caduta della pressione sanguigna ha un inizio

pi? graduale nel caso dei composti secondo la presen?

te invenzione di quanto avviene nel caso dei compo=

sti precedentemente menzionati, e l'effetto ? di pi?

lunga durata.

Il motivo di ci? pu? essere dovuto, almeno in

certi casi, al fatto che i composti secondo l'inven=

zione sotto l'influenza di ossidoriduttasi sono par=

zialmente convertiti nei corrispondenti composti pi=

ridilici maggiormente potenti di formula II

NH-C-NH-R II

II

N-CN

cGz e conseguentemente si possono considerare come pro ex o farmaci di questi ultimi.

Questa conversione risulta evidente dalla tabel=

la che segue, che illustra le concentrazioni nel

siero di N"-ciano-N-l-ossido-4-piridinio-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina (P 1368) e, rispettivamente,

di N"-ciano-N-4-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilgua=

nidina (P 1134), dopo somministrazione per via orale

di 3 mg/kg di P 1368 a cani.

Tabella

Cane No. 1

Ore dopo Cane No. 2

la sommi P 1368 P 1134 P 1368 P 1134

nistrazione ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

1 65 <5 52 <5

2 330 ?5 297 238

3 224 15 457 1070

4 201 348 579 1000

5 245 851 512 1015

CT

6 288 816 460 748 cr

7 279 747 357 630 ecmn.

8 271 659 281 438

24 126 96 10,4 ' 45

Una analoga conversione in vivo di P 1368 in

P 1134 ? stata osservata in volontari umani.

I composti di nuovo tipo secondo l'invenzione

hanno bassa tossicit? e si sono dimostrati in grado

di esercitare un potente e prolungato effetto antiipertensivo in diverse specie di animali quando ven=

gano somministrati per via enterica o parenterica,

senza originare altri effetti farmacodinamici. Si

ritiene che questi composti esercitano la loro azio=

ne anti-ipertensiva tramite un effetto sui vasi san=

guigni periferici, come tali o dopo bioconversione

nei corrispondenti analoghi piridilici di formula II.

Cos?, ? stato sorprendentemente trovato che i com=

posti secondo la presente invenzione presentano un

favorevole indice terapeutico, per somministrazione

per via enterica nonch? per via parenterica, elimi=

nanti le condizioni di ipertensione ed essendo compo=

sti ben tollerati che non hanno manifestato in espe=

rimenti preliminari alcun effetto contrario.

L'invenzione si riferisce altres? ad un procedi=

C? C2 mento per la preparazione dei composti precedente^

mente descritti , che comprende una ossidazione di

co un composto di formula II in un composto di formula I

secondo lo schema di reazione:

5?E

NH-C-NH-R -C-NH-R

N-CN

in cui R ? quale precedentemente definito.

Il processo di ossigenazione pu? essere effettua=

to mediante metodi ben noti. Cos?, ad esempio, pera=

cidi inorganici ed organici, quali acido perborico,

acido peracetico, acido perbenzoico, acido m-cloroperbenzoico, acido perclorico, acido perossimonosol^

forico, o persolfati, si possono citare come agenti

7

di ossigenazione illustrativi. Anche il molibdeno,

il tungsteno, il vanadio ed il manganese, il cromo,

ed elementi analoghi provenienti da questi gruppi

del sistema periodico in un grado di ossidazione eievato o nel massimo grado di ossidazione, sono utiliz=

zabili in funzione di agenti di ossigenazione o di

agenti catalitici , sotto forma dei loro corrisponder

ti ossidi od acidi, ovvero di sali di tali acidi.

La reazione viene effettuata in un solvente od in

un mezzo di reazione adatto, ad esempio un mezzo i=

nerte, quale cloroformio, per un tempo sufficiente oC?S e ad una adeguata temperatura al fine di realizzare

T-> la conversione desiderata, solitamente ad una "temperrt ratura da 0 a 30? G. In una forma di attuazione ap= ??3? propriata, i peracidi si possono impiegare in fun=

zione di solvente ed in tal modo essere utilizzati

in eccesso. In altre circostanze, l'agente di os=

sigenazione viene impiegato in quantit? equimolari

oppure in quantit? sostanzialmente equimolari che si

possono aggiungere successivamente nel corso dell'o=

perazione .

