IT8347786A1 - Derivati eterociclici furan o tiofen-sostituiti, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li comprendono - Google Patents

Derivati eterociclici furan o tiofen-sostituiti, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li comprendono

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IT8347786A1
IT8347786A1 ITRM1983A047786A IT4778683A IT8347786A1 IT 8347786 A1 IT8347786 A1 IT 8347786A1 IT RM1983A047786 A ITRM1983A047786 A IT RM1983A047786A IT 4778683 A IT4778683 A IT 4778683A IT 8347786 A1 IT8347786 A1 IT 8347786A1
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Description

SXB 83950
47786*83 J Ili /DEL 3851
Descrizione dell'Invenzione industriale dal titolo: "DERIVATI ETEROCICLICI FURO- 0 TIOFEN-SOSTITUITI, PROCEDIMENTO PER PREPARARLI E COMPOSIZIONI FARMACEU TICHE CHE LI COMPRENDONO"
RIASSUNTO
E<1 >stato trovato che composti della formula ge aerale (I)
s 3\
N - A
R1R2N-A1R-Q-X- (CHg)nI(CH2)mNH~' wB (I)
e loro sali fiaiologicamente accett?bili, idrati e bioprecursori mostrano attivit? farmacologica come H2~antagonisti selettivi di istammina?
Nella formula (I):
R^ rappresenta idrogeno, C^^-alchile , cicloalchile, alchenile aralchile , etero-aralchile, trifInoroalchile oppure alehile sostituito da i&roasi? alcosai , animino, alehilemmino,dialchiiammino oppure ciclcalchile; ed
R2 rappresenta idrogeno oppure C?^ ;|-alchile; oppure ed fi2, insieme con l'atomo di azoto al quale sono attaccati, possono formare un anello a 5 fino a 10 ?a? Cl ?*?
?
inombri che pu? essere saturo oppure pu? contenere almeno un doppio legame, pu? essere non sostituito oppure pu? essere sostituito da uno o pi? gruyppi Cj^ -alchilici? P<er >esempio metilici, oppure un idrossi-gruppo e, oppure pu? contenere un altro etero-atomo scelto fra ossigeno e zolfo}
Alk rappresenta una catena alchilenica diritta o ramificata di 1 fino a 3 atomi di carbonio}
? rappresenta un anello di furano oppure t?ofene in cui 1'incorporamento nel resto della molecola av viene tramite legami nelle posizioni 2 e 5? l'anello di furano oppure t?ofene portando eventualmente un altro sostituente R^ adiacente al gruppo B^R^-Alk; oppure Q rappresenta un anello di tiofene in cui lo incorporamento nel resto della molecola avviene tra mite legami nelle posizioni 2 e 4, l'anello d? tiofene portando eventualmente un altro sostituente ? adiacente al gruppo H^R^-Alk con la condizione che quando il gruppo H^R^N-Alk ? nella posizione 4, allo ra il gruppo ? nella posizione 5; oppure Q rappresenta un anello di benzene in cui 1'incorporameli to nel resto della molecola avviene tramite legami nelle posizioni 1 e 3 oppure 1 e 4;
rappresenta alogeno oppure V|-alchile che pu? essere sostituito da idrossi oppure Cj,^-alcosai; ?
X rappresenta ossigeno; solfo? -NE-,metilene oppure un legame;
Y rappresenta ossigeno? zolfo, metilene oppure un legame;
n rappresenta 0,1,2 oppure 3 ed
a ? un intero da 2 a 5* con le condizioni che (a) il numero totale di atomi nella catena XCC^ ^YCCHg^ sia un intero da 3 ad 8, (b) quando X ed Y rappresentano ossigeno oppure zolfo, allora n ? 2 oppure 3; (c) quando X rappresenta EH, allora Q ? un anello di benzene ed Y rappresenta metilene oppure un legame e (d) quando <? rappresenta un anejL lo di benzene, X rappresenta ossigen? ed n rappresenta 1, allora a pu? rappresentare addizionalmente 1 ed Y pu? rappresentare addizionalmente -????^ do ve rapprseenta idrogeno oppure acile; e rappresenta idrogeno, alenile, alchenile, araichile oppure C2^g-aleh?le sostituito da idrossi oppure alcossi;
A rappresenta N e B* rappresenta CR^; oppure A rappresenta CR^ e B rappresenta N; ed
R^ rappresenta i) un gruppo Cg^-alcbil?co diritto oppure ramificato sostituito da due o tre gruppi ossidrilici; alcossi oppure aciloss? oppure il gr?> po diidrossi-alchilico pu? formare una struttura acetalica ciclica oppure chetalica ciclica della formula
^ (C?)
<P>\
CH-
A ?
0
B, Ry
in cui p ? 0 oppure 1 ed ed R^, che possono ea sere uguali o differenti, rappresentano ciascuno idrogeno, un gruppo Cj-^-alchi1ico oppure un gruppo fenilico; oppure
ii) il gruppo (C^ ^ZdCHg^Hg, dove q rappresenta un intero da 1 a 4 compreso, r rappresenta un inte ro da 1 a 6 compreso, Z rappresenta ossigeno oppu re zolfo e quando r rappresenta 1, Rg rappresenta il gruppo CH^CHp, alchenile oppure il gruppo COHg dove Hg e idrogeno, idrossi, alchile, aralehile, ajL oossi oppure il gruppo NR^QR-Q dove R^Q ? idrogeno oppure alchile ed ? idrogeno od alchile e quando r rappresenta un intero da 2 a 6, Rg ha qualsiasi dei significati dati sopra oppure pud rappresentare addizionalmente idrossi, alcossi, arilossi oppure il gruppo NR^2<R>X3 dove R^g ? idrogen? oppure alchile ed R-]^ ? idrogeno, alchile, acile, alcossi-carbonile, alchilsolfonile oppure arilsolfonila, con la cond?
DESCRIZIONI;
Questa invenzione si riferisce a derivati eterociclici aventi azione su ricettori di istammina, a procedimenti per la preparazione dei detti deriva ti eterociclici, a composizioni farmaceutiche conte, nenti i detti derivati ed all'impiego di questi dori vati in terapia.
E <1 >stato ora trovato che taluni derivati eteroc?clici posseggono potente attivit? come E^-anta gonisti. Questi composti, che sono pi?.particolarmente descritti appresso, per esempio mostrano ini, b?zione della secrezione di acido gastrico quando questo venga stimolato tramite ricettori di istamm?na (?sh and Schlid, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966-,22., 4-27). ??a loro capacit? di agire cos? pu? venire dimostrata nello stomaco d? ratto perfuso im piegando il metodo descritto nel brevetto inglese n.1565966 modificato dall?impiego di god?o pentobarbitone (50 mg/kg) come anestetico invece di ur* tato ed in cani coscienti muniti di tasche di Heidenhain impiegando i metodi descritti da Black e coll.? Nature 1972256, 585? Inoltre? i composti antagonizzano l'effetto di ?stammina sulla frequen za di contrazione di atrio destro di porcellino d'india isolato*
Composti con attivit? d? bloccaggio di H2 da ?stammina possono venire usati nel trattamento di condizioni in cui vi sia un vantaggio nella riduzio ne dell'acidit? gastrica? particolarmente in ulcera zioni gastriche e peptiche? come misura profilattica in operazioni-chirurgiche e nel trattamento d? condizioni allergiche ed infiammatorie in cui la ?stammina sia un noto mediatore. Essi possono per tanto venire usati? ad esempio? da soli oppure in combinazione con altri ingredienti attivi nel trattamento d? condizioni allergiche ed infiammatorie
>
della pelle*
La presente invenzione fornisce composti della formula generale (I)
?ljB^-Alk-Q-X- (CH2)nT(CH2)mNH-s ? \
>^ B (I) e loro sali fisiologicamente accettabili, e loro idrati in cui rappresenta idrogeno, C^^-elcfcile, cicloalchile , alchenile, aralchile, etero-are^Lcbile, trifluoro-alchile oppure alchile sostituito da idrps si, aicossi? ammino, alchil-ammino, dialchil-ammino oppure cicloalchile; ed B2 rappresenta idrogeno oppure Cj^ -alchile; oppure ed H2 possono formare, insieme con l'atomo di azoto al quale sono attacca-ti, un anello a 5 fino a 10 membri che'pu? essere saturo oppure pu? contenere almeno un doppio legame, pu? essere non sostituito oppure pu? essere sostituito da uno o pi? gruppi C^^-alchilici, per esempio metilici, oppure un idrossi-gruppo e, oppure pu? contenere un altro etere?-atomo scelto fra ossigeno e zolfo;
Alk rappresenta una catena alchilenica diritta o ra. mificata di 1 fino a 5 atomi di carbonio?
Q rappresenta un anello di furano oppure tiofene in cui 1 *incorporamento nel resto della molecola avvie ne tramite legami nelle posizioni 2 e 5* l'anello di furano..' oppure tiofene portando eventualmente un altro sostituente ? adiacente al gruppo H^B^-Alk-; oppure <? rappresenta un anello di tiofene in cui 1'incorporamento nel resto della molecola avviene tra mite legami nelle posizioni 2 e 4, l'anello d? tio?m ? -?
fene portando eventualmente un altro sostituente R^ adiacente al gruppo R^R^N-?lk con la cond?giooft elle quando il gruppo R^RgN-Alk ? nella posizione allora il gruppo R^ ? nella posizione 5? oppure <? rappresenta up anello di benzene in cui 1'incorpora mento nel resto della molecola avviene tramite lega mi nelle posizioni 1 e 3 oppure 1 e 4;
R^ rappresenta alogeno oppure y[-alchile che pu? essere sostituito da idrossi oppure ^-alcosai; X rappresenta ossigeno? zolfo? UH, metilene oppure un legame;
Y rappresenta ossigeno, zolfo, metilene oppure un legame;
n rappresenta 0? 1, 2 oppure 5 ed n ? un intero da 2 a 5, con le condizioni che (a) il numero totale di atomi nella catena XCCHgJ^Y?CHg^ eia un intero da 3 ad 8; (b) quando X ed I rappresentano ossigen? oppure zolfo? allora u? 2 oppure 31 (c) quando X rappresenta NH, allora Q ? un anello di benzene ed Y rappresenta metilene oppure un legame e (d) quan do Q rappresenta un anello di benzene, X rappreseli ta ossigeno ed n rappresenta 1, allora m pu? rappre, aantai-e addizionalmente 1 ed Y pu? rappresentare ad diziemalmente CHOR^ dove R^ rappresenta idrogeno oppure acile; e
Rj rappreeenta idrogeno? alchile, alchenilet arpichi le oppure C2-6-?lchUe sostituito da idroasi od alcossi;
A rappresenta 5 e B rappresenta CR^; oppure
A rappresenta CR^ e B rappresenta N; ed rappre senta
i) un gruppo Cg^g-alcbilico diritto p ramificato sostituito da due o tre gruppi oss?dr?l?ci, alcossi oppure aciloss? oppure il gruppo diidrossialcbilico pu? fognare una struttura acetal?ca ciclica oppure chetalica ciclica della formula
CH-
I
0
% <?>7
in cui p ? 0 oppure 1 ed Rg ed che possono essere uguali o differenti? rappresentano ciascuno idrogeno, un gruppo C^^-alchilico od un gruppo fe. nilico; oppure
ii) il gruppo (CH2) (CH2)rRg dove q rappresenta un intero da 1 a 4 cos?reso, r rappreaenta un inte ro da 1 a 6 compreso, Z rappresenta ossigeno oppure zolfo e, quando r rappresenta 1, SQ rappresenta il gruppo CE=CH2* alchenile od il gruppo CORg dove Rq ? idrogeno, idrosei, alchilo, amichilot Oleosa! od il gruppo $???! dove ?o * idrogeno od alchile ed R^ ? idrogeno od alchile e quando r rappresenta un intero da 2 a 6, Hg ha qualsiasi dei significati dati sopra oppure pu? rappresentare addizionalmente idrosei, alcossi, arilossi od il gruppo NRj^R^ dove ? idrogeno od alchile ed Rj? ? idrogeno, al chile, acile, alcossi-carbonile, alchilsolfonile oj> pure arilsolfonile, con la condizione che il totale di q ed r sia preferibilmente 6 oppure meno; oppure iii) il gruppo (CHg^SCCH^PyR.^ dove x rappresenta 1 oppure 2, y rappresenta 0 oppure 1 ed R-^ rappre senta un gruppo etero-aril?co; oppure
iv) un gruppo aralchilico od etero-aralchilico in cui la porzione alchilica ? sostituita da idrossi, alcossi oppure acilossi.
