IT8348232A1 - Azepinoindoli, loro preparazione e loro impiego come medicamenti - Google Patents
Azepinoindoli, loro preparazione e loro impiego come medicamentiInfo
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Description
MAzep inoindoli, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".
RIASSUNTO DELL*INVENZIONE
, L'invenzione riguarda 1-alchi1-1,2,3 ,4,5,6-esaidro-azepi no[4 ,5-b]indoli e loro preparazione.
Questi composti possono venire impiegati in terapeutica come antidepressivi e neurolettici.
La presente invenzione ha per oggetto azepinoindoli, loro preparazione e loro impiego in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti.
Le domanda di brevetto europeo no.80 106550.9 descrive una nuova classe di composti, cio? di1,2,3,4,5,6-esaidro-6-feni 1-az?pi no[4,5-b]indol i che possono venire impiegati in terapeutica come neurolettici, antidepressivi e antiallergici. Questa domanda di brevetto descrive specificernente una variet? di 1,2,3,4,5,6-esai dro-6ferii1-azepino[4,5-b]indol i sostituiti sul nucleo benzenico condensato, sul ciclo fenilico in posizione 6, sull'atomo d'azoto in posizione 3 del sistema ciclico e in posizione 2 del sistema ciclico.
La richiedente ha ora trovato che gli
1,2p3,4,5,6-esaidro-azepino[4,5-b]indoli sostituiti in posizione 1 con un gruppo alchile si distinguono per propriet? farmacologiche particolarmente interessanti e per una buona tolleranza,e possono venire impiegati per esempio come neurolettici e/o in particolare antidepressivi.
La presente invenzione ha dunque per oggetto 1-alchil-l,2,3,4,5,6-esaidro-azepino[4,5-b]indoli e i loro sali di addizione con acidi. Questi composti verranno denominati qui di seguito composti dell'invenzione. Conviene notare che i composti dell'invenzione possono eventualmente essere sostituiti in una qualsiasi posizione del sistema ciclico, per esempio in posizione 6 con un resto fenile non sostituito 0 sostituito.
Pi? in particolare, l'invenzione riguarda i composti di formula I
R1 N- 3 (I)
in cui
R-j e R? rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in Cj-C^, alcossi in alchiltio in C-j-C^ o tri fluorometile,
R| e R? rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in o alcossi in C-j-C^,
R^ rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchile in cicloalchile in C2~C6, cicloalehi1alchi1e in C^-Cg, alchenile in C^-Cg, alchinile in o un gruppo di formula II
5
<CH,L-x (II) in cui
ro significa 1, 2 o 3,
X significa un legame diretto, -CHOH- o -CO-, rappresenta l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in alcossi in C^-C^ o trif1uorometi1e, e rappresenta un gruppo alchile in C-j-C^,
e i loro sali di addizione con acidi.
Nella formula I, R-j e Rj sono preferibilmente in posizione 8 o 9 del sistema ciclico. e R? sono preferibilmente in posizione 3 o 4 del resto fenile. Per alogeno s'intende preferibilmente il cloro o il fluoro, specialmente il cloro. I gruppi alchile, alcossi e alchiltio contengono preferibilmente uno o due atomi di carbonio e significano specialmente un gruppo metile, metossi e metiltio.
I composti dell'invenzione possiedono un atomo di carbonio asimmetrico in posizione 1 del sistema ciclico e possono per conseguenza presentarsi sotto forma di racemici o di isomeri ottici individuali. Per composti del1'invenzione e per composti di formula I si intendono i composti tanto sotto foi? ma racemica quanto sotto forma di isomeri ottici individuali. Gli isomeri ottici individuali possono venire ottenuti secondo metodi usuali, per esempio per separazione dei racemici, per esempio per reazion con un acido otticamente attivo come l'acido tarta rico, e cristallizzazione frazionata dei sali diastereoisomeri. Tuttavia, ? ugualmente possibile impiegare un prodotto di partenza otticamente attivo nel procedimento descritto qui di seguito, nel quale caso si ottiene, come prodotto finale, un composto dell'invenzione otticamente attivo corrispondente.
L'invenzione riguarda ugualmente un procedimento per la preparazione di un composto dell'invenzione e dei suoi sali di addizione con acidi, procedimento secondo il quale
i) si ottiene un 1-alchi1-1,2,3,4 ,5,6-esaidro-aze -pino[4 ,5-b]indol o che ? non sostituito sull'atomo d'azoto in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto, trattando un 4-alchi 1-1,2,3,4-tet raidro-pirido[3 ,4-b]indolo che ? non sostituite sull'atomo d'azoto in posizione 2 e che porta in posizione 1 un gruppo metile sosti tu ito con un gruppo eliminabile, o un sale di addizione con acido di questo composto, con una sor gente di ioni idruro, o
ii) si ottiene uri 1-alehi1-1,2,3,4,5,6-esaidro-azepi -no[4,5-b]indolo che ? sostituito in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto, sostituendo un 1-a1chi!-1,2,3,4,5,6-esaidroazepino[4,5-b]indolo che ? non Sostituito in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto,
e si ricupera il composto cosi ottenuto, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.
