JPS58146580A - ベンゾチエニルアリルアミン類、その製法およびその医薬としての用途 - Google Patents
ベンゾチエニルアリルアミン類、その製法およびその医薬としての用途Info
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- JPS58146580A JPS58146580A JP58016866A JP1686683A JPS58146580A JP S58146580 A JPS58146580 A JP S58146580A JP 58016866 A JP58016866 A JP 58016866A JP 1686683 A JP1686683 A JP 1686683A JP S58146580 A JPS58146580 A JP S58146580A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、ベンゾチェニルアリルアミン炉、ソの製法お
よびその医薬としての用途に関する。 本発明は、その−面において、ベンゾチェニルジアルキ
ルアリルアミンであって、そのアミン側鎖がアルキルラ
ジカルを介して環に結合し、且っ４−．５−．６−もし
くは７−位に存在するかまタハソの末端基としてターシ
ャリアルキルエチニルもしくはアルケニルエチニルを有
している化合物から成る。 更に詳しくは、本発明は、遊離塩基体または酸付加塩体
の弐Ｉの化合物に関する。 〔式中。 ｋ□は水素またはメチルを示し、 −はメチルまたはエチルを示し、 へはターシャリアルキルまたはアルケニル基を示し、 へおよびへは互いに独立して水素、ハロゲン。 ニル、低級アルキル（これは非置換かまたはハロゲン、
シアノ、ヒドロキシ、低級アルキルチオおよび低級アル
コキシから選ばれる１またはそれ以上の置換基を有する
）、または低級アルケニルにれは非置換かまたはハロゲ
ンおよびシアノから選ばれる１またはそれ以上の置換基
を有する）を示す。〕 ヨーロッハ特許公告第００２４５８７号には広範な芳香
族アリルアミン類が開示されているが。 本発明から成るタイプの化合物は特に開示されていない
。今回、後述の如き試験において１本発明化合物は皮、
膚糸状菌に対して高活性を示すのみならず、カンジダ種
に対しても驚くべき高活性を示すことが判明し、上記ヨ
ーロッパ特許の化合物によっては同程度の活性は示され
ない。 本発明化合物は、例えば ａ】式■の化合物 と式■の化合物 Ａ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣヨＣ−Ｒ■ ３ を反応させるかまたは ｂ）式■の化合物 と式■の化合物 ＨＮ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣミＣ−ＲＶ３ を反応させ、得られる化合物を遊離塩基体または酸付加
塩体で回収することによって製造できる。 義、Ａは離脱基を示す。〕 本発明の残りのベンゾチェニルジアルキル了りルアミノ
類は、同様にして製造できる。 方法ａ】およびｂ）は通常の方法で実施できる。例エバ
、低級アルコール（例、エタノール１ 、 要すれば水
との混合物、芳香族法化水素ｃ例、ベンゼン、トルエン
）、近状エーテルｃ例、ジオキサン）、またはカルボン
酸ジアルキルアミドＣ例、ジメチルホルムアミド）の如
き反応条件下で不活性な溶媒中、室温と反応混合物の沸
点の間の反応温度（室温が好ましい）で実施できる。離
脱基Ａは、ハロゲンＣ例、塩素、臭素）または炭素数１
〜１０を有する有機ヌルホニルオキシ基ｃ例、トシルオ
キシの如きアルカリルスルホニルオキｙ１メシルオキシ
の如キアルキルスルホニルオキシ）であり得る。反応は
適すれば、酸結合剤Ｃ例、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物または次酸塩ｃ例、ナトリウムまた
はカリウムの炭酸塩））の存在下実施することが有利で
ある。 式■の化合物は通常の方法でその酸付加塩に変えてもよ
く、またその逆であってもよい。 式Ｉの化合物およびその中間体は各種シヌ／トでき、そ
れは確立された方法に従って分離できる置換基としてま
たは置換基中に存在する低級アルキルラジカルは、直鎖
または分枝鎖であり、好ましくは炭素数１〜４．特に炭
素数１または２を有し得る。アルキニルまたはアルケニ
ル基は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは炭素数２
〜６、特に環置換基二として２〜４またはへとして３も
しくは４（アルケニル）であり得１例えば環置換基とし
てビニルおよびエチニルとへとしてアリル（好ましくは
β−アリル）が挙げられる。−としてのターシャリアル
キル基は、好ましくは炭素数４〜ｌＯ１特に４〜６（例
、
よびその医薬としての用途に関する。 本発明は、その−面において、ベンゾチェニルジアルキ
ルアリルアミンであって、そのアミン側鎖がアルキルラ
ジカルを介して環に結合し、且っ４−．５−．６−もし
くは７−位に存在するかまタハソの末端基としてターシ
ャリアルキルエチニルもしくはアルケニルエチニルを有
している化合物から成る。 更に詳しくは、本発明は、遊離塩基体または酸付加塩体
の弐Ｉの化合物に関する。 〔式中。 ｋ□は水素またはメチルを示し、 −はメチルまたはエチルを示し、 へはターシャリアルキルまたはアルケニル基を示し、 へおよびへは互いに独立して水素、ハロゲン。 ニル、低級アルキル（これは非置換かまたはハロゲン、
シアノ、ヒドロキシ、低級アルキルチオおよび低級アル
コキシから選ばれる１またはそれ以上の置換基を有する
）、または低級アルケニルにれは非置換かまたはハロゲ
ンおよびシアノから選ばれる１またはそれ以上の置換基
を有する）を示す。〕 ヨーロッハ特許公告第００２４５８７号には広範な芳香
族アリルアミン類が開示されているが。 本発明から成るタイプの化合物は特に開示されていない
。今回、後述の如き試験において１本発明化合物は皮、
膚糸状菌に対して高活性を示すのみならず、カンジダ種
に対しても驚くべき高活性を示すことが判明し、上記ヨ
ーロッパ特許の化合物によっては同程度の活性は示され
ない。 本発明化合物は、例えば ａ】式■の化合物 と式■の化合物 Ａ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣヨＣ−Ｒ■ ３ を反応させるかまたは ｂ）式■の化合物 と式■の化合物 ＨＮ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣミＣ−ＲＶ３ を反応させ、得られる化合物を遊離塩基体または酸付加
塩体で回収することによって製造できる。 義、Ａは離脱基を示す。〕 本発明の残りのベンゾチェニルジアルキル了りルアミノ
類は、同様にして製造できる。 方法ａ】およびｂ）は通常の方法で実施できる。例エバ
、低級アルコール（例、エタノール１ 、 要すれば水
との混合物、芳香族法化水素ｃ例、ベンゼン、トルエン
）、近状エーテルｃ例、ジオキサン）、またはカルボン
酸ジアルキルアミドＣ例、ジメチルホルムアミド）の如
き反応条件下で不活性な溶媒中、室温と反応混合物の沸
点の間の反応温度（室温が好ましい）で実施できる。離
脱基Ａは、ハロゲンＣ例、塩素、臭素）または炭素数１
〜１０を有する有機ヌルホニルオキシ基ｃ例、トシルオ
キシの如きアルカリルスルホニルオキｙ１メシルオキシ
の如キアルキルスルホニルオキシ）であり得る。反応は
適すれば、酸結合剤Ｃ例、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物または次酸塩ｃ例、ナトリウムまた
はカリウムの炭酸塩））の存在下実施することが有利で
ある。 式■の化合物は通常の方法でその酸付加塩に変えてもよ
く、またその逆であってもよい。 式Ｉの化合物およびその中間体は各種シヌ／トでき、そ
れは確立された方法に従って分離できる置換基としてま
たは置換基中に存在する低級アルキルラジカルは、直鎖
または分枝鎖であり、好ましくは炭素数１〜４．特に炭
素数１または２を有し得る。アルキニルまたはアルケニ
ル基は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは炭素数２
〜６、特に環置換基二として２〜４またはへとして３も
しくは４（アルケニル）であり得１例えば環置換基とし
てビニルおよびエチニルとへとしてアリル（好ましくは
β−アリル）が挙げられる。−としてのターシャリアル
キル基は、好ましくは炭素数４〜ｌＯ１特に４〜６（例
、
【−ブチル］を含む０ハロゲンはフッ素、塩素または
臭素、好ましくは塩素または臭素を示す。 式■の出発物質は一部新規であり、通常の方法で製造で
きる。例えば１式■の化合物 と式■の化合物 Ｒ−ＮＨ■ ２ を反応させることによって製造できる。 〔式中、Ｒ１−％ ”４およびへは式１と同意義。 Ｈａｌはハロゲンを示す。〕 この方法は上記方法２）およびｂ）と同様に実施できる
。 式■および■の出発物質は一部新規であり１通常の方法
で製造できる。例えば次の反応式に従って製造できる。 Ｍｅ■ＯＣ二〇−に３ Ｈ 反応条件はかかる反応に通常採用されるものであり、各
種中間体は適すれば単離することなく更に反応させるこ
とができる。単離を行う場合には、通常の方法で実施す
る。 残りの出発物質および中間化合物は、公知であるかまた
は公知方法に従って製造できる。 式Ｉの化合物」ま化学療法活性を示す。特に１例えば０
．１〜２５μｆ／／ｍｅの濃度でのＴｒｉｃｈ ｏｐｈ
ｙｔｏｎ８ＰＰ−、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ、
、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ、、５ｐｏｒｏｔ
ｒｉｘ＃−；５ｃｈｅｎｋｉｉおよび特にＣａｎｄｉｄ
ａＳＰＰ・ を含む各種の科およびタイプの真菌のイン
ビトロ試験、およびモルモットの実験的皮膚真菌症モデ
ルでのインビボ試験で示される如く、抗真菌活性を示す
。皮膚表面に（ポリエチレングリコールに含有せしめた
）試験物質をラビングすることによる局所適用か、また
は試験物質を懸濁液として経口的もしくは皮下的に投与
することにより感染２４時間後から始めて７日間毎日試
験物質を投与する。マウスまたはラットで通常の腟内／