Nella formula (I) di cui sopra, il termine "alchile" come gruppo o parte di un gruppo significa che il gruppo ? diritto o ramificato e, se non viene indicato altrimenti, contiene da 1 a 6 atomi di carbonio ed in particolare da 1 a 4 atomi di carbonio, per esempio metile oppure etile, ed il termine "alchenile" significa che il gruppo ha preferibilmente da 3 a 6 atomi di carbonio. Il termi ne "cicloalchile" significa che il gruppo ha 3 fino ad 8 atomi di carbonio. Il termine *'arile? come gruppo o parte di inigruppo significa preferibilmejg, te fenile oppure fenile sostituito, per esenq>ip fe* nile sostituito con uno o pi? gruppi C^_yisilch!4i<c>^ oppure C^^-alcossi od atomi di alogeno, per esempio fluoro. Il termine "acile" significa un gruppo aroi le, araloanoile oppure C^_g-alcanoile, per esempio acetile, formile, fenilacetile oppure benzoile. Il termine "eteroarile<R >come parte di un gruppo entro la definizione di significa un anello monociclico a 5 oppure a 6 membri contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti fra ossigeno, azoto e zolfo, per esempio tienile, piridile, furile oppure t?azolile. Lo anello eteroaril?co pu? essere non sostituito oppure sostituito da Cj^ -alchile, C^y-alcossi , idros si, idrossi-alchile, ammino-alchile, alehilamminoalchile, dialchilammino-alcbile oppure alogeno. Il termine ?eteroarile? come parte di un gruppo entro la parte (IV) della definizione di significa un anello monociclico a 3 oppure a 6 membri contenente un etero-atomo scelto fra ossigeno, azoto e zolfo, per esempio tienile, piridinile oppure furile, even tualmente sostituito da un gruppo C^_^-alchilico. La porzione alcbilica di un gruppo etero-aralchilico ? una catena Cj^ -alehilica diritta o ramificata e l'anello etere:? arilico ? legato alla porzione alchilica tramite un atomo di carbonio. Il termine "eteroarile" entro la definizione di R^ significa un anello insaturo monociclico oppure biciclico con tenente da 5 a 10 atomi scelti fra carbonio, ossi*? gene , azoto oppure zolfo. Se l'anello eteroarilico ? monociclico, esso contiene di preferenza 5 oppju re 6 membri e se ? biciclico, esso contiene di preferenza 9 oppure 10 membri. Esempi di tali anelli etero-arilici sono furile, tienile, pirrolile* piri dinile, piriraidinile, triazinile, ossazolile, triazolile, tetrazolile, tiazolile, tiadiazolile, isochinolile, chiudile, indolile oppure bensos.sazolile. La stru-,ttu.r??a:?,ad aneilvilo pu 1.? 1 J,es?.?=sere,.ncon?t^sj,oi.sJ.t*iitl?.u*?? ta. opp-ure s*oHsr.tit,?u?iCta?iO dia u,n'o?.?-, o*v..pidt^^ gurvuvppi!,?7 s?cI<exl i.tiji* t fCra<* >?
C,1-,5?a'lchile, *C.1-3-,-alcossIi op .p.urei-idL?.r?o?vss>iu.io >aiu-
^Un'??a??spetl?t'oJ dell* ?!i irn1ve*nzion,e sii rAiv*fe?r'iC*sce ai.c X.p?* .W-<*>
post,i d.i.sfovrmula (?.I) in cui R, 4i * 2 A, R0yC, .. xRx' , Al?k,Q ?', Y,<4>ny /><?>
n ed m sono come definiti sopra ma escludendo le pioss..ibili^t?4 ajddizio?na?*lti?iper m?e??d?.I^ d.a;tei, idj,ailla.4.?JcxoinXd?<: ><
zions.(?d)ie'd A r?*a?p?pre?sient.a N e 'B?rvapp'r?esenta CRc op<* >ir <' >L ^ / , ^,.??? pure A rappresenta,CRc e B rappresenta N dove Rc ? come definito^nella possibilit? (i) di cui sopra op piire nella possibilit? (ii) di cui sopra (eccetto, che q pu? rappresentare soltanto 1 oppure 2).
Un altro aspetto dell?invenzione si riferisce a composti di formula (1) in cui B^? Bg, K^? Alle? Q, X,Y, n ed m sono come definiti sopra ma escludendo le possibilit? addizionali per m ed Y date dal la condizione (d) ed A rappresenta N e B rappreseli ta CR^ oppure A rappresenta CH^ e B rappresenta N dove B^ ? come definito nella possibilit? (iv) di cui sopra.
Composti preferiti di formula (I) sono quelli in cui:
E^ rappresenta C^g-alchile (per esempio metile, pr? pile, butile oppure eptile), C^^-alchile sostituito da un gruppo trifluorometilico (per esempio 2,2,2-trifluoroetile) , Cg ^-alchile sostituito da idrossi oppure un gruppo di-C alchilanaaino (per esempio 5-idroesipropil~ oppure dimetil-anaainoetile), C^y-c?cloalchile (per esempio cicloesile), C^^-alchenile (per esempio allile), fenil-C^^-alchile (per esempio benzile), oppure un gruppo eteroaril-C. ,-alchilico dove l'anello eteroarilico contiene un etero-atomo (per esempio 2-furilmetile) ;
Rg rappresenta idrogeno oppure metile; oppure
???^ rappresenta un anello a 5-8 membri contenente eventualmente un doppio legame, un atomo di ossi.
ge?o oppure un sostituente alchilico (per esempio metilico) ,(per esempio piperidino, morfolino, 4-metilpiperidino, pirrolidino, esametilenimaino oppure tetraidro-piridino);
Alk rappresenta metilene;
Q rappresenta un anello di benzene incorporato nel resto della molecola tramite legami nelle posizio ni 1 e 3;
oppure un anello di furano incorporato nel resto de!L la molecola tramite legami nelle posizioni 2 e 5 por tante eventualmente un sostituente adiacente al gruppo R^RgN-Alk dove R^ ? falchile (per esempio metile); od un anello di tiofene incorporato nel resto della molecola tramite legami nelle posi, zioni 2 e 4 con il sostituente R-^R^-Alk nella posi, zione 2; con le condizioni .che quando Q ? un anello di benzene come ora definito, allora X ? un lega me, n? 0, Y ? ossigeno od m ? 5? 4 oppure 5* oppu re X ed Y rappresentano entrambi ossigeno ed n ed m sono entrambi 2, opppure X ? ossigeno, Y ? CHOH ed n ed m sono entrambi 1; e quando Q ? un anello di furano oppure di tiofene come appena definito, allora X ? un legame ed Y ? zolfo oppure CIL,, n ? 1 ed ? ? 2 oppure Y ? ossigeno, n ? 1 ed m ? 3;
rappresenta idrogeno oppure alchile (per esempio metile) ;
rappresenta un gruppo C2-4~alchilico sostituito da due idrossi-gruppi oppure un 2,2-di-C^^-olchile (per esempio un gruppo (d?metil)~l,3-dios?olan-4-ile oppure
R^ rappresenta fenil-C^^-alchile (per esempio beasi, le) oppure ?teroaril-C^j-alchile (per esempio furilmetile oppure piridilmetile) in cui la poi? zione alchiiice ? sostituita da idroesi* 0^ *= aloanoilossi (per esempio acetilossi) oppure (P?<1>*esempio metossi); oppure
R^ rappresenta il gruppo (^?^ ^ZCCH^^RQ in cui q ? 15 r? 1 fino a 4 quando Z ? ossigeno oppure r ? 1 quando Z ? zolfo ed HQ ? idrosei? il gruppo -CHeCHgs di-Cj-j-alchilammino (per esempio dimetilammino) od il gruppo COOR^ dove ? C^^-alcossi (per esempio etoasi) oppure il gruppo JJHR^ dove <E>11 ? C^j-alchile (per esempio metile); oppure Re-rappresenta il gruppo(CH2)XS(CH2) R15 dove x rap presenta 1 ed il gruppo eteroarilico R^ ? tetra zolile oppure ti&diazol?le e ciscuno dei quali ? sostituito da C^j-alct?ile (per esempio metile), oppure R^ ? furile;preferibilmente y ? 0 ed <?>?5 ? l"<me>til-lH-tetrazol-5*ile?
Entro il significato preferito di R^ composti in cui Rj- ? definito come segue possono venire considerati come un aspetto separato dell<1>invenzione, fi5 rappresenta un gruppo C^ -alehUioo sostituito da due idrossi-gruppi oppure un gruppo 2,2-di-C^_j-alchile (per esempio dimetil)-l,5-diossolan-4?ile; oppure
rappresenta fenil-C^w^?=-alchile (per esempio ben zile) in cui la porzione alchilica ? sostituita da C^^-alcanoilosgi (per esempio acetilos&i) oj> pure C^2?<a>^<coss>^ (PC*? esempio metossi), oppure eteroaril-C^^^-alcliile (per esempio furilmetile oppure piridilmetile) in cui la porzione alchiljl ca ? sostituita da idrossi? C^^-alcanoilossi (per esempio acetilossi) oppure Cla2~<a>^9<0SSi >(P<er >esempio metossi); oppure
R^ rappresenta il gruppo(0?2/^?(0?2)?? i& cui q ? 1? r ? 1 Tino a 4 quando Z ? ossigeno oppure r ? 1 quando Z ? zolfo, ed Rg ? idrossi, il gruppo CH=CH2t di-Cj^-alchilanuaiiio (per esempio dimetilammino), oppure il gruppo CORq dove Rq ? C^_^~ alcossi (per esempio etossi) oppure il gruppo NHR^ dove ? C^^-alchile (cetile) oppure; R^ rappresenta il gruppo(GH2)??(CH2) ^ in cui .
x rappresenta 1 ed il gruppo eteroarilico R^ e tetrazolile oppure tiadiazolile ciascuno dei qua li ? sostituito da C^^-alchile (pei*esempio meti le) ? oppure ? furile; preferibilmente y ? 0 ed R15 ? 1-metil-lH-tetrazol*5-ile.
Un gruppo particolarmente preferito di compoeti ? costituito da quelli di. formula (II)
R1R2ITCH2QX(CH2)nY(CH2)?NH-y || CU)
N?* B
in cui
R^R^ rappresenta diO^j-alchilammino (per esen?pio dimetilammino), furilmetilammino oppure.pirroli dino, piperidino* 'l?metilpiperidino, tetraidror piridino oppure eaametilenimaino,preferibilmen te piperidino; D . A rappresenta H e B rappresentaCR^ oppure A rappre. senta CR^ e B rappresenta N dove
R^ rappresenta C2 falchile sostituito da due idrosBigruppi, 2,2-di-C^_^-alchile (per esempio dimetti)-1 }3-dio8solan-4-ile, (l-metil-lH-tetrazol*?5-il)-tiometile oppure
R^ rappresenta fenil~C^e^-alchile (per esempio bendile) od eteroaril-Cj-j-alchile (per esempio furrlaetile oppure piridilmetile) in cui la porzione ?lchilica ? sostituita da idrossi oppure feail-Cj^-^lc?iile (per esempio bensile) .in <^L? la porzione alchil?ca ? sostituita da ;y alcanoilossi (per esempio acetiloss?) oppure C1_g-alcossi (per esempio metoesi) oppure R^ ra|> presenta il gruppo(CH2)Z(CH2)rHg dove Rg ? idros, si oppure di-C^j^alchilammino (per esempio dimetilammino) , Z ? ossigeno ed r ? oppure Rg ? il gruppo CEhCH^ oppure il gruppo COR^ dove R^ ? C?^ y|-alcossi (per esempio etossi), Z ? ossigeno oppure solfo ed r ? 1; e
Q ? 1?3-benzene ed X ? un legame? a ? 0, 7 ? ossige no ed m ? 3 oppure 4-, preferibilmente 3; oppure X ? ossigeno? n ? 1? 7 ? CHOH ed m ? 1; oppure <? ? 2,5-furano oppure 2,4?tiofene, X ? un legame, 7 ? zolfo, n ? 1 ed i ? 2, con la condizione ohe R^RpN sia di-Cj_^-alchilammino quando Q ? un anello di furano oppure di tiofene?
Un altro gruppo particolarmente preferito di composti comprende quelli di formula (li) in cui R^RpN ? dimetilammino, <? ? 2,5-furano, X ? un legame, 7 ? zolfo, n ? 1, i ? 2; oppure RjRpN ? dimet?lammi no oppure pirrolidino, piperidino oppure esametilenimmino? preferibilmente piperidino, Q ? un 1,3-benzene, X ? un legame? 7 ? ossigeno, n ? 0 ed m ? 3 oppure 4?,prefer?bilmente 3? ed A rappresenta N e B rappresenta CR^ oppure A rappresenta CH^ e B rap ! presenta N, dove ? benzile in cui il gruppo aeti^ lenico ? sostituito da idrossi; con la condizione che ? quando Q ? un anello di furano, allora prefer? bilmente A ? N e B ? CR^..
Composti particolarmente preferiti nsono
5? ??2-?[[5-[(dimetilammino)~metil3-2~furanil3-metil]-tio3~etil 3-ammino3-l-*metil~a~fenil?lH-l,2,4-tria?ol-3-metanolo ,
l-metil-3-C C(l-metil-lH-t3trazol-5-il)-*tio3-metil3-? H-f13-C3~(l-piperidinilmetil)-fenossi3-propil3-1H-1 ,2,4-triazol-5-ammina,
1-aetil-a-fenil-3- CC3-?3-(l-piperidinilmetil)-fenossi 3-propil3-ammino3-1H-1,2?4-triazol-3-*?etanolo, 4-metilra-fenil-5? <[[>3-C3-(l*~piperidinilmetil)-fenosai3-propilD-asmino 1-4H-1,2,4-triazol-3-aetanolo,
l-metil-5*C3-C C(l-piperidinilmetil)-fenossi]~propil3-aomino3-lH-l ,2,4?trlazol-3-etan-l,2-diolo,
a-<[>l-metil-5"C?3-C3~(l-piperidinilaetil)-f enossi3-propil3-ammino 3-1H-1,2,4-triazol-3-il3-2-piridinmetanolo,
5-<[[>2-idrossi-3?C3-'(l?P?p?ridinilmetil)?fenossi3-propil3-amjaino3~l-metil-a-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-metanolo ,
5-CC3-C3-C(dimetilammino)?metil 3?fenossi3-propil3aimsino]~l-metil?-a~fenil~lH-l ,2 ,4-triazol?>-?etianmlo ?~t t2-t C5-C (diaetiiasBBino)-metil!l-3-tienil]-itptiJr3-tiol-etil Cammino J-l-metil-a-fenil-lH-l ,2 ,4-tyia^ol-3-metanolo ?
? loro sali fisiologicamente accettabili.
L'invenzione comprende i compostidi formula (I) sotto forma di sali fisiologicamente accettabili con acidi inorganici ed organici- Sali particolarmente utili comprendono cloridrati; bromidrati, solfati, metansolfonati , acetati, maleat?, succinati, citrati, tartrati, fumarati e benzoati. I composti di formula (I) e loro sali possono anche formare idrati e gli idrati dei composti di formula (I) sono anche essi da considerare parte della presente invenzione. I composti di formula (1) possono mostrare tautomeriemo e le formule vanno intese comprendere tutti i tautomeri. Quando possano esistere isomeri ottici, le formule vanno intese coprire tutti i diastareoisomari ed .<'>.enantiomeri ottici. Si deve intendere che la presente invenzione comprende bioprecursori dei composti di formula (I). Il termine bioprecursori significa composti aventi una struttura differente da quella dei composti di formula (X) ma che,per somministrazione ad un animale od un essere umano, si convertono nell'organismo ad un composto di formula (I).