In una forma di attuazione appropriata, l'ossige=

nazione viene effettuata con peridrolo (perossido di

idrogeno al 30 %) in isopropanolo quando il mezzo di

reazione impiega tungstato sodico in funzione di a=

gente catalitico. In un?altra forma di attuazione,

l'acido m-cloro-perbenzoico viene convenientemente

impiegato in funzione di agente di ossigenazione, ad

esempio, con cloroformio, etanolo od isopropanolo

in funzione di mezzo di reazione. Inoltre, si pu?

impiegare una miscela di peridrolo e di acido aceti=

co glaciale in funzione di agente di ossigenazione

e cos? pure in funzione di mezzo di reazione. In

una ulteriore forma di attuazione, l'ossigenazione

pu? essere effettuata mediante ossigenazione cata=

C?3 O

litica. > o <r-r ? le sostanze di partenza di formula II sono note gCC dal brevetto tedesco No. 2557438 precedentemente

m menzionato e da J. Med. Chem. 21, 773 (1978). g rz In un'altra forma di attuazione ancora, gli in=

termedi impiegati nella preparazione di composti di

formula II descritti nel brevetto tedesco No. 2557438 precedentemente menzionato possono essere esposti

ad un processo di ossigenazione secondo quanto de=

scritto in precedenza nella presente, e successiva=

mente sotto forma dei N-ossidi corrispondenti posso=

no essere convertiti nei composti desiderati di for=

mula I secondo la presente invenzione, mediante i

metodi descritti in detto brevetto tedesco No.

2557438. I composti di formula I possono essere

9

trasformati, mediante metodi convenzionali, nei re= lativi sali acidi.

Nei metodi suddetti, ? possibile ottenere uno

stereoisomero desiderato impiegando nella preparazione l'isomero corrispondente della sostanza di par*

tenza.

In alternativa, come sostanza di partenza si pu?

impiegare un racemato, dopodich? la miscela risultante pu? essere sottoposta ad una risoluzione del

racemato, ad esempio mediante cristallizzazione di

un sale adatto con un acido forte, otticamente at=

tivo, in un modo noto.

Costituisce un ulteriore scopo della presente

invenzione la realizzazione di composizioni farmaceutiche che risultino vantaggiose nel trattamento dell'ipertensione e di analoghe condizioni.

Dette composizioni possono contenere da 0,1 fino mmwmm*iam al 99 % dei composti di formula I mescolati con vei=

coli e/o agenti ausiliari, organici od inorganici,

solidi o liquidi, adatti per la preparazione di di=

verse forme farmaceutiche di presentazione per la somministrazione per via orale od enterica, comprese le preparazioni con liberazione prolungata.

Le composizioni possono inoltre contenere altri

composti terapeuticamente attivi impiegati nel trat=

tamento dell'ipertensione e di condizioni similari, ad esempio diuretici, reserpina, Ot -metil-dopa, ed

in particolare agenti -adrenergico-bloccanti.

La composizione secondo la presente invenzione

pu? essere elaborata in diverse forme farjnaceutiche

di presentazione, quali compresse, pillole, confetti,

capsule, compresse a liberazione prolungata, sospen=

sioni, supposte, medicinali per iniezione, contenenti i composti di formula I od i loro sali atossici.

Nella terapia umana, i composti ed i loro sali

coz> oc possono convenientemente venire somministrati (ad

adulti) in unit? posologiche contenenti non meno di "& 0,5 mg e fino a 500 mg, preferibilmente da 5 a 250 mg.

~mt? Con il termine "unit? posologica" si vuol indi= e care una dose unitaria, vale a dire singola, che ?

in grado di venire somministrata ad un paziente, e

che si pu? facilmente manipolare e confezionare, ri=

manendo sotto forma di dose unitaria fisicamente

stabile comprendente la sostanza attiva come tale

od una sua miscela con diluenti o veicoli farmaceu=

tici solidi o liquidi.

Nella forma di unit? posologiche, i composti pos=

sono venire somministrati una sola volta o pi? volte

al giorno ad intervalli convenienti, sempre dipen=

denti, comunque, dalle condizioni del paziente, e

11

in conformit? alla prescrizione fatta dal medico ge= nerico .

Un altro scopo dell'invenzione consiste nella scelta della dose giornaliera dei composti secondo l'invenzione, dose che pu? essere somministrata in modo da conseguire l'attivit? desiderata senza con= temporanei effetti secondari.

Nella terapia umana, i composti ed i loro sali si possono convenientemente somministrare (ad adul= ti) in una dose giornaliera che parte da 5 mg ed ar= riva fino a 1.000 mg, preferibilmente da 20 a 500 mg, calcolata basandosi sulla formula I, e nella pratica veterinaria in dosi giornaliere corrispondentemente da 0,07 a 14 mg/kg di peso corporeo.

L'invenzione verr? ora ulteriormente descritta nei seguenti esempi non limitativi.