子宮内のまたは散在性の感染モデルを使用するインビボ
試験でカンジダ活性が認められる。例えば０．０１〜０
．５％の濃度で局所適用することにより活性が認められ
る。例えば２〜７０Ｍｇ／ｋｑの用量でモルモット−白
せん症のインビボ試験で経口活性が認められる。 従って、当該化合物は化学療法剤として、特に抗真菌剤
としての用途が指摘される。 指示１日量は約７０〜２０００ＷＩｇであり、例えば約
１７．５〜１０００ｗｌ９を含む単位用量体を１日当り
２〜４回または持効体で投与する。活性物質は局所的に
投与することもできる。 式■の化合物は、かかる適応症に使用する公知標準Ｃ例
、クロトリマゾール）と同様の方法で投与してよい。 かかる特定化合物の好適な１日量は、その相対的活性力
の如き多数のファクターによって変化する。例えば、本
発明の好ましい化合物である（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ
−７−ベンゾｒｂ）チェニルメ２−Ｚン−４１ンアミン
ハ、クロトリマゾール０、２１１ ｇ／ｍｅの対Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ系列希釈試験に比
較して０．０〆ｔ９／ｍｌでＭＩＣ値を示すことが測定
された。従って、クロトリマゾールで通常採用されるの
き同量またはそれより低量でこれら化合物を投与してよ
いことが示される。 当該化合物は、遊離塩基体または化学療法的に許容され
る酸付迦塩体で使用することができる。 かかる塩は遊離塩基と同程度の活性を示す。好適な塩と
しては１例えば塩酸塩、水素フマル酸塩、ナフタリン−
１，５−ジヌルホン酸塩が挙げられる従って、また本発
明は、有効量の式Ｉの化合物またはその化学療法的に許
容される酸付加塩を、真菌によって引き起こされる疾患
または感染の治療の必要な患者に投与することから成る
治療法、および化学療法剤、特に抗真菌剤としての用途
の式■の化合物またはその化学療法的に許容される酸付
加塩に関する。 当該化合物は１通常の化学療法的に許容される希釈剤や
担体および要すれば他の賦形剤と混合し、例えば錠剤や
カプセル剤の如き形態で経口的に投与することができる
。他方、当該化合物は、（軟膏やクリームの如き通常の
形態で１局所的に、非経口的にまたは静脈内的に投与す
ることができる。勿論、活性物質の濃度は、使用化合物
、希望治療、形態性質等に従って変化する。しかし、一
般には、例えば０．０５〜５ｗｔ％、特に０．１〜１ｗ
ｔ係の濃度での局所適用体において、満足な結果が得ら
れる。 かかる組成物もまた本発明の一部を構成する。 置換基における好ましい意義は、以下の通りである。 ｋｌ＝水素 ５＝メチル へ＝ａ１０４−１ｏ７“１ ｂ）Ｃアルキル −６ ｃＩＬ−ブチルまたはｔ−ペンチル、特にｔ−ブチル ｄ）Ｃ３−６７−ケ＝ル ｅ）アリル、特にβ−アリル ”＋＝ Ｒｓ＝水素または ａｒｃ アルキル −４ ｂ）Ｃ１−２アルキル、特にメチル Ｃ）ハロゲン、特に塩素 ｄ）Ｃ／％ ０７ ｊｂ ＊ Ａ−特に０Ｆ３】−４ ｅ）Ｃアルキルカルボニル、特にアセチ−５ ル ｆ）Ｃ ］−４ヒト・キシアーキル、特ニーｃＨ２０）１ｇ）シ
アノ ｈ）Ｃ］−４アルキルチオまたは一アルコギシＣ例、メ
チルチオ、メトキシ） Ｓ）ホルミル ｊ）要すればハロゲン置換のＣアルヶニ−４ ル（例、ビニル） ｋｌＣ２−４７ｔ“＝″Ｃ例・エチニル）（但し、へ忙
へのひとつは水素が好ましい。）アリルアミン側鎖はベ
ンゼン環、特に４−または７−位に結合していることが
好ましく、後者がより好ましい。Ｋ４および／またはへ
として存在する置換基は、チェニル環（即ち、２および
／またある化合物が好ましい。 特に好ましい単一化合物は＝ （Ｅ）−Ｎ−（３−ク
ロロ−７−ペン７Ｃｂ ’］チェニルメチル）−Ｎ−メ
チル−６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イン
アミンである。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する実施例１
：Ｎ−（７〜ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）−Ｎ−メ
チル−６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イン
アミンの（Ｅ）−および（Ｚ）一体（それぞれ化合物
１ａｌおよび １ｂ）、方法ａ））１２Ｎの１−プロモ
ー６ロージメチルー１−ヘプト−２−エン−４−インチ
中子を、１０．５ｆのＮ−ｔ７−ベンゾ〔ｂ）チェニル
メチル）メチルアミン、８．２ｇの炭酸カリウムおよび
１００ｓ＋ｉ！のジメチルホルムアミドの混合物に滴加
し、−夜攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除
去する。残渣をエーテルと飽和Ｎ ａ ＨＣ０３水溶液
に分画し、有機相を乾燥し、ロータリーエバボレータテ
濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーするＣ溶１ｉ
［ＩＪ：トルエン／酢酸エチル＝４／１１゜オイルとし
て最初に（Ｅ）−異性体次いで（Ｚ）−異性体を得る。 （Ｅ）−塩酸塩のｒｒＬＰ、＝１４８〜１５８℃実施例
２：Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−６，６−シメチルーヘプ）−２−エ
ン−４−インアミン＋７）（Ｅ）−および（Ｚ）一体（
それぞれ化合物２ａ）および２ｂ）。 方法ｂ）） ジメチルホルムアミドに溶解した６９０ｇ１１ｇのＮ−
（６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イニル１
メチルアミンを、ジメチルホルムアミドに加えた１、４
ｇの７−プロモメチルー３−クロロ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンと４８０ＩＩ１９のＮａＣＯ３に滴加し、−夜攪
拌する。混合物を減圧濃縮し、％［をエーテル／水Ｃご
取る。有機相を飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３で洗い、乾燥し、
蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
して（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９５１５）、オ
イルとして最初に（Ｅ）−異性体次いで（２）−異性体
を得る。 （Ｅ）−塩酸塩のｓｎ、 ｐ、＝ １８０〜
】８４℃。 次の式１の化合物を実施例１および２と同様にしてまた
は前述の他の方法で得ることができる（ｋ１＝１・−＝
ＣＨ３）・ 表中、】）は塩酸塩の融点 駆 に） Ｎ に）Ｎ に） Ｎ に）
Ｎ に）に）Ｎに） Ｎ剥 ｇ！０： 工 ０： 工 ＝＝＝
に） 国 ＮＨＮ 凶 国 に）Ｎ に）
Ｎ に） Ｎト ぐ ト − ぐ
トトト＝０： エ エ ＝ エ
エ エ＋ ＋ ＋＋
＋ ＋−１＋−４Ｍ Ｍトトトトト
トトトトトトトトト Ｑ ・−４ °（ に ば に） Ｎ に） ＮΣ Ｚ 戸 ″ ｆｉ ｐ 偶
ρに） Ｎ
に） ＮｃＱ
−ｑに）
Ｎ 閾哨
［Ｆ］Ｎ 閾
−Ｎ −Ｆ”’ｌ ／＋
＋＋ Ｐｆ＋り
５１ ■
ρ 閃ト ω
■Ｎ に）
に）−− Ｎ に） Ｎ に）ハ
− −−− Ｎ 曽 に） に） Ｎ−Ｎ
に） Ｎ＋
＋
＋−−囚 Ｎ
Ｎに） 、ＯＨρ ｑ 国 （４）
に） −に）
−− に） に） に）■〇− へ の のロ
ト ω必要な出発物質は、
例えば次のようにして製造できる。 Ａ）７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン７ｇの７
−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン、８．５２のＮ−ブロ
モスクシンイミドおよび舌片状α、α１−アゾイソブチ
ロニトリルを、５０Ｉ１０四壌化炭素中で６時間−緒に
還流させる。得られる混合物を冷却し、′０５過し、蒸
発濃縮する。得られる籾標題化合物は次工程で直接使用
できる。単離したときのｍ、Ｐ、＝ ５７℃（イソプロ
パツール）。 次の化合物を同様にして製造できる。 ３−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ［ｂ）チオフェン ４−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー２−クロロベン７”〔ｂ）チオフェ
ン ７−プロモメチルー３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、 ｍ−ｐ、＝ ７５〜７９℃Ｃｘり／−ル】７−プロ
モメチルー３−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエン、オイ
ル ４−ブロモメチル−３−クロロベン：／’［ｂ 〕チオ
フェン ７−プロモメチルー３−トリフルオロメチルベンゾｒｂ
）チオフェン ７−プロモメチルー２−フルオロベンゾＣｂ）チオフェ
ン ４−ブロモメチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン ３−アセチル−７−ブロモメチルｒｂ）チオフェン ７−プロモメチルー３−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー２，３−ジクロロベンゾ［ｂ）チオ
フェン ７−プロモメチルー３．−（２，２−ジブロモビニル１
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ３−エチニル−７−ブロモメチルベン／Ｔｂ）チオフェ
ン ７−プロモメチルー３−メトキシカニボニル−ベンゾ〔
ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー３−（２−シアノビニル）ベンゾ（
ｂ）チオフェン ２−ブロモ−７−プロモメチルー３−シアノ−ベンゾ（
’ｂ’）チオフェン ７−プロモメチルー３−シアノメチル−ベンゾ（ｂ）チ
オフェン ７−プロモメチニルー３−メトキシメチル−ベンゾ〔ｂ
〕チオフェン これらの各々は次工程で直接使用できる、（以下余白） Ｂ）Ｎ−（７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メタンア