I composti di formula (X) preferibilmente sotto forma di un sale possono venire formulati per la spm miniatrasione in qualsiasi maniera conveniente e 1$ invenzione comprende nel suo campo composizioni far maceutiche contenenti almeno un composto secondo la formula (I) adatto per l'uso in medicina umana oppu re veterinaria. Queste composizioni possono venire formulate in una maniera convenzionale impiegando uno o pi& veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili. Queste composizioni possono anche con tenere, se richiesto, altri ingredienti attivi, per esempio H^-antagonisti.
Pertanto, i composti di formula (I) possono ve. nire formulati per la somministrazione orale, bocca le, locale, parenterale oppure rettele. Viene prefe rita la somministrazione orale.
Per la somministrazione orale, la composizione farmaceutica pu? prendere la forma ad esempio di com presse, capsule, polveri, soluzioni, sciroppi o sospensioni preparati mediante mezzi usuali con eccipienti accettabili. Per la somministrazione boccale, la composizione pu? prendere la forma di compresse oppure losanghe formulate in maniera usuale.
I composti di formula (I) possono venire formu Iati per la somministrazione parenterale mediante iniezione di bolo oppure Infusione continua, for mulazioni per iniezione possono venire pre^nt^te in forma di dosaggio unitario in fiale oppvppe ?n contenitori per pi? dosi, con 1*aggiunta d? un con servante. Le composizioni possono prendere forpe quali di sospensioni, soluzioni oppure emulsioni in veicoli oleosi oppure acquosi e possono contenere agenti di formulazione come agenti sospendenti, sta bilizzanti e, oppure disperdenti. In altra maniera, 1 'ingrediente attivo pu? essere in forma di polvere per la ricostituzione con un veicolo solubile, per esempio acqua esente da sostanze pirogene, sterile, prima dell'uso.
I composti di formula (I) possono anche venire formulati in composizioni rettali quali supposte op pure clisteri da riteneione, per esempio contenenti usuali basi per supposte come burro di cacao od altri gliceridi.
Per l'applicazione locale, i composti di formu la (I) possono venire formulati come unguenti, creme, geli, lozioni, polveri oppure spruzzi in una ma niera convenzionale.
Per la somministrazione interna, un convenien te regime di dosaggio giornaliero dei composti secondo l'invenzione sarebbe 1 fino a 4 dosi per un totale di circhi3 mg fino ad 1 g per giorni, $pefe l?bilmente 3 fino a 500 mg per giorno, a *necpnda della condizione del paziente.
Si apprezzer? che nei metodi per la prepnyazio ne.di composti di formula (I) dati appresso,per ta luni stadi di.reazione pu? essere necessario proteggere vari sostituenti reattivi nei materiali di partenza per una particolare reazione e successiva mente eliminare il gruppo di protezione. Questa pr? tezione e successiva deprotezione possono essere particolarmente pertinenti, quando ed H2 siano atomi di idrogeno e, oppure quando sia un gruppo alchilico portante un sostituente idrossi e, oppure quando contenga un idrossi- oppure sminino-gruppo. Possono venire impiegati procedimenti di protezione e deprotezione standard, per esempio animine possono venire protette mediante formazione di un gruppo di ftalimmide che pu? successivamente venire scisso via mediante trattamento con una idrazina, per esempio idrato di idrazina od un'ammina primaria, per esem pio aetilammina.
Nel descrivere ? procedimenti che possono veni re usati per preparare i composti di formula (I) ed intermedi utili nella loro preparazione, qualsiasi
?'4?
fra R^ fino sd R,^j A| B, Alk, Qj X? ?, i> y n, si; p? q , r, x* ed y 119ile varie formule sono come d^finiti in formula (X) se non viene indicato altrimenti.
Composti di formula (I) in cui R^ rappre$ent,a il gruppo (CH2)q2(CH2)rRQ oppure (C? ^x<S>^<CH>2^ 1^ possono venire preparati mediante reazione di un triazolo di formula (I) in cui R^ rappresenta il gruppo R^<a >dove R^<a >? (CHp>)qL oppure -(CHJJ^L ed L ? un gruppo di distacco quale alogeno, mesilossi oppure tosilossi, con un anione <W>Z(CH.p Hg oppure ^SCCH^^R^ . L'anione pu? venire generato dal corrji sporgente alcool mediante trattamento con sodio od una base forte quale idruro di sodio in assenza o presenza di un solvente, per esempio dimetilformam mide , ad una temperatura nel campo da 20 a 120? oppu re dal corrispondente tiolo mediante trattamento con una base quale carbonato di sodio oppure potassio in presenza di un solvente, per esempio acetone, ad una temperatura entro il campo d? cui sopra.
Gli intermedi di formula (I) in cui R^ rappresenta il gruppo R^ dove R^ ? (CH^^L oppure -(CH^^L possono venire preparati facendo reagire il corri?? spendente composto in cui f?,. ? (CH^^OH oppure
con un cloruro di acido quale tionilcloruro, metanolsolfonil-cloruro oppure p~toluene aolfonilcloruro.
Gli intermedi di formula (I) in cui R^ r#ppr? senta il gruppo dove R?-<a >? (CH5) OH oppure -(CH2)xOH possono venire preparati come descritto nel brevetto inglese n.204-7238? e nel brevettp Euro peo n.4-8555.
Composti di formula (I) possono anche venire preparati mediante ciclizzazione di un appropriato intermedio. Cos?, composti di formula (I) in cui
R^ ? differente da un gruppo C2CT?-alchilico diritto o ramificato sostituito da due o tre gruppi acilossi, oppure un gruppo diidrossi^alchilico formante una struttura d? acetale ciclico oppure d? chetale c?clico oppure un gruppo aralchilico od etero-aralchi lico in cui la porzione alchilica ? sostituita da un acilossi-gruppo o Y ? differente da CHOR^ dove R^ ? scile possono venire preparati mediante ciclizzazione di un composto di formula (III)
?6
R1R2NAlk<(>?X(CH2)nY(CH2)iaHH-C-miHY' (III)
V'
in cui R^ ? un gruppo coine definito per R^* V ? NCf?c ed Y? ? idrogeno dove V ? ossigeno oppure
? S
V
zolfo ed R^ ? un gruppo come definito per R^ oppu re un gruppo convertibile ad esso nelle condizioni della reazione di ciclizzazione; oppure V ? JIH, ? un gruppo poi?e definito per R^ ed Y* ? CH^ Y* *
dove Y? ? z?lfo, ossigeno oppure NH; oppure ? ? zolfo oppure ossigeno,Y* ? CR^ ed R^g ? un gruppo j SH
Come definito per R^; oppure V ? HR^, ? idro gene ?d ?' ? CR^ dove Y" ? come definito sopra.
{ ? 5"
Pertanto, per esempio, in un'esecuzione del processo di ciclizzazione, un composto di formula (I) in cui A ? H e B ? il gruppo CR,-possono veni. re preparati mediante ciclizzazione di un composto di formula (IV)
; R, R1R?NAlkQX(CH2 )??(0?2)????0=??-?=? (IV)
H-CR '
v? ?
dove V rappresenta zolfo o preferibilmente ossige no ed U rappr iesenta due atomi di idrogeno, in assenza ? presenza di un solvente, per esempio un idrocarburo quale toluene, un ebetone quale aceto ne, oppure acqua, ed eventualmente con riscaldameli to, ad esempio, entro il campo da 50 a 90?.
\
Pu? essere conveniente preparare in situ composti di foiSaula (IV) in cui U rappresenti due ato
?
ni d? idrogeno trattando un composto di formata (?7) dove U rappresenta un gruppo di protezione bivalente che pu? venire facilmente allontanato per forbire due atomi di idrogeno, ad esempio un gruppo be&zi* lidenico, con un acido, per esempio acido cloridri, co ,preferibilmente con riscaldamento, ed in tali condizioni avverr? normalmente ciclizzazione per da re il corrispondente composto di formula (I).
In un<1>altra esecuzione della ciclizzazione di composti di formula (III), composti di formula (l) possono venire preparati mediante ciclizzazione di un composto di formula (7)
?16
B1H2NAlkQX(CH2)nY(CH2)mliHCNI?HC-H5 (7)
7? ?'
in cui ? un gruppo come definito per R^ e 7* ? NH ed i"? zolfo, ossigeno oppure NH oppure 7' ? zolfo oppure ossigeno ed Y? ? NH; oppure R^& ? idra geno, 7' ? NR^ ed ?" ? zolfo.
Quando Y" rappresenta zolfo, allora ? possibile tautomerismo con il gruppo NH adiacente,(cio? ??=?1?P,-) ed il gruppo SH pu? venire alchilato in con-SH
dizioni standard. Il composto S-alchilato pu? anche venire usato nel processo di ciclizzazione,, La ciclizzazione pu? venire effettuata riscaldando il composto (V)(per esempio nel campo ?a So a 150?) in assenza o presenza di un solvente (per esempio acetonitrile oppure dinetilforaama?de), oppu re in-condizioni basiche (per esempio impiegando idroasido di potaasio acquoso).
In una esecuzione conveniente di questo procedimento, un intermedio di formula (V) in cui ? un gruppo come definito per R^, V* ? NH ed Y<n >? ossigeno; oppure R^g ? idrogeno, V ? NR^ ed Y" ? ossigeno pu? venire preparato in situ mediante la reazione di una ammino-guanidina (VI)
?6
R1R2RAlk?X(CH2 )nY(CH2)mRH-C-R-im2 (VI)
V'
con un acido R^COOH oppure con un suo derivato atti vate. Derivati attivati adatti comprendono alogeau ri di acidi,per esempio cloruri di acidi, alchi1-cloro-formiati, anidridi di acidi comprese anidridi miste (per esempio anidride acetico-forisica), esteri come esteri alchilici, orto-esteri (come trialchil-orto-esteri , per esempio R^C(OEt)^ ed (l-alchil-2-piridinil)-esteri oppure derivati forma ti da un agente di copulazione quale carbonildiimidazolo od una carbodiimmide come dicicloesilcarbodiimmide .
L?acido e 1'ammino-guanidina (VI) possono veni, re riscaldati insieme, nelle quali condizioni lm ci clizzazione dell'intennedio (V) avviene direttaceli te per dare un compoto di formula (1). Nel caso di un derivato attivato, un solvente aprotico,per esem pio tetraidroforano, pu? venire usato a temperature fra quella ambiente e quella di riflusso. Quando si impieghi un acil-cloruro come derivato attivato, la reazione pu? anche venire effettuata in presenza di una base, per esempio un<1>asinina terziaria quale piri dina, che pu? anche venire usata come solvente.
In generale, intermedi di formula (IV) possono venire preparati dalle appropriate diamm?ne nediante metodi analoghi a quelli descritti nel brevetto inglese n.2047238A ed intermedi di formula (V) possono venire preparati dalle appropriate diamm?ne mediante metodi analoghi a quelli descritti nel brevetto inglese n.2023133A e nel brevetto Europeo n.48555.
Le aamino-guanidine (VI) possono venire preparate come descritto nel brevetto inglese n?2023133A e nel brevetto Europeo n.48555*
Composti di formula (!) in cui Alk ? CH2 possono venire preparati trattando un?aldeide :.?di for mula (VII)
OHC-?X(CH2)nT(CH2)m3 (VII)
con un'amina per esempio in un solvente qua le tetraidrofurano oppure un alcanolo,per esempio etanolo, con successiva riduzione impiegando ad esem pio un agente riducente idruro quale un boro-idruro di metallo alcalino oppure alcallno-terroso,per h
esempio boro-idruro di sodio oppure idruro di l?tioalluminio ? oppure idrogeno ed un catalizzatore metal. Ileo quale palladio oppure platino* Le reazioni pos. sono venire effettuate ad una temperatura da 0 ad ao?c.
Gli intermedi di formula (VII) possono venire preparati da composti d? formula (Vili)
tf?X(Cila)nY(CH2)mNH2 (Vili)
in cui W rappresenta un gruppo di aldeide protetto, per esempio un acetale ciclico quale un etilenacetale, mediante metodi analoghi a quelli qui descritti per preparare composti di formula (I) dalla appropriata diammina.
Composti di formula (I) in cui ?? ? un gruppo aralchilico od etero-sralchilico in cui la parte alchilica ? sostituita da idrossi possono venire preparati facendo reagire l'appropriata aldeide o ehetone con un composto litio-organico Ariti oppur re un reattivo di G-rignard ArMgalo dove Ar ? un a? propriato gruppo arilico, aralohilico, etero-ar^lico oppure etero-aralchilico ed alo ? alogeno<. La reazio ne pu? venire effettuata in un solvente adatto quale un etere, ad esempio etere dietilico? tetraidrofui? no od un miscuglio d? essi ad una temperatura da -70? a 50?,preferibilmente a -70? fino a 20? per la regione con ArLi ed a 0 fino a 50? per la reazione con ArMgalo. 11 materiale di partenza aldeidico oppure chetonico pu? venire preparato come descritto nel brevetto inglese n.2075007 e nel brevetto Europeo n.48555.
Composti di formula (I) in cui ha un signi ficato possono venir? convertiti a composti di for-mula (I) in cui ha un altro significato impiegando metodi standard di intereonversione.
Cos?? composti in cui R^ rappresenta un gruppo C2^-alchilico diritto o ramificato sostituito da due o tre acilossi-gruppi oppure R^ rappresenta un gruppo aralchilico od etero-aralchilico in cui la porzione alchilica ? sostituita da un acilossi-gruppo, oppure Y rappresenta CHOE^ dove R^ ? acile? poss? no venire preparati facendo reagire il corrisponder te alcool con un derivato attivato (per esempio un cloruro di acido od una anidride di acido) di un acido appropriato. La reazione pud venire effettua, ta a temperatura ambiente, eventualmente in ppesen za d? un solvente (per esempio piridina, teir&idro furano, acetone oppure dimetilformammide) e, preferibilmente, in presenza di una base (per esempio piridina, trietilaamina od un carbonatp d? metallo alcalino quale carbonato di potassio).