Pi? in particolare, 1'invenzione riguarda un procedimento per preparare un composto di formula I come definito precedentemente, o un sale di addizione con acido d'un tale composto, il quale procedimento comprende
a) la preparazione d'un composto di formula la
(la)
in cui R-j, R-j, R?, R? e hanno i significati indicati precedentemente, o d'un sale di addizione con acido d'un tale composto, per trattamento d'un composto di formula III
CH2Y (III)
H
in cui R^, Rj, R2, R2 e R^ hanno i significati indicati precedentemente e Y ? un gruppo eliminabile, 0 d'un sale di addizione con acido d'un tale composto, con una sorgente di ioni idruro, 0
b) la preparazione d'un composto di formula Ib
R?,'
M-R
(Ib)
in cui R-j, Rj, R2? R2 e R^ hanno i significati indicati precedentemente e Rg ha il significato indicato per eccetto l?idrogeno, 0 d'un sale di addizione con eido d?un tale composto,
per introduzione del gruppo R^ in un composto di formula la come definito sopra, 0 un sale di addizione con acido d'un tale composto,
e si ricupera il composto di formula I cosi ottenuto, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.
Il procedimento i) o a) viene vantaggiosamente effettuato secondo i metodi usualmente impiegati per le reazioni analoghe di estensione di cicli. Si opera vantaggiosamente in un solvente organico inerte, come per esempio un etere ciclico o alifatico, preferibilmente il diossano o il tetraidrofurano. Le temperature appropriate possono essere comprese tra circa 20? e la temperatura del riflusso della miscela di reazione, preferibilmente circa 60?, X significa per esempio il cloro, il bromo, un gruppo idrossi, tosilossi, preferibilmente il cloro. La sorgente di ioni idruro ? vantaggiosamente un idruro complesse come l'idruro d'alluminio, il boroidruro di sodio o l'idruro di litio e d'alluminio. Quando almeno uno dei sostituenti , Rj, R? e R? significa il cloro, si impiega preferibi1mente l'idruro d'alluminio o il boroidruro di sodio. Si impiega preferibilmente un sale di addizione con acido del composto di formula III, come per esempio il cloridrato.
Il procedimento ii) o b} pu? venire effettuato secondo i metodi usualmente impiegati per la sostituzione delle ammine secondarie.
Il procedimento b) pu? essere per.esempio una reazione di alchi1azione. Quale reazione di alchilazione, esso pu? venire effettuato secondo metodi usuali per 11alchi1azione delle animine cicliche secondarie analoghe. Il procedimento pu? venire effettuato per esempio impiegando alogenuri d'alchile o solfati d'alchile. Si pu? ugualmente trattare il composto di formula la con un'aldeide appropriata con riduzione simultanea, per esempio riduzione catalitica o in presenza d'un agente riduttore, come per esempio l'acido formico. Se lo si desidera, il procedimento pu? venire effettuato in due o pi? stadi. Si pu? per esempio fare reagire il composto di formula la con un estere d'un acido a1ogenocarbossi1ico , specialmente un estere d'un acido cloro- o bromocarbossi1ico, come per esempio l'estere etilico, e ridurre l'uretano cos? ottenuto, per esempio in modo classico con l'idruro di litio e d'alluminio. I derivati N-alchilati possono ugualmente venire ottenuti per riduzione dei derivati N-acilati corrispondenti i quali possono venire preparati secondo metodi noti a partire dai composti di formula la.
Ben inteso, si possono ugualmente trasformare i composti dell'invenzione in altri composti dell'invenzione operando secondo metodi noti.
I prodotti di partenza di formula III pos-
sono venire ottenuti per esempio secondo lo schema di
reazione seguente:
R,*
?
i-fc U
CH3N02
(R4)2CuLi Q R4Hg2 J
R,' Ri'
r * ? NH? R? Ro?
/ 2?
LiAlH. o AHI, o.
R - 5
Ni.di Raney/Hg*
C1CM2.CH0 O BrCH2.CHO
?
III
2 = I, Br, CI
* quando ,Rj, R? e R? non rappresentano un alogeno
Quando i prodotti di partenza, come per esempio i
-alchil-l ,2,3,4-tetraidro-pirido[3,4~b]indoli diver-
i da quelli di formula III, non sono descritti dettagliatamente, si tratter? di composti che possono venire preparati in modo analogo ai composti noti o ai procedimenti descritti nella presente domanda.