ミン ７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンをジクロロメ
タンに溶かし−３３％メチルアミンのエタノール溶液４
０ ｍｌに加え、−夜放首する。得られる混合物を濃縮
し、残渣をジクロロメタンに取り、２ＮのＭＣＩで抽出
する。水相をＮａＯＨで強塩基性にし、ジクロロメタン
で振盪する。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発濃縮
し、残渣を減圧蒸留して、オイルとして標題生成物を得
る。ｂ、ｐ、−１０３℃／１．３ミリバール。 次の化合物を同様にして製造できる。 Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾＣｂ）チェニルメチル）
メチルアミン、ｂ、ｐ−＝ １３０〜１３２’Ｃ／１．
３パヌカＡ／−ｍ−Ｐ−Ｃｉ酸塩）＝２５０〜２５５℃ Ｎ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン
、ｂ、ｐ、＝９Ｑ〜９４℃７１．３パスカルＮ−（３−
ンアノー７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミ
ン＋ ｍ、ｐ、 （塩酸基）＝２８０〜２８５℃ Ｎ−（６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イニ
ル）メチルアミンＣＺ、Ｅ−混合物）、次いでシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー〔トルエン／＃酸エチル＝
４／］）、ＮＭＲ：ｓ、 ＩＨ）Ｈ１，２１（ｓ、 ９
Ｈ）Ｎ−（３−ブロモ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチ
ル）メチルアミン、ｍ、ｐ、 （塩酸基１＝２６０〜２
６２℃ Ｑ３−ブロモ−７−メチルペン７”［ｂ ）チオフェン ２５ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンをクロロホ
ルムに溶かし、２７ｇの臭素を攪拌しながら室温で加え
る。１時間後混合物を水に往き、有機相を分離し、洗い
、乾燥し、減圧下濃縮する。 標題化合物（約ｌＯ％の４−ブロモー７−メチルＤ）２
−クロロ−７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン２１の７
−メチルベンゾ（ｂ’）チオフェンを無水エーテルに溶
かし、１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液８．４
、ＩＬｌを一１０℃で滴加し、得られる混合物を１時間
０〜−５℃で攪拌する。次いでＩＦの塩素ガスを一３０
℃で加え、冷却浴除去後混合物を室温に加温する。約１
時間後混合物を水でくり返して洗い、乾燥し、ロータリ
ーエバポレータで濃縮する。 得られる標題化合物を更に直接反応させる。 ２−ブロモ−３−シアノ−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンおよび２−クロロ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンは同様にして製造できる。前者のＮＭＲニア。 ７６（ｄｄ、 Ｊ＝７５．２Ｈ１，ＩＨ）？７．４６（
ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ＩＨ） ７７２６（ｄｄ、
Ｊ＝７５．２Ｈｚ、 １ｆ−１）；２．５４（ｓ、 ３
Ｈ）。 Ｅ）２．３−ジクロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン２０１１の７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを四
塩化炭素に溶かし、室温で塩素ガスを飽和させる。 ２時間後過剰の塩素を除去し、混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残渣をジクロロメタ、 ロータリー
エバポレータで濃縮する。次いでメタノールから結晶化
して、無色結晶として標題化合物を得る。ｍ、ｐ、＝＝
４８〜５０℃。 ２．３−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン
は同様にして製造できる。 Ｆ）３−クロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン １０ｇの２．３．−ジクロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ）
チオフェンを２００ ｍｌのエーテルに溶かし、１．６
Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液２８．８ｇ＋／を０℃
で滴加する。１時間後混合物をＭＣＩ希水溶水溶液き、
有機相を分離し、洗い、乾煙し、ロータリーエバポレー
タで濃縮する。得られた粗標即生成物を更に直接反応さ
せる（ｂ−ｐ−＝６０〜６２℃１０．１３パヌカル］。 ３−／７０ロー４−メチルベンツ（ｔ）］チオフェンは
同様にして製造できる。 Ｇ）３−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕千オフ１．
６Ｍブチルリチウムの無水エーテル溶液５０露ｔを、１
８．１Ｎの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕 チ
オフェンの無水エーテル溶液１ｃ−７８℃で滴加する。 ２０分後９ｇのフッ酸化過クロリルを不活性ガス下攪拌
しながら導入して１反応温度を一６０℃以下に保つ。得
られる混合物を一７８℃で３０分攪拌し、次いで０℃に
ゆっくり加温し、水と混合し、有機相を分離し、洗い、
乾燥し。 減圧濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
してＣ溶離剤：ヘキサン】、オイルとして標題化合物を
得る。 Ｈ＞７−メチル−３−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）
チオフェン ２ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、４．８ｐ ノＣＦ ３ＣＯＯＮ ａ −３ｆ ノＣｕ
ｌオヨび２０諺ｌの１−メチルピロリドンの混合物を
激しく攪拌し、ｌｉ℃で加熱する。しばらくしてガス放
出が始まる。１６０℃で１時間攪拌を続行し、更に１８
０℃で１時間攪拌する。冷後反応混合物を水に注ぎ、エ
ーテル／ヘキサン（１／１１で抽出し、有機相を洗い、
乾燥し、減圧濃縮する。 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーしく溶離剤
：ｎ−ヘキサン］、無色オイルとして標題化合物を得る
。 Ｉ）２−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７ｇの７−メチルベンゾＣｂ）チオフェンの無水ターシ
ャリヒドロフラン溶液に、１．５Ｍｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液３０ 窮／を一７８℃で滴加する。２０
分後５．５ｇのフッ酸化過クロリルを導入して、反応温
度を一６０℃以下に保つ、−７８℃で３０分後温度をゆ
っくり０℃に上昇させる。次いで混合物を水と混合し、
有機相を分離し。 洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ーして（溶離剤：ｎ−ヘキサン）、オイルとして標題化
合物を得る。 Ｊ）３−アセチル−７−メチルベンゾＣｂＪチオフェン ４２０岬の三フッ化ホウ素−エーテレートを２ｇのメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１．４ｇ／のアセタン
ヒドライドの混合物に５０℃で加え、混合物を６０℃に
８０分加温する。得られる混合物を氷に注ぎ、エーテル
で抽出し、有機相を洗い。 乾燥し、ローターリ−エバポレータで濃縮する。残渣ヲ
シリカゲルでりａマドグラフィーして（溶離剤：ｎ−ヘ
キサン］、更に直接反応させるためのオイルとして標題
化合物（２−アセチル異性体を混有）を得る。 Ｋ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾＣｂ〕チェニルメチ
ル）メチルアミン ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−７−ベンゾ［ｂ）チェニルメチル）メチルアミン ３．６ｇのＮ−（３−シアノ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニ
ルメチル）メチルアミンと８．９ｇのジ（−ブチルジカ
ーボネートをジクロロメタン中室温で１時間攪拌する。 溶液を減圧濃縮し、得られる標題化合物を更に直接反応
させる。Ｒｆ＝０．９（クロロホルム／エタノール＝９
５１５中）。ＮＭＲ：８、１ （ｓ、１８１ ； ７．
９ （ｄ、 ＩＨ）： ７．２−７．’７ （Ｉｎ＋
２Ｈ１ｔ ４．７５（ｓｔ ２Ｈ） ；２．８（ｓ
ｓ ３Ｈ） ； １．５（ｓ＋Ｈ１ ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−ホ
ルミル−７−ペン／Ｔｂ）チェニルメチル）メチルアミ
ン １．４４１ｔＤＮ−ｔｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（３−シアノ−７−ベンゾｒｂ）チェニルメチル】メチ
ルアミンを無水エーテルに取り、１．２Ｍ水素化ジイソ
ブチルアルミニウムのトルエン溶液４耐を０℃で滴加す
る。攪拌を室温で１時間続行る。オイル状標題化合物は
更に直接反応させる。 ＮＭＲ： １０． ｌ （ｓ、 １にＣＨＯ） ： ８
．６ （ｄｄ、 ＩＨ）；ｓ。 ３５ （ｓ、 Ｉ Ｈ）： ７−２−７．７ Ｃｍ＋
２Ｈ）Ｈ４，８Ｃｓｅ ２Ｈ１＋ ２．８ ｔｓｅ
３Ｈ’） 、ｓ １．５５ （Ｓ、 ９Ｈ）３−ホルミ