Esempio 1

Nw-clano-N-l-oB3ido-4-pirldinio-N' -1,2,2-trimetilpro pi1guanidina

Una sospensione di Nn-ciano-N-4-piridil-N'-l,2,2-trimetilpropilguanidina anidra (10,0 g; 40 mmoli) in isopropanolo (60 mi) viene sottoposta ad agita= zione a 0? C., mentre si introduce acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (51 g; 160 mmoli), con l'ottenimento di una soluzione limpida entro 5 minuti. Dopo conservazione a 0? C. per 3 giorni,

il precipitato formatosi viene rimosso mediante fil=

trazione. Il filtrato viene cautamente fatto evapo=

rare sotto vuoto a 0? C. Il residuo viene sottopo=

sto ad agitazione con etere (200 mi), e la miscela

viene filtrata e lavata con etere ottenendosi un

prodotto grezzo. Un'ulteriore purificazione viene

eseguita sottoponendo ad agitazione con acetone

(75 mi) e filtrazione.

Il residuo solido ? sottoposto a precipitazione

c?s selettiva mediante solvatazione in un eccesso di aex r?r? r>. soluzione acquosa di acido cloridrico IN e regola? e zione del pH a 1,3 con l'aggiunta di acetato sodico %-solido. 5 Il prodotto cristallino puro viene raccolto me=

diante filtrazione, lavato con acqua e fatto essicca?

re all'aria.

P.f.: 242 - 243? C. (decomp.). IR (KBr): mostra for=

ti Bande a 2180 cnT1 ed a 1560 - 1620 cm**1.

Lo spettro RMN ((CD^JgSO) mostra segnali a ? = 0,93

(s, 9H), 1,10 (d, J ? 7 Hz, 3H), 3,93 (q, J = 7 Hz,

IH), 7,28 (t>d, 2H), 7.4Q (bs, IH), 8,15 (bd, 2H),

9,50 (bs, IH) ppm. Si impiega il tetrametilsilano

come riferimento interno.

Il composto ? stato somministrato per via orale

13

a cani coscienti resi previamente ipertesi secondo

il metodo di Goldblatt ed altri (J. Exp. Med. 59.

347 (1934)) a dosi di 3,0 e 10,0 mg/kg. Si osserva

una caduta della pressione sanguigna di 42 ? 12 mra Hg

e, rispettivamente, di 79 ? 16 mm Hg (media ? SEM,

3 animali/ogni dose). L'effetto massimo viene ot=

tenuto 3-4 ore dopo il dosaggio ed un effetto ipo=

tensivo ? ancora presente 8 ore dopo il dosaggio.

In cani normotesi, 1,0 e 3,0 mg/kg del suddetto

composto somministrato per via endovenosa provoca

una caduta della pressione sanguigna di 15 - 7 mm Hg

e, rispettivamente, di 28 t 9 mm Hg (media ? SEM, V?-ScoZ 3 animali/ogni dose) . La caduta massima della pres=

sione sanguigna si verifica 10 minuti circa dopo

il dosaggio. L?effetto ipotensivo scompare 2 ore

dopo .

Esempio 2

Nn-ciano -N-l-o ssido-^-piridinio-N' -ter-pentilgua=

nidina

Una sospensione di N^-ciano-N-ter-pentil-N' -4-piridilguanidina (2,31 g; 10 mmoli) in etanolo

(13 mi) viene sottoposta ad agitazione a 0? C., men=

tre si introducono bicarbonato sodico (1,70 g;

20 mmoli) e quindi acido m-cloroperbenzoico (al 90 %

di purezza) (3,85 g; 20 mmoli). La sospensione che

14

si riduce progressivamente viene mantenuta a 0? C. con agitazione e lasciata per tutta una notte in fri = gorifero . Il precipitato formatosi viene raccolto mediante filtrazione e lavato con etanolo freddo (10 mi) ed etere . Infine, viene sottoposto ad agi= tazione con acqua (10 mi) , separato per filtrazione, lavato con acqua ed essiccato all 'aria ottenendosi il prodotto grezzo.

La precipitazione selettiva mediante solvatazione in un eccesso di soluzione acquosa di acido cloridrico IN e la regolazione del pH a 1,3 con acetato sodico fornisce il composto cristallino , puro .

P. f . : 247? C . (decomp. ) .

IR (KBr) : bande di assorbimento a 2170, 1620 - 1600, e 1550-60 cm?1.