Le basi libere dei composti dell'invenzione possono venire trasformate secondo metodi noti nei loro sali di addizione con acidi, e viceversa. Come acidi appropriati per la formazione di sali, si possono citare per esempio gli acidi cloridrico, bromidrico, maleico, fumarico e succinico.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Tutte le temperature sono indicate in gradi Celsius e sono senza correzioni.
Nelle tabelle, si sono impiegate le abbreviazioni seguenti: 1) = cloridrato, 2) = decomposizione, 3) = idrogenofumarato, 4) = base libera.
Esempi o 1: 1,2,3,4,5,6-esaidro-l-metil -6-fenilazepino[4 ,5-b]indolo ._ _
Ad una sospensione di 14,1 g di idruro di litio e d'alluminio in 140 mi di tetraidrofurano raffreddata a 0?, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione fredda di 9,9 mi di acido solforico monoidratato in 100 mi di tetraidrofurano. Si agita la miscela per 15 minuti a 0?, la si riscalda a 70? e la si tratta a porzioni con 21,4 g di cloridrato di 1-c1orometi1l,2,3,4-tetraidro-4-metil-9-fenilpirido[3,4-b]indolo. SI riscalda in seguito la miscela di reazione per ancora 2 ore a 70?, la si raffredda a 0? e si aggiungono a goccia a goccia 50 mi d'una soluzione satura di solfato di sodio. Si aggiungono alla miscela di reazione 25 mi d'una soluzione al 30% di idrossido di sodio e si agita il tutto per 1 ora e mezzo a 35?. Si filtra la miscela, si concentra il filtrato e si cromatografa il residuo oleoso su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela 95:4,5:0,5 di cloruro di metilene, d'etanolo e d'ammoniaca concentrata. Si ottiene cosi il composto del titolo che si trasforma in idrogenofumarato che fonde a 196-197? (dopo cristallizzazione nel1 'etanolo).
L' 1-clorometil-l,2,3,4-tetraidro-4-metil-9-fen i1pirido[3,4-b] indolo, impiegato come prodotto di partenza, pu? venire ottenuto come segue:
a) 3;[l-nitro-2-f>rofnl)-l-fenil^ndo^o
Ad una sospensione di 76,2 g di ioduro di rame(I) in 250 mi di etere dietilico raffreddata a 0?, si aggiungono a goccia a goccia 500 mi d'una soluzione eterea al 5% di metillitio. Si agita la miscela a 0? per ancora 1 ora e si aggiunge a goccia a goccia a 0? una soluzione di 42,3 g di 3-(2-nitroeteni1 )-lfenilindolo in 500 mi di tetraidrofurano. Si agita la miscela per ancora 1 ora e mezzo, la si versa in una miscela di ghiaccio e di cloruro d'ammonio e la si estrae con acetato d'etile. Si filtra la fase organica su un ausiliare di filtrazione, come per esempio terra di diatomee, la si essicca e la si evapora sotto pressione ridotta. Si crom?tografa il residuo di evaporazione su gel di silice impiegando il toluene come eluente. Si ottiene cosi ilcomposto del titolo sotto forma d?un olio debolmente giallo.
b) 3:(1-ammino-2-gro??l_}-l_-feni^indo1o
Ad una sospensione di 22 g di idruro di litio e d'alluminio in 220 mi di tetraidrofurano raffreddata a 0?, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione fredda di 7,7 mi di acido solforico monoidratato in 77 mi di tetraidrofurano. Si riscalda la miscela al riflusso in un bagno d'olio a 70? e si aggiungono a goccia a goccia 26,9 g di 3-(1-nitro-2-propi1 )-1-feni1indolo in 135 mi di tetraidrofurano. Dopo 4 ore e mezzo, si raffredda la miscela a 0? e la si tratta con 38,5 mi d'una soluzione satura di solfato di sodio. Si aggiungono in seguito 19 mi di una soluzione al 30% di idrossido di sodio e si agita la miscela per 30 minuti a 35?. Si filtra in seguito la miscela e si evapora il filtrato, ci? che d? il composto del titolo sotto forma d1un residuo oleoso. Si trasforma il prodotto in cloridrato che fonde a 213-215? (dopo cristallizzazione in una miscela d'etanolo e d'etere).
c) Izclorometi1:1,2^3,4 -tetraidro:4:metil -9-fen^1-E?????2?!3.>4;b]indolo
A 20,3 g di cloridrato di 3-(l-ammino-2-propi1 )-l-fenilindolo , 70 mi di acido cloridrico 2N e 200 mi di acqua, si aggiungono a 110? 18 mi di cloroacetal deide (50% nel11acqua). Dopo 30 minuti, si tratta la miscela ancora una volta con 4,5 mi di cloroacetaldei de e la si riscalda per ancora 15 minuti. La miscela viene in seguito raffreddata alla temperatura ambiente. Si ottiene cos? il cloridrato del composto del titolo; esso fonde a 225-228? dopo cristallizzazione in una miscela d'etanolo e d'etere.
