IT8348885A1 - Esteri di acidi benzoici e di acidi 2-tiofencarbossilici, procedimento per la loro produzione e medicamenti che li contengono - Google Patents
Esteri di acidi benzoici e di acidi 2-tiofencarbossilici, procedimento per la loro produzione e medicamenti che li contengonoInfo
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- IT8348885A1 IT8348885A1 ITRM1983A048885A IT4888583A IT8348885A1 IT 8348885 A1 IT8348885 A1 IT 8348885A1 IT RM1983A048885 A ITRM1983A048885 A IT RM1983A048885A IT 4888583 A IT4888583 A IT 4888583A IT 8348885 A1 IT8348885 A1 IT 8348885A1
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Description
DESCRIZIONE-a corredo.del1a.domanda..di brevetto per invenzione, avente per.titolo
.".Ester.i...di_acid.i,.b.enzo.ic? e.....di...acidi.2-1iofencarbossil.i.c.i. procedimento per la loro produzione e medica
meritinche,li.contengono"
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce nuovi e steri basici di formula I
R-C-0-CH2-CH2-R3
in_cui R e R^ sono definiti nella prima rivendicaziorie e concerne anche i loro saH farmacologicamente impiegabi1i ._
Vengono descritti due modi di esecuzione di un procedimento per la produzione di questi esteri I nuovi composti sono impiegati preferibilmen te come anestetici locali.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE La presente invenzione si riferisce a nuovi steri basici di acidi benzoici e di acidi 2-tiofencalrbossilici, ai procedimenti per la loro produzione ed ai medicamenti che contengono questi nuovi esteri Lo scopo della presente invenzione consiste nel..mettere a d_isposizione,nuovi composti, che per esemp_io__possono_essereJ mpiegati...come mezzi.ay_e_nti attivit? di anestetici locali, e che prsentano una ridotta tossicit? ed una mig.lJ.ojre_attivit? in contronto con i composti noti allo stato della tecnica.
Un secondo scopo della presente invenzione consiste nel predisporre procedimenti facilmente eseguibili ed economicamente interessanti per la produzione di nuovi composti.
Questi scopi vengono raggiunti con i nuovi esteri basici secondo la presente invenzione, aventi la formula I:
0
II
R-C-0-CHo-CHo-Ro
in cui R rappresenta un radicale delle formule:
_ A '
? ? " ? 1
V
\
e
i |T '
Ri S ^
ev incili
R^ rappresenta idrogeno oppure alchile eventualmente sostituito e
_ _ .R rappresenta,al.ehile.eventualmente.sostitu? to, un radicale.acilic.o...alogeno,.valco.ssile eve.ntual mente...s.ostitu.it.o, a1ch_i.lt.io.eventualmente.sostituito.nitro ammino oppure...alehi1ammino.eventualmente so Statuito ^_ __ __ _ ___ _ _ incu_i._R? e._R2 possono essere uguali q diversi e rappresenta un radica1e basicp,_
come anche i...loro saliJrarmaco1ogic:amente impiegabi-1i __ _ _ _ _ ;_ _ _ _ La _prjma forma di^esecuzione del procedimentc secondo l'invenzione per la produzione dei nuovi est ri basici jH formula I:_ _
R-C-0-CH2-CH2-JR3
in_cu i.-.R e_R^sono^gi?jtati precedentemente_ definiti ed i loro sali farmacologicamente impiegabili ? caratterizzata dal fatto che si fanno reagire acidi benzoici oppure acidi tiofencarbossi1ici oppure i lei ro alogenuri acidi di formule:_ _
/ % COR? :Q..
COR?
in cui R' rappresenta un gruppo ossidrilico oppure alogeno e R- e R_ sono.gi? stati precedentemente def?-. .
ni, con un alcool di formula II
HO:CH2-CH2-R3 II
in cui Rg ? gi? stato precedentemente definrto, e si convertono i composti ottenuti eventualmente nei lor sali farmacologicamente impiegati- _
La secondo forma di esecuzione del procedimento secondo la presente invenzione per la produzione dei nuovi esteri basici di formula I:
_R- CH2-CH2-R . I
in_cui...R e R^ sono..__stati...pr.e.ce.dentemente._de.f.1n_i.ti..ed i...loro sali...farmacologicamente,impiegabi.li ? caratterizzato dal fatto che si fanno reagire sali di acil di benzoici,..oppure..acidi.tio.fencarbossilic.L._dJ?_fo.rnula
/ ? COOM :O'i
COOM
in cui_M rappresenta un sale.metal1ico, _
1 e R2 sonp gi? stati precedentemente.definiti,..con un alqgenuro di formula III
HaN CH2-CH2-R3 . . . .Ili in cui Hai rappresenta un atomo di alogeno e R, ? gi? .stato^precedentemente definito e .sj.convertoo i con-.postL-'Ottenut.i_.eyentualmente nei loro saii farmacoloqicamente impiegabili.