Composti in cui R,- rappresenta un gruppo
C^^-alchilico diritto o ramificato sostituito da due o tre alcossi-gruppi oppure He rappresenta un gruppo aralchilico od etero-aralchilico in cui la porzione alchillca ? sostituita da un alcossi-gruppo possono venire preparati dal corrispondente alcool mediante trattamento con un agente alogen&nte, per esempio tionileioruro, seguito da reazione del risultante alogeno-composto con un appropriato alcano lo in presenza di sodio ad una temperatura nel cam po da 20 a 50?* Alternativamente, 1<1>alogeno-composto intermedio pu? venire trattato con un alesinolo appropriato in un solvente quale dimetilformammide, in presenza di una base forte quale idruro d? sodio, ad una temperatura nel campo 4a 20 a 100?, Composti in cui rappresenta il gruppo , (CHpJqZCCH^^Rg dove Rg? RR^2?3 <ed >r? presentano ciascuno idrogeno oppure alch?le possono venire preparati dal corrispondente alcool ip cui RQ ? idroesi mediante trattamento con un reagente capace di convertire il gruppo Bg ad un gruppo d? distacco, per esempio tionilcloruro, con successiva reazione del risultante composto di formula (I) in cui Bcj rappresenta (CI^ ^ZCCHg^L dove L ? un gruppo d? distacco,per esempio alogeno, con ammon?aca od una ammina appropriata prefer?bilmente in un solvente quale alcanolo, per esempio etanolo, ad una temperatura nel campo da 80 a 120?? Composti in cui Bg ? il gruppo NHB^g possono venire convertiti a composti in cui Bg ? il gruppo dove ? un gruppo acilico od un gruppo arii- od alchil-solfonilico, mediante reazione con un derivato attivato dell'appropriato acido carbos. silico oppure solfonico.
Derivati attivati adatti comprendono.alogenuri di acidi, per esempio cloruri di acidi, alch?lcloroformiati, anidridi di acidi comprese,anidridi miste (per eaempio anidride acetico-formica) ed esteri quali esteri alehilici ed orto-esteri.
Da reazione con un alogenuro di acido viene pre feribilmente effettuata in presenza di una base, per esempio una base inorganica quale idross?do di sodio oppure una base Organica quale trietilaamtas o pi ridine. La reazione con un alchilcloroforniate vie, ne di preferenza effettuata in presenza di una baee, per esempio carbonato di pQtaesio oppure trietilammina, in un solvente quale dimetilforstamaide.<' >La reazione con un*anidride di acido viene effettuata in assenza o presenza di un solvente quale piridina.
I composti in cui fig ? il gruppo -CONR^QR^ possono venire preparati facendo reagire un derivato attivato del corrispondente acido carbossilico in cui Rg ? il gruppo -COgH, per esempio un estere, con ammoniaca od nn*?maina appropriata HRR^QR^^ in un solvente adatto (per esempio un alcool quale et? nolo) ad una temperatura da 20 a 120?C.
Composti in cui comprende il gruppo -CH(CH2)pCH- possono venire convertiti ai corrispon OH OH
denti composti in cui R^ comprende il gruppo -CHCCII^ CH
V
mediante reazione con un?aldeide od un chetone R^<j>R^CO, per esempio acetone in presenza di un acido, per esemplo acido p-toluenaolfonico. La reazione vie, ne effettuata in assenza o presenza di un solvente? per esempio benzene, ad una temperatura fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso.
Dove il prodotto di qualsiasi del procedimenti di cui sopra ? -una base libera e venga richiesto un sale di addizione oon acido, in particolare un sa le fisiologicamente accettabile, il sale pu? venire foimato in maniera convenzionale. Cos?, per esempio, un metodo generalmente conveniente di fornare i sali cons?ste nel mescolare quantit? appropriate della base libera e dell*acido in un solvente (solventi) appropriato, per esempio un alcool quale etanolo od un estere quale etilacetato. La presente invenzione comprende anche la interconversione di un sale del composto di formula (X) ad un altro.
La presente invenzione ? illustrata ma non limitata dagli esempi e preparazioni che seguono, in cui le temperature sono in ?C.
Se non viene indicato altrimenti, la silice usa ta per la cromatografia in colonna ? Kieselgel 60 della Merck (7734).
T.l.c. si riferisce a cromatografia in strato sottile e questa e la cromat?grafia preparativa vengono eseguite su silice impiegando, se non viene indicato altrimenti* tino dei seguenti sistemi solventi:
Sistema A: diclorometano:etanolo:ammoniaca 0*88 (30:8:1) Sistema B: diclorometano:etanolo:ammoniaca 0*88 (23:8:1) Sistema C: diclorometano?.etanolo:ammoniaca 0,88 (100:8:1) Sistema D: etilacetato:isopropanoloracqua:ammoniaca 0,88
(25:15:8:2)
Sistema E: diclorometano:etanolo:ammoniaca 0,88 (75:8:1) Preparazione 1
Metil-N-[2 ,3-diacetilossipropionil)-l-metil?2-(fenilmetilen)-idrazincarboeaimmido-tioato
Acido di-aeetilglicerico (13,8 g) venne riscal dato a ricadere in tionicloruro (50 mi) per 4 ore.
La soluzione venne evaporata nel vuoto e trasformata in azeotropo con toluene (3 x 50 mi) per dare un olio che venne usato senza ulteriore purificazione. Questo olio venne disciolto in diclorometilene (100 mi) ed aggiunto a gocce ad una soluzione di cloridrato di metil-l-metil-2-(fenilmetilen)-idrazin-carbossim mido-tioato (15,4-g) in diclorometano (250 mi) e trietilammina (19,3 mi) che era stata agitata prece dentemente a 20? per 0,5 ore* La reazione venne agi tata a 20? per 15 ore prima dell'aggiunta di acqua.
La fase organica venne separata, essiccata (PlgSQ^) ed evaporata per lasciare un residuo (7 g) che v?n
ne cromatografato impiegando etere nome eluente per dare il composto del titolo come solide ceroso giallo (4,6 g).
NMR (CBClj): 2,16, s, (IH); 2,2-2,7, a, <3H);
4,5&?5,45, ?, (3H); 6,57, e, OH); ?,67, e, (3H);
7,85, s, OH); 7,93, a (3H).
Preparazione 2
Metil-N-[2-acetilossi-C2?(fenil)-acetil33-l'Hmetil-2??(fenilmetilen)-?idrazin-carbossiinaido-tioato_
Una soluzione di acetilcloruro (11,35 g) in etere secco (50 mi) venne aggiunta lentamente ad una soluzione di acido mandelico (20 g) in etere (100 mi)* La soluzione venne riscaldata a ricadere per 3 gior ni prima di venire evaporata per lasciare un olio giallo pallido. Questo olio venne riscaldato a rica dere per 3 ore con tionilcloruro (31 g). Il tionilcloruro venne eliminato mediante distillazione azeo tropica con toluene per lasciare un olio (27,7 g) che venne usato senza ulteriore purificazione.
Questo olio venne sciolto in toluene (50 mi) ed aggiunto ad una sospensione di trietilammina (5,8 g) e cloridrato di metil-l-iaetil-2-(fenileaietilen^idrazin-carbossimmido-tioato (6,9 g) in toluene secco ( 180 mi). La reazione venne agitata a temperatura ambiente per 15 ore, versata in acqua ed .et?tratta con etere? L'estratto organico vepne ?? siecato (HgSO^) ed evaporato per dare il opn^^eto del titolo cono un solido crema (6,3 g).
m (CDC15): 2,25, e, (IH); 2,3-2,8, a, (10H);
3,95, 8, (IH); 6,7, s, (3H)j 7,8, S, (3H)j 7,9, s, (3H).
Preparazione 3
(i) 2-?2-idrossi-3-C3-(l-piperidinilmetil)-f enoesi3-propil3-lK-isoindoL-l,3*(2H)-diose _ _
Un miscuglio di 2-(oseiranilmetil)-lE~isoindol-l,3-(2H)-dione (9*10 g) e 3-(l-jHperidinilmetil)-fenolo (8,55 g) venne riscaldato a 130?C
sotto azoto per 10 minuti, il miscuglio risultante venne sciolto in cloroformio (100 mi), lavato con idrossido di sodio IN (2 ac25 mi), essiccato (MgSO^) ed evaporato per dare il composto del titolo come una gomma (17*65 $)-T.l.c. sistema C? Ef 0,60.
(ii) l-ammino-3- C3~C(1-piperidinilmetil)-fenossi3-2-propanolo_ _ _
Una soluzione di 2-[2-idrossi-3-C3-(l~piperi dinilmetil)-fenoesi 3-propil3-lH-isoindol-l,3-(2H)-dione (17*6 g) ed idrato di idrazina (2,5 g) in et? nolo (60 mi) venne riscaldata a ricadere per 3 ore.
Il miscuglio risultante venne evaporato fino ad un residuo solido che venne sospeso in acido cica ridrico IN (30 mi) e filtrato* Il filtrato vena? re so basico con un eccesso di carbonato di potassio ed estratto con isopropanolo (3 x 4-0 mi). Gli estrat ti isopropsnoliqi vennero essiccati (NagCO^) ed evaporati fino ad una gomma che venne cromatografata impiegando il sistema A. La cristalliszazione del prodotto da n-esano : etere (20 : 1) forn? il connpesto del titolo come grani incolori (7,7 g), punto di fusione 74-76,5??
Preparazione 4
5-CC3~(3~forrailfenossi)-propil3~amraino3-l-metil-afenil-lH-l ,2,4-triagol-3-ffletanoiacetato (estere)
Una soluzione di 3-r3-(l*3-diossalan-2-il)-fenossil-propanammina (6,0 g) e composto A* (11,33 g) in toluene (300 mi) venne agitata a 20? per 4 ore, venno aggiunto acido cloridrico 5N (30 mi) ed il mi scuglio venne agitato a 20? per altre 18 ore. Lo strato acidificato venne separato, lavato con tolue ne, reso basico con carbonato di sodio 2N ed estrat to con etilacetato. L'estratto venne essiccato ed evaporato per dare una gomma (9,0 g) che venne cromatografata su allumina attivata [Fhase Separations Ltd (UGl)3 impiegando etere: etilacetato : metanolo 50 : 50 : 1 come eluente per dare il composto del titolo (1,4 g) come una schiuma.
T.l.c. Sistema C; f?f 0,7
<a >Composto A e s0etil-N~C2i-acetilosgi-C2-(feiiii)-acetil33~l~metil?-2~fenil?etilen-idr*sinc&rbossimmido-tio&to.
Esempio 1
c<*'>
Emicitrato di l-metil-5~r3-CC(l-piperidinilmetil)? f enossi 3~propil 3- animino 3-1H-1 ,2 ,4*triazol-3-etan-1,2-diolo _______ _ _ _ _ Ad un miscuglio di metil-N-t2,3-diacetilossipropionil3-l-metil-2-?(fenilmetilen)-?drazincarbos> simmido-tioato (2,69 g) in toluene (100 mi) venne aggiunta 3-15-(1-piperidinilmetil)~fenossi3-propanammina (1,5 g) e le soluzioni risultanti vennero agitate a 20? per 16 ore prima dell'aggiunta di aci do cloridrico 5N (25 al) ed il miscuglio a due fasi venne agitato energicamente per altre 16 ore* Lo strato acido venne separato e lo strato di toluene venne lavato con acido cloridrico 2N. Gli strati aci-di combinati vennero lavati con toluene prima di ve nire resi basici e successivamente saturati con car borato di sodio solido. La soluzione basica venne estratta con etilacetato e gli estratti organici combinati vennero essiccati (MgSO^) ed evaporati. Il residuo (2,0 g) venne cromatografato impiegando cloroformio : metanolo (5 * l) come eluente per dare una schiuma (0,6 g). La schiuma vanne qcioJ.ta in etilacetato (2Q mi) con l?aiuto di metanolo 0* mi)
e trattata cqn una quantit? stechiometrica di acido
citrico in etilacetato (20 mi), sotto azoto. ?a sospensione venne <? >agitata a 20? per 0,5 ore, il composto venne raccolto ed essiccato nel vuoto per dare il composto del titolo come un solido bianco
(0,53 g),punto fusione: 73-74-? con rammollimento.
T.l.c. Sistema Dj Bf 0,46.
Esempio 2 (a)
5-C?2-idrossi-3- C3-(1-piperidiniImetil)-fenossi3-propil3-amminO 3-1-metil-a-fenil-lH-1,2,4-triazol-3-metanolo
Una soluzione di l-ammino~3-E3~(l-piperidinilmetil)-fenossi 3-2-propanolo (2.0 g) e metil-N-[2-acetilossi-?2-(fenil )?ucetil33-3L-aetil-2-( ?enilmetilen)-idrazin-carbossimmidotioato, composto A
(3,19 g) in toluene (60 mi) venne agitata a 20?
per 4 ore, venne aggiunto acido cloridrico 5? (9 mi) \
\ ed il miscagli? venne agitato a 20? per 16 ore e ri scaldato su bagnomaria bollente per 15 minuti. Lo
strato acido venne separato, lavato con toluene, re.
so baeico con bicarbonato di sodio acquoso saturo,
lavato con toluene e lo strato acquoso reso baeico
con idrossid? di sodio 5N. Lo strato baeico venne
estratto con 4-aetil-2-pentanone molto caldo
(3 x 100 mi) e gli estratti vennero lavati con (pia moia, essiccati e concentrati nel vuoto fino ad un volume di 150 mi dopo di che si verific? cristalli^ zazione. Il solido risultante (1,2 g) venne raccolto su un filtro e ricristail?zzato da 2-propanolo per dare il composto del titolo (0,63 g) come un solido bianco, punto di fusione 15*1?157?? Trovato: C, 66,2; H, 7*2; N, 15*2;
<C>25<H>33<?N>5<0>3 <richie>^<ei c>? 66*5? H, 7*4?? N, 15?%? Esempio 2 (b)
Venne preparata in maniera simile da composto A (1,5 g) ? 3~C3^(disetilassino)-?6tilj-fenossijpropanaamina (0,74 g)* eccetto che lo estratto di 4-metil-2-pentanone venne evaporato nel vuoto ed il:residuo (1*3 g) venne cromatografato impiegando il sistema A come eluente, idrato di 5^3-C3** i(dimetilaamxno)-metil]-?fenossi3-propil3-amraino3-l-metil-a-fenil-lH-i,254-triazol-3-metanolo (0,31 g) come una schiuma bianca.