Esempio 2: 2^3A4^5 ,6-esa^dro-l ,3-dimetil-6-feniJ_a_zepino[4,5-b] indolo
Ad una sospensione di 3,65 g di idruro di litio e d'alluminio in 35,5 mi di tetraidrofurano , si aggiunge a goccia a goccia, tra 0 e -10?. una soluzione fredda di 2,56 mi di acido solforico monoidratato in 25,6 mi di tetraidrofurano. Si aggiunge in seguito a goccia a goccia una soluzione di 5,58 g di 3-etossicarbonil-l,2,3,4,5,6-esaidro-l-metil-6-fenilazepino[4,5-b]indolo in 20 mi di tetraidrofurano.
Dopo 30 minuti, si aggiungono sotto raffreddamento 13 mi d'una soluzione satura di solfato di sodio e 6.4 mi d?una soluzione al 30% di idrossido di sodio. Si agita la miscela per 15 minuti a 35?, la si filtra e la si evapora sotto pressione ridotta. Si ottiene cosi il composto del titolo. L1idrogenofumarato fonde a 195-197? dopo cristallizzazione nel1'etano!o.
Il cloridrato fonde a 274-276?.
Il 3-etossicarboni1-1 ,2,3,4,5,6-esaidro-lmetil-6-fenilazepino[4,5-b] indolo, impiegato come prodotto di partenza, pu? venire ottenuto come segue: si agita vigorosamente per 10 minuti una miscela di 4.5 g di 1,2,3,4,5,6-esaidro-1-met i1-6-feni1azepino [4,5-b] indolo, di 3,1 mi di cloroformiato d'etile, di 45 mi di cloruro di metilene e di 15 mi di acqua. Si aggiungono in seguito 1,3 g di idrossido di sodio in 26 mi di acqua e si agita la miscela per ancora 10 minuti. Si separa la fase organica, la si lava due volte con una soluzione al 5% di acido tartarico, poi con acqua, la si essicca e la si evapora.
Esempio 3: 1,2,3,4,5,6-^esaidro-1.,3^dimet11?6-?feni1azepino[4,5-b] indolo
Si sciolgono a caldo 55,3 g di 1,2,3,4,5,G-esaidro-l-metil-6-fenilazepino[4,5-b] indolo in 553 mi di etanolo. Si aggiungono in seguito 10 g di nichel di Z2
Raney e 18 g d'una soluzione al 35% di formaldeide e si idrogena la miscela per 2 a 4 ore sotto pressione atmosferica e a temperatura ambiente. Dopo avere eliminato il catalizzatore per filtrazione, si evapora il filtrato a siccit?. Si scioglie il residuo in etere dietilico, si lava la soluzione eterea con una soluzione satura di cloruro di sodio, si essicca la fase eterea e la si evapora a siccit?. Si scioglie il residuo oleoso in tre volte il suo volume di acetonitrile. Si fa precipitare la base per insemenzamento e raffreddamento in un bagno di ghiaccio. Essa fonde a 89-92?.
Si sciolgono a caldo 142 g della base in 750 mi d'etanolo, si raffredda in un bagno di ghiaccio e si tratta agitando con 180 mi di acido cloridrico etanolico 3N. Dopo avere insemenzato e raffreddato di nuovo, il cloridrato precipita. Si lava il sale con etere, lo si essicca e lo si ricrista11izza in 700 mi d'etanolo bollente; p.f. = 274-276?.
Il prodotto di partenza viene preparato come descritto nell'esempio 1. Al posto dello stadio la) e Ib), si impiega il procedimento seguente:
a) 3-?l-nitro-2~grogil)-^-feni^indolo
Si prepara un composto di Grignard partendo da 36 g di truccioli di magnesio, da 750 mi di etere dietilico e da 212,9 g di ioduro di metile. Dopo diluizione con 1500 mi di toluene e raffreddamento a -60? con l'ausilio d1un bagno di acetone e di ghiaccio secco, si aggiunge a goccia a goccia, sotto agitazione e ad una velocit? tale che la temperatura rimanga tra -50 e -60?, una soluzione di 132 g di 3-(2-nitroeteni1) 1-feni 1indolo in 924 mi di tetraidrofurano. Si ritira il bagno di acetone e di ghiaccio secco e si agita la miscela per 30 minuti. La temperatura risale a -40?. Si ripartisce la miscela tra 1 kg di cloruro d'ammcnio, 5 litri di acqua e 3 litri di acetato d'etile. Si lava la fase organica con acqua e la si essicca. Per evaporazione del solvente, si ottiene il composto del titolo sotto forma d'ur. olio che si cromatografa su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela 2:1 di toluene e di esano.