ル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンは同様にして製
造できる。 ｍ、ｐ・＝５５〜６０℃−ＮＭＲ： １
ｏ、 Ｏ（ｓ＝ ＩＨ）； ８．４ （ｄ−ＩＨ）；
８．２（ｓ、 ＩＨ）＋ ７．１−７．７（ｍ、２Ｈ
１； ２．５５（ｓ、 ３Ｈ１ｃｌＮ−（Ｌ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チ
ェニルメチル）メチルアミン ５．１ｇのＮ−（
臭素、好ましくは塩素または臭素を示す。 式■の出発物質は一部新規であり、通常の方法で製造で
きる。例えば１式■の化合物 と式■の化合物 Ｒ−ＮＨ■ ２ を反応させることによって製造できる。 〔式中、Ｒ１−％ ”４およびへは式１と同意義。 Ｈａｌはハロゲンを示す。〕 この方法は上記方法２）およびｂ）と同様に実施できる
。 式■および■の出発物質は一部新規であり１通常の方法
で製造できる。例えば次の反応式に従って製造できる。 Ｍｅ■ＯＣ二〇−に３ Ｈ 反応条件はかかる反応に通常採用されるものであり、各
種中間体は適すれば単離することなく更に反応させるこ
とができる。単離を行う場合には、通常の方法で実施す
る。 残りの出発物質および中間化合物は、公知であるかまた
は公知方法に従って製造できる。 式Ｉの化合物」ま化学療法活性を示す。特に１例えば０
．１〜２５μｆ／／ｍｅの濃度でのＴｒｉｃｈ ｏｐｈ
ｙｔｏｎ８ＰＰ−、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ、
、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ、、５ｐｏｒｏｔ
ｒｉｘ＃−；５ｃｈｅｎｋｉｉおよび特にＣａｎｄｉｄ
ａＳＰＰ・ を含む各種の科およびタイプの真菌のイン
ビトロ試験、およびモルモットの実験的皮膚真菌症モデ
ルでのインビボ試験で示される如く、抗真菌活性を示す
。皮膚表面に（ポリエチレングリコールに含有せしめた
）試験物質をラビングすることによる局所適用か、また
は試験物質を懸濁液として経口的もしくは皮下的に投与
することにより感染２４時間後から始めて７日間毎日試
験物質を投与する。マウスまたはラットで通常の腟内／
子宮内のまたは散在性の感染モデルを使用するインビボ
試験でカンジダ活性が認められる。例えば０．０１〜０
．５％の濃度で局所適用することにより活性が認められ
る。例えば２〜７０Ｍｇ／ｋｑの用量でモルモット−白
せん症のインビボ試験で経口活性が認められる。 従って、当該化合物は化学療法剤として、特に抗真菌剤
としての用途が指摘される。 指示１日量は約７０〜２０００ＷＩｇであり、例えば約
１７．５〜１０００ｗｌ９を含む単位用量体を１日当り
２〜４回または持効体で投与する。活性物質は局所的に
投与することもできる。 式■の化合物は、かかる適応症に使用する公知標準Ｃ例
、クロトリマゾール）と同様の方法で投与してよい。 かかる特定化合物の好適な１日量は、その相対的活性力
の如き多数のファクターによって変化する。例えば、本
発明の好ましい化合物である（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ
−７−ベンゾｒｂ）チェニルメ２−Ｚン−４１ンアミン
ハ、クロトリマゾール０、２１１ ｇ／ｍｅの対Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ系列希釈試験に比
較して０．０〆ｔ９／ｍｌでＭＩＣ値を示すことが測定
された。従って、クロトリマゾールで通常採用されるの
き同量またはそれより低量でこれら化合物を投与してよ
いことが示される。 当該化合物は、遊離塩基体または化学療法的に許容され
る酸付迦塩体で使用することができる。 かかる塩は遊離塩基と同程度の活性を示す。好適な塩と
しては１例えば塩酸塩、水素フマル酸塩、ナフタリン−
１，５−ジヌルホン酸塩が挙げられる従って、また本発
明は、有効量の式Ｉの化合物またはその化学療法的に許
容される酸付加塩を、真菌によって引き起こされる疾患
または感染の治療の必要な患者に投与することから成る
治療法、および化学療法剤、特に抗真菌剤としての用途
の式■の化合物またはその化学療法的に許容される酸付
加塩に関する。 当該化合物は１通常の化学療法的に許容される希釈剤や
担体および要すれば他の賦形剤と混合し、例えば錠剤や
カプセル剤の如き形態で経口的に投与することができる
。他方、当該化合物は、（軟膏やクリームの如き通常の
形態で１局所的に、非経口的にまたは静脈内的に投与す
ることができる。勿論、活性物質の濃度は、使用化合物
、希望治療、形態性質等に従って変化する。しかし、一
般には、例えば０．０５〜５ｗｔ％、特に０．１〜１ｗ
ｔ係の濃度での局所適用体において、満足な結果が得ら
れる。 かかる組成物もまた本発明の一部を構成する。 置換基における好ましい意義は、以下の通りである。 ｋｌ＝水素 ５＝メチル へ＝ａ１０４−１ｏ７“１ ｂ）Ｃアルキル −６ ｃＩＬ−ブチルまたはｔ−ペンチル、特にｔ−ブチル ｄ）Ｃ３−６７−ケ＝ル ｅ）アリル、特にβ−アリル ”＋＝ Ｒｓ＝水素または ａｒｃ アルキル −４ ｂ）Ｃ１−２アルキル、特にメチル Ｃ）ハロゲン、特に塩素 ｄ）Ｃ／％ ０７ ｊｂ ＊ Ａ−特に０Ｆ３】−４ ｅ）Ｃアルキルカルボニル、特にアセチ−５ ル ｆ）Ｃ ］−４ヒト・キシアーキル、特ニーｃＨ２０）１ｇ）シ
アノ ｈ）Ｃ］−４アルキルチオまたは一アルコギシＣ例、メ
チルチオ、メトキシ） Ｓ）ホルミル ｊ）要すればハロゲン置換のＣアルヶニ−４ ル（例、ビニル） ｋｌＣ２−４７ｔ“＝″Ｃ例・エチニル）（但し、へ忙
へのひとつは水素が好ましい。）アリルアミン側鎖はベ
ンゼン環、特に４−または７−位に結合していることが
好ましく、後者がより好ましい。Ｋ４および／またはへ
として存在する置換基は、チェニル環（即ち、２および
／またある化合物が好ましい。 特に好ましい単一化合物は＝ （Ｅ）−Ｎ−（３−ク
ロロ−７−ペン７Ｃｂ ’］チェニルメチル）−Ｎ−メ
チル−６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イン
アミンである。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する実施例１
：Ｎ−（７〜ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）−Ｎ−メ
チル−６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イン
アミンの（Ｅ）−および（Ｚ）一体（それぞれ化合物
１ａｌおよび １ｂ）、方法ａ））１２Ｎの１−プロモ
ー６ロージメチルー１−ヘプト−２−エン−４−インチ
中子を、１０．５ｆのＮ−ｔ７−ベンゾ〔ｂ）チェニル
メチル）メチルアミン、８．２ｇの炭酸カリウムおよび
１００ｓ＋ｉ！のジメチルホルムアミドの混合物に滴加
し、−夜攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除
去する。残渣をエーテルと飽和Ｎ ａ ＨＣ０３水溶液
に分画し、有機相を乾燥し、ロータリーエバボレータテ
濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーするＣ溶１ｉ
［ＩＪ：トルエン／酢酸エチル＝４／１１゜オイルとし
て最初に（Ｅ）−異性体次いで（Ｚ）−異性体を得る。 （Ｅ）−塩酸塩のｒｒＬＰ、＝１４８〜１５８℃実施例
２：Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−６，６−シメチルーヘプ）−２−エ
ン−４−インアミン＋７）（Ｅ）−および（Ｚ）一体（
それぞれ化合物２ａ）および２ｂ）。 方法ｂ）） ジメチルホルムアミドに溶解した６９０ｇ１１ｇのＮ−
（６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イニル１
メチルアミンを、ジメチルホルムアミドに加えた１、４
ｇの７−プロモメチルー３−クロロ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンと４８０ＩＩ１９のＮａＣＯ３に滴加し、−夜攪
拌する。混合物を減圧濃縮し、％［をエーテル／水Ｃご
取る。有機相を飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３で洗い、乾燥し、
蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
して（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９５１５）、オ
イルとして最初に（Ｅ）−異性体次いで（２）−異性体
を得る。 （Ｅ）−塩酸塩のｓｎ、 ｐ、＝ １８０〜
】８４℃。 次の式１の化合物を実施例１および２と同様にしてまた
は前述の他の方法で得ることができる（ｋ１＝１・−＝
ＣＨ３）・ 表中、】）は塩酸塩の融点 駆 に） Ｎ に）Ｎ に） Ｎ に）
Ｎ に）に）Ｎに） Ｎ剥 ｇ！０： 工 ０： 工 ＝＝＝
に） 国 ＮＨＮ 凶 国 に）Ｎ に）
Ｎ に） Ｎト ぐ ト − ぐ
トトト＝０： エ エ ＝ エ
エ エ＋ ＋ ＋＋
＋ ＋−１＋−４Ｍ Ｍトトトトト
トトトトトトトトト Ｑ ・−４ °（ に ば に） Ｎ に） ＮΣ Ｚ 戸 ″ ｆｉ ｐ 偶
ρに） Ｎ
に） ＮｃＱ
−ｑに）
Ｎ 閾哨
［Ｆ］Ｎ 閾
−Ｎ −Ｆ”’ｌ ／＋
＋＋ Ｐｆ＋り
５１ ■
ρ 閃ト ω
■Ｎ に）
に）−− Ｎ に） Ｎ に）ハ
− −−− Ｎ 曽 に） に） Ｎ−Ｎ
に） Ｎ＋
＋
＋−−囚 Ｎ
Ｎに） 、ＯＨρ ｑ 国 （４）
に） −に）
−− に） に） に）■〇− へ の のロ
ト ω必要な出発物質は、
例えば次のようにして製造できる。 Ａ）７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン７ｇの７
−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン、８．５２のＮ−ブロ
モスクシンイミドおよび舌片状α、α１−アゾイソブチ
ロニトリルを、５０Ｉ１０四壌化炭素中で６時間−緒に
還流させる。得られる混合物を冷却し、′０５過し、蒸
発濃縮する。得られる籾標題化合物は次工程で直接使用
