IT8322555A1 - Procedimento per la depurazione della S-adenosil-L- metionina - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E
dell'invenzione industriale dal titolo:
"Procedimento per purificare la S-adenosil-L-metionina"
RIASSUNTO
Si purifica la S-adenosil-L-metionina introducendo un liquido che contiene S-adenosil-L-metionina grezza in un processo di purificazione. Il processo di purificazione consiste, adottando qualsiasi sequenza desiderata, di (A) almeno una fase di trattamento del liquido con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H<+ >e (E) almeno una fase che consiste nel trattare il liquido con un adsorbente costituito da una resina sintetica porosa.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per purificare la S-adenosil-L-metionina (che qui di seguito verr? abbreviata in SAM), e, pi? in particolare, riguarda un procedimento per isolare in modo efficace SAM avente un elevato grado di purezza da un liquido contenente SAM grezzo.
SAM ? una sostanza importante che partecipa al metabolismo di grassi, proteine e carboidrati in vivo. Recentemente, si ? trovato che SAM ha un effetto terapeutico jecur adiposum, su lipemia, arteriosclerosi, depressione ed insonnia e si desidera produrre il SAM in quantit? notevoli.
Fino ad ora sono noti molti procedimenti per la purificazione di SAM, Tra gli esempi specifici sono compresi (1) un procedimento che comprende una combinazione di una fase che consiste nel trattare un liquido che contiene SAM con una resina scambiatrice di cationi fortemente acida e una fase che consiste nel trattarlo con carbone attivato (pubblicazione di brevetto giapponese N?.13680/1971), (2) un procedimento che consiste nel trattare un liquido contenente SAM grezzo con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida (Enzymologia, Vol.29, pag.283), (3) un procedimento che comprende una combinazione di una fase che consiste nel trattare un liquido che contiene SAM grezzo con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H e una fase di trattamento con carbone attivato (pubblicazione di brevetto giapponese N?.145299/1981), (4) un procedimento che consiste nel trattare un liquido che contiene SAM grezzo con una resina chelato (pubblicazione di brevetto giapponese N?.20998/i978) e (5) un procedimento che passa attraverso a un sale del SAM con acido picrico oppure con acido picrolonico (brevetto U.S.
3.707.536 e brevetto U.S. 3.954.726).
Il procedimento (2) ? pi? semplice per ci? che riguarda le fasi del processo ed ? pi? economico rispetto al procedimento (1), (4) oppure (5), ma ha l'inconveniente costituito dal fatto che la separazione del SAM da impurezze e da sostanze estranee, ? incompleta e non si pu? ottenere SAM avente un elevato grado di purezza come quello che pu? venire usato in qualit? di sostanza medicinale. Secondo il procedimento (3) che ? un perfezionamento rispetto al procedimento (1), il grado di purezza di SAM aumenta, ma poich? l'adsorbimento di SAM su carbone attivato ? notevole, la resa di ricupero di SAM ? ridotta. Un tentativo effettuato allo scopo di fare aumentare la resa di ricupero facendo aumentare la quantit? di un solvente organico in un eluente d? come risultato l'inconveniente costituito da una insufficiente separazione di SAM dalle impurezze e da sostanze estranee.
Uno scopo della presente invenzione, pertanto, e realizzare un procedimento mediante il quale si possa isolare SAM avente un elevato grado di purezza, in modo efficace.
La Richiedente ha effettuato estese ricerche allo scopo di realizzare questo scopo e ha trovato che si pu? isolare SAM e si pu? purificarlo da un liquido che contiene SAM grezzo, in modo efficace, mediante una combinazione di una fase di trattamento con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H e una fase di trattamento con un adsorbente costituito da una resina sintetica porosa.
Cos?, secondo la presente invenzione si realizza un procedimento per purificare SAM che consiste nell 'introdurre un liquido che contiene SAM grezzo in un processo di purificazione in serie il quale ? costituito, secondo qualsiasi sequenza desiderata, da (A) almeno una fase di trattamento del liquido contenente SAM grezzo con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H<+ >e (B) almeno una fase di trattamento con un adsorbente costituito da una resina sintetica porosa.