Trovato: 0 63,7; H, 7,3; H, 16,6; ^22<H>29?5<0>2**? ^ richiede: C, 63,9; H, 7*59; N, 16,?6.
/
3, m, N.m.r. (CDC13-DMSO) ; 2,4-2,92, m, (6H); 3,05-3,<3>
(br), (3H); 4,4, s, (IH); 4,65, s(br),,(IH); 5,58, <s>,
2H) ; 6,4-6,75, s+s+q, (7H); 7,<85 >r S, (6H); (IH); 5,98, t (
8,0, quintetto (2H). (br ? ampio)
Esempio 2 (c)
Ba composto A (1,5 g) e 2-[2-[3-(l-piperidinilmetil)-fenossi]-etossi3-etanaaimina (0,99 z)* con le <'>Secrezioni che la fase acquosa venne estratta con etilaeetato molto caldo (6 x >50 mi) a pH ? e croata
' tograTata Impiegando diclorometano:etanolo:ammoniaca 0,88 (80:8:1) venne preparato in maniera simile
l-metil-a-fenil-5-? C2-C2-(3-(l-piperidinilm?til)-feno88i]-etossi]-etil3-ammino]-lH-l ,2,4-triazol-3-metanolo (0,45 g) come una gomma limpida
Trovato: C, 66r 95 ; H, 7,75; N,-14,65;
<C>26<H>35N5?3 richiede: C, 67;07; H, 7,58; N, 15,04%
N.m.r. (CDClj) : 2,4-2,9, m, (6H); 3-3;35, m, (3H); j 4,3, s, (IH); 5;6, t, (IH); 5,95, ra, (2H); 6;27-6,8, m, ] (5H); ?,.67, 2 xs, (GH)? 7;75, m, (4H); 8^.56, m, (6H). ? Esempio 2 (d)
5-tC2-C ?C5-?(dimetilammino)-metil]-3-tienil]-metilli-tio <]>-etil<]>-ammino]-l-metil-oc-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-metanolo
Una soluzione di 4?[[C2-(amminoetil)3-tio!]?
metil]-N,N-dimetil-2-tiofen-metanammina (1*09 g) e composto A (2 g) in toluene (40 mi) venne agitata a 20? per 4 ore. Venne aggiunto acido cloridrico 5N
(5 mi) ed il miscuglio venne agitato a 20? per 16
ore', poi riscaldato su bagnomaria bollente per 10 mintiti."Ir? strato acido venne reso basico fino a
' pH <">5 con'bicarbonato<' >di'sodio, lavato con toluene,
reso-basico Tino a pH 9 con carbonato di sodio ed
' estratto con etilacetato. L'<1>estratto in etilacetato <r ? >venne"?ssicrcato ed evaporato per dare?una gomma che
<~ >venne cromatografata impiegando il sistema'C come eluente per dare il composto del titolo (0,45 g) co me una schiuma di color fulvo.
N.m.r. (CDC13 + DMSO): 2,35-2,85, m, (5H); 3,01, s, (IH); ; 3,12, s, (IH); 4,33, s, (IH); 4,62, t, (IH); 5,75, br, (IH); 6,40, s, (2H); 6,45, s, (2H); 6,55, s, (3H);
6,5-6,7, t, (2H); 7,35, t, (2H); 7,75, s, (6H);
?.1 .c.sistema.A. Rf 0,5.
Esempio 3
( a) 1-met il-K-C 3- [3- ( 1-piperidinilmet il ) -fenossi ]-propilD-3-C (2-propenilossi)-metil )-lH-l ,2 ,4-triazol-5 -ematina
1-metil-5-t C3-C3-(1-piperidinilmetil)-fenossi]-propil]-ammino]-lH-l ,2,4-triazol-3-metanolo (3i59 g) venne sciolto in tionicloruro (10 mi) e riscaldato a ricadere per 13 minuti. La soluzione di color arancio venne evaporata sotto pressione ridotta per lasciare una gomma che venne agitata in acqua (35 mi) a 20?. Vennero aggiunti bicarbonato di eodio e carbonato di sodio (5 g) e la sospensione venne agitata con etilacetato. La fase organica venne separata, ej3 siccata per 1 ora con carbonato di sodio ed evapora ta nel vuoto per dare un olio. L'olio venne disciql to in alcool allilieo (10 mi) ed 'aggiunto ad una soluzione di sodio (0,5 g) in alcool allilieo (8 mi). Il<1>Miscuglio di reazione venne riscaldato su bagnomaria<^ >bollente per 6 ore, versato in acqua ed sstrat to con etilacetato. La fase organica venne estratta con acido cloridrico 2N. L'estratto acido venne reso basico fino a pH 9 con carbonato di potassio ed estratto^con etilacetato. La evaporazione degli estratti organici forni un olio (1,1 g) che venne crometograf ato impiegando diclorometano:etanolo: ammoniaca (70:8:1) come eluente per dare il composto del titolo come un olio (0,4 g).
Trovato all?analisi: c> 65,G4; H, 8,46; N, 17,44; <C>22<H>33<N>5?2 <r?Ch?ed?: C>' <66>;<14><? <n >' <8>,<33; N>, <17,>.<53>. T.l.c.j Sistema C Hf 0,4
(b) Da l-metil-5-CC3-f5-(l-piperidinilmetil)-fenosai)-propil]-ammino]-lH-l ,2,4-triazol-3-metanolo (3,59 g) e tionilcloruro (10 mi) con successiva aggiunta di una soluzione di sodio (0,3 g) in butan-1,4-diolo (10 g) venne preparato in maniera simile mediante questo procedimento il composto 4?[C1? metil-5-C[3-?3-(l-piperidinilmetil)-fenossi]-propil ]-ammino-lH-l,2,4-triazol-3-ill-metoesi]-butano lo con etanolo (2:1) (0,87<' >g).
Trovato in analisi:
C, 63,12; H. 8,81; N, 15,56; <C>23<H>27<N>5?3<?C>2<H>5<OH ric>^<ied>^<: >C/ 63;40<; >H, 8,87; N, 1541;
NMR (CDC13) : 2,8, t,. (IH) ; 3,0-3, 3, m, .(3H) ; 5,4, br.t, (IH) ; 5,62, s, { 2H ) ; 5,95, t, (2H) ; 6,4, m, (6H) ; 6,5, S, (311) ; 6,6, S, (2H) ; 7,0, br , (IH) ; 7^6, m, (4H) ;
7,9, m, (2H) ; 8,1-8, 7, m, (10H) .
Es?mpio 4a
Emiidrato di etil-<[[>Cl-metil-5-[[3-C3-(-l-piperidinilmetil)-fenossi3-propil]-ammino)-lH-l ,2,4-triazol-3-il3-metil]-tio]-acetato
1-meti1-5-C?3-?3-(-1-piperidinilmetil)-fenossi )-propill-aaminol-lH-l,2,4-triazol-3-metanolo , compo szo B, (7 ,2 g) venne disciorto in ti?ni?cloruro
(30 mi) a 20? e riscaldato a ricadere per 15 minu ti. La soluzione raffreddata venne evaporata nel vuoto e l'olio sciolto in acqua (30 mi), reso bas_i co cautamente con bicarbonato di sodio solido, venne aggiunto carbonato di sodio (3 g) ed il miscuglio estratto con etilacetato. L'estratto venne essiccato (??200^, 1 ora) ed evaporato per dare un olio.
L'olio risultante venne sciolto in acetone
(100 mi) e riscaldato a ricadere per 16 ore con car bonato di potassio anidro (2,76 g) ed etilmercaptoacetato (2,4 g). Il miscuglio venne fatto ripartire fra carbonato di potassio acquoso ed etilacetato.
L'estratto in etilacetato venne essiccato ed evapo rato ed il residuo (5,1 g) venne cromatografato im piegando il sistema E come eluente per dare il com-posto del titolo (2,9 g) come un olio giallo pallido. Trovato 58,7; H, 7,6; N, 14,8; 2535 <N>5C?,3,S.?H o richi?de 58,7; H, 7,7; N, 14,9%
<N>.m.r. (CDC13): 2,75, dd, (IH) ; 3-3,33
<(IH); >5,66-6, q+t, (4H); 6,23-6,7, s+s
<7>,61-7,86, m,-(6H); 8,45, m, (6H); 8,7 t, (3H)
I composti che seguono vennero preparati in ma niera similedal composto B e dagli appropriati mat? riali di partenza.
4 (b) Composto B (1,41 g), 5-?ercapto-l-metiltetrazolo (0,506 g) e carbonato di potassio (0,54 g) con le eccezioni che<? >il miscuglio venne cromatografato impiegando sistema C per dare un olio (1,0 g) che venne sciolto injetilacetato e trattato con acido cloridrico etereo in eccesso, fornirono bicloridrato sesquiidrato di l-metil-3-CC(l-metil-lH-tetrazo1-5-i1)-1io ]-meti1]-N-[3-C3-(1-piperidini1-metil)-fenoesi ]-propil]-lH-l,2,4-triazol-5-ammina (0,6 g) come una polvere bianca, punto di fusione: rammollisce lentamente al di sopra di 40?.
N.m.r (D20): 2,6, 2,9-3,0, m, (4II>; 5,^-5,9,m, (6H), 6,04, s, <(>3H): 6,4-6,6, s+m, .(7H); 7^,05, t, (2H) ;-7,9-8,6, m, (8H). ?<i>
4 (c) Composto B (1,41 g), 2-mercapto*??metiV-l?3*4-tiadiazolo (0,52 g) e carbonato di potassio (0,54 g) con l'eccezione che il miscuglio venne cromatografa to impiegando il sistema C, fornirono/>l-metil-5-CC(5-?etil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio3-metil3-N-C5-C5-(-l-piperidinilmetil)-fenossi3-propil3-lH-1.2.4-triazol-5-ammina (0,62 g) come una polvere bianca, punto di fusione: rammollisce a 65?? fonde a 72-74?.
Trovato: c, 55f9; H> 6 / 1. 20#7.
<C>22<H>3l<N>7<OS>2 C, 55,8; il, 6,6; N, 20,7% '
Esempio 5
3-[C4-(dimetilammino)-butoB8i3-metil3-l-metil-N-[5-[3-(l-piperidinilmetil)-fenossi3-propil 3-1H-1.2.4?triazol-5-ammina
4-C[1-metil-5-CC5-C5-(1-piperidinilmetil)-fenossi3-propil3-ammino3-1H-1 ,2,4?triazol-5-il3-metossi3-butanolo (0,5 g) venne sciolto in tionilcloruro (10 mi) ed agitato a 20? per 1,5 ore. La soluzione venne evaporata nel vuoto ed il residuo? disciolto in acqua (20 mi), reso basico con bicarbo nato di sodio solido e carbonato di sodio (circa 2 g), Il miscuglio venne estratto con etilacetato, lo estratto venne essiccato (Na2C03 1 ora), evaporato<1>
e l'olio residuo venne sciolto in dimetilammina et? nolica (3?t, 15 mi) e la soluzione venne riscaldata in un'autoclave ad 80? per 8 ore. La soluzione venne evaporata e l?olio residuo (0,5 g) venne cromato graTato impiegando sistema A come eluente per dare il composto del titolo (0,2 g) come un olio giallo pallido.
N.m.r. (CDC13): 1,74, dd, (IH); 3-3,32, m, (311); 5 <A a >5,58 5,86 6,24-6,64 s+s+m 7,48-8 (14H) 8,21-8,68 (10I-I) T.l.c. Sistema B; Rf 0,53?
Esempio 6
o-(2-furanil )-l-metil-5-C[3-t3-(-1-piperidinilmetil)-fenoB8i]-propil]-ammino]-lH-l ,2,4-triazol-5-metanolo Litio n-butile (1,55 M in n-esano, 5*96 mi) ven ne aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di fura no (0,61 mi) in tetraidrofurano anidro (20 mi) so_t to azoto a -40?. La soluzione agitata venne lasciata riscaldarsi lentamente fino a 20?, riscaldata a ricadere per 3 ore, aggiunta a gocce a 0? ad una solu zione di l-metil-5-C[3-C3-(l-piperidinilmetil)-fenossi)propil]-ammino]-lH-l ,2,4-triazol-3-carboi? saldeide (1,0 g) in tetraidrofurano ( 10 mi) e la soluzione risultante venne agitata a 20? per 18 ore.
Venne aggiunta acqua (20 mi), il miscuglio venne concentrato, estratto con etilacetato e l'estratto venne essiccato ed evaporato. L'olio residuo (0,9 g) venne cromatografato impiegando il sistema E per da re il composto del tiolo (0,16 g) come un olio bruno.
N.m.r. (CDC13) : 2,6, m, ( IH) ; 2 , 76 , t , (IH) ; 3 ^ 06-3, 08 , <m>' (2H); 3,23, m, (IH) ; 3, 65 , ( 2H) ; 4 , 25 , s , (IH) 7 <5>f<48>? t, (IH); 5,86, t, (2H) ; 6, 38 , cj, ( 2 H ) ; 6, 45 , s , (3H) :
6,56, s, (2H); 7,62, m, (4H) ; 7, 88 , quintdbfcp "( 2H) ; 8
m, (6H). , 36 ,<'>
T.l.c. Sistema A; Sf 0,7>
Esempio 7
3-(2,2-dimetil-l ,3-dio8solan-4-il)-l~metil-N-[3-r3-(l-piperidinilmetil)-fenossi]-propil3-lH-l ,2,4-triazol-^<' >ammina
Una soluzione di l-metil~5-CC3-C3-(-l-piperidinilaetil )-fenossi]-propil]-ammino1-1H-1,2,4-triazol-3-etan-1 ,2-diolo (0,08 g, 2,2-dimetossipropano (2,0 mi) ed acido 4-toluensolfonico (0,03 g) In acetone (10
mi) venne agitata a 20? per 16 ore, evaporata e fa?
ta ripartire fra carbonato di sodio 2N ed etilaceta
to. L'estratto in etilacetato venne essiccato ed evaporato e l'olio risultante (0,07 g) venne croma tografato impiegando il sistema E come eluente per
dare il composto del titolo (0,023 g) come una gomma color ambra.