できる。単離したときのｍ、Ｐ、＝ ５７℃（イソプロ
パツール）。 次の化合物を同様にして製造できる。 ３−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ［ｂ）チオフェン ４−ブロモ−７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー２−クロロベン７”〔ｂ）チオフェ
ン ７−プロモメチルー３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、 ｍ−ｐ、＝ ７５〜７９℃Ｃｘり／−ル】７−プロ
モメチルー３−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエン、オイ
ル ４−ブロモメチル−３−クロロベン：／’［ｂ 〕チオ
フェン ７−プロモメチルー３−トリフルオロメチルベンゾｒｂ
）チオフェン ７−プロモメチルー２−フルオロベンゾＣｂ）チオフェ
ン ４−ブロモメチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン ３−アセチル−７−ブロモメチルｒｂ）チオフェン ７−プロモメチルー３−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー２，３−ジクロロベンゾ［ｂ）チオ
フェン ７−プロモメチルー３．−（２，２−ジブロモビニル１
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ３−エチニル−７−ブロモメチルベン／Ｔｂ）チオフェ
ン ７−プロモメチルー３−メトキシカニボニル−ベンゾ〔
ｂ〕チオフェン ７−プロモメチルー３−（２−シアノビニル）ベンゾ（
ｂ）チオフェン ２−ブロモ−７−プロモメチルー３−シアノ−ベンゾ（
’ｂ’）チオフェン ７−プロモメチルー３−シアノメチル−ベンゾ（ｂ）チ
オフェン ７−プロモメチニルー３−メトキシメチル−ベンゾ〔ｂ
〕チオフェン これらの各々は次工程で直接使用できる、（以下余白） Ｂ）Ｎ−（７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メタンア
ミン ７−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンをジクロロメ
タンに溶かし−３３％メチルアミンのエタノール溶液４
０ ｍｌに加え、−夜放首する。得られる混合物を濃縮
し、残渣をジクロロメタンに取り、２ＮのＭＣＩで抽出
する。水相をＮａＯＨで強塩基性にし、ジクロロメタン
で振盪する。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発濃縮
し、残渣を減圧蒸留して、オイルとして標題生成物を得
る。ｂ、ｐ、−１０３℃／１．３ミリバール。 次の化合物を同様にして製造できる。 Ｎ−（３−クロロ−７−ベンゾＣｂ）チェニルメチル）
メチルアミン、ｂ、ｐ−＝ １３０〜１３２’Ｃ／１．
３パヌカＡ／−ｍ−Ｐ−Ｃｉ酸塩）＝２５０〜２５５℃ Ｎ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン
、ｂ、ｐ、＝９Ｑ〜９４℃７１．３パスカルＮ−（３−
ンアノー７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミ
ン＋ ｍ、ｐ、 （塩酸基）＝２８０〜２８５℃ Ｎ−（６，６−ジメチル−ヘプトー２−エン−４−イニ
ル）メチルアミンＣＺ、Ｅ−混合物）、次いでシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー〔トルエン／＃酸エチル＝
４／］）、ＮＭＲ：ｓ、 ＩＨ）Ｈ１，２１（ｓ、 ９
Ｈ）Ｎ−（３−ブロモ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチ
ル）メチルアミン、ｍ、ｐ、 （塩酸基１＝２６０〜２
６２℃ Ｑ３−ブロモ−７−メチルペン７”［ｂ ）チオフェン ２５ｇの７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンをクロロホ
ルムに溶かし、２７ｇの臭素を攪拌しながら室温で加え
る。１時間後混合物を水に往き、有機相を分離し、洗い
、乾燥し、減圧下濃縮する。 標題化合物（約ｌＯ％の４−ブロモー７−メチルＤ）２
−クロロ−７−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン２１の７
−メチルベンゾ（ｂ’）チオフェンを無水エーテルに溶
かし、１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液８．４
、ＩＬｌを一１０℃で滴加し、得られる混合物を１時間
０〜−５℃で攪拌する。次いでＩＦの塩素ガスを一３０
℃で加え、冷却浴除去後混合物を室温に加温する。約１
時間後混合物を水でくり返して洗い、乾燥し、ロータリ
ーエバポレータで濃縮する。 得られる標題化合物を更に直接反応させる。 ２−ブロモ−３−シアノ−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンおよび２−クロロ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンは同様にして製造できる。前者のＮＭＲニア。 ７６（ｄｄ、 Ｊ＝７５．２Ｈ１，ＩＨ）？７．４６（
ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ＩＨ） ７７２６（ｄｄ、
Ｊ＝７５．２Ｈｚ、 １ｆ−１）；２．５４（ｓ、 ３
Ｈ）。 Ｅ）２．３−ジクロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン２０１１の７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを四
塩化炭素に溶かし、室温で塩素ガスを飽和させる。 ２時間後過剰の塩素を除去し、混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残渣をジクロロメタ、 ロータリー
エバポレータで濃縮する。次いでメタノールから結晶化
して、無色結晶として標題化合物を得る。ｍ、ｐ、＝＝
４８〜５０℃。 ２．３−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン
は同様にして製造できる。 Ｆ）３−クロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン １０ｇの２．３．−ジクロロ−７−メチルベンゾ〔ｂ）
チオフェンを２００ ｍｌのエーテルに溶かし、１．６
Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液２８．８ｇ＋／を０℃
で滴加する。１時間後混合物をＭＣＩ希水溶水溶液き、
有機相を分離し、洗い、乾煙し、ロータリーエバポレー
タで濃縮する。得られた粗標即生成物を更に直接反応さ
せる（ｂ−ｐ−＝６０〜６２℃１０．１３パヌカル］。 ３−／７０ロー４−メチルベンツ（ｔ）］チオフェンは
同様にして製造できる。 Ｇ）３−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕千オフ１．
６Ｍブチルリチウムの無水エーテル溶液５０露ｔを、１
８．１Ｎの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕 チ
オフェンの無水エーテル溶液１ｃ−７８℃で滴加する。 ２０分後９ｇのフッ酸化過クロリルを不活性ガス下攪拌
しながら導入して１反応温度を一６０℃以下に保つ。得
られる混合物を一７８℃で３０分攪拌し、次いで０℃に
ゆっくり加温し、水と混合し、有機相を分離し、洗い、
乾燥し。 減圧濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
してＣ溶離剤：ヘキサン】、オイルとして標題化合物を
得る。 Ｈ＞７−メチル−３−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）
チオフェン ２ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、４．８ｐ ノＣＦ ３ＣＯＯＮ ａ −３ｆ ノＣｕ
ｌオヨび２０諺ｌの１−メチルピロリドンの混合物を
激しく攪拌し、ｌｉ℃で加熱する。しばらくしてガス放
出が始まる。１６０℃で１時間攪拌を続行し、更に１８
０℃で１時間攪拌する。冷後反応混合物を水に注ぎ、エ
ーテル／ヘキサン（１／１１で抽出し、有機相を洗い、
乾燥し、減圧濃縮する。 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーしく溶離剤
：ｎ−ヘキサン］、無色オイルとして標題化合物を得る
。 Ｉ）２−フルオロ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ７ｇの７−メチルベンゾＣｂ）チオフェンの無水ターシ
ャリヒドロフラン溶液に、１．５Ｍｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液３０ 窮／を一７８℃で滴加する。２０
分後５．５ｇのフッ酸化過クロリルを導入して、反応温
度を一６０℃以下に保つ、−７８℃で３０分後温度をゆ
っくり０℃に上昇させる。次いで混合物を水と混合し、
有機相を分離し。 洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ーして（溶離剤：ｎ−ヘキサン）、オイルとして標題化
合物を得る。 Ｊ）３−アセチル−７−メチルベンゾＣｂＪチオフェン ４２０岬の三フッ化ホウ素−エーテレートを２ｇのメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１．４ｇ／のアセタン
ヒドライドの混合物に５０℃で加え、混合物を６０℃に
８０分加温する。得られる混合物を氷に注ぎ、エーテル
で抽出し、有機相を洗い。 乾燥し、ローターリ−エバポレータで濃縮する。残渣ヲ
シリカゲルでりａマドグラフィーして（溶離剤：ｎ−ヘ
キサン］、更に直接反応させるためのオイルとして標題