Il procedimento per produrre il liquido che contiene SAM grezzo adottato nella presente invenzione non ? particolarmente limitato. Per esempio, si produce SAM sottoponendo a coltura un microorgani smo.appartenente al genere Saccharomyces, Candida oppure Mucor capace di produrre SAM, in un m?zzo di coltura contenente metionina per produrre e accumulare SAM all'interno delle cellule microbiche e/o senza le cellule microbiche e estraendo il brodo di coltura con una sostanza estraente per esempio acido perclorico, acido cloridrico, acido solforico oppure acido formico; oppure sottoponendo ad una reazione enzimatica adenosina trifosfato e metionina in presenza di metionina-adenosiltransferasi.
Nel procedimento della presente invenzione ? essenziale che tale liquido contenente SAM grezzo venga purificato introducendolo in un processo di purificazione in serie che consiste, adottando qualsiasi'sequenza-desiderata, di (A) almeno una fase di trattamento del liquido che contiene SAM grezzo con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H+ e (B) almeno una fase di trattamento con un adsorbente costituito da una resina sintetica porosa.
Si effettua la fase di trattamento (A) nel
modo che segue.
Primo, si regola il pH del liquido che contiene SAM grezzo usualmente a 3,5-6,5 preferibilmente a 4-6,5. Quando il pH del liquido che contiene SAM grezzo ? troppo basso, ? difficile che il SAM venga adsorbito sulla resina scambiatrice di ioni. Se il pH del liquido ? troppo elevato, SAM diventa suscettibile nei confronti di una decomposizione. Il metodo di regolazione del pH non ? particolarmente limitato. Preferibilmente, si effettua la regolazione del pH usando una combinazione di un acido e di un alcali capace di formare un precipitato difficilmente solubile oppure insolubile in acqua, oppure usando una resina . scambiatrice di anioni (tipo OH ).
Ponendo a contatto il liquido che contiene SAM grezzo avente il pH regolato nel modo indicato sopra con la resina scambiatrice di catio-ni debolmente acida tipo H , il SAM avente una carica positiva viene adsorbito selettivamente sulla resina scambiatri-, ce di cationi. Le impurezze che hanno cariche neutre e cariche negative nel liquido non vengono adsorbite sulla resina.
La resina scambiatrice di cationi debolmente acida usata pu? essere qualsiasi resina scambiatrice di cationi avente gruppi di acidi carbossilici come gruppi scambiatori di ioni. Esempi specifici sono Amberlite IRC-50 e IRC-80 (prodotti della ditta Rohm & Haas Co.) e Diaion WK20 (un prodotto della Mitsubishi-Chemical Co., Ltd.). Si pu? effettuare il contatto adottando un metodo discontinuo oppure adottando un metodo nel quale si usa una colonna? Il metodo nel quale si usa una colonna ? preferito a causa della sua buona possibilit? di realizzazione e a causa della facilit? di allontanamento delle impurezze?
Il SAM adsorbito sulla resina scambiatrice di ioni viene quindi separato effettuando una eluizione frazionata della resina con una soluzione acquosa di un acido inorganico oppure organico avente un pH u? sualmente non superiore a 3,0 preferibilmente compreso tra 0,2 e 2,0? L'acido usato non ? particolarmente limitato e, per esempio, si possono usare acido cloridrico, acido solforico, acido acetico e acido p-toluensolfonico? Se necessario, prima dell'eluizione frazionata di SAM, la resina scamb?atrice di ioni pu? venire lavata con acqua oppure con una soluzione acquosa diluita di un acido (per esempio a un pH di 3,5 o superiore) per allontanare tracce di impurezze presenti?
La fase di trattamento (B) viene effettuata nel modo che segue?
Primo, il liquido contenente SAM grezzo viene regolato a pH 6,5 o ad un valore inferiore e viene quindi posto a contatto con l'adsorbente costituito da una resina sintetica porosa. La regolazione del pH e il contatto possono venire effettuati in modo uguale a quello descritto nella fase di trattamento (A). Il contatto con l'adsorbente d? come risultato un adsorbimento selettivo di animine, metiltioadenosina (il prodotto di decomposizione di SAM) e sostanze coloranti che sono sostanze estranee nel liquido.