Esemplo 3

N-benzll-Ntt-ciano-Nt -l-ossido-4-plrldinioguanidina N-benzil-NM-ciano-N' -4-piridilguanidina (1,04 g; 4 mrnoli) viene portata in sospensione in etanolo (5 mi) . Mentre viene mantenuta sotto agitazione a 0? C . , si aggiungono bicarbonato sodico (675 mg;

8 mmoli) ed acido ra-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (1, 54 g; 8 mmoli) . Si continua l 'agitazione a 0? C . per 10 ore . Dopo conservazione in frigorifero per 3 giorni , la miscela viene raffreddata

-15a circa -20? C. e filtrata. I lavaggi con piccole

quantit? di etanolo freddo e con etere lasciano il

prodotto grezzo. La sostanza cristallina pura viene

ottenuta portando in soluzione in eccesso di acido

cloridrico IN, trattando con carbone e regolando il

pH con acetato sodico fino a circa 1,3? che causa

la precipitazione selettiva dell' N-ossido.

IR (KBr): forti bande di assorbimento a 2180,

1640-30, e 1580 era"1.

Lo spettro RMN ( (CD^ SO ) mostra segnali a <5 =

C3 CE

4,46 (bd, 2H), 7,29 (bd, 2H), 7,32 (s, 5H), 8,10

oC? (bd, 2H), 8,18 (bt, IH), 9,48 (bs, IH) ppm. Si ?co impiega il tetrametilsilano come riferimento interno. I m Esempio 4 se Nw-ciano-N-l-etil-l-metilpropil-Nl -l-ossido-4-Pirjg dinioguanldina

N?^ciano-N-l-etil-l-metilpropil-N' -4-piridilgua=

nidina (2,45 g; 10 mmoli)viene portata in sospen=

sione in isopropanolo (20 mi). Mentre viene mante=

nuta sotto agitazione a 0? C., si aggiungono bicar=

bonato sodico (840 mg; 10 mmoli) ed acido m-cloroperbenzoico (al 90 % di purezza) (3,85 g; 20 mmoli).

La sospensione che si riduce progressivamente vie=

ne sottoposta ad agitazione a 0? G. per complessiva^

mente 14 ore e lasciata in frigorifero per 2 notti.

16

II prodotto grezzo viene raccolto mediante filtra? zione e lavato con piccole quantit? di isopropanolo

freddo e con etere. Un'ulteriore ripresa del resi?

duo viene eseguita mediante agitazioni consecutive

con acqua (15 mi) ed acetone (20 mi), con filtrazio?

ne intermedia, e lavaggio finale con acetone ed etere.

Il composto cristallino puro viene ottenuto me=

diante dissoluzione in un eccesso di acido cloridri?

co IN (25 mi) e precipitazione selettiva mediante

regolazione del pH a circa 1,5 con acetato sodico

?CZ*? ? solido. 3x C*? oS P.f. : 229-30? C. (decomp.) s rn 5> IR (KBr): forti bande di assorbimento a 2165?

fu 1610-1600, e 1565-1550 cm"1. &

Esempi 5 - 24

Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1

o 2, ma impiegando i composti di formula II, in cui

R ha i significati definiti nella tabella che segue

invece di essere il radicale 1,2,2-trimetilpropili?

co, si preparano i composti di formula I, in cui

R ha i significati definiti nella tabella che segue.

17

Claims (1)

1. Tabella

   N-CN

   II

   H-C-NH-R

   Es R Es .

   5 ?-C 15 C(Me2)CHMe2

   6 i-c5?7 16 CH(Me)CH2CHMe2

   7 ?-?? 17 CH(Et)CHMe

   8 MA 18 CEt.

   9 t-0 H? 19 C(Me2)CH2CHMe2

   4 9

   Ce* c?e 10 20 C(Me )CH CMe

   n_C5Hll 2 2 3

   11 21 CH(Me) (CHo)_0HMe

   1"?5H11 2 3 2

   12 22

   neo"a5Hn ?6H5

   1> 13 CHEt? 25 P-01-C6H+-14 C(Me2)(0H2)2CH3 24 ?6?5??2-??2-

   - Eoompio 25- --Nt,-ciano-N-l-o3sido-4-pirldinio-Nt -1 ,2,2-trlme#i?-propilguanidina

   r^'-ciano-N^ -piridil-N' -1,2,2^trimetilpropilgua=

   nidina anidra (2,45 g; 10 nutfoli) viene portata in

   sospensione in clorp^ rmio (25 mi). Mentre viene

   mantenuta sotto agitazione a 0? C., si aggiungono

   nel cojaSo di 1 ora 6 aliquote di acido m-cloroper-

   r\ "ir\r\ ? _QH _ nnv?ar?no 1 v? M fiSagPgTgP/