化合物（２−アセチル異性体を混有）を得る。 Ｋ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾＣｂ〕チェニルメチ
ル）メチルアミン ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−７−ベンゾ［ｂ）チェニルメチル）メチルアミン ３．６ｇのＮ−（３−シアノ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニ
ルメチル）メチルアミンと８．９ｇのジ（−ブチルジカ
ーボネートをジクロロメタン中室温で１時間攪拌する。 溶液を減圧濃縮し、得られる標題化合物を更に直接反応
させる。Ｒｆ＝０．９（クロロホルム／エタノール＝９
５１５中）。ＮＭＲ：８、１ （ｓ、１８１ ； ７．
９ （ｄ、 ＩＨ）： ７．２−７．’７ （Ｉｎ＋
２Ｈ１ｔ ４．７５（ｓｔ ２Ｈ） ；２．８（ｓ
ｓ ３Ｈ） ； １．５（ｓ＋Ｈ１ ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−ホ
ルミル−７−ペン／Ｔｂ）チェニルメチル）メチルアミ
ン １．４４１ｔＤＮ−ｔｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（３−シアノ−７−ベンゾｒｂ）チェニルメチル】メチ
ルアミンを無水エーテルに取り、１．２Ｍ水素化ジイソ
ブチルアルミニウムのトルエン溶液４耐を０℃で滴加す
る。攪拌を室温で１時間続行る。オイル状標題化合物は
更に直接反応させる。 ＮＭＲ： １０． ｌ （ｓ、 １にＣＨＯ） ： ８
．６ （ｄｄ、 ＩＨ）；ｓ。 ３５ （ｓ、 Ｉ Ｈ）： ７−２−７．７ Ｃｍ＋
２Ｈ）Ｈ４，８Ｃｓｅ ２Ｈ１＋ ２．８ ｔｓｅ
３Ｈ’） 、ｓ １．５５ （Ｓ、 ９Ｈ）３−ホルミ
ル−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンは同様にして製
造できる。 ｍ、ｐ・＝５５〜６０℃−ＮＭＲ： １
ｏ、 Ｏ（ｓ＝ ＩＨ）； ８．４ （ｄ−ＩＨ）；
８．２（ｓ、 ＩＨ）＋ ７．１−７．７（ｍ、２Ｈ
１； ２．５５（ｓ、 ３Ｈ１ｃｌＮ−（Ｌ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕チ
ェニルメチル）メチルアミン ５．１ｇのＮ−（
【−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３
−ホルミル−７−ベン）”Ｃｂ〕４−エニルメチル）メ
チルアミンと１２ｍ１のヒドラジンヒドレー）（８５％
）を４０ ｍｌのジエチルグリコール中ｌＯ分間１６０
℃で加温し、冷却し、粉砕水酸化カリウム８．１７１を
加え、混合物を１７０℃で１時間加熱する。冷却に続い
て反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を
洗い、乾燥し、減圧濃縮して、更に直接反応させる標題
化合物を得る。ＮＭＲ： ７−２−７．８ （ｍ、４Ｈ
）； ４．７ Ｃｓｔ ２Ｈ）ｅ２、８ （ｓ、３Ｈ）
： ２．４ ＣＳ、 ３” ； １．５ （８，９Ｈ
）ｄ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂｌ）チェニル
メチル）メチルアミン ４ｇのＮ−（（っ−’ ）キシカルボニル】 −Ｎ−（
３−メｆルー７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンを１５ｇ／のトリフルオロ酢酸中０℃で半時間攪
拌する。次いで混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨでアルカリ
性にし、エーテルで抽出し、有機相を洗い、乾燥し、減
圧濃縮する。標題化合物は更に直接反応させる。Ｒｆ＝
Ｏ，１５（クロロホルム／エタノール＝９５１５中）。 Ｎ−（３−ビニル−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）
メチルアミン（オイル）ＸＮ−（３−ヒドロキシメチル
−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン（オ
イル）とＮ−（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チーエ
ニルメチル）メチルアミン（オイル）は同様にして製造
できる。 Ｌ）ｌ−ブロモ−６−メチル−２，６−へブタジェン−
４−イン ａ）５−メチル−１，６−へブタジェン−４−イン−３
−オール １０ｇのイソプロペニルアセチレンを無水テトラヒドロ
フランに取り、不活性ガス下１．５Ｍｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶ｆｔ ９４．５ ｍｌを一２０℃で滴加
する。次いで混合物を一７８℃に冷却し、８．５ｇのア
クロレインを滴加する。反応混合物を室温に加温し、飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、工−チルでくり返して抽出
する。有機相を洗い、乾燥し、減圧濃縮する。オイルが
得られる。ＮＭＲ：６、０２ （ｄｄ ｄ、Ｊ＝１７．
Ｉ Ｏ１５，５Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）ｉ ５．Ｏ（ｍ、 ｉ
Ｈ）； ５．２−５．５５（ｍ、２Ｈ１； １．９（
ｄｄ、 Ｊ ＝１．４ １Ｈｚ、３Ｈ） ｂ）ｌ−ブロモ−６−メチル−２，６−へブタジェン−
４−イン ６−メチル−１，６−へブタジェン−４−イン−３−オ
ールのアルコール性溶液を４０ ｙｐｌｆＪ発煙ＨＢｒ
に滴加し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。反応混
合物を氷に注ぎ、ヘキサンで抽出する。 有機相をＮａＣ１水溶液でくり返して洗い、乾燥し、ロ
ータリーエバポレータで濃縮する。ＮＭＲにより、オイ
ル状反応生成物は（Ｅ）−および（Ｚ）−１−ブ０（−
−６−メー）ルー２．６−ヘブタシエンー４−インの３
＝１混合物であり、更に反応させるのに直接使用する。 ｉ′ＮＭＲ（純粋Ｅ−異性体’！ ： ６゜２８ （ｄ
ｔ、Ｊ＝１５．５，２Ｘ７Ｈｚ、Ｉ Ｈ）； ５．８５
（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、 ＩＨ） ； ４． Ｏ（
ｄｄ、 Ｊ＝７． Ｑ、７Ｈｚ、 ２Ｈ１；５．２−５
．４ （ｍ、 ２Ｈ１； １，９ Ｑ （ｄｄ、 Ｊ＝
１．１．４Ｈｚ。 ｌＨ） ＭｌＮ−（’ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−
ヒドロキシメチル−７−ベンゾＣｂ）チェニルメチル）
メチルアミン ６００岬のＮ−（
−ホルミル−７−ベン）”Ｃｂ〕４−エニルメチル）メ
チルアミンと１２ｍ１のヒドラジンヒドレー）（８５％
）を４０ ｍｌのジエチルグリコール中ｌＯ分間１６０
℃で加温し、冷却し、粉砕水酸化カリウム８．１７１を
加え、混合物を１７０℃で１時間加熱する。冷却に続い
て反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を
洗い、乾燥し、減圧濃縮して、更に直接反応させる標題
化合物を得る。ＮＭＲ： ７−２−７．８ （ｍ、４Ｈ
）； ４．７ Ｃｓｔ ２Ｈ）ｅ２、８ （ｓ、３Ｈ）
： ２．４ ＣＳ、 ３” ； １．５ （８，９Ｈ
）ｄ）Ｎ−（３−メチル−７−ベンゾ〔ｂｌ）チェニル
メチル）メチルアミン ４ｇのＮ−（（っ−’ ）キシカルボニル】 −Ｎ−（
３−メｆルー７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンを１５ｇ／のトリフルオロ酢酸中０℃で半時間攪
拌する。次いで混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨでアルカリ
性にし、エーテルで抽出し、有機相を洗い、乾燥し、減
圧濃縮する。標題化合物は更に直接反応させる。Ｒｆ＝
Ｏ，１５（クロロホルム／エタノール＝９５１５中）。 Ｎ−（３−ビニル−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）
メチルアミン（オイル）ＸＮ−（３−ヒドロキシメチル
−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン（オ
イル）とＮ−（３−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チーエ
ニルメチル）メチルアミン（オイル）は同様にして製造
できる。 Ｌ）ｌ−ブロモ−６−メチル−２，６−へブタジェン−
４−イン ａ）５−メチル−１，６−へブタジェン−４−イン−３
−オール １０ｇのイソプロペニルアセチレンを無水テトラヒドロ
フランに取り、不活性ガス下１．５Ｍｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶ｆｔ ９４．５ ｍｌを一２０℃で滴加
する。次いで混合物を一７８℃に冷却し、８．５ｇのア
クロレインを滴加する。反応混合物を室温に加温し、飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、工−チルでくり返して抽出
する。有機相を洗い、乾燥し、減圧濃縮する。オイルが
得られる。ＮＭＲ：６、０２ （ｄｄ ｄ、Ｊ＝１７．
Ｉ Ｏ１５，５Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）ｉ ５．Ｏ（ｍ、 ｉ
Ｈ）； ５．２−５．５５（ｍ、２Ｈ１； １．９（
ｄｄ、 Ｊ ＝１．４ １Ｈｚ、３Ｈ） ｂ）ｌ−ブロモ−６−メチル−２，６−へブタジェン−
４−イン ６−メチル−１，６−へブタジェン−４−イン−３−オ
ールのアルコール性溶液を４０ ｙｐｌｆＪ発煙ＨＢｒ
に滴加し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。反応混
合物を氷に注ぎ、ヘキサンで抽出する。 有機相をＮａＣ１水溶液でくり返して洗い、乾燥し、ロ
ータリーエバポレータで濃縮する。ＮＭＲにより、オイ
ル状反応生成物は（Ｅ）−および（Ｚ）−１−ブ０（−