Scegliendo condizioni come quelle descritte qui di seguito, si possono fare adsorbire il SAM e le sostanze estranee insieme sull'adsorbente. In questo caso, il SAM pu? venire fatto separare selettivamente effettuando una eluizione frazionata dell'adsorbente con una soluzione acquosa di un acido inorganico oppure organico avente un pH non superiore a 3,5 preferibilmente compreso tra 0,2 e 2,0.
Gli acidi inorganici e gli acidi organici che possono venire usati possono essere uno qualsiasi di quelli che rientrano nella medesima categoria illustrata nella fase di trattamento (A). Si pu? usare un solvente organico insieme con.l'acido inorganico oppure con l'acido organico purch? esso sia in una tale che
quantit? / possa dare una soluzione omogenea. Esempi di solventi organici sono metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo , acetone, metiletilchetone, me? tilformiato, etilacetato, diossano e toluene. Se si desidera, nel medesimo modo descritto nella fase di trattamento (A), l'adsorbente pu? venire lavato con acqua oppure con una soluzione acquosa diluita di un acido prima dell?eluizione frazionata allo scopo di allontanare tracce di impurezze presenti.
L'adsorbente costituito da una resina sintetica porosa usato nella presente invenzione ? insolubile in acqua ed ha una struttura macro-reticolata. Tra gli esempi specifici sono compresi adsorbenti non polari basati su un copolimero stirene/divinilbenzene come matrice per esempio Amberlite XAD-2 e XAD-4 (prodotti della ditta Rohm & Haas Co.) e Diaion HP-10, HP-20, HP-30, HP-40 e HP-50 (prodotti della ditta
), e adsorbenti moderatamente polari basati su un polimero di un estere dell?acido acrilico e/o di un estere dell?acido metacrilico oppure un copolimero di un tale monomero con un monomere non-polare per esempio stirene e divinilbenzene come matrice, per esempio Amberlite XAD-7 e XAD-8 (prodotti della Rohm & Haas Co.) e Diaion HP-ZMG (un prodotto della ditta ). Se si desidera, si possono usare questi adsorbenti in combinazione.
Questi adsorbenti sono comuni in quanto essi adsorbono selettivamente sostanze estranee nel liquido contenente SAM grezzo, per esempio ammine e sostanze coloranti. Tuttavia, essi hanno una possibilit? di adsorbimento selettivo per SAM a seconda dei loro tipi. Specificamente, adsorbenti non-polari adsorbono sostanze estranee, ma non adsorbono SAM, e adsorbenti moderatamente polari adsorbono SAM insieme con le sostanze estranee in condizioni di acidit? relativamente debole, ma adsorbono soltanto le sostanze estranee e non adsorbono SAM in condizioni di acidit? relativamente forte.
Nel procedimento della presente invenzione, il trattamento della fase (A) e il trattamento della fase (B) vengono effettuati, ciascuno, almeno una volta. La sequenza delle fasi di trattamento ? facoltativa. Esempi preferiti della sequenza sono (1)
(A) e quindi (B), (2) (B) e quindi (A); (3) (A), (B) e quindi (A); e (4) (B), (A) e quindi (B). Se necessario, la fase di trattamento (A) e/o la fase di trattamento (B) possono essere collegate inoltre a questi esempi. All'aumentare del numero delle fasi di trattamento, la economicit? del processo di purificazione, naturalmente, viene lievemente diminuita.
Quando si deve effettuare la fase di trattamento (B) prima della fase di trattamento (A), ? vantaggioso, dal punto di vista operativo, realizzare condizioni tali che soltanto le impurezze vengano adsorbite selettivamente sull?adsorbente di resina sintetica senza un adsorbimento di SAM. Una tecnica specifica di stabilire dette condizioni consiste per esempio nell'usare un adsorbente non polare oppure nell'usare un adsorbente moderatamente polare e metterlo a contatto in condizionidi acidit? ad un pH non superiore a 3,5 preferibilmente compreso tra 0,2 e 3,0.
Quando la fase finale del processo di purificazione in serie ? la fase (B), ? possibile adottare un metodo che consiste nell'adsorbire dapprima SAM sull'adsorbente di resina sintetica e, quindi, separarlo oppure un metodo che consiste nel far passare SAM attraverso all'adsorbente di resina sintetica senza adsorbimento.