b) 3;il-ammino-2-gropil}-l-fenil indolo
Si sciolgono a caldo 55 g di 3-(l-nitro-2-propi 1)-1-feni1indol o in 550 mi di etanolo. Si aggiungono 5,5 g di nichel di Raney e si idrogena la miscela a 60? e sotto 110 bar per 6 a 8 ore. Dopo avere eliminato il catalizzatore per filtrazione, si evapora il filtrato a siccit?. Si scioglie il residuo oleoso in 100 mi di etanolo e si acidifica con acido cloridrico etanolico 4N. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio, addizione di etere e insemenzamento della cristallizzazione con germi di cristalli, il cloridrato del composto del titolo precipita; esso fonde a 210-213?.
Esempio 4
I composti seguenti di formula I in cui Rj e R? significano l'idrogeno, sono stati preparati.
Es Punto di IP modo analogo R, fusione al1'esempio
a H H CH. C2K5 3
C?H,-Br impiegato C-C??C b H H C2H5 C?3 agente d'aichi! cr?e c 9-F 4-F CH3 CH.
d 9-C1 4-F CH-, CH3
e H H H C2H5
f 8-CI 3-C1 H CH3 1
9 8-C1 3-C? CH. CH3
h H 4-F H CH0 ?
i H 4-F CH- CH-j H 4-C1 H CH- 1
k H 4-C1 CH: CH3 254-1 H 3-C1 H CH-, 1
H 3-Cl CH, CH-n H 4-CH- H CH
o H 4-CH, CH, CH
P H 3-CH- H CH 1
Es Punto di Inmodo analoco 1 fusione all'esempio,
q H 3-CH3 CH.
CH3 254-2601) 2
? 9-C1 4-F H CH. 220-2353) 1
s 8-CH3 H H CH. 232-2403) 1
t 8-CH3 H CH3 CH. 145-1474) 2
u 8-F H H CH, 182-1873) 1
V 8-F H CH, CH, 282-292 ?^2) 2
X 9>CH3 4-CH3 H CH- 209-214 1
y 9-CM3 4-CH3 CH, CH, 130-1324) 2
z 9-CH3 H H CH, 133-13835 1
r h 9-CH3 H CH, CH, 289-293 ^ 2
r i 9-F H H CH, 182-1873) 1
rJ 9-F H CH, CH, 273-277 ^ 2
r k 9-C1 H H CH, 135-140 1
ri 9-C1 H GH3 CH, 258-278 ?) 2) 2
rm 8-C1 H H CH, 185-1882* 1
rn 8-C1 H CH3 CH, 198-2004) 2
ro 9-CI 4-C1 H CH3 231-2333> 1
rP 9-C1 4-C1 CH3 CH, 150-1514} 2
rs 9-C1 3-C1 H CH, 215-2283^ 1
rt 9-C1 3-C1 CH3 CH, 260-270 ^ 2* 2
ru 8-C1 4-Cl H CH3 223-2243) 1
rv 8-C1 4-C1 CH3 CH3 153-1554) 2
rx H 4-OCH. H CH, 213-2153) 1
Es. R Punto di In modo analco: 1 R,
fusione all'esempio ry H 4-OCH CH- CH 132-134 2 rt 9-OCH H H CH 208-210 1 ru 9-OCH H CH3 CH- 270 1)2)
rv H 2-CI H CH 190-1923) 1
rx H 2-CI CK3 CH. 280 2
tt 9-F 4-F H CH: 149-159 1)
Esempio 5: (-)-l,2,3,4,5,6-esaidro-l ,3-dimetil-6-fenilazepino[4,5-b] indolo
A 55 g di l,2,3,4,5,6-esaidro-l,3-dimetil-6-fem'l azepino[4,5-b] indolo in 400 mi di etanolo, si aggiunge una soluzione di 71,27 g di acido (+)-dibenzoi1-D- tartarico in 425 mi di etanolo. Si agita la miscela a temperatura ambiente per 3 ore. Si separa per filtrazione il precipitato cristallino formatosi e lo si lava con etere dietilico. La rieristallizzazione viene effettuata sciogliendo il sale a caldo in una i miscela di metanolo e di cloruro di metilene ed eliminando in seguito per distillazione il cloruro di metilene. Si effettua quest'operazione tre volte. Si ottiene cos? il (+)-dibenzoi1-D-tartrato del composto del titolo; esso fonde a 150?, [a]2? =.+ 50? (c = 1 nell Metanolo).