I composti"di formula generale I in cui R? rappresenta ammino, possono essere prodotti dai nitrocomposti per riduzione.
:
Con il termine di radicale basico si intende in qualche modo un radicale il quale contiene almeno un atomo di azoto basico.
Le due forme di esecuzione del procedimento -secondo l'invenzione, possono anche essere realizza te in presenza di almeno un agente solvente. Eventual mente possono essere impiegati anche catalizzatori.
Le temperature di reazione che debbono essere impo-| state ed i tempi di reazione possono essere determi nati facilmente dagli esperti del ramo. Usualmente, si opera sotto pressione normale, non essendo comunque escluse sovrapressioni e depressioni (vuoto).
La somministrazione dei nuovi composti di formula I secondo 11invenzione, ha luogo in maniera usuale, come avviene abitualmente allo stato della
- -tecnica per i composti noti.
Le preferite forme di realizzazioni sono evidenti dagli esempi dove vengono descritti anche al-/ cuni composti di partenza e prodotti intermedi.
- ? A. Esempi er estere di acido benzoico
Esempio 1
. Ad una soluzione di etilato.di.sodio.,..prepara? ta da 2,3 grammi (0,1 moli) di sodio.in..._100...m.l...,di..etf io1o asso1uto, vengono aggiunti...1.3,6 grammi (0,1 m.ol Ji acido 2-meti1benzoico e quindi 1entamente si ag-..
3iungono_a gocce 15 grammi (OJJ moli) di N-(2-c1orOeti1)-piperidina 11 miscuglio viene fatto bollire sotto agitazione per 5 ore. Dopo rafreddamento, il loruro di_sodio^separato viene fjltrato per aspirazione e lavato conetanolo. Ilfiltrato viene concen :rato sotto vuoto di una pompa a gratto di acqua, il ?esiduo viene diluito con acqua e quindi estratto per ?gitazione in etere. La base viene estratta con acido cloridrico diluito. La soluzione acida viene alcalinizzata ed estratta per agitazione con etere. Dopo evaporazione dell'etere, la base viene fatta ragire n acido cloridrico etereo in modo da fornire il cl l'idrato del1'estere 2-piperidino etilico dell'acido ?-metil-benzoico Punto di fusione 164-165?
lisempio 2
Nella stessa maniera gi? descritta nell'esempio 1 viene ottenuto il cloridrato dell'estere 2-pi?eridino etilico del1'acid.o2,6-dimeti1benzoico con qunto di fusione 211-213? se al posto dell'acido 2meti1-benzoico viene impiegato acido 2,_6_-dimeti1-ben zoico.
Esempio 3 . _
Ad una solu-zione di 805 mg (0,035 moli) di so ? dio in 40 mi di etanolo assoluto vengono aggiunti a _ gocce 5,4 grammi (0,035 moli) di acido 2-fluoro-6-meti1-benzoico e quindi 6,1 grammi (0,045 moli) di 2-dietil-ammino-etil cloruro e si opera come nello esempio 1 fino ad ottenere il cloridrato dell'estere 2-dieti1-amminoeti 1ico dell'acido 2-fIuoro-6-meti1-benzoico con punto di fusione 136,7?.