La soluzione di SAM eluita dalla fase di purificazione in serie descritta sopra viene concentrata a pressione ridotta, se si desidera. Successivamente, essa viene posta a contatto con un solvente organico come metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, nbutanolo, isobutanolo, metossi etanolo, acetone, metiletilchetone, metilformiato, etilformiato, metilacetato, etilacetato, butilacetato e diossano. Come risultato, si pu? ottenere un precipitato di un sale formato tra SAM e un acido inorganico oppure organico.
Come alternativa, senza porre a contatto la soluzione di SAM con un solvente organico, si pu? ottenere una polvere di un sale tra SAM e un acido inorganico oppure organico allontanando l'acido in eccesso dalla soluzione di SAM usando una resina scambiatrice di anioni (tipo OH ) oppure un alcali in grado di formare un sale insolubile in acqua mediante reazione con acido usato nella eluizione frazionata di SAM e, successivamente, evaporando il solvente a pressione ridotta dalla soluzione fino a secco.
La resina scambiatrice di ioni debolmente acida tipo H viene rigenerata in corrispondenza di uno stadio nel quale SAM ? stato eluito da essa. Non ? sempre necessario, pertanto, sottoporla a uno speciale trattamento di rigenerazione. Essa pu? venire usata ripetutamente soltanto dopo lavaggio con acqua . D?altro canto, l'adsorbente resina sintetica pu? venire rigenerato facilmente per esempio mediante lavaggio con una soluzione acquosa al 50% di metanolo e, quind mediante lavaggio con acqua.
Cos?, secondo la presente invenzione, si pu? ottenere con efficacia SAM avente un grado di purezza molto elevato effettuando operazioni semplici nelle quali si usano sostanze che sono facili da rigenerare.
Gli esempi che seguono illustrano pi? in particolare la presente invenzione.
Esempio 1
Si ? sottoposto a coltura Saccharomyces cerevisiae (IFO 2044) nel mezzo di coltura di F. lchlenk, et al. [(Journal of Biological Chemistry, Vol.229, pag.103.7 (1957)] ottenendo cos? cellule microbiche aventi in esse accumulato il SAM. Si sono posti in sospensione 210 g delle cellule cos? ottenute in 1000 ml di acido perclorico 1,5N e si ? estratto con sbattimento a temperatura ambiente per un'ora. Successivamente, i residui di cellule sono stati rimossi mediante separazione centrifuga. Si ? aggiunto bicarbonato di potassio all'estratto per regolarne il pH a 5,0.
Il precipitato cos? ottenuto di perclorato di potassio ? stato separato filtrando mediante aspirazione e si sono ottenuti cos? 1080 ml di un estratto contenente 1,15 g di SAM.
Si ? fatto passare l'estratto attraverso ad una colonna riempita con 200 ml di una resina scambiatrice di cationi debolmente acida Amberlite IRC-50 (tipo H ) (un Marchio di Fabbrica per un prodotto della ditta ) per adsorbire il SAM. Si ? lavata la colonna con 400 ml di alcido acetico 0,0001? e si ? effettuata una eluizionl frazionata con acido solforico 0,1N ottenendo cos? 630 ml di una soluzione di SAM
Si ? regolata la soluzi?ne di SAM cos? ottenuta a pH 4,5 con una resina scambiatrice di anioni debolmente basica, Amberlite IRA-45 (tipo OH-) (un Marchio di Fabbrica per un prodotto della ), e quindi si ? fatto passare attraverso ad una colonna riempita con 3,5 litri di Amberlite XAD-7 (un Marchio di Fabbrica per un adsorbente costituito da una resina sintetica tipo acrilato fabbricato dalla ditta
) allo scopo di adsorbire il SAM. Si ? lavata la colonna con 2 litri di acido acetico 0,0001M e, quindi, si ? eluito frazionatamente con acido solforico 0,1N ottenendo cos? 1440 mi di una soluzione di SAM.
Si ? concentrata la soluzione di SAM a pressione ridotta fino a che il suo volume totale ? diventato 200 mi. Successivamente, si sono aggiunti 800 mi di acetone ottenendo cos? un precipitato di solfato di SAM. Si ? raccolto il precipitato mediante separ-azione centrifuga, lo si ? sciolto in una piccola quantit?, di acqua e, quindi lo si ? liofilizzato ottenendo
cos? 1,74 g di solfato di SAM sotto forma di una polvere bianca. Questo prodotto ha mostrato una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La resa di isolamento di SAM e il suo grado di purezza sono indicati nella tabella 1.