I liquidi madre metanolici vengono impie
gati per isolare il (+)-l,2,3,4,5,6-esaidro-l',3-dimeti1-6-fen i1azepino[4 ,5-b]indo1o (esempio 6):
Per la purificazione supplementare, si trasforma il sale in base ripartendolo tra etere e ammoniaca. Si sciolgono 10 g della base e 5,17 g di acido (? -L-tartarico in 250 mi di etanolo. Si lascia riposare la miscela per 24 ore e si separa per filtrazione il (+}-L-tartrato; p.f. * 179-182?, [a]*0 = -19,4? (c = 1 nel metanolo). Si scioglie a caldo il sale in una miscela di metanolo e di cloruro di metilene, lo si tratta con 60 volte il suo volume di isopropanolo e si elimina il cloruro di metilene per distillazione. Si ripete quest'operazione finch? il potere rotatorio sia costante. Il (+)-L-tartrato del composto del tipo
tolo fonde a 185-186?; [?]? = -24,1? (c = 1 nel metanol o).
Il sale viene trasformato in base per ripartizione tra etere e ammoniaca. Si tratta la base risultante con acido cloridrico etanolico, ci? che d? il cloridrato del composto del titolo; esse fonde a 244?;
[?]* = -45,8? (c = 1 nel11etanolo).
Esempio 6: (-t-)-l,2,3,4,5,6-esaidro-l,3-dimeti1-6-feni1-azepino[4,5-b]indolo
Si ripartiscono i liquidi madre metanolici dell'esempio 5 tra etere dietilico e ammoniaca. Si esce.
sicca la fase eterea su solfato di sodio e si evapora il solvente. Si trattano 30 g della base ottenuta con 38,87 g d'acido (-)-dibenzoi1-L-tartarico in 600 mi di metanolo. Si ricristai1izza il sale due volte come descritto nell'esempio 5, ci? che d? il (-)-dibenzoi 1-L-tartratc del composto del titolo; esso fonde a 150,5-151?; [?]*0 = -48,6? (c = 1 nel1?etano!o).
La purificazione supplementare viene effettuata come descritto nell'esempio 5 impiegando l'acido (-}-D-tartarico . La ricristaliizzazione viene ripetuta fino a potere rotatorio costante. Il (-)-D-tartrato del composto del titolo fonde a 185-186?;
[a]j^ = 24,0? (c = 1 nel metanolo).
Il sale viene trasformato in cloridrato come descritto nell'esempio 5. Il cloridrato fonde a
?n
241 -242?; [a]^ = 45,8? (c = 1 nel11etanolo).
Esempio 7
I composti seguenti di formula I sono stati preparati:
Es. Punto di In modo analogo *1 V R2 R2* R3 R4 fusione all'esempio a K H 3-C1 4-C1 H CH3 130-1354* 1
b H K 3-C1 4-C1 CH3 CH3 254-2551^ 2
c 8-C1 9-C1 H H K CH3 203-2053 ) 1
d 8-C1 9-CI H H CH3 CH3 272-2751 ^ 2
Nelle prove effettuate sugli animali, i composti dell'invenzione esercitano interessanti propriet? farmacologiche e possono per conseguenza venire impiegati in terapeutica come medicamenti.
In particolare, i composti dell'invenzione esercitano un'azione antidepressiva come risulta dalle prove usuali, per esempio un'inibizione della catalessi e della ptosi provocate nel ratto dalla tetrabenazina [modificazione del metodo descritto da G.
Stille in Arzneimittelforschung 1_4, 534 (1964)].
La prova viene effettuata come segue:
Si somministra la sostanza da esaminare per via intraperitoneal e a gruppi di 6 ratti maschi e femmine aventi un peso compreso tra 120 e 160 g (Sprague-Dawley, S'dddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, R.F.T.).
Dopo 30 minuti, si somministrano agli animali per via intraperi toneale 10 mg/kg di tetrabenazina e 40 minuti pi? tardi si valuta la catalessi di ogni ratto ponendo le zampe anteriori dell'animale su un blocco di legno di 7 cm di altezza. Il tempo durante il quale l'animale rimane in questa posizione non naturale viene misurato fino ad un massimo di 45 secondi. Immediatamente dopo avere determinato la catalessi, si valuta il grado di ptosi secondo una scala a 4 punti, 1 significando nessuna ptosi e 4 significando una chi? sura completa delle palpebre. Si addizionano ! valori ottenuti con ogni occhio valutato separatamente di modo che la valutazione massima possibile ? 8.