Il composto di partenza ? ottenuto nel modo seguente:
18,75 grammi (0,1 moli) del cloridrato dell'? cido 2-ammino-6-metil-benzoico vengono diazotati in 55 mi di acqua e 4 mi di acido cloridrico concentrai0 con nitrito di sodio ed a -5?C si aggiungono 50 mi di acido esafluorofosforico. Il sale che precipita viene filtrato per aspirazione e quindi decomposto in xilolo a 125?C. Dopo raffreddamento l'acido viene> estratto in soluzione di carbonato di sodio, quindi viene filtrato per aspirazione ed estratto con agitazione in etere. Dopo essiccamento ed evaporazione dell'etere, la sostanza contiene come prodotto coll;1-} terale acido 2-idrossi-6-meti1-benzoico. Dopo esterificazione in estere etilico, l'estere etilico dello ido 2-idrossi-6-metil-benzoico viene estratto in sol azione di..carbonato di sodio, 1.'estere etilico de1-L1.acido.2-f1u.or.o-6-meti1-benzoico viene distiliato e.quindi .saponificato con.idrossido._di.potassio.,alcoo-.... .1ico.....Punto.di/fusione...124,6?._
Esempio 4_
_ Come descritto nell'esempio.3, dal11acido 2- . bromo -6-me_til-benzoico.si produce..!l.c1oridrato dell estere 2-dieti.i.ammino.-eti1ico.dell...'acido 2-brqmo.-6-meti1-benzoico...Punto di.fusione..183,5-184,5.?.._ Esempio 5
_ Dal sale sodico del1'.aci.do 2-iodio-6-meti1.-.... ben_zoico_con 2-dieti1ammino-et.ilcloruro ed acido ci? ridrico etereq_:si produce come nell'esempio 3 il_clofri drato dell'estere 2-dieti1ammino-eti1ico dellJ_acido_
*L_^enz0ico?..Punto di fusione 192,8?.
Esempio 6
In maniera uguale a quella descritta nello esempio 1, dall'acido 2-etossi-6-meti1-benzoico e dal 2-dieti1ammino-eti1 cloruro viene prodotto il cloridrato dell'estere 2-dietilammino-eti1ico_del11ajcido 2-etossi-6-metiI-benzoico.Punto di fusione 125-
127
Esempio
Se, al posto di 2-dietilammino-etilcloruro vi?ne impiegata N-(2-cloroetiI)-piperidina, si ottiene
come nell'esempio 6, il cloridrato dell'estere 2-piperidino-eti1ico dell'acido 2-etossi-6-meti1-benzoico. Punto di fusione 154,6?.
L'acido 2-etossi-6-meti1-benzoico viene sinte tizzato in una sintesi a doppio stadio dal 2-cloro-6-meti1-benzonitri le. 2-etossi-6-meti1-benzonitrile:
Ad una soluzione di metilato di sodio, pr?dotta da 5,3 grammi di sodio in 75 mi d etanolo asse luto, si aggiungono 20 grammi (0,132 moli) di 2-clo- . ro-6-met i1-benzonitrile e si riscalda in una autoclc Sfi ve fornita di rivestimento di vetro per'40 ore a 13C?.
Dopo raffreddamento, il sale sodico separato viene filtrato per aspirazione, il filtrato viene concentrato sotto il vuoto della pompa a getto di acqua.
il residuo viene prelevato in etere. Dopo lavaggio, essiccamento ed evaporazione dell'etere si ottiene
il prodotto con punto di fusione 36-37,5?.
Acido 2-etossi-6-meti1-benzoico:
Il nitrile viene saponificato con idrossido di potassio etanolico sotto pressione oppure in gli cerina a 210?C. Punto di fusione 86-88?.
Esempio 8
Se, al posto dell'acido 2-etossi-6-metiI-ben zoico viene impiegato l'acido 2-eti1-tio-6-meti1-benzoico , come nell'esempio 7 viene ottenuto il cloridrato..dell'estere .2-dietilamminp-et.i.lico dell'acido 2-eti1tip-6-met il-benzoico. Puntp di fusione 104,3? Esempio 8a_
_ A 6 gramm1 (0,02 moli) di base_ dell'estere 2-dieti1ammino -etilico dell?acido 2-etiltlo-6-meti1-benzoico in etere si aggiungono 2,3 grammi (0,02 moli) di acido fumarico in etanolo, si cristallizza quindi il fumarato.j^untojji fusione_116,4?.
Esempio 9_
Dal sale sodico dell'acido 2-metil_-6^nitro-be;nzoico, 2-dietiIammino-etH cloruro ed acido cloridri co etereo si produce come nell'esempio 1 il cloridra to dell1estere 2-dieti1ammino-eti1ico dell'acido 2-metil-6-nitro-benzoico. Punto di fusione 159-160,5?. Esempio 10
Come nell'esempio 1, dall'acido 2-metil-6-ni tro-benzoico viene prodotto il cloridrato dell'estere 2-piperidino-etil ico dell'acido 2-meti1-6-nitro-benzoico. Punto di fusione 181,6?.
Esempio 11
Come nell'esempio 10, si ottiene il cloridra to dell'estere 2-morfolino-eti1ico dell'acido 2-meti1-6-nitro-benzoico nel caso in cui al posto di ?-(2-cloroeti1)-piperidina si impieghi 4-(2-cloroeti1)-mo:rfolina .-Punto di fusione 186,9?.