N.m.r. (CDC13) : 2,78, t, (IH); 3,08-3,23, m, (3H); 4,96, dd, (IH); 5,48, t, (IH); 5,72, dd, (IH); 5,80, t, (IH); 5,88, t, (2H); 6,37, q, (2H); 6,46, s, (3H); 6,55, s, (2H) 7,62, m, (4H); 7,87, m, (2H); 8,4-8.6, m, (9H).
T.l.c. Sistema D; Rf 0,?.
Esempio B
N-metil-C ?C1-metil-5-CC3-C3-(-l-piperidinilmetil)-
fenossi3-propil]-ammino]-lH-l,2,4-triazol-3-il3-
metil3-tio3-acetaamide
Una soluzione di etil-[[[l-metil-5-[[3-[5-(l-
piperidinilme til)-fenoesi3-propil3-ammino3-1H-1,2,4-
triazol-3-il-metil3-tio]-acetato (O ,4 g) in metil-
ammina etanolica (33%? 20 mi) sotto azoto venne xd
scaldata a ricadere per 30 ore, raffreddata, evapo
rata nel vuoto, il residuo venne sciolto in acido
cloridrico 2N (20 mi) e lavato con etilacetato. Lo
strato acido venne reso basico con carbonato di po-
tassio, estratto con etilacetatoe 1'estratto venne
essiccato ed evaporato per dare un olio (0,28 g)
che venne cromatografato impiegando il sistema E
come eluente per dare il composto del titolo (0,13 g)
come un olio.
N.m.r. (CDC13) : 2,46,
m, (2H); 3,22, dd, (1 5,85
6,4, S+q, (4H); 6,46, (3II); 6
7,19, d, (311); 7,63, 7.86 8.42
(411); 8,57, m, (2H) .
T.l.c. Sistema A; Rf 0,7-Esempio 9
l-metil-a-fenil-5-[[3-[3-(l-piperidinilmetil)-feno8ai]& <' >propilllammihoD-lHii,2,4^triuzol-3-metanolo 'Composto con acido furmaPico ed etilacetato 40r56:5_ _ - -3&?-5?(iipiperidiniltnetriT)-fenossi3-propanamaina (0,72 g) e metil-N~C2-se?tiloeai-[2-(fenil)-ac?til]]-l-metil-2- (fehilnietil?n)-idrazihcarbOB8iamidotioato (T,T g) vennero riscaldati insieme come massa fusa per 2 ore a 60<? >per dare una gomma..Questa ?om ma v?nne di<'>sciolta in toluene ed agitata per 15 ore con acido cloridrico 5N- Il pH d?lia fase acquosa venne<' >regolato a pR 7 con carbonato di sodio e si la ?? Con tolu?ne ed etilacetato. La Tase acquosa venne r?sa b??i?a fino a pH IO Con carbonato di sodio ed estratta con ?ti?acetato. Gli estratti organici a pH 10 vennero essiccati (MgSO^) ed evaporati per la sciare un olio (1,1 g). L'olio venne cromatogr?fato impiegando diclorometano:metanolo:ammoniaca 0,88 (150:8:1) come eluente per dare un solido bianco (?,25 g), punto di fusione 42-52?/ Questo solido (0,112 g) venne disciolto in etilacetato e trattato con una soluzione di acido fumarico (0,05 g) in etilacetato per precipitare il composto del titolo che venne raccolto come un solido bianco (0,095 g), punto di fusione 80? .
NMR <(>CDC13 ) ? base libera 2; 4-2, 9 m, ( 6H) 0~3,4, m, ( 3H) ; 4 , 31 , S , (IH) ; 5, 93 , t (2H);
6, 3-6, 7 , q+s+s , (7H) 775-7; 75 m, (4H) ; 7, 92 .
8, 3-8, 7 , m, (6H) .
Esempio 10
4- metil-e-f enil-5-? t3-C3-(l-piperidinilmetil )-fenossi]-propil]-ammino]-4H-l ,2,4-triazol-3-ffletanolo Un miscuglio di acido ??mande?ico (30,4 g) e iodidrato di N-ammino-N^iiaetil-N^-C3-[3-(1-piperi^ dinilaetil)-fenossi]-propil]-iguanidina (22,55 g) venne riscaldato da 40?"<'>a 125<? >e mantenuto a 125? come massa fusa per 6 ore. La massa fusa molto calda venne astratta con acqua molto calda (250 mi) e 1 'estratto acquoso venne reso basico fino a pH 8 con carbonato di sodio solido ed estratto in etere. Lo estratto etereo venne raffreddato a 5? per dare un solido bianco che venne lavato con etilacetato bollente per lasciare il composto del titolo come un solido bianco (0,18 g), punto di fusione 186-188?. Trovato in analisi: C, 68,9; H, 7,7; N? 16,0;
G 25^53? richiede: C, 68,9; H, 7?6; N, 16,1%.
Esempio 11
Idrato di r4-metil-a-fenil-5-CC3-?3*rl-piperidinilmetil)-feno8si]-propil3-ammino-4H-l ,2,4-triazol-3-metanol3-acetato (estere).
Una soluzione di 4-metil-o-fenil-5-C[3-C3-(lpiperidinilmetil)-fenossi ]-propil3-amiaino]-4H-1,2 triazol-5-metanolo (0,10 g) ed anidride $i acido acetico (0,02 al) in piridina (2 al) venite agitata a temperatura ambiente per 16 ore. Venne aggiunta soluzione satura di carbonato di sodio e la sospensione venne estratta con etilacetato. La fase organica venne lavata con acqua e salamoia ed evaporata sotto pressione ridotta. Il residuo venne cristallizzato da isopropilacetato per dare il composto del titolo come un solido bianco (0,074 g), punto di fusione 69-91?C.
Trovato in analisi: C, 64,9; H, 7,5; N? 15,8;
C27H55?03H20 richiede: C, 65,3; H, 7*4; H, 14,1? Esempio 12
?-?l-metil-5-??3-(3- (1-piperidinilmetil)-fenossi]-propil?cammino 1-1H-1,2,4-triazol-3-il]-2-piridinmetanolo_ _ _ _ _ Litio-n-butile (1,6 M in n-esano, 8, 12 mi) v?ime aggiunto a gocce durante 15 minuti ad una so. luzione agitata di 2-bromo-piridina (1,86 g, 1,12 al) IN ETERE ANIDRO .LO mi) a -70? sotto azoto. La solu zione bruna venne agitata a -70? per 0,5 ore prima che venisse aggiunta a gocce una soluzione di 1-metil?5"?CC3?C3~(l-piperidinil?aetil)-fenossi3-propil3-ammino3-1H-1 ,2s4-triazol-3-carbossaldeide (2,0 g) in tetra?drofurano anidro (20 mi) a -70? e la eplu zione venne agitata a -40? per 2 ora prima pile yeni? se aggiunta acqua (20 mi) ed il miscuglio venne lasciato riposare durante la notte a 20?. Il miscuglio venne concentrato? estratto con etilacetato e lo estratto venne essiccato ed evaporato per dare un olio (2,5 g) che venne cromatografato impiegando il sistema E come eluente per dare un solido (0,43 g). Questo venne cristallizzato da etilacetato per dare il composto del titolo (0,25 g) come una polvere bianca, punto di fusione 152-154? (decomposizione). Trovato: C, 65*9? H, 7*4;N, 19,1, <C>24<H>52<N>6?2 C, 66,0,H, 7*4; H, 19,2? Esempio 13
Dicloridrato di 5-?C2-Crr5-*[(dimetileaffliino)-metil3-2-f uranil 3-metil 3-tio 3-etil3-ammino 3-1-metil-af enil-15-1 ,2 ?4-triazol-5-metanolo _ _
Una soluzione di 2-CCC5?t(dimetilaimaino)-raet il 3-2-furanil 3-metil 3-tio 3-etanammina (3,09 g) e met il-N-C 2-acet ilossi- C2- (f enil )-acet il 33-1-metil-2-(fenilmetllen)-idrazincarbosaimmido-tioato (5,9 g) in toluene (110 mi) verme agitata a tempera tura ambiente per 3 ore. Venne aggiunta un'altra quantit? d? set il-U- ? 2-ace tilo a s i- [ 2- ( f en il ) -a ce t i 13 ]-l-iae t il-2- ( f enilme t ilen)-idraz incarbossimmido-t ioato _ tzc.
(0,3 g) ed il miscuglio venne agitato a temperata ra ambiente per 1,5 ore. Al miscuglio di reazione venne poi aggiunto acido cloridrico 2? (22,5 al) <ed il miscuglio venne riscaldato su bagno maria bollen te per 1 ora. Lo strato acquoso venne regolato fino a pH 6 con carbonato di potassio e lavato con tolue. ne (2 x 30 mi). Lo strato acquoso acido venne reso basico con carbonato di potassio ed estratto con ete re dietilico ed etilacetato. Gli estratti organici riuniti vennero essiccati ed evaporati per dare una gomma bruna che venne cromatografata su silice impie gando diclorometano:etanolo^ammoniaca (65iS:l) per dare lina gomma bruna (1,35 g)* Questa venne sciolta in meti?acetato e trattata con cloruro di idrogeno etereo per dare un solido bianco che venne tritura to con etere secco per dare il composto del titolo (1,3 g) come un solido bianco fine, punto d? fusio ne 55-60? con rammollimento.
Nmr (CD^OIJ): 2,5,a* (5*0; 3*3, d, (IH); 3,6, d, <(>IH);4,15, s, (IH); 5,6, a, (2H); 6,3, m, (7H); 7,15* a, (8H).
Baempio 14
5-C?3-?3-? ?(2?furanilmetil)?ammino]-?metil3-fenosei3-propil <]?>ammino3-l<?>metil-e-fenil-lH-l,2,4*?triazol-*3? rietanolo
Una soluzione di 5^rC3^(5-?o*siill6no8si)-propil ]-ammino3-1-met enil-lH-1,2,4-triazol**3~ aetanolacetato (estere)<1,0 g) e furfurilamatine (5 mi) in etanolo (30 mi) venne agitata a 21? per 1,5 ore prima ohe venisse aggiunta una Sospensione di boroidruro di sodio (1,3 g) in etanolo (10 mi) ? l'agitamento venne continuato per altre 16 ore a 21?, Acqua (20 al) venne aggiunta, il miscuglio venne concentrato per eliminare etanolo ed il residuo acquoso venne estratto con meli?p?ntan-2-one. Lo estratto venne essiccato ?& evaporato per dare un olio. La furfuril-ammina in eccesso venne elimina ta nel vuoto ed il residuo vanne sciolto in acido cloridrico 239 io strato acido venne lavato con et ilacetato, reso basico (pH ??) con carbonato di sodio ed estratto con 4-metilpentan-2~on?. L*estrat to venne lavato con acqua, essiccato ed evaporato per dare una gomma bruna (0,65 g) che venne cromato, grafata su silice (iSerek JSo. 7729) impiegando il ei sterna 0 come eluente per dTare il esposto del titolo (0,5 g)come gomma rancio pallido.
5.1?c. Sistema C; Hf 0,35*
N.a.r, (CDC15), 2,50, db, (2H); 2,6-2,84, m, (5H); 3,14-3,4, m, (2H)i 3,24, d, (IH); 3,79, dd, (IH); 3,82, dd, (IH); 4,23, s, (IH); 5,5, t, (IH); 5,92, t{ (2H) J 6,23, S, (2H); 6,25, e, (2H); 6,44 q(dfc) , (2H); 6,56, s, (3H)i 6,6-8, a, (2t); 7,94, m, (2H). Esempio 15
3-Ct C (2-furanil)-metil]-tio 3-metil]-l-metil-N-[3-C3-(l-"P?peridinilmetH)-feno8siD-pxropil3-lH*?X ,2 ,4-triazoI-5-aamlna _ _ _ ?____ Una soluzione di 1-metil-5-CC3-?3-(~piperidinilmetil )-fenossiD-propil3-asmino3-1H-1,2,4?triazol-3-metaholo (3,59 g) in tionilcloruro (10 al) venne ri scaldata su bagno maria bollente per 10 minuti. La soluzione venne evaporata fino a secco ed il res?duo venne sciolto in acqua. Bicarbonato di sodio venne aggiunto alla soluzione finch? non si verific? pi? effervescenza. Tenne aggiunto carbonato d? sodio (3 g) e la sospensione venne estratta con etilacet&to. L'estratto organico venne essiccato ed eva porato per dare un olio bruno (4,1 g).
. Una porzione di questo olio (3,2 g) venne sciojL ta in etanolo assoluto (40 mi) ed aggiunta a gocce a 5? od una soluzione di furfuril-aercaptano (1,4 g) e sodio (0,34 g) in etanolo assoluto (20 mi). La sospensione venne lasciata riposare a temperatura ambiente per 18 ore, filtrata ed il filtrato venne evaporato fino a secco. Il residuo venne;,sciolto in acido cloridrico 0,2 N, lavato con etilacetato e re.
ao basico con carbonato di sodio solido in eccesso.
La soluzione basica venne estratta con etilacetato.
L'estratto organico venne essiccato ed evaporato
per dare un olio (2,2 g)che venne purificato median te cromatografia in colonna impiegando cloroformio come eluente per dare il composto del -titolo come un Olio (1,2 g).