Si considera che una sostanza esercita un effetto antagonista sulla catalessi provocata dalla tetrabenazina, quando si osserva una catalessi di 30 secondi 0 meno. Si considera che i ratti sono protetti contro la ptosi provocata dalla tetrabenazina, quando la nota dei punti ? inferiore a 3. Questo modo di operare viene ripetuto 60 minuti dopo la somministrazione della tetrabenazina. Somministrati per via intraperitoneale a dosi comprese tra circa 5 e 20 mg/kg, i composti dell'invenzione esercitano in questa prova un effetto inibitore sulla catalessi e la ptosi provocate dalla tetrabenazina.
Grazie a questa propriet?, i composti dell'in venzione possono venire impiegati in terapeutica come antidepressivi. Per questo impiego, essi verranno prescritti ad una dose giornaliera compresa tra circa 25 e circa 500 mg di sostanza attiva che si somminister? vantaggiosamente in dosi frazionate due a quattro volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuno tra circa 6 e circa 250 mg di sostanza attiva, oppure sotto forma ad azione protratta.
Inoltre, i composti dell'invenzione eserc?tano un'azione neurolettica, come risulta dalle prove usuali. E' cos? per esempio che i composti dell'in venzione somministrati per via orale a una dose compresa tra 2 e 20 mg/kg provocano nel ratto un abbassa mento del sonno paradossale con un rebound del ciclo sonno/veglia durante un tempo di registrazione di 48 ore effettuato secondo il principio descritto da H.
Kleinlogel in " EEG in Drug Research" ed. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982).
I composti dell'invenzione possiedono ugual-3
mente un'affinit? per i siti di legame della H-clozapina in vitro [modificazione del metodo descritto da D. Hauser e collaboratori in Life Science 23, 557 (1978)]. La prova viene effettuata come segue:
si omogeneizza della corteccia fresca di vitello in 19 volte il suo volume di tampone Tris (50 mM,
pH 7,4) e si centrifuga. I residui di centrifugazione vengono messi in sospensione in 400 volte il loro volume di tampone Tris e la sospensione viene impiegata per la misura dell'affinit? ai siti di legame. La composizione delle miscele di prova (volume finale 2 mi) ? come segue: 50 millimoli di tampone Tris pH 7,4 delle membrane corrispondenti a 4,5 mg di peso di tessuto originale, 0,65 nM di "'H-cTozapina e T^uM di clozac.u
pina non inarcata per la determinazione dell'affinit? Don specifica. Per determinare l'effetto competitivo specifico al livello dei siti di legame della 3H-clozapina, la sostanza da esaminare viene aggiunta a 5 a 9 concentrazioni differenti comprese tra 1 nM e lOyuM, ciascuna in duplicato. Dopo incubazione per 40 minuti a temperatura ambiente, le miscele di prova vengono filtrate rapidamente su filtro Whatman GF/6, i filtri vengono lavati due volte con 5 mi di tampone Tris raffreddato con ghiaccio e la radioattivit? dei filtri viene registrata in un contatore a scintillazione.
Grazie a queste propriet?, i composti dell'invenzione possono per conseguenza venire impiegati in terapeutica come neurolettici. Per questo impiego, essi verranno prescritti ad una dose giornaliera compresa tra circa 10 e circa 600 mg di sostanza attiva che si somminister? vantaggiosamente in dosi frazionate 2-4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuno tra circa 2 e circa 300 mg di sostanza attiva, oppure sotto forma ad azione protratta.
I composti dell'invenzione possono venire somministrati allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista farmaceutico. Questi sali hanno un'attivit? del medesimo ordine di quella delle basi libere corrispondenti.
L'invenzione riguarda dunque i composti dell'invenzione, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista farmaceutico, per l'impiego come medicamenti, in particolare come antidepressivi e/o neurol ettici.
L'invenzione riguarda ugualmente un medicamento contenente, come principio attivo, un composto dell'invenzione, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista farmaceutico.
Quali medicamenti, i composti dell'invenzione possono venire impiegati sotto forma di composizioni farmaceutiche contenenti, oltre alla sostanza attiva, i diluenti e veicoli farmaceuticamente accettabili. Tali composizioni farmaceutiche possono venire preparate secondo metodi usuali e presentarsi per esempio sotto forma di soluzioni, di capsule o di compresse.
L'impiego terapeutico preferito ? l'impiego come antidepressivo. Il composto preferito ? il composto dell'esempio 2.
Un gruppo di composti comprende i composti di formula I in cui e rappresentano ciascuno,
Claims (12)
1) Gli 1-alchi1-1,2,3,4 ,5,6-esaidro-azepi -no[4 ,5-b]indoli.