Esempio 2
Un estratto contenente 1,06 g di SAM, ottenuto , in modo uguale a quello descritto nell'esempio 1, ? stato fatto passare attraverso ad una colonna riempita con 200 ml di Amberlite IRC-84 (tipo H+) (un Marchio di fabbrica per una resina scambiatrice di cationi debolmente acida prodotta dalla ) allo scopo di adsorbire SAM. Si ? lavata la colonna con 400 ml di acido cloridrico 0,0001? e, quindi, si ? effettuata una eluizione frazionata con acido cloridrico ottenendo cos? 640 ml di una soluzione di SAM.
Si ? regolata la soluzione di SAM a pH 4,8 con Amberlite IRA-45(tipo OH ), una resina smlmbiatrice di anioni debolmente basica e, quindi, si ? fatto passare attraverso a una colonna riempita con 1,5 litri di Amberlite XAD-7 (un Marchio di Fabbrica per un adsorbente di resina sintetica prodotto dalla ) per adsorbire SAM. Si ? lavata la colonna con 2 litri di acido acetico 0,0001N e, quindi, si ? effettuata una eluizione frazionata facendo passare un solvente misto costituito da acido cloridrico 0,1N e da acetone (in un rapporto in volu? me di 1:0,1) in modo da ottenere 1120 mi di soluzione di SAM.
Si ? concentrata la soluzione di SAM a pressione ridotta fino a che il suo volume totale ? diventato ? 200 mi e, quindi, si ? aggiunta Amberlite IRA-45 (tipo OH ), una resina scambiatrice di anioni debolmente basica, per regolare il pH della soluzione ad 1,0. Si ? separata la resina filtrando mediante aspirazione e si ? concentrato il filtrato a pressione ridotta. Si ? liofilizzato il concentrato ottenendo cos? 1,19 g di cloridrato di SAM sotto forma di una polvere bianca. Questa sostanza presentava una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La resa di ricupero di SAM e il suo grado di purezza sono indicati nella tabella 1.
Esempio 3
Si ? fatto passare un estratto contenente 0,98 g di SAM, ottenuto in modo uguale a quello descritto nell'esempio 1, attraverso ad una colonna riempita con 200 ml di Amberlite XAD-2 (un Marchio di Fabbrica per un adsorbente tipo stirene-divinilbenzene prodotto dalla ) per adsorbire sostanze estranee. Si ? aggiunto bicarbonato di potassio alla soluzione di SAM dalla quale erano state allontanate le sostanze estranee come indicato sopra, allo scopo di regolare il pH a 5,0. Si ? separato il precipitato cos? ottenuto di perclorato di potassio filtrandolo mediante aspirazione.
Quindi, si ? fatta passare la soluzione di SAM attraverso ad uria colonna riempita con 200 mi di Amberlite RC-50 (tipo H ) una resina scambiatrice di cationi debolmente acida, per adsorbire SAM. Si ? lavata la .colonna con 400 ml di acido acetico 0,0001N e si ? effettuata una eluizione frazionata con acido solforico 0,1N ottenendo cos? 630 ml di una soluzione di SAM.
Si ? concentrata la soluzione di SAM cos? ottenuta a pressione ridotta fino a che il suo volume totale ? diventato 200 mi e, quindi, si sono aggiunti 800 ml di acetone ottenendo cos? un precipitato di solfato di SAM. Si ? raccolto il precipitato separandolo mediante centrifugazione, lo si ? sciolto in una piccola quantit? di acqua e lo si ? liofilizzato ottenendo cos? 1,50 g di solfato di SAM sotto forma di una polvere bianca. Questo prodotto presentava una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La resina di ricupero di SAM e il suo grado dipurezza sono indicati nella tabella 1.