T.l.c. Sistema Cl?,-Rf 0,4-5,
N.m.r. (CDC13) 2.7, d, (IH); 2.8, t, (IH); 3.0-3.4,m, (3H); 3.8, m, (2H); 5.5, t, (IH); 5.95, t, (211); 6.25, s, (2H); 6.3-6.7, in, (911); 7.5-8.1, in, (6H); 8.5, m, (6H).
Esempio 16
Composto di 5-(aetossifenilmetil)-4-metil-N-[[3-C3-(l-piperidinilmetil)-fenossi]-propil]-4H-l ,2,4-triazol-5-ammina con acido tartarico (1;1)_
Una soluzione di 4-metil-e-fenil-5-rC3-E3-(lpiperidinilmetil )-fenossi]-propil]-ammino]-4H-l,2,4-triazol-3-metanolo (0,37 g) in tionicloruro (3,0 mi) venne agitata a temperatura ambiente per 0,5 ore.
Il solvente venne eliminato nel vuoto. La schiuma rosa residua venne sciolta in metanolo secco (10 mi) ed aggiunta a gocce ad una soluzione di sodio (0,17g) in metanolo secco (10 mi). La soluzione di reazione venne agitata a temperatura ambiente per 0,5 ore, versata in acqua ed estratta con etilacetato. L'estrat^ to organico venne essiccato ed evaporato per dare una gomma (0,3 g). Questa gomma venne sciolta in etil? acetato e trattata con un eccesso di acido tartarico in etilacetato per dare il composto del titolo co^ <7 >me un solido bianco (0,26 g), punto di fusione*
88? con rammollimento.
N.m.r. (CD3OD) 2.5-3.1, in, (9H); 4.5, s, (IH); 5.6, s, (2H); 5.8, S, (2H); 5.9, t, (2H); 6.48, t, (2H); 6.60, s, (3H); 6.80, s, (3H); 6.85, m, (4M); 7.85, m, (2H); 8.2, m, (6H).
Esempio 17
5-CC2-C[C5-[(dimetilamaino)-metil3-2-furanil3-metil 3-tio3-etil]-ammino]-l-metil-?-fenil-lH-l ,2,4^-triazol-3-aetanolo_
Una soluzione di 2-[[5-?(dimetilaamino)-metil3 2-furanilmetil3-tio3-etanammina (3*09 g) e metil-N-[2-acetil-ossi-[2-(fenii)-acetil33-l-metil-2-(feniImetilen)-idrazin-carbossimmido- 1ioato (compo sto A) (5,9 g) in toluene (110 mi) venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore e venne aggiunta una ulteriore quantit? di composto A (0,3 g). Il miscuglio venne agitato a temperatura ambiente per altre 1,5 ore, venne aggiunto acido cloridrico 2M-(22,5 al) ed il miscuglio venne riscaldato su bagnomaria bollente per 1 ora. Lo strato acquoso venne regolato a pH 6 con carbonato di potassio e lavato con toluene. Lo strato acquoso acido venne poi reso basico con carbonato di potassio ed estratto con ete^ re dietilico ed etilacetato. Gli estratti organici combinati vennero essiccati ed evaporati per lascia re una gomma bruna che venne cromatografatd inpie guado diclorometanoietanoloiammoniaca (65:8:1) per dare una gomma bruna (1,95 g)? Una porzione di questa gomma (0,5 g) venne sciolta in tetraidrofurano secco e filtrata attraverso Florisil (un silicato di magnesio attivato). Il filtrato venne concentra to fino a piccolo volume per dare il composto del titolo (0.32 g) come un solido bianco, punto di fu sione 121-122,5??
Trovato: Cs 6Q,Q; H, 6,9? N, 17*5? C?c^2iJJF02S richiede: C, 59,8; H, 6,8; N. 17,4?.
Esempi di composizioni farmaceutiche
mg/compressa Ingrediente attivo 5,0 fino a 125,0 Cellulosa microcristallina farsa
copea USA 293,5 fino a 173*5 Stearato di magnesio farmacopea
britannica ?? 1*5- . - . Peso di compressione 300,0
Il fazmaco viene vagliato attraverso un vaglio da 250 ???,mescolato con gli eccipienti e pressato impiegando punzoni del diametro d? 9 msu Altre concentrazioni.possono venire preparate cambiando il ** O C 'd-}
?peso d? compressione ed usando punzoni adatti.
Le compresse possono venire ricoperte di pelli cola impiegando adatti polimeri formanti pellicola coma idrosoipropilmetil-cellulosa facendo uso di tecniche standard. Oppure, le compresse possono ve nire rivestite di zucchero.
Capsule mg/sapsule Ingrediente attivo 5*0 fino a 125,0 Amido 1500<K >(Farmacopea USA) 243>5 fino a 123,5 Stearato di magnesio Farmacopea
Britannica iiS-Peso di riempiEisnto 250,0
& Una forma di amido direttamente comprimibile.
L* ingrediente attivo viene vagliato attraverso un vaglio da 250 ?& e mescolato con gli eccipienti. Il miscuglio viene introdotto in capsule di gelati, na dura n,2 impiegando un*apparecchiatura adatta. Al tre dosi poesdro venire preparate cambiando il peso di riem?pimento e?* se necessario-^ cambiando la dimamnr 3ione della capsula.
Iniezione per somministrazione endovenosa
? peao/voluiae Ingrediente attivo 0*20 fine a 0,50 Acqua per iniezione Farmacopea
Britannica fino a 100,0
Pu? venire aggiunto cloruro di sodio per regola re la tonicit? della soluzione ed il pH pu? venire regolato a quello di massima stabilit? impiegando acido od alcali diluito. La soluzione viene preparata, chiarificata ed introdotta sotto azoto, od al^ tro gas inerte, in fiale di appropriata grandezza _si gillate mediante fusione del vetro. La iniezione vie ne sterilizzata mediante riscaldamento in un'autocla ve impiegando uno dei cicli accettabili. Oppure, la soluzione pu? venire sterilizzata mediante filtrazione ed introdotta in fiale sterili in condizioni asettiche.
Sciroppo. . . ? -mg/5 mi di dose Ingrediente attivo .5,0 fino a 250,0 Sacc-a?rosio? ? , m 27,*9:5,0 fino a 2550,0 Glicerina 500,0 Tampone, aroma, colore, a
seconda della necessit?
Acqua distillata fino a 5,0 mi L'ingrediente attivo, tampone, arom,a, conservar.
in
te e colore vengono sciolti/un po' dell'acqua. Il <' >rimanente dell'acqua viene riscaldato fino a circa 90?C ed il saccarosio viene sciolto in quest'acqua e raffreddato. Le due soluzioni vengono mescolate, regolate a volume e chiarificate mediante filtrazio ne. Oppure, l'ingrediente attivo, saccarosio, tampone, ar?ma, colore e conservante possono venire me
<' *' >?
scolati e la polvere introdotta in bottiglie per ve nire ricostituita pi? tardi mediante l'aggiunta di acqua.
Negli esempi di cui sopra, l'ingrediente atti? vo ? preferibilmente C2-CCC5-C(dimetilammino)-metil ]-?2-furanil]?-metil]-tio]**etill-ammino]-lmetil-o-fenil-lH-l ,2,4-tria2ol?3-metanolo sotto for ma di un sale fisiologicamente accettabile, per eseia pio il cloridrato.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Composti della formula generale (I)
RjRgN-Alk-Q-X- (CH2)nY(CH2)
e loro sali fisiologicamernte accettabili ed idra ti , in cui
R^ rappresenta idrogeno, C^^-alchile , cicloalehl le, alcbenile, aralchile, etero^aralchile, trifluoroalchile oppure alchile sostituito da idrossi, fOLcoi? si, am ino, alchilammino, dialchilamsino'oppure cicloalchilo; ed R2 rappresenta idrogeno oppure C^^-alchile; oppure ed R2 possono formare, insieme con l'atomo di azoto al quale sono attaccati, un anello a 5 fino a 10 membri che pu? essere saturo oppure pu? contenere almeno un doppio legame, pu? essere non sostituito oppure pu? essere sostituito da uno o pi? gruppi C^_j-alchilici oppure un idrossigruppo e, oppure pu? contenere un altro etero?atomo scelto fra ossigeno e zolfo; Alk rappresenta una ca tena alchilenica diritta o ramificata di 1 fino a 3 atomi di carbonio; Q rappresenta un anello di furano oppure di tiofene in cui 1'incorporamento nel resto della molecola avviene tramite legami nelle posizio. ni 2 e 5? l'anello di furano oppure tiofene portando eventualmente un -altro sostituente R^ adiacente al gruppo R^R^-Alk; oppure Q rappresenta un anello di tiofene in cui 1'incorporamento nel resto della molecola avviene tramite legami nelle posizioni 2 e 4?, l'anello di tiofene portando eventualmente un all tro sostituente R^ adiacente al gruppo R-^R^Alk con la condizione che quando il gruppo ? nella posizione 4, allora il gruppo f?^ ? nella posizione 5; oppure Q rappresenta un anello di benzene in cui 1 'incorporamento nel resto della molecola avviene tramite legami nelle posizioni 1 e 3 oppure 1 e 4; R^ rappresenta alogeno oppure y|-alchile che pu? essere sostituito da idrosei oppure C^^-alcossi; X rappresenta ossigeno, zolfo, HH, metilene oppure un legame; Y rappresenta ossigeno, zolfo, metilene oppure un legame; n rappresenta 0, 1, 2 oppure 3 ed m ? un intero da 2 a 5 con la coedizione che (a) il numero totale di atomi nella catena X(CJL>)nY(CHp)ffi sia un intero da 2 ad 8, (b) quando X ed Y rappre sentano oss?geno oppure zolfo? allora n ? 2 oppure 3 ? (c) quando X rappresenta HH, allora ? ? un anel. lo di benzene ed Y rappresenta metilene oppure un legame e (d) (piando ft rappresenta un anello di bejn zene? X rappresenta ossigeno ed h rappresenta 1, allora m pu? rappresentare addizionalmente 1 ed Y pu? rappresentare addizionalmente -CHORj^, dove rappresenta idrogeno oppure ac?le; e
Rj rappresenta idrogeno? alchile? alchenile, araichi le oppure Cg^g-alchile sostituito da idrossi oppure alcossi;
A rappresenta N e B rappresenta CR^; oppure
A rappresenta CR^ e B rappresenta B; ed R<~ rappre senta
i) un gruppo Cp^-alchilico diritto o ramificato sostituito da due o tre gruppi ossidrilici? alcossi oppure acilossi oppure il gruppo diidrossi-alehilico pu? formare una struttura di acetale c?clico oppure di chetale ciclico della formula
?? >??
?CH CH-i 1
0 ^ o
R/ *7
in cui p ? sero oppure 1 ed ed che possono essere uguali o differenti, rappresentano ciascuno idrogeno, un gruppo ^-alchilico od up gruppo fenilico; oppure
ii) il gruppo (CH2)q?(CH2)rBg dpve q rappresenta un intero da 1 a 4 compreso, r rappresenta un int? ro da 1 a 6 compreso* 2 rappresenta ossigeno oppure zolfo e, quando r rappresenta 1* Rg rappresenta il gruppo CH=CH2, alchenile od il gruppo CQR^ dove R^ ? idrogeno, idrossi* alchile* amichile* alcossi oppure il gruppo NR^QB^ dove ?^0 ? idrogeno oppure alchile ed R^ ? idrogeno od alchile e quando r rap presenta un intero da 2 a 6, Rg ha qpalsiasi dei si. gn?ficati dati sopra oppure pu? rappresentare addizionalnente idrossi* alcossi, arilossi od il gruppo <NS>l2?5 dove R^2 ? idrogeno od alchile ed R^ ? idrogeno, alchile, acile* alcossi-carhonile* alchilsolfonile od aril-solfonile; oppure
iii) il gruppo (CH2)^S(CH2)^?^ dove x rappresenta 1 oppure 2,7 rappresenta zero oppure 1 ed R^ rap resenta un gruppo etero-arilico; oppure
iv) un gruppo aralehilico, od eter?o-aralchilivco in cui la porzione alchilica ? sostituita da idrossi, alcossi oppure acilossi?
2. Composti come rivendicati nella rivendica zione 1, in cui:
rappresenta un gruppo Cj_g?alchile, C^_^-alchile sostituito da un gruppo trifluorometilico, C0 t]-alchile sostituito da idrossi od un gruppo di-C^ -alchil-amminico , C^^-cicloal chilo> C^^-alchenile, fenil^C^^-alchile od un gruppo etero-aril-C-^^-alchile in cui l'anello stero-? arilico contiene un etero-atomo;
Hp rappresenta idrogeno oppure metile; oppure H^RpN rappresenta un anello a 5?8 membri eventualmente contenente un doppio legame, un atomo di ossigeno od un sostituente alchilico;
Alk rappresenta metilene;
Q rappresenta un anello di .benzene incorporato nel resto della molecola tramite legami nelle posisio ni 1 e 3; oppure un anello di furano incorporato nel resto della molecola tramite legami nelle po sizioni 2 e 5 eventualmente portante un sostituente R^ adiacente al gruppo RjR^HAlk dove R^ ? y,-alchile; oppure un anello di tiofene incor porato nel resto della molecola tramite legami nelle posizioni 2 e 4 con il sostituente R^R^KAlk nella posizione 2; con le condizioni che, quando Q ? un anello di benzene come appena definito, allora X ? un legame, n ? zero, Y ? ossigeno ed m ? 3, 4-oppure 5 oppure X ed Y rappresentano en trambi ossigeno ed n ed m sono entrambi 2, oppu re X ? ossigeno, Y ? CHOH ed n ed m sono entrambi 1; e, quando Q ? un anello di furano oppure tiofene come appena definito, allora X ? un legame ed I ? zolfo oppure CH^, n ? 1.ed m ? 2 oppure Y ? os sigeno, n ? 1 ed a ? 3;
rappresenta idrogeno oppure alchile;
R^ rappresenta un gruppo C^^BHchiXLco sostituito da due idrossi-gruppi oppure un gruppo 2^-dici ^-alchil-l,3-diossolan-4?ile; oppure
R^ rappresenta fenil-C^_^-alchile oppure eteroaril-Ci^j-alchile in cui la porzione alchilica ? sostituita da idrossi, C^^-alcanoilossi oppure Ci^g-alcossi ; oppure
rappresenta il gruppo (CH2)?Z(CH2)pRg in cui q ? 1, r ? 1 fino a 4-quando Z ? ossigeno oppure r ? 1 quando Z ? zolfo, ed Rg ? idrossi, il gruppo -CH^CH^, di-C^j-alchilammino oppure il gruppo CORg dove Rg ? C^^-alcossi oppure il gruppo RER^ dove R^ ? C^^-alchile: oppure
R^ rappresenta il gruppo (CH^)??(CH2) ^ in cui x rappresenta 1 ed il gruppo etero-arilico R^ ? tetrazolile oppure tiadiazolile e ciascuno dei quali ? sostituito da C^^^-alchile oppure R^ ? furile.