−６−メー）ルー２．６−ヘブタシエンー４−インの３
＝１混合物であり、更に反応させるのに直接使用する。 ｉ′ＮＭＲ（純粋Ｅ−異性体’！ ： ６゜２８ （ｄ
ｔ、Ｊ＝１５．５，２Ｘ７Ｈｚ、Ｉ Ｈ）； ５．８５
（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、 ＩＨ） ； ４． Ｏ（
ｄｄ、 Ｊ＝７． Ｑ、７Ｈｚ、 ２Ｈ１；５．２−５
．４ （ｍ、 ２Ｈ１； １，９ Ｑ （ｄｄ、 Ｊ＝
１．１．４Ｈｚ。 ｌＨ） ＭｌＮ−（’ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−
ヒドロキシメチル−７−ベンゾＣｂ）チェニルメチル）
メチルアミン ６００岬のＮ−（
【−ブトキシカルボニル］−Ｎ−（３
−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンをエタノールに溶かし一１００ｔＩ１９のＮ ａ
ＢＨ４と反応させ、室温で２時間攪拌する。反応混合
物を濃縮し、残渣をエーテルと水に分画し、有機相ｉ洗
い、乾燥し、ロータ！Ｊ −：Ｘ−）＜ボレータで濃縮
する。オイル状標題化合物ｃ；更に直接反応させる。３
−ヒドロキシメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンは同様に製造できるＮ１３−シアノ−７−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン ３ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ゛フェ
ンと１．１９のＣｕＣＮを乾燥ピリジンに溶かし、オー
トクレーブ中で２２０’Ｃで１２時間加熱する。混合物
を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタンと希ＨＣＩに
分画し、有機相を洗い、乾燥し、濃縮する。残渣のシリ
カゲル（トルエン）によるクロマトグラフィーにより、
淡黄色結晶として標題化合物を得る。ｍ−Ｐ−＝８２〜
８４℃。 ０）Ｎ−（２−メチルチオ−３−プロモー７−ベンゾ〔
ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン２．５！ＭのＮ−（
３−ブロモ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンの無水エーテル溶液に％ １５％ｎ−ブチルリチ
ウムのｎ−ヘキサン溶液１８．８ｗｔ（２当量）−を不
活性ガス下−７０℃で滴加する。次いで１．９ｇ／のジ
メチルジヌルフィドを一７０℃で徐々に加え、反応混合
物を室温に次第に加温する。次いでこれを水冷２ＮＨＣ
１に注ぎ、振盪し、酸性相を分離し、ＮａＯＨでアルカ
リ性にし、エーテルで抽出する。エーテル相を乾燥し、
減圧濃縮し、得られるオイルを更に直接反応させる。Ｎ
Ｍｋ： ７−２−７．７ （ｒｎ、３Ｈ１； ４．０
（ｓ＋２Ｈ）；２．６ （ｓ、 ３Ｈ）； ２．４５
（ｓｔ ３Ｈ）ｉ １．５ （ちｒ、Ｎ−リ） ＰｌＮ−（２−メチルチオ−７−ベンゾ〔ｂ’）チェニ
ルメチル）メチルアミン ０．３ｇのＮ−（２−メチルチオ−３−プロモー７−ベ
ンゾ〔ｂ〕チェニルメチル】メチルアミンの無水エーテ
ル溶液に一１５％ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶
液１，４コを不活性ガス下−７０℃で滴加し、攪拌を一
７０℃で半時間続行する。 次いで混合物を水冷２ＮのＨＣＩに注ぎ、振盪し、酸性
相を分離し、ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで抽
出する。エーテル相を乾燥し、減圧濃縮し、得られるオ
イルは更に直接反応させる。 Ｑ）３−［２，２−ジブロモビニル］−７−メチルペン
ツ°〔ｂ〕チオフェン １．０４ｇｏＺｎ末と４．１７ｇのトリフェニルホヌフ
ィンをジクロロメタンに取り、ジクロロメタンに溶かし
た５、２７ｆ／のテトラブロモメタンを不活性ガス下冷
却しながら滴加する。室温で２４時間の攪拌に続いて、
ジクロロメタンに溶かした１゜４ｇの３−ホルミル−７
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを氷冷しながら滴加し
、撹拌を室温で一夜続行する。ペンタンを加え、沈殿Ｐ
ｈ５ＰＯを炉別する。炉液の減圧蒸発による残渣をシリ
カゲルによりクロマトグラフィーして、標題化合物を得
る、 ｍ、ｐ、〜７５〜７８℃。 Ｒ）３−エチニル−７−メチルベンゾＣｂ’）チオフェ
ン ０．６ｇの３−（ジブロモビニル）−７−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェンを無水テトラヒドロフランに溶かし、
１５％ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液８．３８
ｍｌを不活性ガス下−７８℃で滴加する。攪拌を一７
８℃で１時間続行し、その後混合物を室温に加温し、飽
和Ｎ ａ ＨＣＯａ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する
。有機相を洗い、乾燥し、濃縮し、更に直接反応させる
。ＮＭＲ： ７．８５ （ｄｄｊ Ｊ＝７．２Ｈｚ＋
１）（）； ７．７０ （ｓ、 ＩＨｌ ； ’１．４
０（ｔｔ Ｊ＝７Ｈｚ、 ＩＨ）； ７．２０ （ｄ
ｄｔ Ｊ＝７，２Ｈｚ。 ＩＨ）； ３．２ Ｂ （ｓ、 ＩＨ）； ２．５８
（ｓ−３ＨＩＳ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル１−Ｎ
−（３−ビニル−７−ベンゾ［ｂ’）チェニルメチル）
メチルアミン １５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．７ｍｌを
０．４３９のメチルトリフェニルホヌホニウムブロミド
の無水テトラヒドロフラン懸濁液に不活性ガス下満願し
、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで０．３７ｆの
Ｎ−ｔｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ホルミル
−７−ベンゾ［ｂ’）チェニルメチル）メチルアミンの
テトラヒドロフラン溶液を滴加し、得られる混合物を２
０時間還流する。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルでく
り返して抽出し、有機湘を洗い、乾燥し、濃縮し、シリ
カゲルでクロマトグラフィーしてＩ離削：）ルエン／氷
酢酸＝９：１）、オイルとして標題化合物を得る。ＮＭ
Ｒ： ７．７８（ｄｄ、 Ｊ＝７．５．２Ｈ２，ＩＨＩ
； ７．５ （ｓ、 １）（）； ７．４４ （ｂ Ｊ
＝７．５Ｈｚ、 ＩＨ） ； ７゜２５ （ｄｄ、 Ｊ
＝７．５＋ 〜ＩＨｚ、 ＩＨ）； ７． Ｑ ２（ｄ
ｄｄ、 Ｊ＝１８．１２．〜ｌＨｚ、 ＩＨ）； ５．
８２ （ｄｄ、 Ｊ＝１８．〜１．５Ｈｚ、 ＩＨ）
、 ５．４ （ｄｄ、 Ｊ＝１２．１．５Ｈｚ、 ＩＨ
）；４．７２ Ｃｓ、 ２Ｈ１薯２．８ （Ｓ、 ３Ｈ
） ； １．５ （ｓ、 ９Ｈ）。 ３−（２−シアノビニル）−７−メチル−ベンゾ［ｂ）
チオフェンは同様にして製造できる。ＮＭＲニア、８０
（ｓ、 ＩＨ）； ７．７６ （ｄｄ、 Ｊ＝７．５
．２Ｈｚ、 ＩＪＩ）； ７．６８ （ｄ、 Ｊ＝１５
Ｈｚ、 ＩＨ） ｉ ７．４６ （ｔ、 Ｊ＝７．５
Ｈｚ＝ ＩＨ）； ７．２６ （ｍ、ｌＨ）； ５．９
６ （（Ｌ Ｊ＝ｌ（３Ｈｚ、 ＩＨ） ； ２．６
（ｓ、 ３Ｈ１。 Ｔ）３−シアノメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン ２９０■の３−ヒドロキシメチル−７−メチル−ペン、
７Ｔｂ）チオフェンをエーテルに溶カＬ、０゜６耐の５
ＯＣ１２を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応
混合物を氷に注ぎ、有機相を中性まで洗い、乾燥し、減
圧濃縮する。得られた粗３−クロロメチル−７−メチル
−ベンゾチオフェンをアセトンに溶かし、１７０ｑのＫ
ＣＮ の水溶液と混合し、１８時間還流する。反応混合
物を濃縮し、残渣を水とエーテルに分画し、有機相を洗
い。 乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーして
Ｃ溶離剤：トルエン）、オイルとして標題化合物を得る
。ＮＭＲ： ６．７−７．６ （ｍ、 ４’Ｈ１； ３
．５（ｂｒ、 ２Ｈ１； ２．５ （ｆｉ、 ３Ｈ）。 ０１３−メトキシメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン ４００ｆｌｊｆＩの３−ヒドロキシメチル−７−メチル
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンをテトラヒドロフランに溶か
し、８２町のＮａＨ（８０％）と混合し、４８■のヨウ
化メチルを加えた後５０℃で半時間加熱する。反応混合
物を水と混合し、くり返して抽出し、有機相を洗い、乾
燥し、ロータリーエバポレータで濃縮する。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーして（溶離剤：）ルエン／
氷酢酸＝９５：５）、オイル、として標題化合物を得る
。ＮＭＲニア、２−７．９ ｒｍｔ ４Ｈ） ； ４．
７５ （ｓｚ ２Ｈ）； ８．５ （ｓ。 ３Ｈ）ｉ ２．６６ （ｓ、 ３Ｈ）。 特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
−ホルミル−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンをエタノールに溶かし一１００ｔＩ１９のＮ ａ
ＢＨ４と反応させ、室温で２時間攪拌する。反応混合
物を濃縮し、残渣をエーテルと水に分画し、有機相ｉ洗
い、乾燥し、ロータ！Ｊ −：Ｘ−）＜ボレータで濃縮
する。オイル状標題化合物ｃ；更に直接反応させる。３
−ヒドロキシメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンは同様に製造できるＮ１３−シアノ−７−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン ３ｇの３−ブロモ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ゛フェ
ンと１．１９のＣｕＣＮを乾燥ピリジンに溶かし、オー
トクレーブ中で２２０’Ｃで１２時間加熱する。混合物
を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタンと希ＨＣＩに
分画し、有機相を洗い、乾燥し、濃縮する。残渣のシリ
カゲル（トルエン）によるクロマトグラフィーにより、
淡黄色結晶として標題化合物を得る。ｍ−Ｐ−＝８２〜
８４℃。 ０）Ｎ−（２−メチルチオ−３−プロモー７−ベンゾ〔
ｂ〕チェニルメチル）メチルアミン２．５！ＭのＮ−（
３−ブロモ−７−ベンゾ〔ｂ〕チェニルメチル）メチル
アミンの無水エーテル溶液に％ １５％ｎ−ブチルリチ
ウムのｎ−ヘキサン溶液１８．８ｗｔ（２当量）−を不
活性ガス下−７０℃で滴加する。次いで１．９ｇ／のジ
メチルジヌルフィドを一７０℃で徐々に加え、反応混合
物を室温に次第に加温する。次いでこれを水冷２ＮＨＣ
１に注ぎ、振盪し、酸性相を分離し、ＮａＯＨでアルカ
リ性にし、エーテルで抽出する。エーテル相を乾燥し、
減圧濃縮し、得られるオイルを更に直接反応させる。Ｎ
Ｍｋ： ７−２−７．７ （ｒｎ、３Ｈ１； ４．０
（ｓ＋２Ｈ）；２．６ （ｓ、 ３Ｈ）； ２．４５
（ｓｔ ３Ｈ）ｉ １．５ （ちｒ、Ｎ−リ） ＰｌＮ−（２−メチルチオ−７−ベンゾ〔ｂ’）チェニ
ルメチル）メチルアミン ０．３ｇのＮ−（２−メチルチオ−３−プロモー７−ベ
ンゾ〔ｂ〕チェニルメチル】メチルアミンの無水エーテ
ル溶液に一１５％ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶
液１，４コを不活性ガス下−７０℃で滴加し、攪拌を一
７０℃で半時間続行する。 次いで混合物を水冷２ＮのＨＣＩに注ぎ、振盪し、酸性
相を分離し、ＮａＯＨでアルカリ性にし、エーテルで抽
出する。エーテル相を乾燥し、減圧濃縮し、得られるオ
イルは更に直接反応させる。 Ｑ）３−［２，２−ジブロモビニル］−７−メチルペン
ツ°〔ｂ〕チオフェン １．０４ｇｏＺｎ末と４．１７ｇのトリフェニルホヌフ
ィンをジクロロメタンに取り、ジクロロメタンに溶かし
た５、２７ｆ／のテトラブロモメタンを不活性ガス下冷
却しながら滴加する。室温で２４時間の攪拌に続いて、
ジクロロメタンに溶かした１゜４ｇの３−ホルミル−７
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを氷冷しながら滴加し
、撹拌を室温で一夜続行する。ペンタンを加え、沈殿Ｐ
ｈ５ＰＯを炉別する。炉液の減圧蒸発による残渣をシリ
カゲルによりクロマトグラフィーして、標題化合物を得
る、 ｍ、ｐ、〜７５〜７８℃。 Ｒ）３−エチニル−７−メチルベンゾＣｂ’）チオフェ
ン ０．６ｇの３−（ジブロモビニル）−７−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェンを無水テトラヒドロフランに溶かし、
１５％ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液８．３８
ｍｌを不活性ガス下−７８℃で滴加する。攪拌を一７
８℃で１時間続行し、その後混合物を室温に加温し、飽
和Ｎ ａ ＨＣＯａ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する
。有機相を洗い、乾燥し、濃縮し、更に直接反応させる
。ＮＭＲ： ７．８５ （ｄｄｊ Ｊ＝７．２Ｈｚ＋
１）（）； ７．７０ （ｓ、 ＩＨｌ ； ’１．４
０（ｔｔ Ｊ＝７Ｈｚ、 ＩＨ）； ７．２０ （ｄ
ｄｔ Ｊ＝７，２Ｈｚ。 ＩＨ）； ３．２ Ｂ （ｓ、 ＩＨ）； ２．５８
（ｓ−３ＨＩＳ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル１−Ｎ
−（３−ビニル−７−ベンゾ［ｂ’）チェニルメチル）
メチルアミン １５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．７ｍｌを
０．４３９のメチルトリフェニルホヌホニウムブロミド
の無水テトラヒドロフラン懸濁液に不活性ガス下満願し
、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで０．３７ｆの
Ｎ−ｔｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ホルミル
−７−ベンゾ［ｂ’）チェニルメチル）メチルアミンの
テトラヒドロフラン溶液を滴加し、得られる混合物を２
０時間還流する。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルでく
り返して抽出し、有機湘を洗い、乾燥し、濃縮し、シリ
カゲルでクロマトグラフィーしてＩ離削：）ルエン／氷
酢酸＝９：１）、オイルとして標題化合物を得る。ＮＭ
Ｒ： ７．７８（ｄｄ、 Ｊ＝７．５．２Ｈ２，ＩＨＩ
； ７．５ （ｓ、 １）（）； ７．４４ （ｂ Ｊ
＝７．５Ｈｚ、 ＩＨ） ； ７゜２５ （ｄｄ、 Ｊ
＝７．５＋ 〜ＩＨｚ、 ＩＨ）； ７． Ｑ ２（ｄ
ｄｄ、 Ｊ＝１８．１２．〜ｌＨｚ、 ＩＨ）； ５．
８２ （ｄｄ、 Ｊ＝１８．〜１．５Ｈｚ、 ＩＨ）
、 ５．４ （ｄｄ、 Ｊ＝１２．１．５Ｈｚ、 ＩＨ
）；４．７２ Ｃｓ、 ２Ｈ１薯２．８ （Ｓ、 ３Ｈ
） ； １．５ （ｓ、 ９Ｈ）。 ３−（２−シアノビニル）−７−メチル−ベンゾ［ｂ）
チオフェンは同様にして製造できる。ＮＭＲニア、８０
（ｓ、 ＩＨ）； ７．７６ （ｄｄ、 Ｊ＝７．５
．２Ｈｚ、 ＩＪＩ）； ７．６８ （ｄ、 Ｊ＝１５
Ｈｚ、 ＩＨ） ｉ ７．４６ （ｔ、 Ｊ＝７．５
Ｈｚ＝ ＩＨ）； ７．２６ （ｍ、ｌＨ）； ５．９
６ （（Ｌ Ｊ＝ｌ（３Ｈｚ、 ＩＨ） ； ２．６
（ｓ、 ３Ｈ１。 Ｔ）３−シアノメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン ２９０■の３−ヒドロキシメチル−７−メチル−ペン、
７Ｔｂ）チオフェンをエーテルに溶カＬ、０゜６耐の５
ＯＣ１２を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応
混合物を氷に注ぎ、有機相を中性まで洗い、乾燥し、減
圧濃縮する。得られた粗３−クロロメチル−７−メチル
−ベンゾチオフェンをアセトンに溶かし、１７０ｑのＫ
ＣＮ の水溶液と混合し、１８時間還流する。反応混合
物を濃縮し、残渣を水とエーテルに分画し、有機相を洗
い。 乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーして
Ｃ溶離剤：トルエン）、オイルとして標題化合物を得る
。ＮＭＲ： ６．７−７．６ （ｍ、 ４’Ｈ１； ３
．５（ｂｒ、 ２Ｈ１； ２．５ （ｆｉ、 ３Ｈ）。 ０１３−メトキシメチル−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン ４００ｆｌｊｆＩの３−ヒドロキシメチル−７−メチル
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンをテトラヒドロフランに溶か
し、８２町のＮａＨ（８０％）と混合し、４８■のヨウ
化メチルを加えた後５０℃で半時間加熱する。反応混合
物を水と混合し、くり返して抽出し、有機相を洗い、乾
燥し、ロータリーエバポレータで濃縮する。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーして（溶離剤：）ルエン／
氷酢酸＝９５：５）、オイル、として標題化合物を得る
。ＮＭＲニア、２−７．９ ｒｍｔ ４Ｈ） ； ４．
７５ （ｓｚ ２Ｈ）； ８．５ （ｓ。 ３Ｈ）ｉ ２．６６ （ｓ、 ３Ｈ）。 特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、遊離塩基体または酸付加塩体のベンゾチェニルジア
ルキルアリルアミンであって、そのアミン側鎖がアルキ
ルラジカルを介して環に結合し、且つ４−．５−１６−
もしくは７−位に存在するかまたはその末端基としてタ
ーシャリアルギルエチニルもしくはアルケニルエチニル
を有している化合物。 ２、式１の化合物の遊離塩基体または酸付加塩体。 〔式中、 へは水素またはメチルを示し、 へはメチルまたはエチルを示し。 一バターシャリアルキルまたはアルケニル基ヲ示し、 ｋ４およびへは互いに独立して水素、ハロゲン−ニル、
低級アルキル（これは非置換かまたはハロゲン、シアノ
、ヒドロギシ、低級アルキルチオおよび低級アルコキシ
から選ばれるｌまたはそれ以上の置換基を有する）、ま
たは低級アルケニル（これは非置換かまたはハロゲンお
よびシアノから選ばれる１またはそれ以上の置換基を有
する）を示す。〕 ３、アリルアミン側鎖が４−ｊたは７−位にある上記第
２項の化合物。 ４、Ｒ４および／またはへが２−および／または３−位
にある上記第２または３項の化合物。 ５、（Ｅ） −Ｎ −（３−クロロ−７−ベンゾｒｂ）
チェニルメチル）−Ｎ−７１チル−６，６−ジメチル−
ヘプトー２−エン−４−インアミンの遊離塩基体または
酸付加塩体。 ６、遊離塩基体または化学療法的に許容される酸付加塩
体の上記第１または２項の化合物と、化学療法的に許容
される希釈剤または担体を含むことから成る化学療法剤
組成物。 ７、ａ）式■の化合物 と式■の化合物 を反応させるかまたは ｂ１式■の化合物 と式■の化合物 ＨＮ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ−’Ｃ−ＲＶ３ を反応させ、得られる化合物を遊離塩基体または酸付加
塩体で回収することから成る遊離塩基体または酸付加塩
体の上記第２項の化合物の製法。 義、Ａは離脱基を示す。〕
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| JPH0446275B2 JPH0446275B2 (ja) | 1992-07-29 |
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