Esempio 4
Si sono prodotte cellule microbiche aventi SAM accumulato adottando un metodo uguale a quello descritto nell'esempio 1, Si sono posti in sospensione 200 g delle cellule microbiche in 1000 ml d? acido formico 0,1N. Si ? riscaldata la sospensione a 60?C per 10 minuti e quindi la si ? immediatamente raffreddata. Si sono separate le cellule mediante separazione centrifuga ottenendo cos? 1020 ml di un estratto contenenti 0,91 g di SAM.
Si ? fatto passare l'estratto attraverso ad una colonna riempita con 200 ml di Amberlite XAD-8 (un Marchio di Fabbrica per un adsorbente costituito da un acrilato prodotto )
per adsorbire sostanze estranee:
La soluzione di.SAM dalla quale le sostanze estranee erano state allontanate come indicato sopra ? stata regolata a pH 5,0 con Amberlite IRA-45 (tipo OH ), una resina scambiatrice di anioni debolmente basica, e, quindi, ? stata fatta passare attraverso ad una . colonna riempita con 200 mi?di Amberlite IRC-84 (tipo H<+>), una resina scambiatrice di cationi debolmente acida, per adsorbire SAM. Si ? lavata la colonna,con 400 ml di acido cloridrico 0,0001N e, quindi, si ? effettuata una eluizione frazionata con acido cloridrico 0,2N ottenendo cos? 710 ml di una soluzione di SAM.
Si ? aggiunta amberlite IRA-45 (tipo OH ), una resina scambiatrice di anioni debolmente basica, alla soluzione di SAM per regolare il pH ad 1,0. Si ? separata la resina filtrando mediante aspirazione, si ? concentrato il filtrato a pressione ridotta e si ? liofilizzato ottenendo cos? 1,01 g di cloridrato di-SAM sotto forma di una polvere bianca. Questo prodotto ha presentato una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La resa di isolamento di SAM e il suo grado di purezza sono indicati nella tabella 1?
Esempio 5
630 mi di una soluzione di SAM, che ? stata ottenuta mediante trattamento con un adsorbente stirene/ divinilbenzene e con la resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo H m modo uguale a quello descritto nell'esempio 3, sono stati fatti passare attraverso ad una colonna riempita con 200 mi di un adsorbente tipo acrilato Amberlite XAD-7 per adsorbire sostanze estranee.
La soluzione di SAM dalla quale le sostanze estranee erano state allontanate come indicato sopra ? stata concentrata a pressione ridotta fino a che il suo volume totale ? diventato 200 mi. Quindi, si sono aggiunti 800 mi di acetone ottenendo cos? un precipitato di solfato di SAM. Si ? raccolto il precipitato mediante separazione centrifuga, lo si ? sciolto in una piccola quantit? di acqua e lo si ? liofilizzato ottenendo cos? 1,46 g di solfato di SAM sotto forma di una polvere bianca. Questo prodotto ha presentato una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La?resa di ricupero di SAM e il suo grado di purezza sono indicati nella tabella 1.
Esempio di confronto 1
950 g di un estratto contenenti 0,98 g di -SAM, ottenuto in modo uguale a quello descritto nell'esempio 1, sono stati regolati a pH 5,0 con bicarbonato di potassio. Il precipitato ottenuto di perclorato di potassio separato filtrando mediante aspirazione e si ? ottenuto cos? un liquido contenente SAM.
Si ? fatto passare il liquido contenente SAM attraverso ad una colonna riempita con 200 ml d? Amberlite IRC-50 { tipo H+), una resina scambiatrice di cationi debolmente acida per adsorbire SAM. Si ? lavata la colonna con 400 mi di acido acetico 0,0001N e, quindi, si ? effettuata una eluizione frazionata con solfato 0,1N ottenendo cos? 610 ml di una soluzione di SAM.
Si ? fatta passare la soluzione di SAM attraverso ad una colonna riempita con 200 ml di carbone attivato per uso cromatografico. Si ? lavata la colonna con 600 mi di acido solforico 0,2N e, quindi, si ? effettuata una eluizionefrazionata con un solvente misto costituito da acido solforico 1,0N e metanolo (1:1 in volume) ottenendo cos? una soluzione di SAM, Si ? concentrata la soluzione di SAM a pressione ridotta fino a che il suo volume totale ? diventato 200 ml , Si ? aggiunt? acetone (800 ml) ottenendo cos? un precipitato di solfato di SAM. Si ? raccolto il precipitato mediante separazione centrifuga, lo si ? sciolto in una piccola quantit? di acqua e lo si ? liofilizzato ottenendo cos? 1,28 g di solfato di SAM sotto forma di una polvere bianca. Questo prodotto presentava una singola macchia nella cromatografia su carta e nella cromatografia in strato sottile su gel di silice.