3, Composti ?some rivendicati nella rivendicazione 1, in cui
rappresenta C^g-alchile ? C^_^-alcliile sostituito da un gruppo trifluorometilico, C^^-alchile sostituito da idrossi oppure un gruppo di-C^^-alchilamminico, C^^-cicl?alchile , C ^^-alchenile 9 fenil-C^^-alchile oppure un gruppo etero-aril-C^ ^-alchilico in cui l'anello etero-arilico contiene un etero-atomo,
rappresenta idrogeno oppure metile, oppure
R^RpN rappresenta un anello a 5-8 membri contenente eventualmente un doppio legame, un atomo di ossjL geno od un?sostituente alchilico;
Alk rappresenta metilene;
Q rappresenta un anello di benzene incorporato nel resto della molecola tramite legami nelle posizioni 1 e 3; oppure un anello di furano incorpo rato nel resto della molecola tramite legami ne_l le posizioni 2 e 5 eventualmente portante un sostituente adiacente al gruppo R^R^N?lk dove
^ C^_^-alchile; oppure un anello di tiofene incorporato nel resto della molecola tramite 1<? gami nelle posizioni 2 e A-con il sostituente R^R^NAlk nella posizione 2; con le condizioni che quando Q ? un anello di benzene come appena definito, allora 1 ? ??? legame, n ? zero, Y ? ossigeno ed i ? 3? 4 oppure 5 oppure X ed Y rap presentano ossigeno ed n ed m sono entrambi 2, oppure X ? ossigeno, Y ? CKOH ed n ed m sono en trambi 1; e Q ? un anello di furano oppure tiofp ne come appena definito, allpra X ? un legame ed Y ? zolfo oppure CK^, n ? 1 ed m ? 2 oppure Y ? ossigeno, n ? 1 ed m ? 3;
R rappresenta idrogeno oppure alchile;
Rr rappreeenta un gruppo C2_^-alchilico sostituito da due idross i-gruppi oppure un gruppo 2,2-di-C^^-alchil-l ,3-diossolan-4-ile; oppure
R rappresenta fenil-C^_^-alcbile in cui la porzip ne alchilica ? sostituita da C^^-alcanoilossi oppure Cj-2?-alcossi oppure eteroaril~C^ ^-alchile in cui la porzione alchilica ? sostituita da idrossi, C^^-alcanoilossi oppure C.j-2~alcossi? R^ rappresenta il gruppo (C^ ^ZCC^ ^Rg in cui q ? 1 , r ? 1 fino a 4 quando Z ? ossigeno oppure r ? 1 quando Z ? zolfo, ed Rg ? idrossi, il grup po-CHsCHg? di-C^j-alchilammino oppure il grup po CORg dove R^j? C^_y|-"?alcossi oppure il gruppo NHR^ dove ?1 <? >Ci^-alchile ; oppure
R rappresenta il gruppo (CHDcr)xS-(CH0)yR1 iCp in c*ui
x rappresenta 1 ed il gruppo eteroarilico R-,c ?t etrasoiile oppure tiadiazolile ciascuno dei quali ? sostituito da ^-alchile , oppure R^ ? furile.
4. Composti di formula generale (II)
We
R1?2NCH2?X(CH2)nY(CH2 B (II)
H
e loro sali fisiologicamente accettabili e loro idra <?>-ti.;in cui :
rappresenta di-C^^-alehilammino , furimetilasmino oppure pirrolidino, piperidino,4~metilpiperidino, tetraidropiridino oppure esametilenimmino;
A rappresenta H e d B rappresenta oppure A ra? presenta Cfi^ e B rappresenta ?, dove
R^ rappresenta C2__^-alchile sostituito da due gruppi idrossi, 2,2-di-C^_j-alchil-l,3*KlioBSoIan-4-ile, (l-metil-lH-tetrazol-5"il)-tiometile , oppure R^ rappresenta fenil-C^^^-alchile oppure eteroaril-C^^-alchile in cui la porzione alchilica ? so-stituita da idrossi, oppure fenil-C^_j~alchile in cui la porzione,.alchilica ? sostituita da C^^-alcanoilosei oppure C^2-alcossi oppure R^ rappresenta il gruppo CH2Z(GH2)rRg dove Rg ? idrossi oppure di? <C>13-alchilammino, Z ? ossigeno ed r ? 4; oppure RQ ? il gruppo -CH-CHg oppure il gruppo COB^ dove ? ^-alcosai ? Z ? ossigeno oppure solfo ed r ? 1; e
Q ? 1,5-beozene ed X ? un legame? n ? zero? I ? os sigeno ed n ? 3 oppure 4-; oppure X ? ossigeno, n ? 1, ? ? CHOH ed i ? 1; oppure
Q ? 2,5-furano oppure 2,4-tiofene, X ? un legame, Y ? zolfo, n ? 1 ed m ? 2;
con la condizione che R^R^N sia di- yal ehilamiaino quando Q ? un anello di furano oppure di tiofene.
5. Comporti di formula generale (IX)
\
R^ G^QXCC^ ^YCCHg) (II)
e loro sali fisiologicamente accettabili e idrati in cui ? cimetilammino, Q ? 2?5?furano, X ? un legame, Y ? zolfo, n ? 1 ed a ? 2;
oppure R^R^ ? dimetilammino oppure pirrolidino* piperidino? oppure esamatilenimmino, Q ? l*?-benzene* X ? un legame, Y ? ossigeno? n? zero ed a ? 3 oppure
ed A rappresenta Sie B rappresenta CS^, oppure A rappresenta CS^ e B rappresenta N? dove R^ ? benzile in cui il gruppo aetilenico ? s? stituito da idrossi?
6. 5?CC2-C i[5-C(dimetti?maino)-*?etil3-*2-furanil3-metil 3-tio]-etil3-?amjaino]-l-metil-a-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-metanolo e suoi sali fisiologicamente accettabili.
7- Conquesti come rivendicati nella rivendicazione 1, i quali sono:
l-metil-3-f C(l-metil-lH-tetrazol-5-il)*?tio3-Eetil3-N-[3-[ 34(1-piperidinilmetil)-fenossi3-propil3)1H-1 ,2?4~triagol-5-?gaiPa^
l-met il-a-fenil-5-?C3-?3-(1-piperidinilmetil)~fenossi3-propil 3-ammino3-1H-1*2,4-triazol~3-aetanolot
4-met il-a-fenil-5~CC3-t3-(i-piperidinilmetil)-fenossi 3-propil3-ammino3-4B-l,2,4-triazol-3-s?etanolo e suoi sali fisiologicamente accettabili.
8. Composti come rivendicati nella rivendica-zione 1> i quali sono:
l-metil-5- C<'>3-Ct(l-piperidinilmetil)-fenossi3-propil3-ammino 3-1H-1*2,4-triazol-3-etan-l*2-4diolo;
?~ [l-metil-5~?[3~(3-*(l-pipenidinilBietil)*-fencssi3-propil ]-amaino3-1H-1*2*4-triazolr3-il3-2-piridinmetanolo*
5-C C 2~idrossi-3-C3?(l-piperidinilmetil)-f enossi 3-propil 3-aamino 3-l-metil-a-fenil-lH-l*2 ,4-triazol-3~metanolo ;
5-CC3-? 3<w>(dimetilammino)-metil3*^ f enossi 3-propil 3~etnmino 31-metil-a-f enil-XH-l ,2 ,4~tria?ol-3~metanola ;
5-?C2-CCf5-?(dimetilaiiminofenil)~itfetiL3-3-tienil!]-metil ]-tio3-etil3~amnino-l-aetil-a~fenil-lH-l,2,4-triazo!~-3-metanolo e loro sal? fisiologicamente ac cettabili,
9* Procedimento per la preparazione di composti di foratala (X) come definiti nella rivendicasi? ne 1, il quale comprende (a) per la preparazione di composti in cui rappresenta il gruppo (CH2)?Z(CH2)r? oppure (G? )xS(CH2)yHj?? far reagire un triasolo di formula (I) in cui rappresenta il gruppo E^<a >dove fi^<a >? oppure -(CH2)XL ed L ? un gruppo di distacco con un anione^Z(CH^Rg oppure ?<(?) (b) per la preparazione di composti in cui ? dif ferente da un gruppo Cg^-hlchilieo diritto o raaifi cato costituito da due o tre gruppi acilossi, oppure un gruppo diidrossi-alchilico formante una struttura di acetale ciclico oppure di chetale ciclico, oppure un gruppo \aralchil'ico od etero-aralchilico in cui la porzione alchilica ? sostituita da un acilossigruppo, oppure Y ? differente da CIiGR^ dove ? acile, ciclizzare un composto di formula (III)
?6
RjRpN ?lk?X(CII2 )nY(CH2)m??H-C-mY ? ( III)
N
V?
in cui <H>16 <? >un gruppo come definito per , V* ? NCR^ <c >ed ? ? idrogeno dove V ? oss?geno oppure ??? c
zolfo ed fi^ ? un gruppo come definito per R^ oppure un gruppo convertibile ad esso nelle condizi? ni della reazione di ciclizzazione; oppure V ? RH, ? un gruppo come definito per ed I' ? CR- dove Y" ? zolfo, ossigeno oppure NII; oppure V fi
Ve<1>zolfo od ossigeno, Y* ? CR,. ed R^ ? un gruppo
NH<'>
come definito per oppure V ? NR^, R?^ ? idroge no ed Y' ? CR,. dove Y" ? come definito sopra;
ii y
Y"
(c) per la preparazione d? composto in cui A?k S CH , trattare un'aldeide di formula (VII)
2
/ -? A
CHa-?X(CH2)nY(CH2)1IlHH-^ ? (VII)
con una ammina R^RgNH seguita da riduzione;
(d) per la preparazione di composti in cui R^ ? un gruppo aralchilico od etero-aralchilico in cui ^ .
la porzione alchilica ? sostituita da idrossi, fa re reagire l'appropriata aldeide o chetone con un composto litio-organico ArLi oppure un reattivo di Grignard ArMgalo dove Ar ? un appropriato gruppo arilico, aralchilico, etero-arilico od eteroaralchilico ed alo ? alogeno;
Ce) per la preparazione d? composto in cui R^ raj> presenta un gruppo Cg g-alchilico diritto o ramili cato sostituito da due o tre acilossi-gruppi, oppu re R^ rappresenta un gruppo aralchilico od eteroaralchilico in cui la porzione alchilica ? sostitu? ta da un acilossi-gruppo, oppure Y rappresenta CIIOR^ dove R^ ? acile, far reagire il corrispondente alcool con un derivato attivato di un acido appropriato ;
(f) per la preparazione di composto in cui R^ rag presenta un gruppo C2^g**alchilieo diritto o ramifjL cato sostituito da due o tre alcossi-gruppi, oppure R^ rappresenta un gruppo aralchilico od eteroaralchilico in cui la porzione alchilica ? sostituita da un alcossi-gruppo, trattare il corrispon dente alcool con un agente alogenante seguito da reazione del risultante alogeno-composto con un al^ canolo appropriato;
(g) per la preparazione di composti in cui Ej rag presenta il gruppo (C^ )q<2,>( )rRg dove Rg ?
ed R^2 <e>d rappresentano ciascuno idrogeno oppu re alchile, trattare il corrispondente alcool in cui Rg ? idross? con un reagente capace di converti^ L
re il gruppo Bg ad un gruppo di distacco, seguito da reazione del composto risultante di formula (I) in cui B^ rappresenta (Ci^^ZCCHp^L dove L ? un gruppo di distaccoi con ammoniaca od un?ammina ap propriata ^ 2^15^ ?
(h) per la preparazione di composti in cui Bg ? il gruppo HR^2?3? dove ? un gruppo acilico od un gruppo arilico od alchil-solfonilico, far rea gire il corrispondente composto in cui Rg ? il gruppo NHH^2 con un derivato attivato dell'appropria to acido carbosailico oppure solfonico;
(i) per la preparazione di composti in cui Rg ? il gruppo COER^QR^ , far reagire un derivato attiva to del corrispondente acido carboss?lico in cui Rg ? CQ^H, con ammoniaca per un'asmina appropriata <HNR>10<R>ll<i >???^<?>
(j) .per la preparazione di composti in cui com prende il gruppo
-CH(CHo) CH-I ^ <p>i
0 0
N //\
E,? \
?7
far reagire il corrispondente composto in cui comprende il gruppo -CII-CCH^) -CH~ con una
OH OH
aldeide o chetone H^fi^CO in presenza di un acido; ed eventualmente convertire il composto di formula (I) prodotto ad un sale.
10. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) come definito nella rivendi, cazions 1 insieme con almeno un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.
p.p. GLAXO GROUP LIMITED
SOCIET?!? L1AKA
?? E ??'??.
S 5hi;
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336410A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2815346B1 (fr) * 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT70884A (en) * 1979-03-02 1980-03-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing heterocyclic derivatives
DE3067564D1 (en) * 1979-10-22 1984-05-24 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0029303B1 (en) * 1979-10-22 1985-01-30 Glaxo Group Limited 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3068712D1 (en) * 1979-10-23 1984-08-30 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
CH655104A5 (fr) * 1980-02-28 1986-03-27 Glaxo Group Ltd Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant.

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