2) Gli l-alchil-l,2,3,4,5,6-esaidro-azepino[4 ,5-b]indoli di formula I
R1 .H-R (I)
in cui
R-j e Rg rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in alcossi in alchi?tio in C-j-C^ o tri fiuorometi1e,
R.j e R? rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in C-j-C^ o alcossi in
R^ rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchile in C^-C^, cicloalchile in C3,-Cc6, cicloalehi1alchi1e in C4.-Cn9, alchenile in C^-Cg, alchinile in C^-Cg o un gruppo di formula II
5
-(CH2>nfX (II) in cui
ni significa 1, 2 o 3,
X significa un legame diretto, -CHOH- o -CO-, Rg rappresenta l'idrogeno, un alogeno avente un numero atomico di 9 a 35 o un gruppo alchile in C^-C^, alcossi in C-j-C^ o trif1uorometi1e, e R^ rappresenta un gruppo alchile in
3) L' 1,2,3,4,5,6-esaidro-1 ,3-dimeti1-6-fem'l azepino[4,5-b]indolo.
4) I composti specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzati dal fatto che si presentano allo stato di base libera o sotto for ma d'un sale di addizione con acido.
5) Un procedimento per la preparazione d'un 1-aleh i1T1,2,3,4,5 ,6-esaidro-azepino[4 ,5-b]indolo e dei suoi sali di addizione con acidi, caratterizzato dal fa to che
i) si ottiene un 1-alehi1-1,2,3,4 ,5,G-esaidro-aze -pino[4 ,5-b]indolo che ? non sostituito sull'atomo d'azoto in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto, trattando un 4-alchi 1-1,2,3,4-tetra idro-pirido[3 ,4-b]indo1o che ? non sostituito sull'atomo d'azoto in posizione 2 e che porta in posizione 1 un gruppo metile sostituito con un gruppo eliminabile, o un sale di addizione con acido di questo composto, con una sor gente di ioni idruro, o
ii) si ottiene un 1-alchi1-1,2,3,4,5 ,6-esaidro-azepi -no[4,5-b]indolo che ? sostituito in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto, sostituendo un 1-alchi1-1,2,3,4,5,6-esaidroazepino[4,5-b]indol o che ? non sostituito in posizione 3, o un sale di addizione con acido di questo composto,
e si ricupera il composto cos? ottenuto, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.
6) Un procedimento per la preparazione d'un l-alchil-l,2,3,4,5,6-esaidro-azepino[4,5-b]indolo di for mula 1 come specificato nella rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che comprende
a) la preparazione d'un composto di formula la
(la) R,
x V
H? R
in cui R.|, R.j, ??2, R? e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2, o d'un sale di addizione con acido d'un tale composto, per trattamento d'un composto di formula III
(III)
in cui R^, R-j, R2> R? e hanno i significati indicati nella rivendicazione 2 e Y ? un gruppo eliminabile, o d'un sale di addizione con acido d'un tale composto, con una sorgente di ioni idruro, o
b) la preparazione d'un composto di formula Ib
(Ib)
in cui R.|, R.j, R2, R? e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 2 e R^ ha il significato indicato per R^ eccetto l'idrogeno, o d'un sale di addizione con acido d'un tale composto,
per introduzione del gruppo in un composto di formula la come definito sopra, o un sale di addizione con acido d'un tale composto,
e il ricupero del composto di formula I cos? ottenuto, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido.
7) Gli 1-alchi1-1,2,3,4 ,5,6-esaidro-azepi -no[4 ,5-b]indoli specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile, per l'impiego come medicamenti .
8) Gli l-a?chil-l,2,3,4,5,6-esaidro-azepino[4,5-b]indoli specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile, per l'impiego come antidepressivi e neurolettici.
9) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, come principio attivo, un 1-alchil-1,2,3,4,5,6-esaidrc-azepino[4,5-b]indolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista farmaceutico .
10) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come-sostanza attiva un 1-alchil-l,2,3,4,5,6-esaidro-azepino[4,5-b3indolo specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido accettabile dal punto di vista farmaceutico, in associazione con un diluente
? o veicolo accettabili dal punto di vista farmaceutico.
11) Un 4-alchi1-1,2,3,4-tetraidro-pi rido [3,4-b]ir.dolo non sostituito sull'atomo d'azoto in posizione 2 e portante in posizione 1 un gruppo metile sostituito con un gruppo eliminabile.
12) I composti che corrispondono alle formule
(III)
CH0Y
Ri
NH
RZ
R
in cui R.|, Rj, R2? R? e R4 hanno i significati indicati nella rivendicazione 2 e Y significa un gruppo eliminabile, allo stato di base libera 0 sotto forma d'un sale di addizione con acido.
P.P.SANDOZ A.G. -B?SILE? Dr.Tudilo /VV?NASIA
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