Esempio 12
..._ Da_acido 2-eti1ammino-6.-meti1-benzoico, 2-die-.til ammino-eti1 c1orur.o_e.d.acido.c.loridri.co_..e.tereo,, si.produce,.come descritto ..nelL'esempio A,__il__.djLc.lo_? ( rLdr_ato_de.1Lester_e_2_-d.ie.ti1amminoeti1ico dellLac.i-_ do 2-etilammino-6-meti1-benzoico. Punto di fusione 129,2?_._
Esempio..13
Acido 2-butilammino-6-metil-benzoico e 2-die ti1ammino-et ileloruro vengono elaborati come nello esempio 1 fino ad ottenere 1a base (estere 2-dieti-1ammino-eti 1ico di acido 2-butilammino-6-metiI-co). Se alla base vengono aggiunge quantit? equimola ri di acido fumarico come nell'esempio 8 si ottiene il fumarato con punto di fusione 99,7?.
I composti di partenza vengono prodotti come segue
Il miscuglio di 10,5 grammi (0,058 moli) di estere etilico di acido 2-ammino-6-meti1-benzoico in 87 mi di benzolo e 14,5 mi di acido acetico e 14,5 grammi di polvere di zinco, vengono riscaldati fino alla ebollizione. Quindi lentamente si aggiungono a gocce 6,6 grammi di aldeide acetica in 14,5 mi di benzolo e si fa bollire per altre 2,5 ore sotto riflus-; so ....Dopo.raffreddamento.si filtra per aspirazione si lava,con benzolo i1.fiItrato viene alcalinizzato..
Lo strato di...benzolo viene separato,..la..soluzione ac quosa alcalina.viene estr.atta con benzolo.,....1'estratto con benzolo concentrato,viene lavato,..essiccato e do{-p.o.e.vaporazione del..benzolo_distilla 1'estere etili co dell'acido 2-etilammino-6-meti1-benzoico. Punto., di ebol1izioneJ 36-1_39?/1 mm..
_ Quindi , 4,1;gramini (0.02 moli^^ell/estere^eti--1.ico in 50 mi di etanolo vengorio_.saponificati con 3,Jj grammi_di Jdrossido.di potassio in.21,5 mi,di acqua fned^a^nte eboi1i^ ione per 8 ore. L'etano1o viene_fatto evaporare, il residuo viene decomposto con acqua, le parti_ neutre possibili vengono estratte peragitajzione con_etere la soluzione acquosa viene acj_difica? ta a pH 6,5 ed estratta con etere. Dopo_lavagg?oessiccamento ed evaporazione dell'etere si ottiene lo acido 2-etilammino-6-meti1-benzoico. Punto di fusione 97,6?.
Se al posto dell'aldeide acetica viene impiegata aldeide butirrica, come sopra descritto si ottiene l'estre etilico dell'acido 2-buti1ammino-6-meti1-benzoico. Punto di ebollizione 156-158?/0,65 mm.
Dopo saponificazione si ottiene l'acido 2-bu-L.. tilammino-6-met?1-benzo ico. Punto di fusione 87,9?.
Eseroplo 14? ?- ?
A -25,5-grammi.(0,92 moli) di estere .2-dieti1_-aromino-eti1ico...di-acido-.2-me.ti.Lr6-nitro-benzoico..in. .50G_m1?dLac.i-do_cio.rJ_dr.Lco_.concentrato sL_aggiungonc .nei?corso..di_l_o.ra_5?g.cammi_.d.i?cLoruro?d.i?s.lagoo_ (_LL)_e.successi.v.amente__si_nis.c.al.d.a_per..1.o.ra_su__b_ag il-Lac.qiLa-i)Q-l.l.e.n?.e_^_D_opo__naJr_f_re_d-daiTienio^,_ il miscuglio y.i.ene...alca.LLnlz^za_to_c.o.n__s.o.da_.c_austic_a .a1?_3.5%.ed__estirat to con agitazione con etere. Dopo lavaggio della so uzJ.one.?..eterea ssiccamento. evaporazione de111estere la base viene convertita con acido cloridrico et?reo nel dicloridrato dell'estere 2-dieti1amroino-eti?? ) ico dell'acido 2 ammino 6-meti1 benzoico Punto di fusione 186-188?.