La resa di ricupero di SAM e il suo grado di purezza sono indicati nella tabella 1.
Esempio di confronto 2
Si ? ripetuto l'esempio 1 trarrne che si ? effettuato soltanto il trattamento con Amberlite IRC-50 (tipo .
H+) come trattamento di purificazione.
I risultati sono indicati nella tabella 1.
Tabella 1
Es. indica esempio e CEs. indica esempio di confronto.
(*1): Si ? misurato il grado di purezza di ;SAM mediante cromatografia su carta bidimensionale. ;(*2): Si ? determinata la reazione della ninidrina con sostanze diverse da SAM nel modo seguente:
Si ? sviluppato un campione mediante cromatografia in strato sottile su cellul?sa bidimensionale
e si ? misurata e stabilita la presenza di macchie diverse da una macchia di SAM che erano state rive
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI1 Procedimento per purificare la S?adenosil-L? metionina che consiste nell'introdurre un liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza in un processo di purificazione, detto processo di purificazione essendo un processo di purificazione in serie che consiste, in una qualsiasi sequenza desiderata, di (A) almeno una fase di trattamento di detto liquido con una resina scambiatrice di cationi debolmente acida tipo-H<+ >e (B) almeno una fase di trattamento di detto liquido con un adsorbente costituito da una resina sintetica porosa?
- 2 Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1 in cui la fase (A) consiste nel porre a contatto il liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza e avente un pH di 3,5-6,5 con detta resina scambiatrice di cationi per adsorbire la S-adenosil-L?metionina nel liquido sulla resina e, successivamente, eluire frazionatamente la S-adenosil-L-metionina da detta resina scambiatrice di cationi usando una soltizione acquosa di un acido avente un pH non superiore a 3,0.
- 3. Procedimento di cui alla rivendicazione 1 nel quale la fase (B) consiste nel porre a contatto il liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza e avente un pH non superiore a 6,5 con detto adsorbente di resina sintetica facendo cos? adsorbire sostanze estranee nel liquido sull'adsorbente.
- 4. Procedimento di cui alla rivendicazione 1 nel quale la fase (B) consiste nel porre a contatto il liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza e avents un pH non superiore a 6,5 con l'adsorbente costituito da una resina sintetica in modo da adsorbire sia la S-adenosil-L-metionina che le sostanze estranee nel liquido sull'adsorbente e, successivamente, eluire frazionatamente la S-adenosil-L-metionina dall'adsorbente costituito da una resina sintetica usando una soluzione acquosa di un acido avente-un pH non supe? riore a 3,5.
- 5 Procedimento di cui alla rivendicazione 1 nel quale il processo di purificazione consiste nella fase (A) e nella fase (B) in questa sequenza.
- 6. Procedimento di cui alla rivendicazione 1 nel quale il processo di purificazione ? costituito dalla fase (A), dalla fase (B) e dalla fase (A) in questa sequenza.
- 7. Procedimento di cui alla rivendicazione 1 in cui il processo di purificazione ? costituito dalla fase (B) e dalla fase (A) in questa sequenza.
- 8. Procedimento di cui alla rivendicazione 1 nel quale il processo di purificazione ? costituito dalla fase (B), dalla fase (A) e dalla fase (B) in questa, sequenza.
- 9. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7 nel quale la fase (B) consiste nel porre a contatto il liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza e avente un pH non superiore a 6,5 con lo adsorbente di resina sintetica adsorbendo cos? soltanto sostanze estranee nel liquido sull'adsorbente.
- 10. Procedimento di cui alla rivendicazione 8 nel quale la prima fase (B) consiste nel porre a contatto il liquido contenente S-adenosil-L-metionina grezza e avente un pH non superiore a 6,5 con l'adsorbente costituito da una resina sintetica in modo da adsorbire cos? soltanto sostanze estranee presenti nel liguido sull'adsorbente
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19940826 |