Esempio 15
Come nelI'eseropio 14, si produce il dicloridrato dell'estere N-(2-piperidino)-eti1ico de11'aci 2-ammino-6-meti 1-benzoico quando viene impiegato lo estere N (2-piperidino) etilico dell acido 2-metil-6-nitro-benzoico. Punto di fusione 199,8?.
B. Esempi per l'estere di acido 2-tiofen carbossllico Esempio 1
Nella stessa maniera seguita per gli esteri dell'acido benzoico si produce dal sale sodico dell'acido 3-meti1tiofen-2-carbossi1ico, dal 2-dietilam
Claims (10)
1. Esteri basici di formula I:
0
II
R-C-0-CH?-CHo-Ro I in cui R rappresenta un radicale delle formule:
?
/ v
\
\
j? f ?
A
ed in cui:
R^ rappresenta idrogeno oppure,alehileeventuajmente sostituito e
R2_rappresenta alchile eventualmente sostituito, un radicale acilico,.alogeno, alcossile eventualmente sos.ti-tu.i.to.,_..a1chiItio.eventualmente sostituito, nitrb ammino_op.pu.r.e_a1chLU mmino.eventua1mente_.sosti.tuito, in cui Rj e R2 possono_essere._ugua1i_o__diversi_e_R3 ra.p_pr.e_senJU?un^xadic.a1e.-.basi_co,_ _
come anche i loro sali farmacolo.gicamente__imp.iegabili _ _
2.Esteri basici secondo la rivendicazione 1? caratterizzati dal fatto che, nei composti di.formula I, R^?rappresenta idrogeno oppure metile,R2 rappresenta metile, fluoro, bromo, iodio, etossile, eti1-tio nitro , ammino, eti1ammino oppure buti1ammino, e rappresenta dietilammino, piperidino o morfolino
3. Esteri basici secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzate dal fatto che i sali dei composti di formu1a _I_sono cloridrato, br midrato, fumarato, maleato, idrofumarato o idromalea to
4. Procedimento per la produzione degli esteri basici secondo la rivendicazione 1 di formula I:
-0-. . R-C-0-CH2-CH2-R3 .
in cui R e sono definiti nella rivendicazione 1, ed ..i.loro sali farmacologicamente impiegabili, caratterizzato daJ__fatto_che_si fanno reagire acidi benzoici oppure acidiJtijjfencarbossi1ici oppure_i lo ro alogenuri acidi delle formule:
f COR1
COR
in cui R1 rappresenta un gruppo ossidrilico oppure alogeno e e sono definiti nella rivendicazione 1, con un alcool di formula II
HO-CH3-CH2-R3 II
in cui ? definito nella rivendicazione 1, ed i com? posti ottenuti vengono convertiti eventualmente nei loro sali farmacologicamente impiegabili.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che come alogenuri acidi vengono impiegati i cloruri.
6. Procedimento per la produzione degli esteri basici secondo la rivendicazione 1 di formula I
R-C--0-CHZ_-ChLZ?-R3o
in cu1 R e Rj sono definiti nella rivendicazione 1, e_deilo ro sali farmacologicamente impiegabili, caratterizzato dal fatto che si fanno reagire sali di acidi benzoici oppure di acidi tiofencarbossi1ici de le formule
f~\ COOM 0
S COOM
-in?cu-i?M._r_app.resenta-un_S-ale'_meta.ll.ico_,_.e
-R^_e.Ri sono de.f.initi.nel_La_ti.vendi_c.azi.on.e_1.,.con_.u alogenuro_di._f.ormu1a_LLI_ __
HAI-JCH2-CH2^R3_ _ . III _ih__cui__HaL rappresen.t.a__u.n_atpmo_d.LAl_P.geno, e
_R3_?_detin.ito ne11..a_r.ivend.ic.azioneJ , ed i compo.sti _p11enuti_v.engono.jtras_fprmati._eyentua!mente nei loro sali farmacolog.icamente_imp_iegabili._
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterazzato dal_fajttochejn gualit? di alogenuri di formula III vengono impiegati i cloruri.
8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 o 7, caratterizzato da fatto che come sali degli acidi benzoici o degli cidi tiofen carbossilici vengono impiegati i sali d metalli al calini .
_ 9_._Medicamento caratterizzato dal contenuto di almeno un composto di formula I; _
10. Medicamento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che si tratta di un aneste tico locale.
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|---|---|---|---|
| CH5115/82A CH651014A5 (de) | 1982-08-27 | 1982-08-27 | Basische ester von benzoesaeuren und von 2-thiophencarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese ester enthalten. |
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